Asociacion-entre-el-antecedente-de-eventos-adversos-en-la-infancia-trastornos-internalizados-y-polimorfismos-del-BDNF-en-una-muestra-epidemiologica-de-adolescentes-mexicanos

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UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA DE MÉXICO 
FACULTAD DE MEDICINA 
 
INSTITUTO NACIONAL DE PSIQUIATRÍA 
“RAMÓN DE LA FUENTE MUÑIZ” 
 
“Asociación entre el antecedente de eventos adversos en 
la infancia, trastornos internalizados y polimorfismos del 
BDNF en una muestra epidemiológica de adolescentes 
mexicanos” 
 
TESIS 
PARA OBTENER EL GRADO DE ESPECIALIZACIÓN EN PSIQUIATRÍA 
 
PRESENTA 
DRA. BEATRIZ EUGENIA GONZÁLEZ DE AGUINAGA 
 
 
Tutor teórico: Dr. Ilyamín Merlín García 
Tutor metodológico: Dr. Carlos Cruz Fuentes 
 
 
Mexico D.F , Julio de 2015. 
 
UNAM – Dirección General de Bibliotecas 
Tesis Digitales 
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reproducción, edición o modificación, será perseguido y sancionado por el 
respectivo titular de los Derechos de Autor. 
 
 
 
2 
 
 
Agradecimientos 
 
 
 
 
Les doy las gracias a mis padres por siempre apoyarme en mi decisión de convertirme en 
psiquiatra, así como por ser mi modelo a seguir tanto como profesionistas como seres 
humanos. 
 
Agradezco enormemente a mis tutores, que sin ellos este trabajo no hubiera sido posible, al 
Dr. Carlos Cruz y al Dr. Ilyamín Merlín, que además me han servido de inspiración para ser 
una psiquiatra con mayores metas y dedicación, tanto en el campo clínico como de la 
investigación. 
 
 Gracias al equipo del laboratorio que me ayudó a lo largo de todo el trabajo, 
principalmente a la Dra. Gaby y a Amado. 
 
 Gracias Néstor por ser el motor que me impulsó a venir a la Ciudad de México y así poder 
estar en el mejor hospital psiquiátrico y cumplir mi meta de ser una psiquiatra de calidad. 
 
Muchas gracias a mis amigas por ser siempre mis aliadas en los peores momentos, 
principalmente a Eliza, Krisel y Cuni. 
 
 
 
 
3 
 
 
CONTENIDO 
 
MARCO TEÓRICO.................................................................................................................................... 4 
ANTECEDENTES .................................................................................................................................... 13 
PREGUNTA DE INVESTIGACIÓN…………………………………………………………………………………..……………………18 
JUSTIFICACIÓN ..................................................................................................................................... 19 
OBJETIVOS ............................................................................................................................................ 20 
HIPÓTESIS ............................................................................................................................................ 21 
MATERIAL Y MÉTODOS......................................................................................................................... 22 
DISEÑO ...................................................................................................................................... ……22 
Criterios de inclusión, exclusión y eliminación .......................................................................... 22 
Variables y escalas de medición ................................................................................................ 22 
Métodos de recolección de datos e instrumentos de medición ................................................ 23 
 
ANÁLISIS……………………………………………………………………………………………………………………..…………………25 
 
RESULTADOS…………………………………………………………………………………………………….………….…………….…28 
DISCUSIÓN…………………………………………………………………………………………………………………………………....34 
CONCLUSIÓN……………………………………………………………………………………………………….........................37 
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS…….…………………………………………………….…………………………………………38 
 
 
 
4 
 
MARCO TEÓRICO 
 
La adversidad crónica en la infancia es consideradaun camino común hacia una gran 
diversidad de consecuencias negativas para la salud física y mental. Varios estudios se han 
centrado en la asociación de adversidades específicas como el abuso sexual o pérdidas 
parentales con problemas de salud específicos como la depresión, conductas agresivas 
/antisociales y el consumo de sustancias. 
Investigaciones de la OMS realizadas en una muestra representativaen México, 
encontraron que un 68% de adultos reportaron un evento traumático en la vida, 
incluyendo eventos agudos o crónicos, y que el trauma que ocurrió en lugares privados (en 
oposición a los ocurridos en lugares públicos) se experimentó por primera vez durante la 
infancia o adolescencia. Una de las limitantes más comunes de estos estudios es que se 
basan en reportes retrospectivos de los eventos1. 
 
Trauma temprano 
El trauma temprano se define como la experiencia de múltiples eventos adversos 
que se presentan de manera crónica y prolongada, en su mayoría de carácter interpersonal 
(por ejemplo abuso sexual, violencia en la comunidad, guerra) y que tiene un inicio en la 
infancia.El modelo más frecuente y estudiado de trauma temprano es el maltrato infantil, 
que puede ser una condición crónica, repetitiva ycontinua. 
Maltrato infantil. El maltrato infantilse define comotoda formade violencia físicay/o 
emocional, el abuso sexual,el descuido o negligencia, así como la explotación comercial o 
de otro tipo, que se traduce enun daño realo potencial parala salud del niño, 
susupervivencia, desarrolloodignidad,en el contexto deuna relación de responsabilidad, 
confianza o poder2. 
 Se han reconocido cuatro tipos demaltrato: abuso sexual, abusofísico, 
abusoemocionaly abandono. 
Abuso físico: son actos infligidos por los cuidadores que causan un daño físico real o 
tienen el potencial de provocarlo. Pueden ser cometidos de manera intencional o sin ella e 
incluyen conductas como golpes, empujones, mordeduras y quemaduras2. 
Abuso emocional o psicológico: se produce cuando no se brindan las condiciones 
apropiadas para el desarrollo emocional del niño. Tales actos incluyen ridiculización, burlas, 
amenazas, intimidación, discriminación, rechazo, insultos, humillaciones, entre otros. 
Abuso sexual: se podría definir como aquellos actos en que un adulto o un 
adolescente usa a un niño para su gratificación sexual. No es necesario que exista un 
contacto físico. Se incluye aquí el incesto, la violación, la vejación sexual y el abuso sin 
contacto físico (seducción, exhibicionismo). 
Negligencia o descuido: se refiere a cuando no se cumplen las medidas para 
promover el desarrollo del niño, estando en condiciones de hacerlo. Corresponden al 
aspecto físico de la negligencia: el descuido de la salud, la educación, la nutrición y las 
condiciones de vida seguras; en cuanto a una negligencia emocional: la falta de apoyo en 
cuanto al desarrollo afectivo, cariño, autoestima, seguridad y confianza3. 
 
5 
 
Alrededor del4-16% de los niños al año sonmaltratados físicamente y 1 de cada 10 
es descuidado o es receptor de abusopsicológico.Durante la infancia, entre el 5% y el 10% 
de las niñas y hasta un 5% de los niños estánexpuestosal abusosexualcon penetración, y 
hasta tresveces estenúmeroestán expuestos acualquier tipo de abusosexual3. 
Se haplanteado la hipótesis deque la exposición a untrauma físico o 
psicológicodurante la infanciapuede conducir acambiosestructurales en el sistemanervioso 
central(SNC), que a su vezpueden producir una mayor predisposiciónpara el desarrollode 
los trastornos mentalesen la edad adulta, en individuos genéticamente susceptibles4. Por 
ejemplo, la hiperactividad del eje hipotálamo-hipófisis-adrenalpuederesultar encambios 
anatómicos enlas glándulas hipófisis ysuprarrenaly en disminución del volumen del 
hipocampo.Estos cambios puedendejar a un niñomás vulnerable afuturassituaciones de 
estrés.Por otra parte, la presenciade untrastorno mentalen sí,puede aumentar elriesgo de 
exposición yel grado devulnerabilidad asituaciones de estrés4. 
En contraposición, algunos estudios han demostrado consistentemente que un 
número considerable de víctimas de maltrato infantil muestran poco o ningún daño 
psicológico a largo plazo. Con los años, se estableció el término vago "resiliencia" para 
describir a este fenómeno.Una conceptualización integral del término "resiliencia" fue 
proporcionado por Wagnildet al. (2009), definiéndola como un "rasgo dinámico de la 
personalidad que comprende la capacidad del individuo para reaccionar de 
maneraflexibledespués de una adversidad 5. 
 
Respuesta neuroendocrina al estrés 
El ejehipotálamo-hipófisis-adrenal (HPA) permite que el cuerporespondaa la 
experiencia deestrés.Eneste sistema, el núcleoparaventricular delhipotálamo secretafactor 
liberador de corticotropina(CRF), que activalos receptores de CRFenla hipófisis. Éstalibera la 
hormonaadrenocorticotrópicaen el torrente sanguíneo, que llega alas 
glándulassuprarrenalespara inducir la liberaciónde glucocorticoidesperiféricoscorticales(por 
ejemplo, cortisol)6. Los glucocorticoidesactúangenerando cambiosfisiológicos como 
laliberación deglucosa ylípidos y el aumento dela respuesta inmune(Breedlove, Rosenweigy 
Watson,2007). Tambiénse transportanal sistemanervioso centraly actúan paramodificarla 
plasticidadneuronaly el comportamiento, así como para disminuir la liberación deCRF por 
retroalimentación negativa6. 
La conceptualización actual del impacto que tienen los eventos adversos en el 
desarrollo neuronal durante la niñez se ha centrado casi exclusivamente en vías de estrés. 
El modelo de estrés postula que la activación del eje HPA resulta en la liberación de 
glucocorticoides, que pueden conducir a cambios estructurales y funcionales en regiones 
del cerebro con altas concentraciones de receptores a glucocorticoides, incluyendo el 
hipocampo, la amígdala y la corteza prefrontal (PFC ). El eje HPA es un sistema plástico y la 
exposición a un estrés intenso o crónico puede conducir a cambios en el funcionamiento de 
este sistema, lo que resulta en la liberación excesiva de glucocorticoides y en cambios 
estructurales en el cerebro (McEwen, 1998, 2012). 
 
