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UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA DE MÉXICO FACULTAD DE MEDICINA DIVISIÓN DE ESTUDIOS DE POSGRADO E INVESTIGACIÓN. SECRETARIA DE SALUD. HOSPITAL JUÁREZ DE MÉXICO. “ASOCIACIÓN DE NIVELES DE TROPONINAS Y ACORTAMIENTO FRACCIONAL COMO PARÁMETRO DE FUNCIÓN SISTÓLICA DEL VENTRÍCULO IZQUERDO EN PACIENTES CON SÍNDROME CORONARIO AGUDO”. TESIS DE POSGRADO. QUE PARA OBTENER EL GRADO DE : ESPECIALISTA EN CARDIOLOGÍA. PRESENTA: DRA. TANIA GUERRERO MARÍN. ASESOR DE TESIS: DR. LUIS MANUEL LÓPEZ GÓMEZ. PROFESOR TITULAR: DR. ISMAEL HERNÁNDEZ SANTAMARÍA. CIUDAD DE MÉXICO, JULIO 2016 UNAM – Dirección General de Bibliotecas Tesis Digitales Restricciones de uso DERECHOS RESERVADOS © PROHIBIDA SU REPRODUCCIÓN TOTAL O PARCIAL Todo el material contenido en esta tesis esta protegido por la Ley Federal del Derecho de Autor (LFDA) de los Estados Unidos Mexicanos (México). El uso de imágenes, fragmentos de videos, y demás material que sea objeto de protección de los derechos de autor, será exclusivamente para fines educativos e informativos y deberá citar la fuente donde la obtuvo mencionando el autor o autores. Cualquier uso distinto como el lucro, reproducción, edición o modificación, será perseguido y sancionado por el respectivo titular de los Derechos de Autor. 2 ______________________________________ Dr. Ismael Hernández Santamaría Profesor Titular del Curso de Cardiología. Hospital Juárez de México, SSA. ____________________________________ Dr. Luis Manuel López Gómez. Asesor de tesis. Jefe del Servicio de Ecocardiografía. Hospital Juárez de México, SSA. _______________________________________ Dr. Carlos Viveros Contreras. Jefe de Enseñanza e Investigación. Hospital Juárez de México, SSA. 3 ÍNDICE GENERAL. Página 1. INTRODUCCIÓN………………………………………………………………………………………………………… 4 2. ANTECEDENTES………………………………………………………………………………………………………… 4 2.1 Epidemiología……………………………………………………………………………………………………… 4 2.3 Troponinas…………………………………………………………………………………………….……………. 6 2.4 Ecografía Bidimensional……………………………………………………………………………………… 11 3. JUISTIFICACIÓN………………………………….………………………………………………………………..…… 13 4. PREGUNTA DE INVESTIGACIÓN …………………………………………………………………………….. 13 5. HIPÓTESIS ………………………………………………………………………………………………………………… 13 6. OBJETIVOS………………………………………………………………………………………………………………. 14 7. MATERIAL Y MÉTODOS…………………………………………………………………………………………… 14 7.1 Diseño del estudio………………………………………………………………………………………………. 15 7.2 Criterios de inclusión………………………………………………………………………………………….. 15 7.3 Criterios de exclusión ………………………………………………………………………………………… 15 7.4 Criterios de eliminación …………………………………………………………………………………….. 15 7.5 Variables ……………………………………………………………………………………………………………. 16 7.6 Análisis estadístico……………………………………………………………………………………………… 17 7.7 Cronograma de actividades………..………………………………………………………………………. 18 8. RESULTADOS…………………………………………………………………………………………………………….. 19 8.1 Análisis descriptivo……………………………………………………………………………………………… 20 8.2 Análisis de correlación………………………………………………………………………………………… 22 9. CONCLUSIÓN……………………………………………………………………………………………………………. 27 10. DISCUSIÓN………………………………………………………………………………………………………………… 29 11. BIBLIOGRAFÍA…………………………………………………………………………………………………………… 30 4 “ASOCIACIÓN DE NIVELES DE TROPONINAS Y ACORTAMIENTO FRACCIONAL COMO PARÁMETRO DE FUNCIÓN SISTÓLICA DEL VENTRÍCULO IZQUERDO EN PACIENTES CON SÍNDROME CORONARIO AGUDO”. AUTORES: Dra. Tania Guerrero Marín. Residente de Cardiología Dr. Luis Manuel López Gómez. Jefe del Servicio de Ecocardiografía. MARCO TEÓRICO. A nivel mundial los síndromes coronarios agudos (SCA) son una causa importante de morbilidad y mortalidad1. En México, la cardiopatía isquémica está siendo la causa principal de muerte en los ancianos y en segundo lugar en la población general. En 2011, la enfermedad isquémica del corazón fue responsable de 71,072 muertes, lo que representa aproximadamente el 11% de todas las muertes en México20. En los síndromes coronarios agudos, toma relevancia para el diagnóstico un dolor precordial o disconfort con duración más de 20 minutos, o síntomas equivalentes con alteraciones del ST en el electrocardiograma y biomarcadores cardiacos alterados (preferentemente troponina)1-3. Las troponinas son marcadores específicos de daño miocárdico y se están utilizando en práctica clínica desde hace más de 20 años. Inicialmente fueron un marcador de «angina inestable»; posteriormente tuvieron un papel fundamental para la estratificación y para guiar la terapia de pacientes con síndrome coronario agudo (SCA); después fueron incluidas en la definición de infarto de miocardio, y finalmente se están constituyendo como una herramienta diagnóstica fundamental en los servicios de atención médica a pacientes con dolor torácico 4-6. Son consideradas los más específicos marcadores de daño miocárdico, demostrando superioridad en el diagnóstico de infarto agudo de miocardio. Desde 1992, su valor pronóstico fue convincentemente demostrado, siendo de gran valor para prever eventos cardiovasculares adversos, como muerte o infarto de miocardio6. 5 Por lo tanto, la detección de concentraciones elevadas de biomarcadores cardíacos en la sangre es un signo de lesión cardiaca que podría ser debido a desequilibrio entre oferta y demanda, efectos tóxicos, o el estrés hemodinámico. Hay un gran número de biomarcadores cardíacos, pero pueden subdividirse en cuatro categorías generales, las relacionadas con la necrosis, inflamación, estrés hemodinámico, y / o trombosis. La elevación de troponinas está relacionada con peor pronóstico6-7,9. Para establecer que la elevación de troponina se debe a un SCA, se ha propuesto la identificación de incrementos porcentuales o cambios absolutos en determinaciones seriadas9. Entre los pacientes con un síndrome coronario agudo, pequeñas elevaciones de troponina T o I se correlacionan con un riesgo aumentado de muerte o recurrencia de eventos isquémicos en comparación con el de los pacientes con valores de troponina bajos. La recomendación de los expertos establece que se considera como límite para la decisión de infarto cuando se supera el percentil 99 basado en una