Asociacion-entre-la-expresion-de-Baff-receptor-y-la-presencia-de-enfermedades-autoinmunes-en-pacientes-con-inmunodeficiencia-comun-variable

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UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA DE MÉXICO 
 
FACULTAD DE MEDICINA 
INSTITUTO MEXICANO DEL SEGURO SOCIAL 
DELEGACIÓN SUR DEL DISTRITO FEDERAL 
UMAE HOSPITAL DE ESPECIALIDADES CMN SIGLO XXI 
 
TÌTULO: 
“ASOCIACIÓN ENTRE LA EXPRESIÓN DE BAFF RECEPTOR Y LA 
PRESENCIA DE ENFERMEDADES AUTOINMUNES EN PACIENTES CON 
INMUNODEFICIENCIA COMÚN VARIABLE”. 
 
TESIS QUE PRESENTA 
DRA. ITZEL VIANEY OCHOA GARCÍA 
PARA OBTENER EL DIPLOMA EN LA ESPECIALIDAD EN: 
ALERGIA E INMUNOLOGÍA CLÍNICA 
 
ASESORES: 
DRA NORA HILDA SEGURA MÉNDEZ 
DR. LEONEL GERARDO DEL RIVERO HERNÁNDEZ 
 
 
México DF. FEBRERO, 2017 
 
UNAM – Dirección General de Bibliotecas 
Tesis Digitales 
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respectivo titular de los Derechos de Autor. 
 
 
 
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UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA DE MÉXICO 
 
DIVISIÓN DE ESTUDIOS DE POSGRADO 
FACULTAD DE MEDICINA 
INSTITUTO MEXICANO DEL SEGURO SOCIAL 
DELEGACIÓN SUR DEL DISTRITO FEDERAL 
UMAE HOSPITAL DE ESPECIALIDADES CMN SIGLO XXI 
 
TÌTULO: 
“ASOCIACIÓN ENTRE LA EXPRESIÓN DE BAFF RECEPTOR Y LA 
PRESENCIA DE ENFERMEDADES AUTOINMUNES EN PACIENTES CON 
INMUNODEFICIENCIA COMÚN VARIABLE”. 
 
Tesista: 
Dra. Itzel Vianey Ochoa García 
Email: itzelochoa_1@hotmail.com 
 
Investigador principal: 
Dra Nora Hilda Segura Méndez 
Profesor Titular del Curso de Alergia e Inmunología Clínica 
Email: norasegura@yahoo.com 
 
 
México DF. FEBRERO, 2017 
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AGRADECIMIENTOS 
 
Agradezco a Dios por las bendiciones que he recibido, y por la fuerza que me ha dado 
para superar las dificultades. 
 
Agradezco a mi madre por su apoyo. 
 
Agradezco a mi esposo David, por su amor, por creer en mí, y por ser mi mayor apoyo en 
cada paso que doy. 
 
Agradezco a mis compañeros por compartir juntos esta experiencia y a mis profesores por 
sus enseñanzas. 
 
 
 
 
 
 
 
6 
 
ÍNDICE 
 
RESUMEN ESTRUCTURADO…………………………………………………………..8 
INTRODUCCIÓN………………………………………………………………………….10 
JUSTIFICACIÓN………………………………………………………………………....19 
OBJETIVO………………………………………………………………………………..20 
MATERIAL Y MÉTODOS……………………………………………………………….21 
ASPECTOS ÉTICOS……………………………………………………………………26 
RESULTADOS…………………………………………………………………………..27 
DISCUSIÓN……………………………………………………………………………...30 
CONCLUSIONES……………………………………………………………………….32 
ANEXOS………………………………………………………………………………….33 
BIBLIOGRAFÍA…………………………………………………………………………..36 
 
 
 
 
7 
 
1. Datos del alumno 1. Datos del alumno 
(Autor) 
Apellido paterno: 
Apellido materno: 
Nombre (s): 
Universidad: 
Carrera: 
No. De cuenta: 
 
Ochoa 
García 
Itzel Vianey 
Universidad Nacional Autónoma de México 
Alergia e Inmunología Clínica 
515231856 
2. Datos de asesor (es) 2. Datos de asesor (es) 
Apellido paterno: 
Apellido materno: 
Nombre (s): 
Segura 
Méndez 
Nora Hilda 
 
Del Rivero 
Hernández 
Leonel Gerardo 
3. Datos de la tesis 3. Datos de la tesis 
Título: 
 
 
Subtítulo: 
No. De páginas: 
Año: 
Numero de registro: 
“Asociación entre la expresión de BAFF Receptor y la 
presencia de enfermedades autoinmunes en pacientes con 
Inmunodeficiencia Común Variable”. 
Estudio transversal analítico 
37 
2017 
R-2016-3601-40 
 
 
8 
 
RESUMEN ESTRUCTURADO 
“Asociación entre la expresión de BAFF Receptor y la presencia de 
enfermedades autoinmunes en pacientes con Inmunodeficiencia Común 
Variable”. 
Autores: Itzel Vianey Ochoa García, Nora Hilda Segura Méndez, Leonel del Rivero Hernández 
INTRODUCCIÓN: La inmunodeficiencia común variable (IDCV) es la más frecuente de las IDP en 
el adulto y la más sintomática; afecta aproximadamente 1:30,000 personas. (2-6) 
Debido a la disminución de anticuerpos que presentan estos pacientes, se complican con 
enfermedades autoinmunes. Esto por la desregulación del sistema inmune y a la activación 
policlonal debida a infecciones recurrentes. (13-16) Aproximadamente 20-30% de los pacientes con 
IDCV desarrollan enfermedades autoinmunes. (15) 
Estas pueden ser la primera manifestación de una inmunodeficiencia. Las patologías más 
frecuentemente asociadas son las citopenias autoinmunes y las enfermedades reumatológicas. (16) 
Pacientes con IDCV que tienen menos de un 0.4% de linfocitos B de memoria con cambio de isotipo 
pero un número importante de linfocitos B inmaduros tienen mayor predisposición a tener 
enfermedades autoinmunes y esplenomegalia. (17) 
BAFF receptor es una proteína perteneciente a la familia del TNF y que se ha involucrado en la 
supervivencia y maduración de células B. Esta proteína se expresa en la superficie de las células B 
y está restringida a esta población celular. (18) 
La unión a BAFF-R activa la vía de señalización clásica NF-KB, resultando en la expresión de una 
serie de genes que son esenciales para la supervivencia de células B. (13) 
Conocer la función distintos receptores BAFF es importante para la comprensión de cómo BAFF 
influyen en la respuesta inmune, y de cómo y por qué la sobreproducción de BAFF causa la 
enfermedad autoinmune. (20) 
En los pacientes con deficiencia de BAFF-R, que tienen hasta 10 veces menos células B, los niveles 
de BAFF se incrementan hasta 100 veces, mientras que en pacientes con mutaciones heterocigotos 
9 
 