 
6 
 
Es importante reconocer que los efectos del estrés no están totalmente mediados 
por el cortisol (el marcador más común de la activación del eje HPA en estudios humanos) y 
que las acciones del cortisol por sí mismo no explican cómo el estrés afecta la expresión 
génica y la plasticidad neuronal (Gray et al., 2013)7. 
Se ha establecido que tanto los factores genéticos y ambientales como la edad, el 
sexo y la nutrición, influyen en la respuesta endocrina al estrés (Pittinger y Duman, 
2008;Federet al, 2009; Lupienet al, 2009). La identificación de genes susceptibles que 
interactúen con el estrés e influyan en la aparición o gravedad de los trastornos 
psiquiátricos ayudaría a conocer los mecanismos subyacentes de la regulación al estrés y el 
tratamiento de estos trastornos8. 
Adolescencia y estrés 
De acuerdo con datos del INEGI (1999-2005), casi el 40% de la población mexicana 
está conformada por personas entre 10 y 19 años de edad; esto indica la necesidad de 
estudiar este importante sector de la población que se ubica en la adolescencia.9 
El desarrollo en los adolescentes también puede ser un momento de vulnerabilidad 
psicológica y fisiológica significativa (Andersen, 2003; Dahl, 2004). Por ejemplo, trastornos 
como la ansiedad, depresión, esquizofrenia y el abuso de sustancias se muestran más 
frecuentes durante la adolescencia (Patton y Viner, 2007). Aunque aún no está clara la 
causa de esta vulnerabilidad, la exposición a factores estresantes durante esta etapa ha 
sido propuesta para desempeñar un papel significativo. 
El desarrollo de la autorregulación en la infancia y la adolescencia es un importante 
predictor de las respuestas psicosociales que se tendrán durante toda la vida. La 
autorregulación incluye funciones ejecutivas como la planificación, el control de la 
atención, así como la capacidad de regular la conducta, cognición y las emociones. Los 
niños con una fuerte capacidad de autorregulación demuestran mejor desempeño 
académico y profesional, mientras que una capacidad pobre de autorregulación predice 
una serie de resultados negativos, incluyendo la dependencia a sustancias, problemas en la 
salud física y conducta criminal en la edad adulta10. 
Una de las clasificaciones más aceptadas de los problemas en los adolescentes es la 
de Achenbach y Edelbrock (1987), quienes propusieron las siguientes categorías: 
problemas internalizados, que se refieren a aquéllos en los cuales las reacciones 
emocionales y cognitivas se manifiestan hacia el mismo individuo y se presentan en forma 
de depresión, ansiedad o fobias; los problemas externalizados son aquéllos que causan 
daño o molestia a otras personas y que son la conducta antisocial, violencia y delincuencia; 
y problemas con el abuso de sustancias tanto legales como ilegales9. 
 
 
 
 
 
 
 
 
7 
 
Trastornos internalizados 
Es claro que los síntomas y trastornos internalizados tienen importantes 
consecuencias para el bienestar social y emocional actual y futuro de los adolescentes. 
Estas se han asociado con el consumo de drogas, intentos de suicidio, acontecimientos 
estresantes, reducción en la satisfacción de la vida, baja autoestima, bajo rendimiento 
escolar, matrimonio precoz, insatisfacción marital y paternidad precoz (Gotlib, Lewinsohn y 
Seeley, 1998; Raoet al, 1995; Woodward y Fergusson, 2001). 
La dimensión de internalización a veces se divide en dimensiones secundarias de 
miedo (por ejemplo el pánico, la fobia) y angustia (por ejemplo trastorno depresivo mayor, 
trastorno de ansiedad generalizada) 13. La prevalencia exacta de los síntomas y trastornos 
internalizados en los adolescentes es difícil de determinar debido a los cambios en los 
criterios diagnósticos y las diferencias en las herramientas de medición, así como las 
variaciones en los métodos de muestreo utilizados en diferentes estudios12. 
Mientras que las tasas de prevalencia de ansiedad y depresión se presentan a 
menudo por separado, la comorbilidad entre ellas es alta, aunque los informes varían 
considerablemente. Por ejemplo, una revisión reportó que entre el 20% y el 75% de los 
jóvenes deprimidos también tienen un trastorno de ansiedad concurrente, mientras que 
entre 5% y 55% de los jóvenes ansiosos también tienen un trastorno depresivo (Merikangas 
y Avenevoli, 2002)12. 
La frecuencia de los casos de comorbilidad junto con el fuerte solapamiento 
conceptual de los constructos de ansiedad y depresión, así como las altas correlaciones a 
menudo reportadas, ha dado lugar a varios debates en la literatura sobre la naturaleza de 
estos constructos. De hecho, se ha observado que la depresión pura y la ansiedad pura son 
raras y que la ansiedad se observa a menudo como un precursor de la depresión. Tales 
hallazgos han dado lugar a la propuesta de que la depresión y la ansiedad se 
conceptualicen con más precisión12. 
Los adolescentes con trastornos internalizados tienen más probabilidades de 
presentar o desarrollar otros trastornos psiquiátricos como el consumo perjudicial de 
sustancias, trastornos somatomorfos y trastornos de la personalidad (Birmaheret al., 1996; 
Essauet al, 2002; Kasenet al, 2001; Woodward y Fergusson, 2001)12. 
Kessleret al, encontraron que las adversidades en la infancia tuvieron un efecto en 
la aparición de trastornos psiquiátricos al aumentar la predisposición para los trastornos 
internalizados y externalizados11. 
Las primeras investigaciones sobre los factores de comorbilidad a través de los 
diagnósticos en niños y adultos fueron fundamentales en el desarrollo de un modelo 
tridimensional del espectro. Hoy en día, el modelo de externalización e internalizaciónha 
ganado un soporte robusto e independiente. Se ha demostrado la invariancia a través de 
culturas, género, etnia, edad, orientación sexual y tiempo. El modelo también proporciona 
una idea del mapa de los procesos psicopatológicos claves, de los componentes únicos e 
individuales de cada trastornoversusla patología compartida13.Lahey y colegas, encontraron 
evidencia de la continuidad heterotípica generalizada de los trastornos mentales en la edad 
adulta, lo que indica que los trastornos mentales no son entidades fijas e independientes. 
Más bien, los trastornos están relacionados entre sí en una estructura correlacional que se 
manifiesta al mismo tiempo y a través del tiempo13. 
8 
 
 
Trastorno depresivo mayor. La depresión es un trastorno del ánimo caracterizado por una 
tristeza excesiva y pérdida del interés en actividades normalmente placenteras.Se 
caracteriza, de acuerdo al manual estadístico y diagnóstico para las enfermedades mentales 
(DSM-IV), por: (1) estado de ánimo deprimido o irritable; (2) disminución de la capacidad 
para experimentar placer, apatía y pérdida del interés en las actividades cotidianas; (3) 
alteraciones en el apetito, sueño y deseo sexual; (4) enlentecimiento psicomotriz; (5) 
ideación suicida o ideas de muerte; y (6) duración de al menos 2 semanas y causa una 
importante repercusión en el funcionamiento de quien la padece.Presenta 2 excepciones 
paraniños y adolescentes: (1) el estado de ánimo puede ser exclusivamente irritable; y (2) 
en vez del criterio de pérdida de peso, puede sustituirse por el no poder de alcanzar el peso 
y altura esperados para la edad. 
La prevalencia del trastorno depresivo mayor en adolescentes se ha estimado en un 
rango de 0.4% a 8.3%, con una prevalencia en la vida de entre 15% y 20% (Birmaheret al, 
1996). La prevalencia de sólo síntomas depresivos en adolescentes se han estimado entre 
20% y 50% (Kessler, Avenevoli y Merikangas, 2001), aunque algunos estudios han 
reportado tasas más bajas 12.La edad media de inicio de los adolescentes es de 14.9 años 
(Copelandet al, 2009). Ocurre en el 1% de los niños en edad preescolar, el 2% en edad 
escolar y 5-8% en los adolescentes13.La probabilidad de recurrencia del trastorno depresivo 
mayor puede ser del 40% en el transcurso de 2 años durante la adolescencia y 60% a 70% 
en la edad adulta (Birmaheret al, 1996). Essau, Conradt y Petermann (2002), informaron 
que el 22.6% de individuos de 12 a 17 años de edad con un trastorno de ansiedad continuó 
teniendo un trastorno de ansiedad aproximadamente 15 meses después12. 
El trastorno depresivo es un problema de salud mental importante y ampliamente 
reconocido como la causa más frecuente de morbilidad, discapacidad y deterioro de la 
calidad de vida. En particular, el estrés intenso a edad temprana y las experiencias 
traumáticas como el maltrato infantil se asocian consistentemente con la psicopatología 
en adultos, especialmente con el trastorno depresivo mayor5. 
La adolescencia es un periodo crucial del desarrollo, con la confluencia de cambios 
biológicos, psicológicos y sociales que pueden predisponer para la aparición de trastornos 
mentales13. Con el inicio de la pubertad hay un proceso de maduración física y un 
crecimiento cognitivo rápido, así como hay transiciones sociales e interpersonales, cambios 
en las relaciones en la escuela, la familia y los compañeros. 
Un factor de riesgo importante para el desarrollo del trastorno depresivo mayor es 
una alta carga familiar para depresión13. Diferentes tipos de estudios, como los de 
adopción o gemelos, corroboran el papel fundamental del componente familiar en la 
etiología de la depresión, probablemente a través de las interacciones gen-ambiente. Se 
cree que la incidencia y recurrencia de los episodios depresivos pueden estar mediados por 
factores de estrés como las pérdidas, negligencia o abuso. Sin embargo, los efectos de 
estos factores de estrés parecen estar condicionados principalmente por la forma en que el 
niño interpreta y confronta tales adversidades14. 
 