población control de referencia10. Los pacientes que presentan un síndrome coronario agudo (SCA) constituyen una población muy heterogénea con una amplia variabilidad en el riesgo de muerte o recurrencia de eventos isquémicos. Sobre la base de esta amplia variabilidad, es absolutamente necesario establecer métodos que permitan realizar una estratificación de riesgo, que tendrá unas implicaciones inmediatas en la elección del tratamiento10-12. La necrosis miocárdica se asocia con la disrupción de la membrana y la liberación de proteínas, que pueden ser determinadas en la circulación periférica. Tradicionalmente se han empleado diferentes enzimas, como la ALT, AST, DHL y la CK-MB, como marcadores de necrosis miocárdica. Sin embargo, la expresión de estas proteínas en tejidos diferentes del miocardio condiciona su utilidad. Esto hace que, en general, para evitar falsas elevaciones por causas extracardíacas, el valor de corte para el diagnóstico de infarto sea relativamente elevado, lo que imposibilita el diagnóstico de pequeñas necrosis. En este sentido, la utilidad de las troponinas radica en su gran cardioespecificidad. El complejo troponina tiene 3 subunidades (troponinas C, T e I) que regulan la función contráctil del sarcómero. 6 Dado que las isoenzimas troponinas I (TnI) y T (TnT) son prácticamente exclusivas del miocardio (a diferencia de la troponina C, que puede encontrarse en el músculo esquelético), estas proteínas pueden medirse en la sangre periférica mediante anticuerpos monoclonalesdirigidos hacia los epítopos, que sólo están presentes en las formas cardíacas. Los estudios de las cTn, es decir, la determinación de la cTnI y de la troponina T cardiaca (cTnT), son las pruebas diagnósticas preferidas para los síndromes coronarios agudos, y en especial para el infarto agudo de miocardio sin elevación del segmento ST, dada la expresión específica tisular de la cTnI y la cTnT en el miocardio. los resultados de las determinaciones de las cTn permiten orientar a menudo la toma de decisiones en cuanto a realizar o no una intervención coronaria13,14. A pesar de estas ventajas sobre la CK-MB, las cinéticas de liberación y detección en la sangre periférica son bastante similares y es necesario que transcurran entre 6 y 9 h tras el inicio de los síntomas para que se eleven en caso de necrosis miocárdica. Se establece que el límite para el diagnóstico de infarto es el que supera el valor del percentil 99 que se instaura según una población de referencia15. La utilidad actual de las troponinas son en el síndrome coronario agudo, detección de necrosis miocárdica, estratificación del riesgo del paciente y orientación en la estrategia terapéutica15. Una de las desventajas de la determinación de troponinas el frecuente hallazgo de resultados ligeramente anormales en pacientes con una muy baja probabilidad clínica de isquemia aguda de origen coronario. En realidad no es sorprendente que, debido a la gran sensibilidad de la troponinas para detectar la lesión miocárdica, diferentes procesos clínicos frecuentes que no corresponden a un infarto de miocardio presentarán una elevación de este biomarcador 16,17. 7 pacientes se benefician más de determinados trata- mientos o intervenciones. LAS TROPONINAS COMO MÉTODO PARA DETECTAR LESIÓN MIOCÁRDICA El sustrato fisiopatológico más frecuente en el SCA es la placa arteriosclerótica inestable que presenta una rotura o erosión, exponiendo un contenido altamente procoagulante que precipita la oclusión total o parcial de la lesión causante. La severidad de la oclusión de- termina, en parte, que el miocardio perfundido presen- te tan sólo un proceso de isquemia, si se preserva o se recupera la perfusión, o se transforme en necrótico si la hipoxia es prolongada. La necrosis miocárdica se asocia con la disrupción de la membrana y la libera- ción de proteínas, que pueden ser determinadas en la circulación periférica. Tradicionalmente se han emple- ado diferentes enzimas, como la alaninoaminotransfe- rasa, la aspartatoaminotransferasa, la lactodeshidroge- nasa y la CK-MB, como marcadores de necrosis mio- cárdica. Sin embargo, la expresión de estas proteínas en tejidos diferentes del miocardio condiciona su utili- dad. Esto hace que, en general, para evitar falsas ele- vaciones por causas extracardíacas, el valor de corte para el diagnóstico de infarto sea relativamente eleva- do, lo que imposibilita el diagnóstico de pequeñas ne- crosis. En este sentido, la utilidad de las troponinas ra- dica en su gran cardioespecificidad2. El complejo troponina tiene 3 subunidades (troponi- nas C, T e I) que regulan la función contráctil del sar- cómero (fig. 1). Dado que las isoenzimas troponinas I (TnI) y T (TnT) son prácticamente exclusivas del mio- cardio (a diferencia de la troponina C, que puede en- contrarse en el músculo esquelético), estas proteínas pueden medirse en la sangre periférica mediante anti- cuerpos monoclonales dirigidos hacia los epítopos, que sólo están presentes en las formas cardíacas. Debi- do a esta gran especificidad tisular, el límite de refe- rencia para determinar su elevación está muy cercano al mínimo valor de detección de cada ensayo, lo cual permite establecer con bastante precisión pequeñas elevaciones del mínimo nivel «de ruido» presente en la sangre periférica en situaciones normales. A pesar de estas ventajas sobre la CK-MB, las cinéticas de libera- ción y detección en la sangre periférica son bastante similares y es necesario que transcurran entre 6 y 9 h tras el inicio de los síntomas para que se eleven en caso de necrosis miocárdica1. APLICACIÓN DE LAS TROPONINAS PARA EL DIAGNÓSTICO DE INFARTO Tradicionalmente, el diagnóstico de infarto se ha es- tablecido de acuerdo con los criterios de la Organiza- ción Mundial de la Salud, en los que se requería 2 de los siguientes 3 criterios: síntomas indicativos de is- quemia, elevación de la CK-MB y cambios electrocar- diográficos típicos que ocasionaban una onda Q. Sin embargo, aproximadamente la mitad de los pacientes 20C Rev Esp Cardiol Supl. 2005;5:19C-25C Bardají A. El papel de las troponinas en el diagnóstico y el pronóstico de los síndromes coronarios agudos TABLA 1. Algunos de los ensayos de laboratorio disponibles para la determinación de troponinas Ensayo analítico MVD percentil 99 10% CV Architect (Abbott) 0,009 0,12 0,32 ACS (Bayer) 0,03 0,1 0,35 Centaur (Bayer) 0,02 0,1 0,35 Access (Beckman) 0,01 0,04 0,06 Triage (Biosite) 0,19 0,19 0,5 RxL (Dade) 0,04 0,07 0,14 CS (Dade) 0,03 0,07 0,06 Immunlite (DPC) 0,1 0,2 0,6 i-STS-1 (i-STST) 0,03 0,08 0,1 Vitros (Ortho) 0,02 0,08 0,12 Elecsys (Roche) 0,01 < 0,01 0,03 Reader (Roche) 0,05 < 0,5 – AIA (Tosoh) 0,06 0,06 0,06 CV: coeficiente de variación; MND: mínimo valor detectable. Nótese que en muchos de ellos el mínimo valor que confiere un coeficiente de variación < 10% es claramente superior al percentil 99. Modificada de Apple1. Tropomiosina Troponina C Troponina I Actina Troponina T Complejo troponina Fig. 1. Complejo troponina en el aparato contráctil del miocito. 