TACI C193X, que muestran expresión y unión al ligando (48) normal de BAFF-R pero redujo TACI, los 
niveles de BAFF soluble se incrementaron sólo hasta 25 veces. (10) 
OBJETIVOS: Establecer si hay una asociación entre la expresión de BAAF-receptor y 
enfermedades autoinmunes hematológicas en pacientes adultos con ICDV. 
TIPO DE ESTUDIO: Transversal analítico 
DESARROLLO: Se realizó toma de muestras de sangre a los pacientes con diagnóstico de ICDV 
atendidos en el Hospital de Especialidades Dr. Bernardo Sepúlveda, del IMSS, previamente con 
consentimiento informado firmado para medir BAFF-R; y se hizó revisión de expedientes clínicos en 
busca de diagnósticos de autoinmunidad. 
RESULTADOS: Se obtuvo una población final de 26 pacientes con IDCV, hombres 38.5% (10), 
mujeres 61.5% (16), la media de edad fue de 36 (20-69). Se encontró alteraciones hematológicas 
autoinmunes en 8 pacientes (30.7%). La enfermedad hematológica más frecuente fue la PTI 87.5% 
(12), Síndrome de Evans 12.5% (1). En otras enfermedades autoinmunes se encontraron a nivel 
gastrointestinal, enfermedad celíaca en 1 pacientes (3.8%), del total de pacientes con IDCV. La 
mediana de BAFF-R en el grupo de IDCV sin autoinmunidad fue de 25 IMF (4-284) vs 29 IMF (8-
163) en los pacientes con IDCV y enfermedades autoinmunes. Se buscó asociación para 2 variables 
cualitativas en una sola población a través de chi 2. Se obtuvo un valor de 2.52 para 1 grado de 
libertad, nivel de confianza α 0.05 de 3.84. No excede el valor calculado por lo cual no hay 
asociación significativa.CONCLUSIÓN: En el estudio de nuestra población se determino que no existe asociación entre los 
niveles de BAFF-R y la presencia de enfermedad autoinmune en pacientes con ICDV; esto puede 
atribuirse al tamaño de la muestra que es pequeño. Es importante realizar mayores investigaciones 
respecto a la expresión de BAFF-R en pacientes con IDCV ya que se tienen muy poca información 
al respecto. 
 
 
 
10 
 
INTRODUCCIÒN 
Las inmunodeficiencias primarias (IDP) son un grupo heterogéneo de enfermedades 
caracterizadas por una disminución o ausencia de la función en una o más componentes del 
sistema inmune. Resultan de defectos hereditarios en el desarrollo y/o función del sistema inmune. 
Las cuales se clasifican de acuerdo con el componente del sistema inmunológico que se encuentre 
alterado, haciendo la división en inmunodeficiencias que afectan la inmunidad adaptativa, la 
inmunidad innata o ambas. (1) 
Las IDP predisponen a los pacientes a presentar alta incidencia de infecciones y mayor severidad 
de estas; así como a padecer desregulación del sistema inmune, que propicia el desarrollo de 
autoinmunidad y respuestas inflamatorias aberrantes y malignidad. (2) 
INMUNODEFICIENCIA COMÙN VARIABLE 
La inmunodeficiencia común variable (IDCV) es la más frecuente de las IDP en el adulto y la más 
sintomática; afecta aproximadamente 1:30,000 personas. (2-6) 
Epidemiología 
De acuerdo al registró de la Sociedad Latinoamericana de Inmunodeficiencias (LASID) se 
reportaron hasta junio 2015, 694 casos de IDCV. (3 
Sus manifestaciones clínicas muestran mayor incidencia entre la segunda y cuarta década de la 
vida, aunque puede establecerse el diagnóstico desde la infancia. (2-4) 
La IDCV puede presentarse a cualquier edad, pero existen 2 picos de mayor incidencia, en la niñez 
y la adultez temprana, generalmente de la 2° a 3° década de vida. (4-5) 
Etiología 
El 90% de los casos de IDCV carecen de un diagnóstico molecular. Solo 10-20% de pacientes 
tienen historia familiar de inmunodeficiencias, la mayor parte de los casos son esporádicos. (5) 
 
11 
 
Muchos de los defectos presentes en los pacientes con IDCV se asocian a una falla en la 
diferenciación de las células B, con disminución de la secreción de inmunoglobulinas. Pueden 
presentar además anormalidades de las células T y células dendríticas: (2-4) 
Anormalidades de células B Anormalidades de células T Anormalidades 
células dendríticas 
 Alteraciones en el 
proceso de 
hipermutación somática. 
 Reducción del número de 
células B de memoria 
CD27 con cambio de 
isotipo (IgD-, IgM-, 
CD27+) (7) 
 Reducción en las 
poblaciones de linfocitos T 
periféricos, su función, 
señalización, y respuesta 
linfoproliferativa 
 Defecto en la producción 
de citocinas 
 Disminución en la 
coestimulación de 
moléculas CD40L 
 Disminución en el número 
de células T vírgenes 
 Disminución en el numero 
de linfocitos T reguladores 
(2-4) 
Reducción en la 
producción de IL-
12 que ocasiona 
alteración en la 
producción, 
diferenciación y 
maduración de 
estas células. (8-9) 
 