 
9 
 
La duración media de un episodio depresivo mayor en niños y adolescentes en 
referencia al tratamiento es de aproximadamente 8 meses14. Aunque la mayoría de los 
pacientes se recuperan de un primer episodio, los datos de los estudios clínicos y de la 
comunidad sugieren una probabilidad de recurrencia del 20 al 60% en los primeros 2 años 
después de la remisión, llegando al 70% después de 5 años. 
Se encuentran mayores dificultades en el diagnóstico de la depresión en niños y 
adolescentes que en adultos debido a que los criterios diagnósticos actuales (DSM y CIE) 
fueron desarrollados para la población adulta, dejando de lado muchas diferencias entreel 
desarrollo en los niños/adolescentes y los adultos14. 
En México, la Encuesta Nacional de Salud de Adolescentes estimó la prevalencia de 
trastorno depresivo mayor en 4.8% en adolescentes, de los cuales el 40.6% mostraron 
síntomas graves y el 54% moderados1. 
Trastornos de ansiedad. Los trastornos de ansiedad son de las condiciones más 
frecuentemente diagnosticadas entre los adolescentes (Kessleret al, 2012) con tasas para 
"cualquier trastorno de ansiedad" en el orden de 15 a 20% durante toda la vida (Beesdoet 
al, 2009), que van aumentando con la edad (14.7% a 12 -13 años, el 19.7% a los 14-15 
años, el 22% en 16-17 años; Essauet al, 2000). Los trastornos de ansiedad también son 
significativamente más frecuentes en mujeres que en hombres (21.8% frente a 
13.8%;Essauet al, 2000). Las tasas de prevalencia varían según la fuente. 
Romano et al. (2001) reportaron que la prevalencia puntual de los trastornos de 
ansiedad en jóvenes de 14 a 17 años de edad fue del 14% cuando se consideraron los 
informes de los adolescentes y de la madre en conjunto, pero sólo del 8.9% y del 6.5% si se 
consideraban por separado. A nivel de los síntomas, Boydet al (2000) resumieron 
numerosos estudios de todo el mundo y reportaron tasas de síntomas de ansiedad que 
varían entre 3.8% y 25% 12. 
Estos trastornos están asociados con un mal funcionamiento psicosocial, predicen 
psicopatología posterior (Bittneret al, 2007) y constituyen un peso significativo en los 
sistemas de atención de salud (Waghorn, Chant y King, 2005).Resultados de estudios en 
gemelos indican que tanto las influencias genéticas y efectos ambientales contribuyen 
sustancialmente a la variedad de los síntomas de ansiedad y con los rasgos del 
temperamento relacionados con la ansiedad 15. 
 
Trastorno por Estrés Postraumático(TEPT).Se clasifica comoun trastorno de ansiedadenel 
DSM-IV. Es un síndrome complejoque resulta de laexposición a unevento traumáticograve 
queplanteamiedo intensoo sensación de estar en peligrode muerteo delesionesy produce 
impotencia u horror. Entre la población general, se estima que el TEPTafecta a alrededordel 
7% (Kessleret al, 2005), y una cuestión fundamentalespor qué estetrastorno se 
desarrollaen algunos, perono en otros, después de una exposicióna un trauma 
grave16.Después de la exposición, la probabilidad de desarrollartrastorno de estrés 
postraumáticose estima enaproximadamente 10% en la población general, si bien las 
tasasmás altas (cerca del25%) se han observado enmuestras deindividuos expuestos 
atraumasgravesde violenciay/oamenazaa la vida17. 
 
10 
 
El acontecimiento traumático es, por definición, necesario para el desarrollo de 
trastorno de estrés postraumático, pero el hecho de que no todas las personas expuestas a 
un trauma vayan a desarrollar trastorno de estrés postraumático indica que los factores de 
diferencia individuales, incluidos los genes, probablemente tienen un papel significativo en 
la etiología del trastorno18. 
En una investigación epidemiológica reciente hecha en adolescentes con al menos 
un trauma reportado, se encontró una tasa de eventos traumáticos en 55% de los 
adolescentes en Estados Unidos (Macdonaldet al, 2010). Esto es importante debido a la 
relación que existe entre el trauma a edad temprana y eldesarrollo de psicopatología en el 
transcurso de la vida (Kilpatricket al, 2003). Por otra parte,el mismo Mcdonalddescribió que 
el número de victimizaciones aumenta el riesgo de presentar un trastorno por estrés 
postraumático y algún trastorno comórbido, como el trastorno por abuso de sustancias y el 
trastorno depresivo mayor19. 
Se estima que un 69% de adolescentes en la Ciudad de México han experimentado 
al menos 1 evento traumático (de una lista de 18 eventos traumáticos, desde accidentes de 
tráfico, desastres naturales, hasta secuestro, violencia doméstica y violación). De estas 
personas expuestas, sólo el 7% desarrolló un trastorno por estrés postraumático (TEPT)1. 
Pocos estudios han investigados la edad como un moderador de las dimensiones 
subyacentes del TEPT en niños y adolescentes (Saúl et al, 2008). Esta escasez en la 
literatura es especialmente preocupante dada la alta prevalencia de eventos traumáticos 
(Copelandet al, 2007) y de TEPT asociados a estos gruposde edad20.Varios estudios han 
indicado mayores puntuaciones de síntomas de TEPT entre los preadolescentes en 
comparación con los adolescentes (Karet al, 2007)20. Otros estudios reportaron un 
aumento en la prevalencia del TEPT entre los niños de primaria en comparación con los 
niños de preescolar después de una exposición a algún accidente (Meiser-Stedmanetal, 
2008)20. 
Se ha sugerido que el TEPT en los niños y adolescentes se asemeja mucho al de los 
adultos, pero la presentación en la infancia podría estar influenciada por la edad o la fase 
del desarrollo. Sin embargo, todavía no existe un consenso claro o teorías ampliamente 
aceptadas sobre la presentación clínica típica del TEPT en niños21. 
 
Adversidad y heredabilidad 
Estudios de las correlaciones entre el Gen y el Trauma en gemeloshan denotadoel 
potencialde las asociaciones entre el Gen y el ambiente,en dondela seleccióndel medio 
ambiente y, en consecuencia, el potencial de exposición altrauma,se 
determinaparcialmentepor factores genéticos22. Los datos enlos estudios de gemelosciviles 
yno civilessugieren quela heredabilidad en loseventostraumáticosvaríaconsiderablemente. 
La personalidadindividualy las característicasdel 
comportamientosonmoderadamenteheredables y puedenexplicar, en parte, las 
correlacionesgen-trauma reportadas15. 
 
 
 
 
11 
 
Polimorfismos genéticos 
El genoma de los organismos es variable. La variación en la secuencia de un lugar 
determinado del ADNse define como un polimorfismo genético y proveeuna variación 
alélica entre individuos y una diversidad de la misma especie23. Un polimorfismo es 
considerado como tal cuando la frecuencia de uno de sus alelos en la población es superior 
al 1%. Hay varios tipos de polimorfismos (inserciones, deleciones, cambios en el número de 
secuencias repetidas), pero los más frecuentes son los SNP (polimorfismos de nucleótido 
sencillo)23. Los SNP’s se clasifican en: iSNP, si están localizados en regiones intrónicas; cSNP, 
en regiones codificantes (exones); rSNP, en regiones reguladoras, y gSNP, localizados en 
regiones intergenómicas. Los cSNP pueden estar representados por SNP’s silenciosos 
(sSNP) o no silenciosos (nsSNP). 
Ahora es ampliamente aceptado que los trastornos psiquiátricos se deben a 
complejas interacciones gen-gen y gen-ambiente, y que su heterogeneidad clínica puede 
ser el resultado de la participación de factores etiológicos y genéticos. Esto incluye 
variantes genéticas dentro del sistema dopaminérgico, tales como los polimorfismos del 
DRD3 Ser9Gly y de la COMT Val158Met, así como aquellas dentro del sistema 
serotoninérgico, tales como la variante del 5HTTLPR (región promotora del gen 
transportador de serotonina). Estas variantes han puesto de manifiesto cómo las 
interrupciones en la función celular o de un sistema óptimo pueden aumentar el riesgo de 
desarrollar trastornos psiquiátricos y su resultante fenotipo clínico23. 
En particular, en este trabajo nos enfocamos en la variabilidad del gen que codifica 
al factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF, por sus siglas en inglés). Múltiples 
variantes de genes han sido identificadas dentro del gen BDNF, siendo la variante que más 
atención ha recibido la denominada Val66Met. En esta la sustitución de un solo nucleótido 
en el codón 66 (dentro de la región pro-) genera el cambio de residuo de aminoácido de 
valina (Val) a la metionina (Met); este SNPha sido asociado a una deficiente translocación y 
secreción del BDNF. Estudios de asociación genética han mostrado que este polimorfismo 
Val66Met puede ser un factor de riesgo para el desarrollo de trastornos neuropsiquiátricos 
y que hay evidencia de que el polimorfismo modula aspectos de la función neurocognitiva 
en adultos sanos24. 
 
Factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) 
Las neurotrofinaspertenecen auna familia deproteínas secretorasque incluyen 
alfactor decrecimiento nervioso(NGF), factor neurotróficoderivado del cerebro(BDNF), la 
neurotrofina-3 (NT-3), y la NT-4/5. Estas proteínasiniciansusfunciones biológicasmediante 
la interacción consusreceptores afines25. Todas lasneurotrofinasse unenal receptor 
deneurotrofinap75(p75NR)ycadaneurotrofinatambién se une aun 
receptorespecíficoTrktirosina quinasa: NGF se uneaTrkA, BDNF, NT-4/5 a TrkB y NT-3 
aTrkC(figura 1).Las neurotrofinastambién exhibenun papel reguladora largoplazo en el 
desarrolloyfunción de la sinapsis. 
 