07 Suplemento C 7212-19-25 1/12/05 12:00 Página 20 Documento descargado de http://www.revespcardiol.org el 07/06/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. 58 Circulation Abril, 2012 proof prueba prova cTnT (Elecsys TnT-hs, Roche diag- nostics; autorizado para el uso clínico en Europa pero todavía no en EEUU) es de tan solo 0,005 ng/ml3. aunque las concentraciones de cTni y de cTnT están correlacionadas en cierta medida, los valores numéricos pueden ser muy diferentes en un determinado paciente, y las lecturas de la cTnT suelen ser in- feriores. Entre 1995 y 2007, el límite de detección cayó de 0,5 ng/ml en algunos estudios de la cTn, a 0,006 ng/ml para el Tni-Ultra, una mejora de 100 veces en la sensibilidad analítica (Figura 1). Es de destacar que el uso de los ensayos actuales de cTn de alta sensi- bilidad hace posible detectar niveles de cTn bajos incluso en el plasma de individuos sanos. de hecho, los aná- lisis de alta sensibilidad de cTn se han diseñado como tales basándose en su capacidad de detectar las cTn incluso en individuos sanos. los análisis de cTn de última generación pueden detectar cTn en > 95% de una población de referen- cia4. la capacidad de detectar las cTn en individuos sanos hizo imprescindible definir un límite de la concentración de cTn para la toma de decisiones clínicas, es decir, un resultado de cTn “positivo”. Figura 1. Evolución de las determinaciones analíticas de la troponina cardíaca (cTn) y sus valores de corte diagnósticos. Se representa un caso hipotético de síndrome coronario agudo con los momentos más precoces de posible diagnóstico, correspondientes a los valores de corte diagnósticos de los análisis más sensibles de cTn. Los años corresponden a la disponibilidad de los respectivos ensayos en el mercado de EEUU. Mahajan y Jarolim Interpretación de los niveles elevados de troponina 59 proof prueba prova ¿Qué es un resultado de troponina positivo? La regla del percentil 99 la National Academy of Clinical Bio- chemistry hizo pública en 2007 una guía que afirmaba que “en presencia de una historia clínica que sugiera un sca, lo siguiente se considera indica- tivo de una necrosis miocárdica com- patible con un infarto de miocardio: concentración máxima de cTn superior al percentil 99 de los valores (definien- do la precisión óptima mediante elc.v. [coeficiente de variación] total < 10%) Figura 2. Los niveles de troponina I cardiaca (cTnI) en una población sana de referencia y en una población con síndrome coronario agudo (SCA). Arriba, histogramas de frecuen- cia de los niveles reales de TnI (azul lleno) en los controles sanos de referencia, junto con la distribución de los mismos niveles de TnI medidos con un análisis de cTnI menos preci- so (verde) y con el análisis TnI-Ultra más preciso (azul) para facilitar la comparación. En la práctica, los valores situados por debajo del límite de detección del infarto (Líneas discon- tinuas de los histogramas) no pueden diferenciarse entre sí. Obsérvese que los límites de decisión al percentil 99 disminuyen al aumentar la precisión del estudio. Abajo, histogra- mas de frecuencia hipotéticos de las concentraciones de cTnI en individuos con SCA < 2, de 2 a 3, o de 3 a 4 horas después del inicio de los síntomas. Los límites de decisión (líneas verticales discontinuas) para los ensayos de cTnI actuales de alta sensibilidad se basan en el percentil 99 de una población sana de referencia. Obsérvese la repercusión que tiene el uso de valores de corte diagnósticos más bajos de los nuevos análisis de la cTnI sobre el porcentaje de infartos de miocardio agudos diagnosticados en periodos de tiempo más breves. (Todos los histogramas de frecuencia de esta figura son hipotéticos y se presen- tan tan solo con fines ilustrativos.) de un grupo control de referencia en al menos una ocasión durante las prime- ras 24 horas siguientes al evento clíni- co.”5 Esta guía proporciona un marco de referencia para determinar el límite de decisión o un resultado de troponina “positivo”. con la aplicación de la regla del percentil 99, pueden establecerse los límites de decisión de la troponina en varios ensayos de alta sensibilidad de cTn en valores muy bajos, de tan solo 0,01 ng/ml6. Esto hace posible iden- tificar a los pacientes con sca de manera más temprana, permitiendo una intervención coronaria más rápida (Figura 2). sin embargo, a la vez que mejora la sensibilidad clínica en el diagnóstico del infarto agudo de mio- cardio, el aumento de la sensibilidad analítica comporta una reducción de la especificidad, y ello plantea al clínico una dificultad diagnóstica adicional. Especificidad de una determinación de la troponina para el SCA El uso del valor de corte del percentil 99 para la positividad de la cTn no im- plica que el 1% de la población sufra una lesión miocárdica. se trata más bien de un valor límite que sólo es útil cuando se aplica a pacientes con una probabilidad pretest de sca elevada. El clínico debe interpretar los resulta- dos de la cTn en el contexto de la his- toria clínica, los resultados del EcG y posiblemente las técnicas de imagen cardiacas, para establecer el diagnósti- co correcto. Una troponina positiva en el contexto de una probabilidad pretest