El recuento de células B esta normal o bajo, el 13% tendrán menos de un 35% de células B en 
sangre periférica y las células B de memoria con cambio de isotipo están reducidas en el 80-90% 
de los pacientes con IDCV. (10) 
 
 
 
12 
 
Clasificación 
Una clasificación de la IDCV realizada de acuerdo a las poblaciones de linfocitos B es la 
clasificación de Freiburg que divide a los pacientes en 3 grupos mediante el análisis de la 
expresión de IgM, IgD, CD27 y CD21. (11) 
 
I. El grupo 1 se caracteriza por una reducción severa de células B de memoria (IgD-IgM-
CD27+ menor de 0,4 % de linfocitos). Este grupo se subdivide en: 
 Grupo 1a, el cual muestra un marcado incremento en la proporción de células B 
con expresión baja de CD21 (células B CD21 low mayor del 20%) 
 Grupo 1b con cifras normales o ligeramente elevadas de células B CD21 low. 
II. Grupo 2 representa 25 % de los pacientes analizados con IDVC, exhiben números casi 
normales de conmutación de células B de memoria con cambo de isotipo, lo que sugiere 
un defecto posterior al centro germinal. (11) 
Diagnóstico 
Para establecer el diagnóstico de IDCV se utilizaron los criterios diagnósticos para del ESID 2015, 
en los cuales se requiere cumplir con lo siguiente: (12) 
 
Al menos debe contar con uno de los siguientes: 
 Incremento en la susceptibilidad a infecciones. 
 Manifestaciones de autoinmunidad. 
 Enfermedad granulomatosa. 
 Linfoproliferación policlonal inexplicada. 
 Miembros de la familia afectados con deficiencia de anticuerpos. 
Tener una marcada disminución de IgG y disminución de la IgA con o sin IgM baja (al 
menos 2 mediciones; <2 DS de los niveles normales para la edad). 
Tener al menos uno de los siguientes: 
 Pobre respuesta de anticuerpos a vacunas (y/o ausencia de isohemaglutininas), ausencia 
13 
 
de niveles protectores después de la vacunación. 
 Células B de memoria (con cambio de isotipo) bajas (<70% de los niveles normales para 
la edad). 
Haber descartado las causas secundarias de hipogammaglobulinemia. 
Establecer el diagnóstico después de los 4 años de edad (pero los síntomas pueden 
presentarse desde antes). 
Haber descartado una deficiencia celular, definida como 2 de los siguientes: 
 CD4 numero/microlitro: 2-6 años <300, 6-12 años <250, mayores de 12 años <200. 
 % CD4 vírgenes: 2-6 años <25%, 6-16 años <20%, >16 años <10%. 
 Ausencia de proliferación de células T. (12) 
 
Manifestaciones clínicas y autoinmunidad 
Las manifestaciones clínicas de IDCV en adultos, se caracterizan porque el 90% de los pacientes 
tienen un incremento en la susceptibilidad a infecciones por patógenos bacterianos, de las vías 
respiratorias altas y bajas, y tracto gastrointestinal principalmente. (13) 
 
Las infecciones recurrentes y crónicas de las vías respiratorias incluyen: otitis media, sinusitis, 
bronquitis y neumonías. Los patógenos más comunes que ocasionan dichas infecciones incluyen 
los encapsulados (H. influenzae y S. pneumococcus) o atípicos (Mycoplasma y Ureaplasma). (14) 
 
Manifestaciones respiratorias, pueden incluir la presencia de asma sin participación de IgE 
específica en el 10-15% de los pacientes, presentan los pacientes además, enfermedad pulmonar 
crónica en el 30%, la cual se asocia con reducción de la supervivencia. (14) 
 
Las bronquiectasias son las complicaciones pulmonares más comunes en el 10-20% y el 10% de 
los pacientes con IDCV tienen una enfermedad pulmonar intersticial. (5-6) 
 
14 
 
Manifestaciones gastrointestinales: gastritis crónica con o sin anemia perniciosa, hiperplasia nodular 
linfoide, atrofia vellosa, enfermedad inflamatoria intestinal y enteropatía. Es frecuente la afección del 
colon en IDCV en enfermedad de Crohn y colitis ulcerativa. (5) 
Aunque pueda parecer paradójico, por la disminución de anticuerpos que presentan estos pacientes 
las inmunodeficiencias primarias como la inmunodeficiencia común variable, se complican con 
enfermedades autoinmunes. Esto debido a la desregulación del sistema inmune y a la activación 
policlonal debida a infecciones recurrentes. (13-16) 
Las enfermedades autoinmunes y linfoproliferativas ocurren con una mayor incidencia en pacientes 
con IDCV que en la población general. (4) 
Un tercio de estos pacientes con IDCV tienen enfermedades lifoproliferativas que se manifiestan con 
esplenomegalia, hiperplasia intestinal linfoide, linfadenopatía abdominal, mediastinal y periférica con 
mayor incidencia de linfoma de células B y con peor pronóstico. El 8-22% de los pacientes tienen 
infiltración granulomatosa en 1 o más órganos. La frecuencia de linfomas de células B (no Hodgkin) 
y linfoma de mucosas asociada a tejido, es aproximadamente 1.8-8.2% (riesgo incrementado 30-
400 veces). (2) 
La presencia de enfermedades infiltrativas polilinfocíticasy la disminución de las células B memoria 
en pacientes con IDCV, pueden predisponer al desarrollo de una enfermedad autoinmune. (4) 
Aproximadamente 20-30% de los pacientes con IDCV desarrollan enfermedades autoinmunes. (15) 
Estas pueden ser la primera manifestación de una inmunodeficiencia, por lo que deben estudiarse 
especialmente si la enfermedad autoinmune es atípica. Las patologías más frecuentemente 
asociadas son las citopenias autoinmunes y las enfermedades reumatológicas. (16) 
La autoinmunidad hematológica se presenta principalmente con citopenias (anemia hemolítica 
autoinmune (AHAI) y purpura trombocitopenica inmune (PTI)) en el 11-12%; ocasionalmente se 
presentan juntos en la forma de síndrome de Evans; además de presentar esplenomegalia. (2-5) 
Inmunológicamente, las citopenias autoinmunes están relacionadas con un número bajo de células 
15 
 