 
 
http://es.wikipedia.org/wiki/ADN
12 
 
El factor neurotróficoderivadodel cerebro(BDNF) esel factor de crecimientomás 
abundanteen el sistema nerviosocentral (SNC). Esesencial para el desarrollodel SNCypara 
la plasticidadneuronal. Debido a queel BDNFjuega un papelcrucial en el desarrolloy la 
plasticidaddel cerebro, estáampliamenteimplicado entrastornospsiquiátricos. 
Algunos estudios han sugerido que el estrés prolongado, además de que lleva a la 
atrofia y provoca la pérdida de células en estructuras límbicas, puede disminuir la expresión 
del BDNF, la cual es conocida por promover la supervivencia neuronal y regular la 
proliferación y diferenciación de las células nerviosas en el sistema nervioso periférico y 
central26. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Fig. 1. Esquema que ilustra la unión del BDNF con su receptorTrkB y las diferentes cascadas de eventos 
moleculares al interior de la célula blanco (Tomado de :Potential therapeutic uses of BDNF in neurological and 
psychiatric disorders,Nagahara A. et al, Marzo, 2011) 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
http://www.google.com.mx/url?sa=i&rct=j&q=&esrc=s&frm=1&source=images&cd=&cad=rja&docid=dcbKZuxCMr5gXM&tbnid=yKLSbkMFnqfGbM:&ved=0CAUQjRw&url=http://www.nature.com/nrd/journal/v10/n3/box/nrd3366_BX1.html&ei=IVbeUYvaHo2eqQGHxIGIDw&bvm=bv.48705608,d.aWc&psig=AFQjCNFgop6xOoxNKrPL--XXf0soJ61AzA&ust=1373611934703949
13 
 
ANTECEDENTES 
 
Trastornos internalizados y antecedente de trauma 
La violencia interpersonal y la victimización han sido indicadas como factores de 
riesgo asociados con trastornos internalizados y externalizados (Turner et al 2010). Estos 
descubrimientos han sido replicados en varias muestras clínicas y de la comunidad (Ford et 
al, 2011). A través de una muestra de niños y adolescentes recibiendo atención 
psiquiátrica, los traumas interpersonales estuvieron asociados significativamente con la 
gravedad de los trastornos externalizados y los jóvenes sin una historia de trauma 
interpersonal tuvieron una mayor puntuación en los trastornos internalizados. Ford et al 
2011, encontraron que la relación entre el no tener el antecedente de trauma, el tenerlo y 
los trastornos internalizados no era significativa26. 
Diferentes investigacioneshan sugerido que hay un número de factores generales 
que sitúan a la juventud con gran riesgo de desarrollar trastornos mentales. La literatura 
del trauma en la infancia señala que el daño provocado es parcialmente dependiente del 
momento del trauma (Kaplow&Widom, 2007). Generalmente, los más jóvenes y menos 
desarrollados son los de mayor riesgode daño post-trauma, ya que ellos carecen de 
capacidades sociales, emocionales, cognitivas y neurobiológicas asociadas con la respuesta 
al evento estresante26. También se ha encontrado que el temperamento es un factor 
significativo para los trastornos internalizados y externalizados (Muris&Ollendick, 2005). 
Estudios sugieren que los adolescentes femeninos tienden a tener una mayor tasa de 
trastornos internalizados, sintomatología de TEPT y síntomas disociativos (Anderson & 
Mayes, 2010), mientras que los adolescentes masculinos tienen una mayor tasa de 
trastornos externalizados (Sanan, Copeland&Angold, 2008) 26. 
En particular, el maltrato infantil es un factor de riesgo significativo para el 
desarrollo de la depresión a través del ciclo de vida. Sin embargo, no todos los niños que 
sufren abuso desarrollan depresión27, por ejemplo. Se ha planteado la hipótesis de las 
interacciones gen-gen como contribución a la etiología de la depresión (Holmanset al, 
2004). Desde esta perspectiva, surgió la hipótesis de que un polimorfismo en el gen del 
BDNF podría interactuar con el 5-HTLPR aumentando el riesgo de depresión. En dos 
muestras independientes se ha encontrado una variación genética del BDNF que se ha 
asociado con depresión de inicio en la infancia (Strauss et al, 2004). Además, tanto el BDNF 
(la proteína producto del gen BDNF) y la serotonina (5-HT) han sido implicados en la 
etiología de la depresión27. 
Las personas con antecedentes de exposición a estrés en una edad temprana han 
demostrado tener las puntuaciones de ansiedad y los síntomas de depresión 
significativamente más altos en comparación con los que no tienen antecedente (Chuet al, 
2013)15. 
El maltrato y la adversidad en la infancia también se asocian con un mayor consumo 
de drogas y alcohol en la adolescencia (Arata et al., 2007;.Danielsonet al, 2009). 
 
 
 
14 
 
McLaughlinand y Hatzenbuehler (2009) encontraron que los eventos adversos en la 
vida (por ejemplo los estresores relacionados con la salud y los problemas familiares) se 
asociaron significativamente con los síntomas de ansiedad en el seguimiento y también se 
mostró longitudinalmente que se asociaba con aumentos en la sensibilidad a la ansiedad15. 
 
El maltrato infantil en la infancia se ha asociado con niveles mayores de sensibilidad 
a la ansiedad en adultos jóvenes, siendo el comportamiento amenazante de los padres el 
factor más fuerte que predice una sensibilidad general a la ansiedad. 
Numerosos factores se han relacionado con el desarrollo de los trastornos de 
ansiedad en niños, incluyendo la psicopatología parental, conductas parentales (por 
ejemplo mucho control, rechazo, negatividad), el apego entre padres e hijos, el entorno 
familiar, el temperamento infantil, el sesgo cognitivo del niño y la ocurrencia de eventos 
estresantes en la vida. Los estudios existentes que han examinado la relación entre los 
acontecimientos no traumáticos de la vida y los trastornos o síntomas de ansiedad han 
encontrado que los niños diagnosticados con un trastorno de ansiedad tienen más 
probabilidades de haber experimentado un evento estresante en el pasado que los no 
ansiosos. Asimismo, las familias que informaron un número mayor de eventos estresantes 
en la vida también reportaron niveles más altos de síntomas de ansiedad tanto en los 
padres como en el niño28. 
Existe un creciente interés para el estudio de los factores de protección asociados a 
la resiliencia (Charney y Manji, 2004, Curtis et al, 2003). Datos preclínicos y clínicos 
recientes sugieren que las secuelas negativas a largo plazo del estrés temprano pueden ser 
modificadas por la disponibilidad de apoyos positivos y los cuidados óptimos posteriores27. 
Por ejemplo, en un informe reciente, se encontró que la calidad y la disponibilidad de 
apoyo social modera el riesgo para la depresión asociada con una historia de maltrato y la 
presencia del alelo(s) del 5-HTTLPR (Kaufmanet al, 2004). 
Dada laplasticidaddel hipocampo(que se desarrolla de manera significativadurante 
la primera infancia) y la corteza prefrontal(que se desarrolla en gran medidadurante la 
adolescencia), es posible que el experimentar trauma en losprimeros años de vidaenuna 
serie deperíodos del desarrollopueda afectarla funciónde circuitos neuronales, así como la 
vía del estrés podría ser modificada porciertos genotipos29. 
 
Trastornos de ansiedad y polimorfismos 
Estudios genéticos de asociación han encontrado que diferentes loci de la variación 
genética del gen BDNF puede estar asociada con ambos efectos ansiogénicos y ansiolíticos, 
poniendo atención en el papel del BDNF tanto en el mantenimiento como en el 
tratamiento potencial de los fenotipos relacionados con la ansiedad. En 2006, Chenet al 
realizó un modelo en ratones del Val66Met para utilizarlo como herramienta preclínica 
para la investigación del papel del BDNF en la ansiedad y los trastornos afectivos. En su 
estudio se mostró que los ratones homocigotos Met/Met tuvieron un mayor fenotipo de 
ansiedad en comparación con los controles Val/Val 24. Sin embargo, hasta la fecha, los 
meta-análisis en general han fracasado en reportar asociaciones significativas entre el 
genotipo Val66Met y los trastornos de ansiedad. 
15 
 
 Gattet al. (2009) encontraron que la interacción entre el estrés en la infancia y el 
polimorfismo BDNF met podía predecir un mayor grado de neuroticismo y ansiedad. Sin 
embargo, otro estudio mostró que las personas con el genotipo BDNF Val mostraron mayor 
evitación después de haber presentado un factor estresante negativo reciente (Kim et al., 
2010)8. 
 
Polimorfismos y TEPT 
De acuerdo conlos modelos dediátesis-estrés, existen una serie de estudiosque 
demuestran quetenerla variantede una bajaexpresión de5HTTPLR (región promotora del 
gen transportador de serotonina 5HTT)está asociadoconmayores tasas detrastorno de 
estrés postraumático, pero sólodespués de la exposicióna altos niveles deestrés(por 
ejemplo, bajo apoyo social; Kilpatricket al, 2007 oeventosestresantes de la vida; Xieet al, 
2009)30. 
Los investigadoresestán estudiandoel papel delBDNFenla memoria y la extinción del 
miedo, los cualesse encuentran anormales(Frielingsdorfet al., 2010). El miedopatológico 
esuna característica central deltrastorno de estrés postraumático, así que en conjuntoconla 
capacidad de respuestaal estrésy la participaciónen la memoria, el BDNF esun gen de 
interéspara el TEPT.Enlos estudios con roedores, la mutaciónV66Mse correlacionacon una 
alteración dela memoria del miedo(Chenet al., 2006), similar a los hallazgosconotromodelo 
de ratón(Monteggiaet al., 2004). Se observó que la eliminacióndel BDNF del 
hipocampoconducea la interrupción de la extinciónde la memoria del miedo(Heldtet al., 
2007). Por lo que se sugiereque el BDNFesesencial para laformación de la memoriadel 
miedo y suextinción enmúltiplesestructurascorticolímbicasy puede ser unadiana 
terapéutica para eltrastorno de estrés postraumático31. 
 