de sca baja puede sugerir, pero está claro que no indica, un evento coro- nario. lamentablemente, la presión existente para evitar las demandas por mala práctica obliga a muchos clínicos a solicitar baterías completas de análi- sis de laboratorio, incluida la cTn, en pacientes con una probabilidad pretest de sca muy baja, y ello afecta nega- tivamente al valor predictivo positivo de los ensayos de cTn en el diagnóstico del infarto agudo de miocardio. El saber tradicional, antes de la apa- rición de los ensayos de alta sensibili- Los rápidos avances de las tecnologías de inmunoensayo y la adopción internacional de normas de calibrado de troponina han permitido a los fabricantes desarrollar y calibrar determinaciones de troponina con una sensibilidad y precisión analíticas sin precedentes. En consecuencia, un estudio actual de la cTnI, como el TnI-Ultra, detecta unos niveles plasmáticos de cTn de tan solo 0,006 ng/ml con un rango del análisis que abarca 4 órdenes de magnitud (0,006– 50 ng/ml)18,19. 8 Los análisis de cTn de última generación pueden detectar cTn en > 95% de una población de referencia. La capacidad de detectar las cTn en individuos sanos hizo imprescindible definir un límite de la concentración de cTn para la toma de decisiones clínicas, es decir, un resultado de cTn “positivo”. La National Academy of Clinical Biochemistry hizo pública en 2007 una guía que afirmaba que “en presencia de una historia clínica que sugiera un Síndrome Coronario Agudo, lo siguiente se considera indicativo de una necrosis miocárdica compatible con un infarto de miocardio: concentración máxima de cTn superior al percentil 99 de los valores (definiendo la precisión óptima mediante el coeficiente de variación total < 10%) de un grupo control de referencia en al menos una ocasión durante las primeras 24 horas siguientes al evento clínico.” Esta guía proporciona un marco de referencia para determinar el límite de decisión o un resultado de troponina “positivo”. Con la aplicación de la regla del percentil 99, pueden establecerse los límites de decisión de la troponina en varios ensayos de alta sensibilidad de cTn en valores muy bajos, de tan solo 0,01 ng/ml. Esto hace posible identificar a los pacientes con SCA de manera más temprana, permitiendo una intervención coronaria más rápida. El valor de corte diagnóstico para pruebas ultrasensibles es por encima de 0.04ng/dL7,8. Además del nivel absoluto de la cTn en plasma o suero por encima del límite de decisión, un componente crucial del diagnóstico del sca es la cinéti- ca de la cTn. Este concepto se reiteró en la actual definición universal del infarto agudo de miocardio adoptada en 2007. aunque se observan elevaciones de los valores absolutos de la cTn en múltiples trastornos crónicos cardiacos y no cardiacos, un aumento o una disminución de los niveles de cTn determinados de forma seriada respalda claramente una lesión cardiaca aguda en evolución, que en la mayoría de los casos es un infarto agudo de miocardio18. En cuanto a la aplicación de troponinas para establecer el pronóstico en pacientes con Síndrome Coronario Agudo hace cerca de 15 años, Hamm demostró que, entre los pacientes con angina inestable (CK-MB negativa), la elevación de la troponina T se asociaba a un incremento sustancial de la mortalidad hospitalaria. 9 Desde entonces, muchos trabajos han confirmado estos datos. En general, puede resumirse que la elevación de la troponina confiere un riesgo aumentado en 4 veces de muerte o recurrencia de infarto de miocardio entre los pacientes con SCA sin elevación del segmento ST. La relación entre troponina y pronóstico es evidente a corto y largo plazo. Y este riesgo es independiente del riesgo que confiere la edad, la depresión del ST y la presencia de insuficiencia cardíaca, y es consistente tanto en ensayos clínicos como en registros de comunidad20. En el caso de infarto agudo al miocardio con elevación del ST, aunque los biomarcadores son menos importantes para el diagnóstico de los pacientes con SCA y elevación del ST, en los que la decisión de una reperfusión inmediata siempre tiene que ser considerada sin esperar el resultado analítico, lo cierto es que pacientes en los que la primera determinación a la llegada a urgencias ya está elevada, tienen peor pronóstico. La elevación de las troponinas en el momento de la llegada se asocia con una mayor mortalidad a los 30 días, independientemente del tiempo desde el inicio de los síntomas. Desde el punto de vista angiográfico, los pacientes con elevación de las troponinas en el momento del ingreso tienen menor probabilidad de alcanzar un flujo TIMI 3 y una mejor perfusión miocárdica cuando son tratados con angioplastia primaria. Los mecanismos por los que esta elevación de las troponinas se asocia a un peor pronóstico no están bien definidos, pero probablemente están en relación con un mayor tamaño del infarto, unamayor extensión de la embolización distal y, en consecuencia, una mayor disfunción microvascular20,21. La clasificación clínica del infarto al miocardio incluye: No complicado: cuando la presión arterial es norma y ausencia de signos de disfunción ventricular izquierda, FEVI >40%, péptido natriurético cerebral (BNP) <100pg/dL, o ambos. 