B de memoria con cambio de isotipo, número bajo de células T reguladoras, aumento de células B 
CD21 low y infiltrado nodular de células T en médula ósea. (13) 
La prevalencia de enfermedades autoinmunes establecido en un estudio previo en los pacientes con 
inmunodeficiencia común variable en el Hospital Dr. Bernardo Sepúlveda fue de 33.3%. Las 
enfermedades hematológicas autoinmunes se observaron en 50% de los pacientes, las más 
comunes fueron: púrpura trombocitopénica idiopática en y en segundo lugar síndrome de Evans. (14) 
El tratamiento de las enfermedades autoinmunes hematológicas en inmunodeficiencia común 
variable es similar al que se utiliza para los sujetos inmunocompetentes. Deben indicarse dosis 
bajas de inmunosupresores durante periodos cortos, debido al alto riesgo infecciones por 
oportunistas. En pacientes con PTI o AHAI pueden ser útiles dosis crecientes de inmunoglobulina 
como agentes inmunomoduladores. (14) 
En los pacientes con PTI crónica, con pobre respuesta al tratamiento de primera línea, pueden 
indicarse fármacos como: danazol, ciclofosfamida y vincristina, incluso micofenolato de mofetilo. Se 
ha propuesto la prescripción de anticuerpos monoclonales, como rituximab, para el tratamiento de la 
PTI y de AHAI en pacientes con inmunodeficiencia común variable que son resistentes al 
tratamiento convencional. (14) 
Los síntomas gastrointestinales son muy comunes en IDCV, especialmente la diarrea persistente 
que se manifiesta en más del 50% de los casos. El patrón histopatológico correspondiente ha sido 
descrita como una imagen similar a enfermedad celíaca: atrofia de las vellosidades y un infiltrado de 
linfocitos intraepiteliales. Sin embargo, a diferencia de enfermedad celíaca, IDCV se debe sospechar 
cuando las células plasmáticas se reducen o están ausente en la lámina propia. (22) 
 La enfermedad celíaca es una enteropatía autoinmune. Los pacientes que sufren de enfermedad 
celiaca e IDCV plantean un enigma clínico. Es bien sabido que estas enfermedades pueden 
compartir una desregulación común de la molécula ICOS, y la coexistencia en la misma familia de 
los pacientes con enfermedad celiaca, y IDCV se ha descrito. Aunque la enfermedad celiaca se 
16 
 
puede observar en el 30% de los pacientes con IDCV, la verdadera prevalencia es mucho menor, 
siendo el 9,2% del total. Biagi et al. han observado que la respuesta histológica a una dieta sin 
gluten es la única herramienta fiable para establecer el diagnóstico de enfermedad celíaca en IDCV. 
(22) 
Se han propuesto diferentes hipótesis para explicar la asociación de inmunodeficiencia común 
variable y autoinmunidad: 
 Alteraciones en las células B de memoria 
 Defectos en gen TACI: activador transmembrana y modulador de ligando de calcio. 
 Señales inefectivas de los receptores de células B 
 Otras alteraciones en los ligandos. 
 Hipermutación somática descontrolada, 
 Reducción IgD- CD27+ y células B CD21- 
 Incremento relación CD4/CD8, y una disminución de células T CD4+CD25 (elevado) 
Foxp3+ reguladoras. (4) 
Se ha demostrado que aquellos pacientes con IDCV que tienen menos de un 0.4% de linfocitos B 
de memoria con cambio de isotipo pero un número importante de linfocitos B inmaduros tienen 
mayor predisposición a tener enfermedades autoinmunes y esplenomegalia. (17 
BAFF-R 
BAFF receptor es una proteína perteneciente a la familia del TNF y que se ha involucrado en la 
supervivencia y maduración de células B. Se localiza en el cromosoma 22q13.1—13.31 y está 
compuesto por 3 exones. Estos genes codifican una proteína transmembrana tipo III con un peso 
molecular de 19 kDa. Esta proteína se expresa en la superficie de las células B y está restringida a 
esta población celular; su domino extracelular contiene 4 residuos cisteína, los cuales están en 
contraste con todos la familia de receptores TNF que contienen al menos 6 residuos cisteína. (18) 
17 
 
Los factores de activación de células B de la familia TNF se une con diferente afinidad a 3 
diferentes proteínas TNF R (receptores TNF) expresadas por células B llamadas BAFF-R, TACI y 
BCMA. (20) 
La unión a BAFF-R activa la vía de señalización clásica NF-KB, resultando en la expresión de una 
serie de genes que son esenciales para la supervivencia de células B. (13) 
La delección homocigota del gen BAFF-R resulta en linfopenia severa de B causada por la 
detención del desarrollo en células B transicionales. Como consecuencia, más células B maduras 
incluyendo el subconjunto de células B foliculares, de zona marginal, y de memoria, están 
presentes solo en pequeña cantidad y la respuesta inmune independiente de T está alterada, 
probando que BAFF-R es uno de los receptores centrales de supervivencia en las células B 
humanas. (13) 
La interacción de BAFF con BAFF-R coopera con BCR (receptor de células B) en la señalización 
de células B transicionales que determinaran cual célula B competirá por la supervivencia y la 
ausencia de BAFF o BAFF-R resulta en la pérdida de células B maduras. Señales de BAFF-R 
también regulan la expresión de los receptores del complemento en la superficie de células B a 
través de un sitio intracitoplasmático de 7 aminoácidos diferente de la que se requiere para apoyar 
la supervivencia de las células B (19) 
 
La función biológica de BAFF en los linfocitos B y T se ve facilitada por la expresión regular de 
receptores BAFF. La expresión de BAFF-R por las subpoblaciones de células B y T regula la 
supervivencia críticas para la maduración y respuestas funcionales. (20) 
 