Polimorfismos y trastorno depresivo mayor 
Los eventos adversos en la vida y la predisposición genética son importantes en la 
etiología de la depresión (Levinson, 2006). Muchos estudios han señalado la importancia de 
las interacciones gen-ambiente. Individuos con historia familiar de depresión presentan 
mayor vulnerabilidad a los efectos depresogénicos de los eventos adversos en la vida que 
aquellos que no la tienen. 
En el contexto de la interacción gen-ambiente, individuos con el alelo S (short) del 
polimorfismo 5-HTTLPR presentó mayor depresión y conducta suicida en relación con los 
eventos adversos en la vida con el alelo L (long) (caspiet al 2003). Este descubrimiento ha 
sido replicado en niños, adolescentes y adultos (Jacobset al 2006, kendleret al 2005; Taylor 
et al 2006). Otro estudio reciente postulan al gen del BDNF en la etiología de la depresión. 
Este está localizado en el cromosoma 11p 14.1 y tiene varios marcadores polimórficos. 
Estos incluyen un SNP en el nucleótido 196 (G/A), lo cualresulta en la sustitución de 
aminoácidos (valina por metionina) en el codón 66 (val66met) en la molécula pro BDNF32. 
Este SNP afecta el procesamiento intracelular y la secreción del BDNF y el alelo met está 
asociado con una reducción en la actividad del BDNF (Eganet al, 2003)33. El alelo met 
puede conferir un aumento en la vulnerabilidad a la depresión después de presentar 
eventos adversos en la vida, pero las interacciones entre esto no ha sido bien investigado32. 
16 
 
Investigadores han examinado los polimorfismos de un solo nucleótido (SNPs) del gen 
BDNF que pueden estar vinculados al trastorno depresivo mayor, el más común en los 
seres humanos es en el codón 66, que resulta en la variante Val66Met de la proteína, lo 
que impide la liberación dependiente del BDNF (Eganet al,2003). Aunque este polimorfismo 
no parece afectar a la cognición, la contribución a las características patológicas del TDM o 
suicidio sigue siendo incierta (Dwivedi, 2010) 25. 
 
Trauma temprano y polimorfismos 
Experimentarabusos de manera repetitiva por parte delas figuras parentales, 
cuidadores u otros parientes cercanosseñala unambiente hostily poco fiableque pueden 
desencadenaradaptaciones en el cerebro de los sistemasde respuesta. Estos 
cambiospueden inducirel desarrollo dela personalidadylos rasgoscognitivosy, a su 
vez,aumentan el riesgo depsicopatología(Turquíaet al, 2012). 
Tsankovaet al (2006), demostraron que el BDNF puede tener un papel importante 
en las adaptaciones del hipocampo al estrés y a los antidepresivos. Infusiones del BDNF en 
el hipocampo producen efectos de tipo antidepresivo en modelos animales de depresión, 
mientras que los ratones que carecen de BDNF muestran una menor respuesta a los 
antidepresivos34. Además, se observó que el estrés agudo o crónico puede disminuir la 
expresión del BDNF, mientras que el tratamiento con antidepresivos en el estrés crónico, 
no así en el agudo, evita esta regulación a la baja34. Los mecanismos de regulación que 
median estos cambios en la expresión del BDNF son desconocidos, debido en parte a la 
complicada estructura de este gen. El gen contiene cinco exones cortos 5´ no codificantes 
en ratones, cada uno de los cuales pueden ser empalmados alternativamente a una 
codificación común en el exón VI para formar varias transcripciones de mRNA, las cuales 
van a codificar para una sola proteína de BDNF idéntica. No se sabe si estas diversas 
transcripciones difieren funcionalmente en otras formas-por ejemplo, en la estabilidad o en 
la eficacia de la traducción34. 
En un estudio de Kaufmanet al (2006), la interacción entre un polimorfismo 
funcional en la región promotora del gen transportador de la serotonina (5-HTLPR) y el 
alelo met en el polimorfismo del BDNF val66met y la medición de la calidad de apoyo 
social en el niño predijeron la severidad de la depresión en niños maltratados28. Esta fue la 
primera investigación que demostró la interacción gen-gen en el desarrollo de la 
sintomatología de la depresión y uno de los primeros estudios que muestran que el riesgo 
genético puede ser aumentado por factores ambientales27. 
En estudios de pacientes psiquiátricos se descubrió que un48-68% de los 
entrevistadosreportó abuso físico osexualen la infancia13. Estudios 
genéticos,epidemiológicos, familiaresy moleculareshan demostrado que lapredisposición 
genética, así como los acontecimientos estresanteso traumáticos,especialmente en la 
infancia, son factores de riesgoimportantespara los trastornospsiquiátricos, como la 
depresión mayor y el TEPT35.. 
En estudios recientes se ha analizado la relación entre BDNF Met y el rasgo de 
ansiedad. Los resultados han sido contradictorios, con el alelo Val asociado con la 
vulnerabilidad en un estudio y el alelo Met designado como el alelo “riesgo” en otro 
estudio (Senet al 2003, Jianget al 2005, Langet al 2005). La inconsistencia entre los estudios 
17 
 
de genética puede ser atribuible a problemas en la muestra y las mediciones36. La 
heterogeneidad genética debido al muestro diferencial o la baja frecuencia de portadores 
homocigotos Met, puede estar relacionado con la falta de interacciones gen-gen-medio 
ambiente. Una investigación reciente demostró la asociación entre un infarto con la 
depresión, con una fuerte asociación para los participantes con el genotipo Met/Met (Kim 
et al 2007). 
Otro estudio reveló una interacción significativa entre el genotipo del BDNF, el 5-
HTLPR, y la historia de maltrato para la predicción de una depresión (Kaufmanet al 2006)36. 
Los niños con el alelo BDNF met y dos alelos cortos de 5-HTLPR tenían los mayores puntajes 
en depresión pero la vulnerabilidad a estos dos genotipos sólo fue evidente en los niños 
con antecedente de maltrato36. 
18 
 
PREGUNTA DE INVESTIGACIÓN 
 
¿Existe asociación entre el antecedente de eventos traumáticos a edad temprana, 
los polimorfismos del BDNF y los trastornos internalizados, en una muestra epidemiológica 
de adolescentes mexicanos? 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
19 
 
JUSTIFICACIÓN 
 
Se ha demostrado que el trauma durante etapas tempranas del desarrollo es uno de 
lospredictores más fuertes depatología psiquiátricay de gravedad enla evolución clínica, 
incluyendo la aparición tempranadel padecimiento, la mala respuesta al tratamiento, 
mayorescomorbilidades y aumento en la utilización de servicios de salud. 
La evidencia sugiereque el maltrato infantilaumentael riesgo detrastorno por 
estréspostraumático (TEPT) y del trastorno depresivo mayor (TDM) en edades tempranas 
(niñez y adolescencia). 
A su vez,se ha demostradoque la adversidad temprana se asocia condistintos 
cambiosen la expresión de genesy la epigenética.Aunque las personas conTEPT y TDMcono 
sin antecedentede exposición amaltrato en la infanciareúnanlos criterios diagnósticos 
parael mismo trastorno, no está clarosi la enfermedadse asocia 
conmodificacionesbiológicassimilares. 
El estrés ha estado asociado con cambios en múltiples genes y con los trastornos 
internalizados en adolescentes, pero los resultados de los estudios son pocos y son 
inconsistentes. 
Conocer de qué manera la presencia de adversidad temprana influye en el 
desarrollo de trastornos internalizados en la población mexicana de adolescentesayudaría a 
la detección temprana yposiblemente a la prevención de estos padecimientos, tanto en la 
adolescencia como enla edad adulta. 
El estudio genético, por su parte, aportaría evidencia biológica que orientaría la 
relación de componentes constitutivos con factores de estrés psicosocial. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
20 
 
OBJETIVOS 
 
Objetivo general 
 Determinarla asociación entre el antecedente de eventos adversos a edad 
temprana, los trastornos internalizados y polimorfismos del BDNF, en una muestra 
epidemiológica de adolescentes mexicanos. 
 
Objetivos específicos 
 Determinar la asociación entre polimorfismos del BDNF con la presencia de 
trastornos internalizados. 
 Conocer la relación entre el antecedente de eventos adversos a edad temprana y la 
presencia de polimorfismos del BDNF 
 Conocer la relación entre el antecedente de eventos adversos en la infancia y los 
trastornos internalizados en adolescentes. 
 
 
 
 
 
 
 
 
21 
 
HIPÓTESIS 
 
La presencia de trastornos internalizados estará asociada al antecedente de eventos 
adversos en la infancia y esta asociación será modificada por las variantes polimórficas del 
BDNF, en una muestra epidemiológica de adolescentes mexicanos. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
22 
 
MATERIAL Y MÉTODO 
 
Tipo de estudio 
Se trata de un estudio observacional, transversal, retrolectivo y comparativo. 
 
Población en estudio; selección y tamaño de la muestra 
Los datos de la población estudiada se obtuvode la Encuesta Mexicana de Salud 
Mental Adolescente (MAPS) (Benjet C et al, 2009), en la que se seleccionó a los sujetos de 
forma probabilística para obtener una muestra representativa de adolescentes que en el 
2009 teníanentre12 y 17 años de edad, del Distrito Federal y Área Metropolitana, con un 
tamaño de muestra de 3,005 sujetos evaluados, de los cuáles a 2,458 se les realizó toma de 
muestra por enjuague bucal para procesamiento de células del epitelio oral y obtención de 
ADN. 
La muestra se tomó de la base de datos existente que cumpla con los criterios de 
inclusión. 
 
DISEÑO 
 
Criterios de inclusión, exclusión y eliminación 
• Inclusión: 
 Sujetos que en el momento de la toma de la muestra tenían una edad de entre 12 y 
17 años, hombres o mujeres. 
 Que cumplan criterios para algún trastorno internalizado y para antecedente de 
eventos de adversidad en la infancia, según la encuesta CIDI. 
 Residentes de la Ciudad de México o Área metropolitana. 
 Que se cuente con muestra de ADN. 
 Que hayan aceptado participar en el estudio. 
 
• Exclusión: 
 Antecedente de trastornos psicóticos. 
 
• Eliminación: 
 Que la muestra por enjuague bucal no sea de la calidad adecuada para realizar la 
técnica de laboratorio (determinación de polimorfismo para BDNF) 
 
 
Variables y escalas de medición 
 Trastornos mentales. Se aplicó la entrevista “Composite International Diagnostic 
Interview”, versión computarizada para adolescentes(CIDI-A). Se trata de una 
entrevista estructurada que permite diagnosticar los trastornos mentales, 
desarrollada por la OMS. 
 
23 
 
 Adversidades. Se aplicó la Sección de infancia y trastorno por estrés 
postraumáticode la CIDI-A, que evalúa 12 adversidades experimentadas durante la 
infancia, que incluyen: abuso físico, abuso sexual, negligencia, muerte de padres, 
divorcio de padres, otras pérdidas, enfermedad mental en padres, abuso de 
sustancias en padres, cárcel en padres, violencia familiar, bajo peso al nacer y 
adversidad económica. 
 Variantes alélicas de los genotipos del BDNF. 
 