10 TABLA 3. Posibles causas de elevación de las troponinas En el ámbito de la cardiología En otros ámbitos Por causa analítica Síndrome coronario agudo Tromboembolismo pulmonar Reactividad cruzada (a fosfatasas alcalinas, bilirrubina, hemólisis, artritis reumatoide, etc.) Vasoespasmo coronario Sepsis y shock séptico Disminución del aclaramiento: insuficiencia renal y hepática Intervencionismo coronario y no coronario percutáneo Pacientes críticos Insuficiencia cardíaca aguda y crónica Insuficiencia renal Hipertrofia ventricular izquierda Accidente cerebrovascular Miocarditis Hemorragia subaracnoidea Pericarditis Sida Contusión cardíaca Ejercicio físico extremo Cardioversión Desfibriladores implantables Ablación arritmias Taquicardias Rechazo agudo postrasplante cardíaco Postoperatorio de cirugía cardíaca y no cardíaca Complicado con disfunción ventricular sin manifestaciones clínicas: presión arterial normal o en límite inferior, tercer ruido ausente, FEVI <40%, BNP >100pg/dL. Complicado con disfunción ventricular con manifestaciones clínicas: edema agudo pulmonar o presión arterial limítrofe, hipotensión, oliguria, llenado capilar retardado, estertores crepitantes, FEVI <30%, BNP >600pg/dL. Edema agudo pulmonar: incremento del trabajo ventilatorio con o sin desaturación <90%, galope o taquicardia, estertores crepitantes o sibilancias >50%. Radiografía de tórax con edema intersticial o alveolar. Choque cardiogénico: presión arterial sistólica <90mmHg sin apoyo de aminas o 100mmHg con uso de vasopresores y expresión clínica y/o radiográfica de hipertensión venocapilar pulmonar, llenado capilar retardado, acidosis metabólica, índice cardiaco <2.2L/min/m2, PCP>18mmHg, diferencial arteriovenosa >5.5ml/dL. En el estudio RENASICA III, publicado en el 2015 se identificaron como variable predictores de mal pronóstico a la presencia de troponinas positivas al ingreso en pacientes con IAMSEST21. Por otro lado, es importante mencionar que hay varias situaciones clínicas en las que se detecta un aumento de las troponinas en ausencia de un SCA (como se muestra en la siguiente tabla16. • 11 En cuanto a la evaluación de la función sistólica del ventrículo izquierdo, existen diferentes métodos: el más utilizado es la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI)23. Aunque se han propuesto otros parámetros que tienen una correlación más directa con la función ventricular izquierda, la FEVI y las dimensiones ventriculares son los más utilizados en los ensayos clínicos porque son fáciles de aplicar, altamente reproducibles, se obtienen de forma no invasiva y, sobre todo, porque se ha demostrado una estrecha relación entre estos parámetros y el beneficio clínico23,24,25. Hay una evidencia incuestionable sobre la relación de la FEVI y los volúmenes ventriculares con el pronóstico en pacientes que han tenido un infarto agudo de miocardio, en insuficiencia cardiaca y en pacientes que no tienen cardiopatía conocida. Se ha demostrado también una relación entre la mejoría y el empeoramiento de estos parámetros en el tiempo con la mejoría y el empeoramiento del pronóstico de los pacientes, respectivamente28. El grado de disfunción sistólica ventricular es un potente predictor de evolución clínica para un gran espectro de enfermedades cardiovasculares, incluyendo la cardiopatía isquémica, miocardiopatía, enfermedad valvular y cardiopatía congénitas. La ecocardiografía puede proveer ambas, el análisis cuantitativo y cualitativo de la función sistólica. La ecocardiografía bidimensional permite la visualización del engrosamiento endocárdico de la pared ventricular, a través del cual las funciones sistólica global y regional pueden ser evaluadas. Determinación de la función sistólica global está basada en los cambios de tamaño y volumen ventricular entre dos puntos de un ciclo cardíaco. La función sistólica es dinámica y no cambia con la progresión y regresión del enfermedad, sea por la historia natural de la misma o por el tratamiento instituido. La estrategia terapéutica es directamente afectada por los cambios observados en la función sistólica de un mismo individuo29-30. La función sistólica ventricular es descrita como contractilidad: habilidad básica que tienen miocardio de contraerse. Sin embargo, la contractilidad es afectada por diferentes parámetros fisiológicos incluyendo la frecuencia cardiaca, intervalo de acoplamiento, metabólicos y agentes farmacológicos. Además de eso, para un 12 grado de contractilidad el performance ventricular de eyección puede variar dependiendo de la precarga (volumen o presión ventricular inicial) y poscarga (resistencia aórtica y/o estrés sistólico final de la pared). Las dos variables más frecuentemente utilizadas para expresar la función sistólica global del ventrículo izquierdo son: porcentaje de acortamiento circunferencial y fracción de eyección. El acortamiento circunferencial es el porcentaje de variación de las dimensiones internas del ventrículo izquierdo, que ocurre entre la diástole y la sístole. La fracción de acortamiento (FA) es la relación porcentual entre el diámetro diastólico (Dd) y el sistólico (Ds) normalizado para el diámetro diastólico, siendo el parámetro de más fácil obtención y el más fiable para la evaluación de la función al no presuponer la asunción de ningún modelo geométrico32,33. La fórmula para su cálculo: (Dd – Ds)/Dd *100. Su valor normal es de 37 +/- 6% (24 a 52%). La FA nos da un índice fiable de función ventricular cuando no existen alteraciones en la contracción segmentaria. En el paciente con IAM las alteraciones segmentarias son la regla siendo fácil comprender que el análisis de la función en un punto concreto del ventrículo no nos puede ofrecer una estimación fiable del estado global del mismo34-36. En relación al volumen del ventrículo izquierdo: el método más comúnmente utilizado por Eco 2D es el método biplano de la suma de discos (regla de Simpson modificada), que es el método por Eco 2D recomendado por consenso. Un método alternativo para calcular los volúmenes del VI cuando la definición endocárdica apical impide el rastreo preciso es el método de área-longitud donde se asume que el VI tiene forma de bala. El área de sección transversal media del VI se calcula por planimetría en la vista de eje corto paraesternal y la longitud del ventrículo tomada desde el punto medio del plano anular hasta el ápice en la vista apical de 4 cámaras. El inconveniente de este método es que la suposición de forma de bala no siempre es válida. Una de las ventajas de las mediciones de volumen con Eco 3D es que no se basan en suposiciones geométricas. En los pacientes con buena calidad de imagen, las mediciones con Eco 3D son exactas y reproducibles y por lo tanto se deben usar cuando estén disponibles y viables37. 