Conocer la función de distintos receptores BAFF es importante para la comprensión de cómo BAFF 
y APRIL influyen en la respuesta inmune, y de cómo y por qué la sobreproducción de BAFF causa 
la enfermedad autoinmune. (20) 
 
18 
 
En los pacientes con deficiencia de BAFF-R, que tienen hasta 10 veces menos células B, los 
niveles de BAFF se incrementan hasta 100 veces, mientras que en pacientes con mutaciones 
heterocigotos TACI C193X, que muestran expresión y unión al ligando (48) normal de BAFF-R pero 
redujo TACI, los niveles de BAFF soluble se incrementaron sólo hasta 25 veces. (10) 
 
La base del desarrollo de la enfermedad autoinmune asociada a BAFF es incierta, pero existen 
diferentes posibilidades. (20) 
 
Una es que durante la maduración esplénica, BAFF corrompe la tolerancia de las células B, 
posiblemente a través de la sobreexpresión de la señalización de BAFF. BAFF R se expresa 
abundantemente en muchos estados de la diferenciación de células B periféricas. Así BAFF -R es 
un receptor de importancia funcional para las respuestas de células T y B, ampliamente expresado, 
representa un objetivo para la intervención en las enfermedades autoinmunes. (20) 
 
La señalización BAFF R, facilita la producción y el mantenimiento de reservas inmunocompetentes 
de células maduras foliculares y células B de la zona marginal, sin dejar de ser auto-tolerante. La 
relación funcional entre receptor de células B (BCR) y BR3 (BAFF-R, Btk, tirosin cinasa de Bruton), 
también tieneimplicaciones en el desarrollo de patologías de células B incluyendo autoinmunidad y 
linfomas. Esto sugiere que cuando la señalización de BCR está alterada, la desregulación podría 
influir en la expresión de receptores de BAFF y en su función, con una supervivencia inapropiada 
de células B. La de regulación de la expresión y función de BR3 incrementa la posibilidad de que 
TLR (receptores tipo Toll) se unan a células B en un contexto inapropiado permitiendo el desarrollo 
de condiciones de autoinmunidad, se rompa la tolerancia de células B o se desarrollen linfomas de 
células B. (21) 
 
 
 
19 
 
JUSTIFICACIÒN 
 
 
BAFF-R es una proteína perteneciente a la familia del TNF y que se ha involucrado en la 
supervivencia y maduración de células B. La disminución de BAFF-R produce una disminución de 
las células B de memoria con cambio de isotipo lo cual se ha asociado con manifestaciones de 
autoinmunidad, por lo anterior los pacientes que presentan inmunodeficiencia común variable y 
tienen menores cifras BAFF-R tendrán predisposición a manifestaciones autoinmunes, respecto a 
los pacientes que mantienen cifras normales de BAFF-R. 
Al identificar los pacientes con inmunodeficiencia común variable que presentan cifras muy bajas 
de BAFF R nos permitirá, identificar a estos pacientes que tienen un mayor riesgo de presentar 
enfermedad autoinmune, y así realizar una vigilancia para un diagnóstico y tratamiento oportuno. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
20 
 
OBJETIVO 
 
Identificar si hay una asociación entre la expresión de BAFF-receptor y la presencia de 
enfermedades autoinmunes en pacientes adultos con inmunodeficiencia común variable. 
 
HIPOTESIS 
 
Hay una asociación entre la expresión de BAFF-receptor y la presencia de enfermedades 
autoinmunes en pacientes adultos con inmunodeficiencia común variable. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
21 
 
MATERIAL Y MÈTODOS 
 
*Ubicación temporal: 
El estudio se realizó en el período comprendido de Diciembre 2015 a marzo 2016. 
*Universo: 
Población derecho habiente del Instituto Mexicano del Seguro Social correspondiente a la 
delegación sur DF. 
*Diseño: 
Transversal analítico. 
*Población de trabajo: 
Pacientes con diagnóstico de Inmunodeficiencia común variable pertenecientes al Instituto 
Mexicano del Seguro Social correspondiente a la delegación sur DF. 
*Tamaño de la muestra: 
Todos los pacientes con inmunodeficiencia común variable, pertenecientes a la clínica de 
inmunodeficiencias primarias, atendidos en el hospital de especialidades Bernardo Sepúlveda. 
*Criterios de inclusión: 
 Pacientes mayores de 18 años de edad. 
 Pacientes con criterios diagnósticos de certeza de inmunodeficiencia común variable. 
 Pacientes que aceptaran participar en el estudio y firmaran consentimiento informado. 
*Criterios de exclusión: 
 Pacientes con inmunodeficiencias primarias diferentes a inmunodeficiencia común variable. 
22 
 
 Pacientes con inmunodeficiencias secundarias. 
*Variables: 
Variable independiente: 
 BAFF-receptor 
Definición conceptual: es una molécula que une específicamente a proteínas perteneciente 
a la familia del factor de necrosis tumoral y está involucrada en la supervivencia y 
maduración de las células B. 
Definición operacional: cifras de BAFF-receptor medidas a través de citometría de flujo. 
Variables dependientes: 
 Autoinmunidad 
Definición conceptual: falta de reconocimiento a lo propio. 
Definición operacional: La presencia en los pacientes (pero no en los individuos normales) 
afectados por un proceso patológico "bien definido" de un autoanticuerpo, o respuesta 
mediada por células contra uno o más componentes propios relacionados directamente 
con el tejido afectado, o capaces de formar complejos inmunes que induzcan daño tisular a 
distancia. Ausencia de un agente infeccioso en las lesiones (en fase crónicas). 
Tipo de variable cualitativa nominal: presencia o ausencia 
 Anemia hemolítica autoinmune 
Definición conceptual: Anemia debida a un incremento de la destrucción de eritrocitos 
debido a auto anticuerpos con o sin activación del complemento. 
Definición operacional: presencia de anemia, DHL elevada, hiperbilirrubinemia indirecta, 
índice de reticulocitos aumentado, coombs directo positivo. 
Tipo de variable cualitativa nominal: presencia o ausencia. 
 Purpura trombocitopenica autoinmune 
23 
 