 
 
Métodos de recolección de datos e instrumentos de medición. 
CIDI-A. La entrevista que se utilizó en la MAPS fue el Composite International 
Diagnostic Interview (CIDI) en su versión computarizada para adolescentes, la cual es una 
entrevista estructurada que permite diagnosticar los trastornos mentales, desarrollada por 
la OMS (Posada-Villa JA, Trevisi C, 2003). Permite medir la prevalencia de los trastornos 
mentales, la gravedad de estos trastornos y permite evaluar quién se trata, quién 
permanece sin tratamiento, y cuáles son las barreras para el tratamiento. La entrevista está 
compuesta por 17 diagnósticos principales y seis secundarios. Dentro de los trastornos de 
ansiedad se incluye (agorafobia sin pánico, trastorno obsesivo–compulsivo, trastorno por 
estrés postraumático, trastorno de ansiedad generalizada, fobia específica, fobia social, 
trastorno de pánico), trastornos del estado de ánimo (trastorno bipolar I y II, trastorno 
distímico, trastorno depresivo mayor), trastornos del control de los impulsos (bulimia, 
trastorno explosivo intermitente, juego patológico) y trastornos de la niñez y la 
adolescencia (trastorno por déficit de atención con hiperactividad, trastorno de conducta, 
trastorno negativista desafiante) y trastornos relacionados con sustancias (abuso de alcohol 
o drogas); los trastornos se diagnosticaron empleando las definiciones y criterios de la 
cuarta edición del Manual Estadístico y Diagnóstico de Trastornos Mentales de la 
Asociación Psiquiátrica Americana (DSM-IV) (Posada-Villa JA, Trevisi C, 2003). 
La entrevista internacional compuesta de diagnóstico (CIDI) es una entrevista 
completamente estandarizada que se puede utilizar para determinar trastornos mentales 
según las definiciones y los criterios de la CIE-10 y del DSM-IV. Fue desarrollada como 
proyecto de colaboración entre la Organización Mundial de la Salud y los institutos 
nacionales de salud de los EUA. Es la entrevista de diagnóstico estructurada más 
ampliamente utilizada en el mundo en población pediátrica. El CIDI se ha diseñado y 
ajustado para el uso en una variedad de culturas. Se piensa sobre todo para el uso como 
herramienta epidemiológica, pero puede ser utilizado para otros tipos de investigación y 
actividades clínicas. El CIDI se ha utilizado en dos estudios epidemiológicos importantes en 
los E.E.U.U. así como en la encuesta nacional la salud mental y del bienestar que se llevó a 
cabo en Australia en 1997. 
 
 
 
 
24 
 
Ya que es una entrevista altamente estructurada, puede ser administrada 
confiablemente por los entrevistadores entrenados que no son clínicos, con una versión 
computarizada que tiene un algoritmo para arrojar el diagnóstico según el número y la 
calidad de las respuestas de los entrevistados. El comité consultivo internacional se reúne 
regularmente para revisar y para mejorar el instrumento teniendo en cuenta la experiencia 
del campo, estudios de validación y lo cambios a los criterios de diagnóstico. Existen 
centros de entrenamiento regionales de CIDI a través del mundo que proporcionan el 
entrenamiento de la entrevista. La confiabilidad del CIDI se ha demostrado en el terreno 
internacional así como su validez. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
25 
 
ANÁLISIS 
Selección de la muestra 
 Para la selección de la muestra, se utilizó el programa SPSS versión 20 y se 
generaron filtros en la base de datos para extraer únicamente los casos de adolescentes 
que cumplieran con un trastorno internalizado según la entrevista CIDI (trastorno depresivo 
mayor, trastornos de ansiedad, fobias), obteniéndose un total de 1,294 casos. De la misma 
manera se obtuvieron los 1,241 adolescentes sanos. Cada una de estas dos categorías se 
subdividió a su vez en otras 4 sub-categorías definidas en función de la variable total de 
adversidades manifestadas en la infancia (i.e. 0, 1, 2, 3 o más adversidades). Para los 
propósitos de este trabajo sólo se escogieron los 2 extremos de la variable (i.e. 0 y 3 o más 
adversidades), quedando en consecuencia dividida la muestra en 4 subgrupos. 
Con esta información inicial se buscó la relación entre el folio del adolescente 
incluido en esta etapa con los folios del banco de ADN del departamento de Genética, 
logrando así seleccionar 985 muestras genéticas. 
 De esta manera la muestra se conformó por: los trastornos internalizados con 0 
adversidades (n= 251) o 3 o más adversidades (n= 242) y los controles sanos con 0 (n= 399 
muestras) o 3 o más adversidades (n= 93) (ver figura 2). 
De estas 985 muestras, 285 ya habían sido genotipificadas para un análisis previo 
(Cruz-Fuentes et al., 2014), restando por tanto 700 individuos por analizar. 
En base a la cantidad de reactivos y tiempo disponibles para realizar este trabajo se 
decidió analizar en una primera etapa alrededor de 500 muestras en total. Se buscó 
balancear la proporción de muestras de cada grupo en función de aquel que incluía la 
menor cantidad de sujetos (los controles con 3 o más adversidades) (Figura 2). Al final se 
eliminaron 18 debido a que la cantidad de la muestra o del DNA fue insuficiente para el 
análisis o el tubo se encontraba vacío. 
 
Tabla 1. Tabla de distribución de la población según trastornos internalizados/sanos y número de 
adversidades, que contaban con muestra genética por enjuague bucal. 
 
 0 adversidades 3 o más adversidades Total 
Trastornos internalizados 251 242 493 
Sanos (sin diagnóstico) 399 93 492 
Total 650 335 985 
 
26 
 
 
 
 
ANÁLISIS DE LA MUESTRA GENÉTICA 
Figura 2. Mapa conceptual del proceso de filtración y selección de la muestra que se obtuvo para el 
análisis molecular. 
 
 
3005 individuos 
evaluados por la 
CIDI 
1294 individuos con 
algún trastorno 
internalizado 
493 con muestras 
genéticas 
242 con 3 o más 
adversidades 
88 muestras ya 
contaban con 
genotipo 
Se eliminaron 3 
muestras debido a 
que el DNA no se 
encontraba o era 
insuficiente. 
Se analizan 43 
muestras en total 
251 sin 
adversidades 
52 muestras ya 
contaban con 
genotipo 
Se eliminan 4 
muestras debido 
a que el DNA no 
se encontrabao 
era insuficiente 
Se analizan 78 
muestras en total 
1241 individuos 
sanos (sin algún 
trastorno 
internalizado o 
externalizado) 
492 con muestras 
genéticas 
93 con 3 o más 
adversidades 
19 muestras ya 
contaban con 
genotipo 
Se eliminaron 9 
muestras debido 
a que el DNA no 
se encontraba o 
era insuficiente. 
Se analizan 65 
muestras en total 
399 sin 
adversidades 
126 muestras ya 
contaban con 
genotipo 
Se eliminan 10 
muestras debido a 
que el DNA ya no 
se encontraba o 
era insuficiente 
Se analizan 34 
muestras en total 
27 
 
Análisis molecular 
El DNA se obtuvo de las muestras que se tienen guardadas desde el 2005, siendo 
éstas obtenidas mediante enjuague bucal con previo consentimiento informado. Para el 
análisis del ADN de alto peso molecular se utilizaron técnicas estandarizadas para el gen 
BDNF. El SNP del gen BDNF, denominado Val66Met se genotipificó en cada muestra de 
DNA, empleando el método fluorogénico 5´- exonucleasa (TaqMan®; AppliedBiosystems, 
con el ensayo Assays-on-Demand numero C_11592758_10, (AppliedBiosystems®, Foster 
city, CA). La genotipificación de la región se realizó mediante el método de discriminación 
alélica con sondas TaqMan®. El volumen final de la reacción fue de 13 μL y contenía los 
siguientes reactivos: 6.5μL de TaqMan Master Mix y 0.625μL de la sonda específica, 4.125 
μL de agua grado PCR y 100 ng de ADN genómico. Las condiciones de reacción fueron las 
siguientes: 95 °C durante 10 minutos, 95°C durante 30 segundos y 60°C durante 1 minuto 
para la amplificación del material genético. La amplificación se llevó a cabo con el equipo 
7500 real time PCR systemwith SDS v2.1 software (AppliedBiosystems). 
 
Análisis estadístico. 
Las variables clínicas fueron seleccionadas mediante el Paquete Estadístico para 
Ciencias Sociales (SPSS por sus siglas en ingles: StatisticalPackagefor Social Sciences). Se 
seleccionó la muestra a analizar en base a la existencia en cajas de la muestra genética, 
siendo un total de 985. 
Para la descripción de las características de la muestra se obtuvieron medidas de 
tendencia central (porcentajes para variables no continuas y medias con desviación 
estándar para variables continuas). 
Para el análisis de las variables polimórficas se usaron tablas de genotipos y 
frecuencias alélicas que son comparadas con las variables clínicas a través de prueba de X2. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
28 
 
RESULTADOS 
 
Respecto a los resultados demográficos de la muestra de 985 individuos que 
contaban con muestra genética podemos resumir en los siguientes incisos: la edad media 
fue de 14 años, y predominantemente compuesta por mujeres (54%). Respecto a sus 
antecedentes perinatales podemos mencionar que presentaron un peso promedio al nacer 
(3154 ± 582 gr), en tanto que la frecuencia de bajo peso al nacimiento fue de alrededor del 
14%. 
Cabe mencionar que en el grupo de trastornos internalizados con 3 o más 
adversidades se presentó un mayor porcentaje de mujeres en un 62% (tabla 2), además 
este mismo grupo obtuvo la mayor frecuencia del antecedente de bajo peso al nacer en un 
17.1%. 
 