13 JUSTIFICACIÓN. Las troponinas son biomarcadores específicos que se liberan al torrente sanguíneo en presencia de daño miocárdico, son de utilidad en el diagnóstico y el pronóstico de pacientes con síndrome coronario agudo. Debido a que se liberan en presencia de daño miocárdico, podrían considerarse como un parámetro de disfunción sistólica del ventrículo izquierdo desde el ingreso del paciente al cuantificar los niveles de troponinas. El objetivo es determinar si existe relación directa entre el valor cuantitativo de troponinas al ingreso y afección de la función sistólica del ventrículo izquierdo, medida por acortamiento fraccional en pacientescon síndrome coronario agudo, ya que el valor inicial de troponinas resultaría una manera práctica, rápida y sencilla para orientarnos sobre el grado de afección en la función ventricular izquierda y de esta manera, poder ofrecer un PREGUNTA. ¿Existe asociación entre los niveles cuantitativos de troponinas y la función sistólica del ventrículo izquierdo, evaluada por el acortamiento fraccional en el ecocardiograma transtorácico en pacientes que ingresan con Síndrome Coronario Agudo? HIPÓTESIS. Si se incrementan los niveles de troponina, entonces se espera que exista alteración de la función sistólica del ventrículo izquierdo en paciente que ingresan con Síndrome Coronario Agudo. OBJETIVOS General: ! El objetivo de éste protocolo es determinar si existe relación entre el valor cuantitativo de troponinas y alteración en la función sistólica del ventrículo izquierdo, medida por acortamiento fraccional en ecocardiograma transtorácico en pacientes con elevación de troponina que cursan con un síndrome coronario agudo. 14 Específicos ! Determinar los niveles de troponina en pacientes con Síndromes Coronarios Agudos a su ingreso al hospital. ! Determinar el acortamiento fraccional por ecocardiografía transtorácica en con Síndromes Coronarios Agudos. ! Determinar si existe asociación entre las variables: niveles de troponina al ingreso del paciente con Síndromes Coronarios Agudos y el acortamiento fraccional medido por ecocardiografía. DISEÑO DE LA INVESTIGACIÓN. Se recolectaron datos de niveles de troponinas y estudio ecocardiográfico de pacientes que se ingresaron al servicio de cardiología del Hospital Juárez de México con diagnóstico de síndrome coronario agudo, en el periodo de 1 de marzo del 2014 al 1 de marzo del 2015. A los pacientes que ingresaron con diagnóstico de SCA, se les realizó determinación de troponinas con método ultrasensible, tomando como límite diagnóstico el establecido por el equipo como aquel supera el valor del percentil 99, según una población de referencia Se realizó ecocardiografía transtorácica, de manera completa con un ecocardiógrafo Vivid 7 Dimension (General Electric Health Care®) mediante un transductor de 3.5 MHz. La valoración del acortamiento fraccional, se realizó con ecocardiografía bidimensional en modo M, en eje paraesternal largo. Se realizaron las mediciones de diámetros diastólico y sistólico del ventrículo izquierdo. 15 TIPO DE ESTUDIO. Se trata de un estudio observacional, descriptivo, transversal, prospectivo y unicéntrico. ! Criterios de inclusión: 1.- Pacientes mayores de 18 años que cursen con síndrome coronario agudo y sean ingresados al servicio de cardiología Hospital Juárez de México. 2.- Ambos géneros. 3.- Pacientes que cuenten con estudio ecocardiográfico realizado en el Hospital Juárez de México. ! Criterios de exclusión: 1.- Pacientes con antecedentes de función sistólica deteriorada del ventrículo izquierdo (menor al 50%) documentada por estudios de imagen cardiovascular. ! Criterios de eliminación: Pacientes con información incompleta en el expediente y/o extravío de expediente. Pacientes ingresados al servicio de cardiología con Síndrome Coronario Agudo que no cuenten con determinación de niveles de troponinas. Pacientes con Síndrome Coronario Agudo que no cuenten con Ecocardiograma. Paciente con mala ventana transtorácica. Cardiopatías Congénitas. Enfermedad valvular. Miocardiopatía dilatada. Definición de variables: VARIABLE DEPENDIENTE: ! Acortamiento fraccional del ventrículo izquierdo. Definición conceptual: es el porcentaje de variación de las dimensiones internas del ventrículo izquierdo, que ocurre entre la diástole y la sístole. 16 Tipo de variable: cuantitativa Escala de medición: porcentual. Descripción operativa: se obtiene mediante ecocardiografía bidimensional, en modo M, al realizar las mediciones del diámetro diastólico y sistólico del ventrículo izquierdo. VARIABLE INDEPENDIENTE: ! Troponina. Definición conceptual: son marcadores específicos de daño miocárdico. Tipo de variable: cuantitativa Escala de medición: nanogramos /mililitros. Descripción operativa: se obtiene mediante toma de muestra en tubo EDTA y procesamiento en equipo de troponinas de alta sensibilidad. TÉCNICAS, INSTRUMENTOS Y PROCEDIMIENTOS DE RECOLECCIÓN DE LA INFORMACIÓN. La recolección de datos se obtendrá de la revisión de expedientes clínicos en el archivo clínico del Hospital Juárez de México; a través de una hoja de recolección, la cual considera las siguientes variables: 1.- No. De expediente 2.- Edad 3.- Género 4.- Acortamiento fraccional. 5.- Niveles de troponinas 6.- Fracción de eyección del ventrículo izquierdo. 17 ANÁLISIS E INTERPRETACIÓN DE LOS RESULTADOS. Cada variable fue analizada con estadística descriptiva por frecuencia. La comparación de las medias se realizó mediante la prueba t de Student, se obtuvieron las correlaciones entre las variables: niveles de troponinas y acortamiento fraccional mediante el test de Rho de Spearman y tau-b de Kendall. Todas las comparaciones fueron bilaterales y se consideraron significativos los valores de P <0.05. El análisis se llevó a cabo a través del procesador SPSS Statistical Software (SPSS Inc. release 21.0). Recursos. Personal: ! Residente de cardiología. ! Ecocardiografista. Material: ! Expedientes clínicos ! Bitácora de registro ! Dispositivo médico de determinación de troponinas ultrasensible de la unidad coronaria ! Ecocardiógrafo Financieros: ! No se requiere apoyo financiero. CONSIDERACIONES ÉTICAS. Es un estudio de riesgo mínimo, por lo que no es necesaria la realización de consentimiento informado. La información obtenida de cada paciente será mantenida con estricta confidencialidad por el equipo de investigación. 