Definición conceptual: es una enfermedad autoinmune caracterizada por destrucción 
inmunológica de plaquetas normales, que ocurre en respuesta a estímulos desconocidos. 
Definición operacional: conteo plaquetario menor a 100x 109/L en ausencia de otras causas 
o enfermedades que pueden ser asociadas con trombocitopenia. 
Tipo de variable cualitativa nominal: presencia o ausencia. 
 Síndrome de Evans: 
Definición conceptual: Combinación de anemia hemolítica autoinmune y púrpura 
trombocitopenica autoinmune, algunas veces con neutropenia inmune, en ausencia de una 
etiología subyacente. 
Definición operacional: Pacientes que presenten anemia hemolítica y purpura 
trombocitopenica de origen inmune, con o sin neutropenia inmune, en los cuales se 
descarte otras etiologías que puedan manifestar anemia hemolítica o trombocitopenia. 
Tipo de variable cualitativa nominal: presencia o ausencia. 
 Enfermedad celíaca: 
Definición conceptual: La enfermedad celíaca es un trastorno autoinmune, desencadenada 
en individuos genéticamente susceptibles por la ingestión de alimentos que contienen 
gluten, una familia de proteínas que se encuentran en el trigo, centeno, cebada, granos y 
cereales relacionados. 
Definición operacional: pacientes con enteropatía que presentan distensión abdominal, 
diarrea crónica, malabsorción intestinal, pérdida de peso; y presentan atrofia de las 
vellosidades en una biopsia duodenal y se observa la remisión clínica cuando se sigue una 
dieta libre de gluten. 
Tipo de variable cualitativa nominal: presencia o ausencia 
Variables demográficas: 
 Edad 
 Sexo 
24 
 
Descripción del estudio 
Se realizó toma de muestras de sangre a los pacientes con diagnóstico de inmunodeficiencia 
común variable atendidos en la unidad de terapias avanzadas del Hospital de Especialidades Dr. 
Bernardo Sepúlveda, del IMSS, con consentimiento informado firmado. 
Toma de muestras 
1. Se incluyeron pacientes con diagnóstico de IDCV, así como los controles cuyo familiar 
responsable aceptó su inclusión al protocolo. 
2. Se tomó una muestra de sangre periférica de 10 ml utilizando heparina como 
anticoagulante, con la siguiente técnica: lavado de manos con agua y jabón, colocación de 
guantes desechables, colocación de un compresor por arriba del sitio de punción, se 
realizó antisepsia de la región con etanol al 96% o yodo polivinilpirrolidona antes de la 
venopunción, los sitios puncionados fueron: venas dorsales de la mano y fosa antecubital 
(vena basílica, cefálica y mediana), se puncionó la vena en un ángulo de 15º a 30º 
respecto de la piel con aguja de 25 mm, por goteo o con jeringa con el bisel hacia arriba, 
se soltaba el compresor cuando refluía la sangre, posterior a la recogida de la muestra se 
retiró la aguja y se aplicó presión suave hasta lograr hemostasia y se colocó un apósito en 
el sitio de punción. 
 Análisis de poblaciones celulares en sangre periférica: 
Se obtuvo una muestra de sangre periférica de los pacientes y donadores sanos para la tipificación 
por citometría de flujo. Se realizaron tinciones para determinar las proporciones de diferentes 
poblaciones celulares, para lo cual se empleó 30 ul de sangre periférica sin activar y se incubó 
durante 20 minutos con 5ul de las siguientes mezcla de anticuerpo: antiCD45 FITC, antiCD14 PE; 
antiCD3 FITC, antiCD19 PE, antiCD45 PerCP; antiCD4 FITC, antiCD8 PE, antiCD3 PerCP; 
antiCD3 FITC, antiCD16 mas 56 PE, antiCD45 PerCP. Después de la incubación, las muestras se 
trataron con 500 ul de solución de lisisdurante 10 minutos y posteriormente se lavaron con PBA, 
25 
 
centrifugando a 1,200 rpm durante 5 minutos. Las células se fijaron con solución fijadora. 
Determinación de la expresión de BAFFR en células B CD19+ 
Las células B se incubó con los siguientes anticuerpos: BAFF-R PE Y CD19 APCP (BD) . La 
incubación se realizó por 30 minutos, finalmente se hicieron lavados y se fijaron. La adquisición se 
realizó en el citómetro de flujo Arias® (BD), se adquirieron 50000 eventos y el análisis se realizó en 
el software Flow.jo versión 8. 
Estadística 
Se buscó asociación para 2 variables cualitativas en una sola población a través de chi 2. Se utilizó 
programa SPSS para análisis descriptivo. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
26 
 
ASPECTOS ÉTICOS 
 
Se sometió el trabajo al comité local de ética del hospital de especialidades Centro Médico 
Nacional Siglo XXI. 
Se solicitó la participación voluntaria de todos los pacientes mediante la explicación de la mecánica 
del trabajo, y se solicitó su aprobación para toma de muestra sanguínea, mediante la firma de 
consentimiento informado. 
Se verificó que reúna lineamientos internacionales para la investigación biomédica en seres 
humanos (CIOC-WHO), (Declaración de Helsinki). 
La tesis fue aprobada por el Comité Local de Investigación asignándosele el número de registro R-
2016-3601-40 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
27 
 
RESULTADOS 
 
Se obtuvo una población final de 26 pacientes con IDCV, hombres 38.5% (10), mujeres 61.5% 
(16), la media de edad fue de 36 (20-69). El resto de datos descriptivos se muestran en la tabla 1. 
Tabla 1. Características generales de los pacientes. 
VARIABLE NUMERO DE PACIENTES (%) 
Edad (años) 36 (20-69) 
Género Masculino 38.5% (10) 
Femenino 61.5% (16) 
IDCV sin enfermedad 
autoinmune 
IDCV con enfermedad 
autoinmune 
17 (65.4%) 
 
9 (34.6%) 
Tipo de Enfermedad 
autoinmune 
Hematológicas 8 (30.7%) 
 PTI 7 (87.5%) 
 
 Síndrome de Evans 1 (12.5%) 
 
Gastrointestinal 1 (3.8%) 
 Enfermedad celíaca 1 (3.8%) 
BAFF-R 50 (8-163) 
 
El diagnostico de enfermedad autoimmune se realizó en conjunto con un médicos hematólogos y 
gastroenterólogos pertenecientes a los servicios de hematología y gastroenterología del Hospital 
de Especialidades “Dr. Bernardo Sepúlveda Gutiérrez”. 
Se encontró alteraciones hematológicas autoinmunes en 8 pacientes (30.7%). La enfermedad 
hematológica más frecuente fue la PTI 87.5% (12), Síndrome de Evans 12.5% (1). Ver Grafica 1 y 
2. 
28 
 
Grafica 1 BAFF-R y enfermedades autoinmunes hematológicas. 
 