Tabla 2. Características de edad, sexo y bajo peso al nacer de la muestra en relación a ser caso o 
control y la presencia o no de 3 o más adversidades en la infancia 
 
 Cont 0 Adv (n=399) Cont 3 o más Adv 
(n=93) 
Int 0 Adv (n=251) Int 3 o más Adv 
(n=242) 
Edad (años) 14 ± 1.7 14.2 ± 1.5 14 ±1.6 14.5 ± 1.7 
Porcentaje de mujeres en el 
grupo 
 49% 50% 56% 62% 
Peso al nacimiento (gr) 3184 ± 591 3097 ± 534 3194 ± 549 3141 ± 654 
Frecuencia bajo peso al 
nacer (%) 
12.2 14.3 12.3 17.1 
Cont., controles; Adv., adversidades; Int., internalizados. 
 
 
 
 
Las figura 3 y 4 muestran respectivamente la frecuencia de casos (y sujetos sanos) 
que se relacionaron con el antecedente (o no) de haber manifestado al menos 3 
adversidades en su infancia. Fue evidente el incremento significativo en la cantidad de 
casos al aumentar el número de adversidades. De manera inversa, al aumentar las 
adversidades, disminuye el número de controles o individuos sanos. 
 
29 
 
 
 
Figura 3. Las barras representan el porcentaje de sujetos que tenían algún trastorno internalizado y 
contaban con muestra genética, en relación a la ausencia de adversidades o la presencia de 3 o más 
adversidades 
 
 
 
Figura 4. Las barras representan el porcentaje de sujetos sin diagnóstico psiquiátrico alguno, en 
función de la ausencia de adversidades en la infancia o la presencia de 3 o más de las mismas. 
 
 
Adversidades y trastornos internalizados 
En relación a las adversidades, el evento adverso más frecuente fue la violencia 
familiar en un 68.8% en el grupo control y en un 60.3% en el grupo de trastornos 
internalizados, seguido por la adversidad económica en un 57% en el grupo control y 49.2% 
en el grupo de trastornos internalizados. La diferencia más significativa se encontró en la 
adversidad de enfermedad mental en los padres, en donde el grupo control lo presentó en 
un 33.3% y el grupo de trastornos internalizados en un 45.9%, así como también presentó 
diferencias la adversidad del peso bajo al nacer, en donde el grupo control lo presentó en 
un 14% y los trastornos internalizados en un 21.9%. No se encontró alguna otra diferencia 
significativa en el resto de eventos adversos (tabla 3). 
 
30 
 
 
Tabla 3. Porcentaje de los eventos adversos en casos y controles. 
 
 Cont 3Adv (n= 93) Int 3 Adv (n=242) 
ABUSO FÍSICO 48.4 52.1 
ABUSO SEXUAL 6.4 9.5 
NEGLIGENCIA 16.1 20.3 
MUERTE DE PADRES 11.8 10.3 
DIVORCIO DE PADRES 36.6 28.5 
OTRAS PÉRDIDAS 23.7 30.2 
ENF. MENTAL EN PADRES 33.3 45.9 
ABUSO DE SUSTANCIAS EN 
PADRES 
19.4 22.7 
CÁRCEL EN PADRES 21.5 24.0 
VIOLENCIA FAMILIAR 68.8 60.3 
BAJO PESO AL NACER 14 21.9 
ADVERSIDAD ECONÓMICA 57 49.2 
Cont., controles; Adv., adversidades; Int., internalizados; Enf., enfermedad. 
Los datos resaltados indican las diferencias entre grupos que resultaron con una significancia estadística: p <0.05) 
 
Trastornos internalizados en la muestra 
En términos generales la frecuencia de los diferentes trastornos internalizados 
incluidos en nuestro análisis fue mayor en el grupo de aquellos sujetos que manifestaron 
tener 3 o más adversidades en comparación con aquellos que no manifestaron adversidad 
alguna (tabla 4). 
El trastorno internalizado más frecuentemente identificado fue la fobia específica, la 
cual se reportó en 68.5% en el grupo sin adversidades y en 64% en el grupo de 3 o más 
adversidades; seguido por la fobia social la cual se identificó en 31.9% en el grupo sin 
adversidades y en 36.8 % en el grupo de 3 o más adversidades, no encontrándose una 
asociación entre tener o no adversidades y presentar estos padecimientos. En el caso 
particular de la depresión se encuentra una diferencia significativa, presentándose en el 
grupo de trastornos internalizados sin adversidades en 16.3% y en el grupo de 3 o más 
adversidades en 23.6%. 
Cabe mencionar el trastorno oposicionista desafiante que si bien se considera un 
trastorno externalizado estuvo presente en algunas muestras del grupo de los trastornos 
internalizados, y que se presentó en el 7.6 % en el grupo sin adversidades y en el 24.8% en 
el grupo de 3 o más adversidades. De de la misma formar el trastorno de conducta disocial, 
el cual se presentó en 1.6% en el grupo sin adversidades y en 11.6% en el grupo de 3 o más 
adversidades (tabla 4). 
 
 
 
 
31 
 
Tabla 4. Frecuencia de los trastornos psiquiátricos obtenidos con la CIDI en relación al número de 
adversidades 
 
 Int 0 Adv (n= 251) Int 3 Adv (n= 242) 
Déficit de atención 2.8 7.4 
Agorafobia 11.2 13.2 
Abuso de alcohol 3.2 8.7 
Dependencia a alcohol 0 1.7 
Trastorno disocial 1.6 11.6 
Abuso de drogas 0 2.9 
Dependencia a drogas 0 0.4 
Distimia 1.6 2.5 
Trastorno de ansiedad 
generalizada 
1.6 4.5 
Trastorno explosivo intermitente 10.4 22.3 
Trastorno depresivo mayor 16.3 23.6 
Trastornonegativista desafiante 7.6 24.8 
Trastorno de pánico 5.2 8.3 
Trastorno por estrés 
postraumático 
2.8 5.4 
Ansiedad por separación 18.7 26.4 
Fobia social 31.9 36.8 
Fobia específica 68.5 64.0 
Trastorno bipolar tipo I 2.4 5.8 
Trastorno bipolar tipo II 1.2 2.9 
Los datos resaltados indican las diferencias entre grupos que resultaron con una significancia estadística ; p <0.05 
 
 
Análisis genético 
De la muestra total de 985 individuos, se logra tener la genotipificaciónde 483 
muestras (ver tabla 6). Se obtienen 363 muestras con el genotipo Val/Va (GG), 113 con el 
genotipo Val/Met(GA) y 7 muestras con el genotipo Met/Met (AA) (ver tabla 5).El 
porcentaje de las frecuencias de alelos no cambió de manera significativa en el grupo 
control en relación a la presencia o ausencia de adversidades; sin embargo, en el grupo de 
casos se observa una disminución (15.8%) en el porcentaje de frecuencias del genotipo 
Met+ (Val/Met + Met/Met) en el grupo con 3 o más adversidades respecto al grupo con 0 
adversidades (30.8%) (ver tabla 6). 
 
Tabla 5. Tabla de contingencia con las frecuencias de alelos en los diferentes grupos 
 
Genotipo 
BDNF 
Cont 0 ADV Cont 3+ 
ADV 
INT 0 ADV INT 3+ ADV 
GG 107 59 90 107 363 
GA 34 22 39 18 113 
AA 2 2 1 2 7 
NA 8 5 3 3 19 
Cont., controles; Adv., adversidades; Int., internalizados 
32 
 
 
Tabla 6. Tabla de contingencia con el porcentaje de las frecuencias de alelos 
 
Genotipo 
BDNF 
Cont 0 ADV Cont 3+ 
ADV 
INT 0 ADV INT 3+ ADV 
GG 74.8 71.1 69.2 84.2 75.1 
GA 23.8 25.5 30 14.2 23.4 
AA 1.4 2.4 0.8 1.6 1.5 
Cont., controles; Adv., adversidades; Int., internalizados 
 
 
Interacción gen BDNF –adversidades 
 Al analizar la frecuencia de los genotipos entre las 4 categorías 
se observa también un aumento significativo en el porcentaje de casos que poseen el alelo 
Val/Val al existir adversidades de un 26.7% en el grupo sin adversidades a un 60.9% en el 
grupo con 3 o más adversidades, sin embargo el porcentaje de casos con el alelo Met+ no 
se incrementan y se mantienen casi con el mismo porcentaje de un 11.9% en el grupo de 
sin adversidades y un 11.3% en el grupo con 3 o más adversidades (Figura 5). 
 
 
 
Figura 5.Las barras representan el porcentaje de sujetos que tenían algún trastorno internalizado y 
contaban con muestra genética, en relación a la ausencia de adversidades o la presencia de 3 o más 
adversidades. Los porcentajes específicos de los individuos con el alelo Val/Val se encuentran en 
rojo y con el aleloMet+ se encuentran en azul. 
 
 
 
 
 
 
33 
 
 En tanto en el grupo control se observa una disminución proporcional en el 
porcentaje de sujetos que portan el alelo Val/Val (de 45% en el grupo sin adversidades a 
un 19.8% en el grupo de 3 o más adversidades), también en el porcentaje de sujetos que 
portan al menos un alelo Met (de 15.5% en el grupo sin adversidades a 8% en el grupo de 
3 o más adversidades) (Figura 6). 
 
 
 
Figura 6. Las barras representan el porcentaje de sujetos control (sin diagnóstico), que contaban 
con muestra genética, en relación a la ausencia de adversidades o la presencia de 3 o más 
adversidades. Los porcentajes específicos de los individuos con el alelo Val/Val se encuentran en 
rojo y con el alelo Met+ se encuentran en azul. 
 En cuanto a las frecuencias observadas y esperadas, se realizó una prueba de X2 
encontrándose una diferencia significativa entre los alelos Val/Val y la presencia de Met+ 
(p=0-007) en el grupo de trastornos internalizados con 3 o más adversidades (ver tabla 7). 
 