18 CRONOGRAMA DE ACTIVIDADES. CRONOGRAMA MARZO ABRIL MAYO JUNIO JULIO Elaboración de protocolo xxx Registro. xxx Captación de pacientes. xxxx xxxx Análisis de resultados. xxx Entrega de informe final xxx 19 0 20 40 40-49 50-59 60-69 70-79 80 o > Edad (años). 81% 19% MASCULINO FEMENINO 0 50 100 SI NO Antecedente de infarto RESULTADOS. Se obtuvo una muestra de 105 pacientes de ambos sexos, con una edad mínima de 40 años, máxima 84 y un promedio de 61 años. La mayoría de los paciente se encontraron en edades entre los 50 y 69 años. Como se muestra en la siguiente gráfica. La distribución en cuanto al sexo, fue más frecuente en hombres que en mujeres, que se corresponde en cuanto a lo reportado en la literatura. Como se observa en la siguiente gráfica, con una frecuencia de 81% para hombres y 19% en mujeres. Como dato importante para la evaluación del objetivo de este estudio, se observó que la mayoría de los pacientes ingresados, cursaban con su primer evento de síndrome coronario agudo (94 pacientes vs 11 pacientes). 20 0 10 20 30 40 50 60 A. INESTABLE IAMSEST IAMCEST DIAGNÓSTICO DE INGRESO TIMI SCORE BAJO INTERMEDIO ALTO De los 105 pacientes ingresados con diagnóstico de Síndrome Coronario Agudo; la forma de presentación más frecuente fue el Infarto Agudo al Miocardio con elevación del ST, que es la forma más grave de presentación, ya que conlleva más riesgos de complicaciones en agudo por lesión del tejido miocárdico. Como se puede observar en el siguiente gráfico: 51 pacientes cursaron con un IAMCEST, 23 pacientes con un IAMSEST y 31 pacientes con Angina Inestable. En cuanto a la escala de valoración pronóstico al ingreso, TIMI score, que toman en cuenta dentro de sus parámetrostroponinas, se observó que 27 pacientes fueron considerados con riesgo bajo, 62 con riesgo intermedio y 16 pacientes con riesgo alto. 21 0 10 20 30 40 1 2 3 NÚM DE ARTERIAS. ARTERIAS NUM Con respectos al número de arterias afectadas, se observó una distribución homogénea, ya que 39 pacientes presentaron 3 arterias afectadas, 31 pacientes 2 arterias y 35 pacientes sólo tenían compromiso de una arteria. Respecto a la correlación de Spearman y tau_b de Kendall existió relación estadísticamente significativa entre las variables: fracción de acortamiento y troponinas. Las troponinas con el método de tau b de kendall se correlacionan de manera significativa con la fracción de acortamiento, con una significación con valor de P menor de 0.05 y con coeficiente de correlación de -.262 Correlaciones TROPONINAS FAC tau_b de Kendall TROPONINAS Coeficiente de correlación 1.000 -.262** Sig. (bilateral) . .000 N 105 105 FAC Coeficiente de correlación -.262** 1.000 Sig. (bilateral) .000 . N 105 105 Rho de Spearman TROPONINAS Coeficiente de correlación 1.000 -.363** Sig. (bilateral) . .000 N 105 105 FAC Coeficiente de correlación -.363** 1.000 Sig. (bilateral) .000 . N 105 105 **. La correlación es significativa en el nivel 0,01 (2 colas). 22 Las troponinas se correlacionan de manera significativa con la fracción de acortamiento, mediante método de Spearman con una significancia estadística con valor de P menor de 0.05 con coeficiente de correlación de -.363 PRUEBA “T DE STUDENT”. En cuanto a la prueba de “t de Student”, se presentó una correlación significativa estadísticamente entre los niveles de troponina y la fracción de acortamiento. La prueba t de Student para correlación de medias en este estudio resultó estadísticamente significativa para correlacionar los niveles de troponinas y fracción de acortamiento con valor de t para troponinas de 4.56 con significancia estadística menor de 0.05 y con intervalos de confianza al 95% ( 1.26-3.21) Prueba de muestra única Valor de prueba = 0 t gl Sig. (bilateral) Diferencia de medias 95% de intervalo de confianza de la diferencia Inferior Superior TROPONINAS 4.568 104 .000 2.24364 1.2696 3.2176 FAC 39.252 104 .000 27.30476 25.9253 28.6842 Estadísticas de muestra única N Media Desviación estándar Media de error estándar TROPONINAS 105 2.2436 5.03296 .49117 FAC 105 27.3048 7.12812 .69563 23 La gráfica de correlación inversa se muestra a continuación. En la siguiente gráfica, se muestra la correlación lineal inversa entre los niveles de troponinas y la fracción de acortamiento. 24 En cuanto a la evaluación de niveles de troponinas y fracción de expulsión del ventrículo izquierdo (FEVI), se encontró lo siguiente. Las troponinas con el método de tau b de kendall se correlacionan de manera significativa con la FEVI, con una significación con valor de P menor de 0.05 y con coeficiente de correlación de -.327 Las troponinas se correlacionan de manera significativa con la FEVI, mediante método de Spearman con una significancia estadística con valor de P menor de 0.05 con coeficiente de correlación de -.471 Correlaciones TROPONINAS FEVI tau_b de Kendall TROPONINAS Coeficiente de correlación 1.000 -.327** Sig. (bilateral) . .000 N 105 105 FEVI Coeficiente de correlación -.327** 1.000 Sig. (bilateral) .000 . N 105 105 Rho de Spearman TROPONINAS Coeficiente de correlación 1.000 -.471** Sig. (bilateral) . .000 N 105 105 FEVI Coeficiente de correlación -.471** 1.000 Sig. (bilateral) .000 . N 105 105 **. La correlación es significativa en el nivel 0,01 (2 colas). 