Grafica 2. BAFF-R y los tipos de enfermedad hematológica autoinmune. 
 
En otras enfermedades autoinmunes se encontraron a nivel gastrointestinal, enfermedad celíaca 
en 1 pacientes (3.8%), del total de pacientes con IDCV. En otras enfermedades autoinmune un 
29 
 
paciente con PTI también presentó vitíligo, enfermedad cutánea manifestada por hipopigmentación 
asociado a autoinmunidad. Ver Grafica 3. 
Grafica 3. Enfermedades autoinmunes y niveles de BAFF-R en pacientes con ICDV 
 
Todos los pacientes reciben tratamiento con inmunoglobulina humana a dosis de sustitución de 
entre 400 a 800 mg/kg/dosis cada 21 días. 
La mediana de BAFF-R en el grupo de IDCV sin autoinmunidad fue de 25 IMF (4-284) vs 29 IMF 
(8-163) en los pacientes con IDCV y enfermedades autoinmunes. Se buscó asociación para 2 
variables cualitativas en una sola población a través de chi 2. Se obtuvo un valor de 2.52 para 1 
grado de libertad, nivel de confianza α 0.05 de 3.84. No excede el valor calculado por lo cual no 
hay asociación significativa. 
 
 
 
0 
20 
40 
60 
80 
100 
120 
140 
160 
180 
Pacientes con IDCV y enfermedades autoinmunes 
PTI 
PTI 
PTI y Vitiligo 
PTI 
Enfermedad celíaca 
PTI 
PTI 
PTI 
Síndrome de Evans 
Cifras de BAFF-R (IMF) 
30 
 
DISCUSIÓN 
 
La enfermedad autoinmune se presenta en asociación con IDCV en más del 30% de pacientes, 
existen reportes de hasta un 50%(22). En nuestro estudio el 34.6 % de los pacientes presentaron 
una enfermedad autoinmune, lo cual concuerda con lo publicado en la literatura. 
 
La autoinmunidad hematológica se presenta principalmente con citopenias (anemia hemolítica 
autoinmune (AHAI) y purpura trombocitopénica inmune (PTI)) en el 11-12%; ocasionalmente se 
presentan juntos en la forma de síndrome de Evans; además de presentar esplenomegalia (2-5). 
En nuestra población la enfermedad hematológica más frecuente fue PTI con 87.5%, lo cual 
concuerda también con la literatura que reporta la PTI como una de las principales manifestaciones 
de autoinmunidad hematología en IDCV. 
 
BAFF, es el único ligando de BAFF-R, este es secretado por las células no hematopoyéticas, así 
como hematopoyéticas, incluyendo monocitos, macrófagos, neutrófilos, y células B activadas. Al 
ser BAFF el único ligando de BAFF-R, las cifras de este ultimo pueden modular los niveles de 
BAFF (10). 
 
Una sobreexpresión de BAFF resulta en las manifestaciones autoinmunes como LES, síndrome de 
Sjogren y artritis reumatoide en pacientes sin IDCV. En pacientes con deficiencia de BAFF-R, que 
tienen hasta 10 veces menos células B carentes del receptor con una gran afinidad por BAFF 
circulante, los niveles de BAFF se incrementan hasta 100 veces. La presencia de receptores de 
unión a BAFF determinan las concentraciones de BAFF soluble (10). Lo anterior nos sugiere que en 
pacientes con ICDV y niveles bajos de BAAF-R puede inducir la mayor expresión de BAFF lo que 
puede contribuir a manifestaciones autoinmunes. Sin embargo los resultados de este estudio no 
muestran una asociación significativa entre los niveles de BAFF-R y la presencia de enfermedad 
autoinmune en pacientes con IDCV, se realizó una prueba de medianas de muestras 
31 
 
independientes en el que se obtuvo un resultado no significativo, esto puede atribuirse al tamaño 
de la muestra; se requieren más estudios para determinar si existe una relación entre ambas. Así 
como investigar otras moléculas que se encuentran alteradas en IDCV, en busca de alguna de 
relación entre estas y la presencia de enfermedades autoinmunes, lo cual seria de utilidad para el 
pronóstico, seguimiento de comorbilidades y diagnóstico oportuno de estas en pacientes que 
padecen IDCV. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
32 
 
CONCLUSIONES 
 
En el estudio de nuestra población se determino que no existe asociación entre los niveles de 
BAFF-R y la presencia de enfermedad autoinmune en pacientes con Inmunodeficiencia Común 
Variable en este estudio; esto puede atribuirse al tamaño de la muestra que es pequeño. Es 
importante realizar mayores investigaciones respecto a la expresión de BAFF-R en pacientes con 
IDCV ya que se tienen muy poca información al respecto; lo reportado en la literatura son 
asociaciones entre BAFF y autoinmunidad en pacientes sin inmunodeficiencias primarias; y no 
existe estudios que hablen sobre la asociación de BAFF o BAFF-R en pacientes con 
inmunodeficiencias. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
33 
 
ANEXOS 
 
 
INSTITUTO MEXICANO DEL SEGURO SOCIAL 
HOSPITAL DE ESPECIALIDADES “BERNARDO SEPÚLVEDA” 
CENTRO MÉDICO NACIONAL SIGLO XXI 
 
 
 