Tabla 7. Asociación de las frecuencias esperadas del alelo Val/Val (75%) y el alelo Met+ (25%) y las 
observadas en relación a la presencia o ausencia de adversidades en los casos con algún trastorno 
internalizado. 
 INT 0 ADVERSIDADES INT 3 O MÁS ADVERSIDADES 
 Observados Esperados Observados Esperados 
VAL/ VAL 90 97 107 94 
MET + 40 33 20 33 
Cont., controles; Int., internalizados 
 
 
 
34 
 
DISCUSIÓN 
 
En este estudio se examinó la asociación entre la presencia de eventos adversos (0 y 
3 o más adversidades) en relación con el BDNF y su impacto en los trastornos 
internalizados en una muestra epidemiológica de adolescentes mexicanos. Se observó un 
efecto en el número de casos en relación a la variable adversidad, encontrándose que al 
existir 3 o más adversidades aumenta la probabilidad de tener un trastorno internalizado. 
Por otro lado, las frecuencias alélicas y de genotipos para el gen candidato analizado no 
mostraron diferencias entre los grupos de casos y no casos (i.e. ausencia de asociación 
genética). Sin embargo a diferencia de los sujetos homocigotos, la frecuencia de casos en 
aquellos sujetos que portaban al menos un alelo Met (e.g. Met+) no se incrementó como se 
esperaba en función del efecto negativo ejercido por la acumulación de 3 o más 
adversidades. Este efecto genético se puede definir en principio como una moderación o 
modulación de una variable medioambiental (i.e. adversidades en la infancia) por efecto de 
una variable biológica (i.e variabilidad del gen BDNF) sobre la probabilidad de expresar en la 
adolescencia al menos un trastorno internalizado. Este efecto es similar a lo observado por 
nuestro grupo en un análisis previo de la misma muestra en donde el interés se centró en 
la manifestación de la depresión mayor en adolescentes (Cruz-Fuentes et al., 2014). En ese 
trabajo se mostró que para el caso específico del trastorno depresivo mayor, la presencia 
del alelo Met+ del BDNF daba un efecto “protector” ya que se observó que si bien el 
número de adversidades predice claramente el aumento del número de casos, esto sólo se 
vería para el genotipo Val/Val, pero no para el Met+. La conclusión a la que se puede llegar 
por tanto, es que los efectos genéticos, cuando ocurren, no son específicos de un trastorno 
psiquiátrico en particular. 
 
Los estudios que han investigado la posible asociación entre el polimorfismo de 
Val66Met del gen BDNF en relación a los trastornos internalizados son muy pocos y casi 
todos se han enfocado en la expresión del trastorno depresivo mayor o de algunos 
trastornos de ansiedad (o en todo caso de la manifestación de síntomas depresivos y/o 
ansiosos) en poblaciones de sujetos adultos o adultos mayores (principalmente mujeres) y 
mucho menos aquellos que han explorado poblaciones pediátricas o adolescentes. En este 
sentido las investigaciones previas que han examinado el polimorfismo Val66Met reportan 
resultados contradictorios en asociación con diversos rasgos, por ejemplo Langet al 2005 
observaron una asociación positiva entre el alelo Val con la vulnerabilidad a presentar 
trastornos de ansiedad, en tanto que ese mismo año otro estudio reportó al alelo Met 
como la variante de "riesgo"(Jianget al 2005)37. Esta frecuente inconsistencia entre los 
diversos estudios genéticos puede ser atribuible al tipo de muestra y problemas de 
medición o heterogeneidad genética debida al diferente muestreo de las poblaciones. Por 
ejemplo, se han reportado diferencias en las frecuencias alélicas y de genotipos del 
polimorfismo Val66Met entre diferentes grupos de población38; así por ejemplo, este 
polimorfismo se presenta con mayor frecuencia en la población asiática en comparación 
con la caucásica, pero son pocos los reportes de este tipo que han incluido población latino 
americana. 
35 
 
Lavebrattet al en el 2010 encontraron que el alelo 66Met tuvo una mayor 
presentación de depresión en las mujeres, pero de forma específica fue entre las que 
tuvieron una antecedente de adversidad en la infancia39. De la misma forma, se ha 
informado que los eventos adversos en la vida son significativamente más frecuentes entre 
los pacientes con un primer episodio de depresión que llevan el genotipo Val/Met y 
Met/Met. Debido a que existen pocos estudios en donde se estratifiquen las muestras en 
relación a eventos adversos en la infancia,esto puede explicar el por qué los resultados de 
los estudios de asociación son discrepantes. 
En un meta-análisis deVerhagenet alen el 2010 que reportó 2812 casos y 10 843 
controles encontraron que la asociación entre la depresión y el genotipo Met / Met y el 
alelo 66Met es más frecuente en el sexo masculino.Además, encontraron una asociación 
importante entre el polimorfismo val66met y el trastorno depresivo mayor en los 
hombres40. En el presente estudio, la proporción de pacientes de sexo femenino fue mayor, 
pero poco significativo. El efecto genético del BDNF en el cerebro puede ser afectado por 
la edad, ya que los receptores de BDNF cambian con el tiempo, por lo que los resultados de 
este estudio pudieran deberse a la edad de la muestra (14-17 años). Por ejemplo, la 
mayoría de los estudios de asociación genética del BDNF Val66Met en adultos con 
trastorno depresivo mayor no mostraron una asociación. Sin embargo, dos estudios en 
pacientes geriátricos con depresión encontraron que el alelo Met66 es un factor de riesgo 
genético para el trastorno depresivo mayor en el anciano. 
Los estudios futuros deben considerar estrategias de muestreo que aumenten la 
representación del genotipo Met/Met, para asegurarse de que no se esté perdiendo 
involuntariamente un efecto importante del genotipo. 
También es digno de discusión el papel indefinido de otras variantes del gen BDNF, 
y sus posibles interacciones en el control de las acciones moleculares del polimorfismo 
Val66Met.Dado que los estudios de asociación de un solo marcador a menudo no alcanzan 
significancia, los bloques de haplotipos pueden ofrecer un mayor poder estadístico para 
detectar sutiles fenotipos mediados por el BDNF, pero también pueden proporcionar pistas 
importantes sobre si otras variantes localizadas dentro de las regiones promotoras o en 
otras islas CpG puedan estar teniendo un efecto en los trastornos psiquiátricos.Un estudio 
genético poblacional reciente examinó haplotipos compuestos por el 12 SNP del BDNF y se 
observó una gran diversidad de haplotipos en las poblaciones mundiales38. Si el 
polimorfismo Val66Met no tiene un efecto directo sobre un trastorno, sino que más bien 
está en desequilibrio de ligamiento con el alelo que verdaderamente está asociado, pueden 
suceder inconsistencias con el polimorfismo debido a las diferencias de población38.Otra 
limitante importante en el estudiodel polimorfismo Val66Met en su conjunto es una falta 
de comprensión de los factores ambientales y genéticos que regulan con más frecuencia 
los fenotipos moleculares, conductuales y clínicos asociados con esta variante genética. Si 
uno estudia los trastornos de ansiedad o los trastornos del estado de ánimo, la literatura 
clínica Val66Met es consistentemente inconsistente. Aunque esta variabilidad es 
probablemente debido a las diferencias en la etiología dentro de los trastornos y subtipos 
clínicos. 
36 
 
Existe un meta-análisis sobre la asociación del polimorfismo BDNF Val66Met y el 
trastorno depresivo mayor, sin embargo no se llega a tener en cuenta el posible efecto de 
los trastornos comórbidos. 
 
Mientras que el polimorfismo Val66Met ha demostrado que se asocia con la 
prevalencia o características clínicas de los trastornos de ansiedad y afectivos, la 
persistencia de resultados inconsistentes llama la atención, pudiendo ser debido a un 
tamañopequeño del efecto, muestreo heterogéneo y a defectos experimentales. Los 
resultados de este estudio llegan a desafiar la visión convencional de que el alelo 66Met 
confiere un “riesgo”. 
El número de reportes inconsistentes y contradictorios dentro de la literatura que 
evalúan los efectos del polimorfismo Val66Met en ambas muestras de sanos y clínicos 
enfatiza la necesidad de identificar los factores adicionales que estén involucrados en la 
relación entre la función del BDNF alterado y un fenotipo resultante. 
 Estas observaciones resaltan la necesidad de abandonar la noción simplista de un 
alelo "bueno contra el malo" y basarse en un análisis exhaustivo de las numerosas variables 
que intervienen en un fenotipo particular para la correcta identificación de los efectos 
neurobiológicos y/o del comportamiento de un alelo Val66Met del BDNF/genotipo 
específico. 
En todo caso resulta importante mencionar las limitaciones de nuestro estudio.Una 
de las limitantes del estudio fue la forma categórica de valorar a las adversidades en 
función de si se declaraba en la entrevista como presente o ausente, sin tomar en cuenta 
la duración de la adversidad, la frecuencia, la vivencia del individuo y a qué edad ocurrió 
dicho evento. De la misma forma, se toman en cuenta todas las adversidades con el mismo 
valor, sin hacer diferencias entre el tipo de trauma vivido, por ejemplo tener el 
antecedente de abuso sexual con el mismo valor que peso bajo al nacer o el divorcio de los 
padres. 
Otra limitante importante es la falta de comprensión cabal de los factores 
ambientales y genéticos que regulan con más frecuencia los fenotipos moleculares, 
conductuales y clínicos asociados con esta variante genética.Por último, como resultado del 
diseño transversal del estudio, podríamos haber perdido algunos casos en los que el debut 
de algún trastorno internalizado fuera más tarde en la vida. 
 
37 
 
CONCLUSIÓN 
 
En resumen, existen polimorfismos del BDNF que tienen un papel en la modulación 
de la susceptibilidad del individuo para desarrollar algún trastorno internalizado al existir 
eventos adversos asociados. Los resultados de este estudio se suman a un creciente cuerpo 
de datos preclínicos y clínicos que sugieren que las secuelas negativas asociadas con el 
estrés temprano no son inevitables, ya que el riesgo puede ser modificado por factores 
genéticos y ambientales. Las investigaciones futuras en relación al riesgo genético y 
ambiental para los trastornos psiquiátricos, así como los factores de protección, ayudarán 
a identificar a los niños que son más vulnerables para desarrollar un trastorno mental, así 
como delinear mecanismos ambientales y neuronales para ayudar a promover la capacidad 
de recuperación y facilitar el desarrollo de actividades de prevención y de intervención 
multimodal. 
 
 
 
 
38 
 
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 
 
 
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