25 PRUEBA “T DE STUDENT” CORRELACION ENTRE TROPONINAS Y FEVI. La prueba t de Student para correlación de medias, en este estudio resultó estadísticamente significativa para correlacionar los niveles de troponinas y la FEVI, con valor de t para troponinas de 4.56 con significancia estadística menor de 0.05 y con intervalos de confianza al 95% ( 1.26-3.21). Prueba de muestra única Valor de prueba = 0 t gl Sig. (bilateral) Diferencia de medias 95% de intervalo de confianza de la diferencia Inferior Superior TROPONINAS 4.568 104 .000 2.24364 1.2696 3.2176 FEVI 28.878 104 .000 45.43810 42.3178 48.5583 En el análisis de correlación lineal existe una correlación significativa entre los niveles de troponinas y la FEVI, con una significancia con valor de p de 0.018 y un valor r2 de 0.053, estableciendo por tanto, la correlación lineal significativa entre las dos variables. Estadísticas de muestra única N Media Desviación estándar Media de error estándar TROPONINAS 105 2.2436 5.03296 .49117 FEVI 105 45.4381 16.12328 1.57347 26 La gráfica de correlación inversa entre niveles de troponinas y FEVI, se muestra a continuación. • 40 .00 o ~oo • o < z Z o o O ~ oo • O " " 10 .00 00 O O 00 1\, O 8 O:J o O O O ° 0 ° 0 %cJ:) o , O O 0= O O o 8::oco:o~ C8 é?o:P c:o:B 8 o oo€bo c8 80000 0 ~ oo 40 .00 00 00 00 00 FEVI 27 CONCLUSIONES: Se lograron reclutar 180 pacientes para el estudio, de los cuales se eliminaron 75 (55 por no contar con estudio ecocardiográfico, 11 por no contar con determinación sérica de niveles de troponinas y 9 por extravío de expediente). Del análisis de los datos demográficos podemos concluir que se observó un mayor porcentaje de población masculina (81%) que femenina (19%). En cuanto a la edad, la mayoría de los paciente se encontraron en edades entre los 50 y 69 años, con una edad mínima de 40 años, máxima 84 y un promedio de 61 años. Se observó que la mayoría de los pacientes ingresados, cursaban con su primer evento de síndrome coronario agudo 94 pacientes. De los 105 pacientes ingresados con diagnóstico de Síndrome Coronario Agudo; la forma de presentación más frecuente fue el Infarto Agudo al Miocardio con elevación del ST, que es la forma más grave de presentación, ya que conlleva más riesgos de complicaciones en agudo por lesión del tejido miocárdico. Del total 51pacientes cursaron con un IAMCEST, 23 pacientes con un IAMSEST y 31 pacientes con Angina Inestable. Al realizar la correlación entre las variables: niveles de troponinas y fracción de acortamiento, se demostró una notable asociación: mientras mayores sean los niveles cuantitativos de troponinas, mayor será la disfunción sistólica ventricular, reflejándose en una menor fracción de acortamiento medida por ecocardiografía. La prueba t de Student para correlación de medias, en este estudio resultó estadísticamente significativa para correlacionar los niveles de troponinas y la FEVI, con valor de t para troponinas de 4.56 con significancia estadística menor de 0.05 y con intervalos de confianza al 95% ( 1.26-3.21). Se realizó también el análisis de correlación de las variables niveles de troponinas y fracción de eyección del ventrículo izquierdo, observándose una correlación estadísticamente significativa. Lo que se traduce que entre mayor niveles de troponinas, mayor disfunción ventricular se presentará en los pacientes que cursan con Síndromes Coronarios Agudos. 28 En el análisis de correlación lineal existe una correlación significativa entre los niveles de troponinas y la FEVI, con una significancia con valor de p de 0.018 y un valor r2 de 0.053, estableciendo por tanto, la correlación lineal significativa entre las dos variables. Las dos correlaciones previas tuvieron significancia estadística en la evaluación individual y conjunta, aunquecon grados de correlación diferentes, siendo el más importante para las variables niveles de troponinas y fracción de eyección del ventrículo izquierdo. En el presente estudio se encontró que existe una fuerte asociación estadística entre los niveles de troponinas y el grado de disfunción sistólica del ventrículo izquierdo, medida tanto por acortamiento fraccional como por fracción de eyección. De esta manera, consideramos que la cuantificación de troponinas en el paciente que cursa con un Síndrome Coronarios Agudo, puede ser una herramienta útil para valorar el riesgo de disfunción ventricular y que es un parámetro que tiene una adecuada correlación con estudios más sofisticados (poco accesibles) como el ecocardiograma. Los niveles elevados de troponina se asocian con disfunción ventricular izquierda, lo cual puede conllevar a alteraciones hemodinámicas, generando mayor riesgo de morbimortalidad en pacientes que cursan con síndromes coronarios agudos. 29 DISCUSIÓN. Entre las limitaciones importantes del presente estudio está la dependencia del operador para efectuar las medidas y la necesidad de una ventana acústica adecuada para realizar estudios de aceptable calidad. Pese a ello, estas limitaciones son sólo relativas si el ecocardiografista está entrenado en la adquisición de imágenes Doppler y los equipos utilizados disponen de la tecnología adecuada. Por otro lado, se encuentran las limitaciones intrínsecas de la técnica, como la dependencia del ángulo de incidencia (que requiere la mejor alineación posible entre el haz de ultrasonidos y el vector principal de desplazamiento de la pared que se analiza), la situación cambiante del volumen de muestra y su posición variable durante el ciclo cardíaco y la limitación de analizar el movimiento de un segmento cardíaco como si tuviera lugar en una única dirección y no como en realidad ocurre, que se desplaza de forma compleja y en múltiples direcciones. En cuanto a la medición de niveles de troponina, existen diferentes estudios que han demostrado asociación entre los niveles de troponinas y el grado de disfunción sistólica en pacientes con historia de Insuficiencia Cardiaca y han presentado una adecuada reproducibilidad de los resultados. Por lo que, los niveles de troponina, puede ser una herramienta útil en la identificación de pacientes que están en mayor riesgo de disfunción ventricular izquierda. Como en todos los estudios se requiere de un mayor grado de evidencia para considerar los resultados obtenidos. Un dato importante a considerar es que la medición de fracción de acortamiento es un parámetro útil para valorar la función sistólica del ventrículo izquierdo; sin embargo, en pacientes con alteraciones estructurales o alteraciones de la movilidad este parámetro disminuye su sensibilidad. Por lo que puede ser la razón de que la significancia estadística fuera mayor para la correlación de niveles de troponinas y FEVI, ya que esta última fue evaluada por método de biplano. 30 BIBLIOGRAFÍA. 1. Mueller, Biomarkers and acute coronary síndromes; an update. European Heart Journal (2014) 35, 552–556. 2. Mahajan, How to Interpret Elevated Cardiac Troponin Leveels, Circulation 2011;124:2350-2354. 3. 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