CARTA DE CONSENTIMIENTO INFORMADO PARA PARTICIPAR EN PROYECTOS 
DE INVESTIGACIÓN 
 
México D.F. a _________________ de 2016. 
Lo(a) estamos invitando a participar en el estudio de investigación titulado: “Relación entre la 
expresión de BAFF R y enfermedad hematológica autoinmune en pacientes con Inmunodeficiencia 
Común Variable”, que se llevará a cabo en el servicio de Alergia e Inmunología Clínica del Hospital 
de Especialidades en el Centro Médico Nacional Siglo XXI. 
El propósito del estudio es: establecer si existe una relación entre la disminución de BAFF-R y 
mayor prevalencia de enfermedades hematológicas autoinmunes en los pacientes con 
Inmunodefiencia Común Variable. Usted está siendo invitado porquetiene esta enfermedad. Al 
igual que usted, otras personas derechohabientes del IMSS serán invitadas. Su participación es 
completamente voluntaria. Por favor, lea la información que le proporcionamos y haga las 
preguntas que juzgue pertinentes antes de decidir si desea o no participar. 
Si usted desea participar se le realizará una toma de muestra sanguínea y se realizará revisión de 
expediente clínico. 
La evaluación clínica que realizaremos, incluirá una exploración física y toma de muestras de 
sangre. 
El beneficio de su participación en este estudio es conocer si hay midiendo las cifras de BAFF-R 
podemos identificar pacientes que tienen mayor riesgo de enfermedad hematológica autoinmune. 
Es importante que sepa que no recibirá un pago por su participación y que el estudio no implica 
gasto alguno para usted, de la misma manera, es importante que sepa que conserva el derecho de 
retirarse del estudio en cual cualquier momento en que lo considere conveniente, sin que ello 
afecte la atención médica que recibe en el instituto. 
Usted no recibirá ningún beneficio directo por su participación, sin embargo los resultados 
permitirán tener nuevos conocimientos en beneficio de la atención de pacientes con 
inmunodeficiencia común variable. Los riesgos son mínimos. 
La información que nos proporcione para identificarlo (nombre, teléfono y dirección) al igual que su 
expediente clínico y resultados de pruebas de laboratorio serán guardados de manera 
confidencial, para garantizar su privacidad. 
Cuando los resultados de este estudio sean publicados o presentados en conferencias, no se dará 
información que pudiera revelar su identidad, la cual será protegida al asignarle un número que 
utilizaremos para identificarle en nuestras bases de datos. 
Si tiene dudas sobre su participación puede comunicarse con: 
Investigadores responsables: 
Dra. Itzel Vianey Ochoa García, teléfono: 044-33-10-74-36-40, email: itzelochoa_1@hotmail.com. 
Dra. Nora Hilda Segura Méndez, teléfono: 044-55-34-55-56-55, email: norasegura@yahoo.com 
Dr. Leonel Gerardo del Rivero Hernández, teléfono: 044-55-54-12-29-22 email:, 
leonelgerardodel@yahoo.com.mx 
mailto:itzelochoa_1@hotmail.com
mailto:norasegura@yahoo.com
34 
 
En caso de dudas o aclaraciones sobre sus derechos como participante podrá dirigirse a: Comisión 
de Ética de Investigación de la CNIC del IMSS: Avenida Cuauhtémoc 330 4°piso Bloque B de la 
Unidad de congresos, colonia Doctores, México DF., CP 06720. Teléfono (55) 56276900. 
Extensión 21230, correo electrónico: comisión.etica@imss.gob.mx. 
 
Declaración de Consentimiento: 
Se me ha explicado con claridad en que consiste este estudio, además he leído (o alguien me ha 
leído) el contenido de este formato de consentimiento. Se me han dado la oportunidad de hacer 
preguntas y todas mis preguntas han sido contestadas a mi satisfacción. Se me ha dado una copia 
de este formato. 
Al firmar este formato estoy de acuerdo en participar en la investigación que aquí se describe. 
 
Nombre del participante 
 
Firma del paciente Fecha 
Firma del encargado de obtener el consentimiento informado. 
Le he explicado el estudio de investigación al participante y he contestado todas sus preguntas. 
Considero que comprendió la información descrita en este documento y libremente da su 
consentimiento a participar en este estudio de investigación. 
 
 
Nombre del encargado de obtener el consentimiento informado. 
 
 
Firma del encargado de obtener el consentimiento Fecha 
Firma de los testigos. 
Mi firma como testigo certifica que el/la participante firmó este formato de consentimiento informado 
en mi presencia, de manera voluntaria. 
 
Nombre testigo 1 Parentesco con participante 
 
Firma de testigo 1 Fecha 
 
Nombre de testigo 2 Parentesco con participante 
 
Firma de testigo 2 Fecha 
 
35 
 
 
INSTITUTO MEXICANO DEL SEGURO SOCIAL 
CENTRO MÉDICO NACIONAL SIGLO XXI 
HOSPITAL DE ESPECIALIDADES “DR. BERNARDO SEPULVEDA” 
SERVICIO DE ALERGIA E INMUNOLOGÍA CLÍNICA 
 
 
HOJA DE RECOLECCION DE DATOS 
 
“ASOCIACIÓN ENTRE LA EXPRESIÓN DE BAFF RECEPTOR Y LA PRESENCIA DE 
ENFERMEDADES AUTOINMUNES EN PACIENTES CON INMUNODEFICIENCIA 
COMÚN VARIABLE”. 
 
FECHA:______________ 
NOMBRE: ________________________________ 
AFILIACIÓN: _________________________ EDAD:_____ SEXO: _____ 
 
 
¿TIENE DIAGNÓSTICO DE AUTOINMUNIDAD? SI 
/ NO 
 
ENFERMEDAD AUTOINMUNE CON DIAGNÓSTICO ESTABLECIDO POR UN MÉDICO: 
____________________________________________________________ 
____________________________________________________________ 
____________________________________________________________ 
____________________________________________________________ 
 
CIFRA DE BAFF RECEPTOR______________- 
 
 
36 
 
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