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1 UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA DE MÉXICO FACULTAD DE MEDICINA DIVISIÓN DE ESTUDIOS DE POSGRADO SECRETARÍA DE SALUD HOSPITAL JUÁREZ DE MÉXICO CURSO DE ESPECIALIZACIÓN EN MEDICINA INTERNA “ASOCIACIÓN ENTRE LA ALTERACIÓN DE RITMO CIRCADIANO DE TENSIÓN ARTERIAL Y PACIENTES CON ASMA ALÉRGICA” TESIS PARA OBTENER EL GRADO DE: ESPECIALISTA EN MEDICINA INTERNA PRESENTA: DR. CÉSAR DANIEL ALONSO BELLO TUTOR PRINCIPAL DE TESIS: DR. JAIME MELLADO ABREGO HOSPITAL JUÁREZ DE MÉXICO REGISTRO DE TESIS: HJM 0202/16R CIUDAD DE MÉXICO FEBRERO DE 2018 UNAM – Dirección General de Bibliotecas Tesis Digitales Restricciones de uso DERECHOS RESERVADOS © PROHIBIDA SU REPRODUCCIÓN TOTAL O PARCIAL Todo el material contenido en esta tesis esta protegido por la Ley Federal del Derecho de Autor (LFDA) de los Estados Unidos Mexicanos (México). El uso de imágenes, fragmentos de videos, y demás material que sea objeto de protección de los derechos de autor, será exclusivamente para fines educativos e informativos y deberá citar la fuente donde la obtuvo mencionando el autor o autores. Cualquier uso distinto como el lucro, reproducción, edición o modificación, será perseguido y sancionado por el respectivo titular de los Derechos de Autor. 2 ________________________________ DR. JOSÉ MANUEL CONDE MERCADO TITULAR DE LA UNIDAD DE ENSEÑANZA ___________________________________ DR. JOSÉ MANUEL CONDE MERCADO PROFESOR TITULAR DEL CURSO UNIVERSITARIO DE ESPECIALIZACIÓN EN MEDICINA INTERNA ___________________________________ DR. JAIME MELLADO ÁBREGO ASESOR DE TESIS REGISTRO DE TESIS: HJM 0202/16R 3 DEDICATORIA A mis Padres: César y Fabiola, al primero donde quiera que esté, sigo cumpliendo las promesas que te hice antes de que partieras, a la segunda que cada uno de nuestros triunfos compartidos nos acerquen más a nuestros sueños y a tu tranquilidad, a los dos que saben que todo lo que hago es con amor y pasión, tal como me lo enseñaron. A Tania y Luis, mis hermanos que desde siempre sé que me observan y jamás quisiera dar un mal ejemplo. A “Tía Licha” que cada que me despide con lágrimas al salir de casa me convence más que mi camino es seguir ayudando a quien lo necesita. A Anahy, por no dejar de soñar y vivir juntos día a día lo difícil de esta hermosa carrera. A mis maestros especialmente al Dr. José Manuel Conde Mercado por darme la oportunidad de vivir esta experiencia de cuatro maravillosos años y al Dr. Jaime Mellado Ábrego quien ha convertido sus palabras en sabios consejos. A los pacientes, a quienes me debo. A todo aquel que comparte a la incansable emoción de aprender y la imperiosa necesidad de navegar por el camino de la ciencia. 4 AGRADECIMIENTOS Externo mi entero agradecimiento al Hospital Juárez de México y la Universidad Autónoma de México especialmente al servicio de Medicina Interna por permitirme realizar los estudios de posgrado en la especialidad. Un agradecimiento especial al servicio de Inmunología clínica y Alergia y su personal por el tiempo, paciencia y apoyo para realizar este trabajo de tesis. A la Secretaría de Salud por la beca percibida durante estos años. A los médicos que intervinieron en mi formación. 5 ÍNDICE DE CONTENIDO I. INTRODUCCIÓN 7 II. MARCO TEÓRICO 8 II.I DEFINICIÓN DE ASMA 8 II.II CONTROL DEL ASMA 9 II.III ASMA E HIPERTENSIÓN ARTERIAL SISTÉMICA 10 II.IV ALTERACIÓN DEL RITMO CIRCADIANO DE TENSIÓN ARTERIAL 14 II.V MONITOREO AMBULATORIO DE LA TENSIÓN ARTERIAL 15 II.VI DISPOSITIVOS PARA REALIZAR MONITOREO AMBULATORIO 16 DE LA TENSIÓN ARTERIAL III. JUSTIFICACIÓN 18 IV. PREGUNTA DE INVESTIGACIÓN 19 V. HIPÓTESIS 19 VI. OBJETIVOS 20 VII. METODOLOGÍA 21 VII.I DISEÑO DE LA INVESTIGACIÓN 21 VII.II DEFINICIÓN DE LA POBLACIÓN 21 VII.II.I TAMAÑO DE LA MUESTRA 21 VII.II.II. CRITERIOS DE SELECCIÓN DE LA MUESTRA 22 VII.II.III DEFINICIÓN DE VARIABLES 23 VII.III TÉCNICAS, INSTRUMENTOS Y PROCEDIMIENTOS DE LA 28 RECOLECCIÓN DE DATOS VII.III.I MÉTODO DE MEDICIÓN DE VARIACIONES EN EL RITMO 29 CIRCADIANO DE PRENSIÓN ARTERIAL MEDIANTE MONITOREO AMBULATORIO NO INVASIVO VII.IV ANÁLISIS E INTERPRETACIÓN DE RESULTADOS 30 VIII. RESULTADOS 31 IX. DISCUSIÓN 39 6 X. CONCLUSIONES 44 XI. CONSIDERACIONES ÉTICAS 45 XII. CRONOGRAMA DE ACTIVIDADES 46 XIII. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 47 XIV. ANEXOS 49 7 I. INTRODUCCIÓN El asma es una enfermedad heterogénea, usualmente caracterizada por inflamación de la vía aérea, es definida por la historia de síntomas respiratorios, sibilancias, disnea, opresión torácica y tos que varían en tiempo e intensidad, se acompañan de limitación variable del flujo espiratorio. Las comorbilidades asociadas a asma son frecuentes en la población general. Es frecuente encontrar pacientes con hipertensión arterial sistémica y asma. Los estudios de investigación han intentado asociar estas dos enfermedades, sin embargo no se ha establecido la causalidad entre ellas o con algún factor específico de riesgo cardiovascular. El asma y la hipertensión arterial son enfermedades comunes coexisten de forma frecuente, algunos estudios epidemiológicos han sugerido que los sujetos asmáticos presentan de forma más frecuente hipertensión arterial comparados con los no asmáticos. O’Brien caracteriza a los individuos con variaciones normales de presión arterial como “dippers” y aquellos con disminución en la caída nocturna de la tensión arterial como “no dippers”, algunos estudios han mostrado que el daño a órgano blanco así como hipertrofia ventricular izquierda, enfermedad cerebrovascular silente, demencia vascular y microalbuminuria son más frecuentes en no dippers que en dippers. 8 II. MARCO TEÓRICO: II.I DEFINICIÓN DE ASMA El asma es una enfermedad heterogénea, usualmente caracterizada por inflamación de la vía aérea, es definida por la historia de síntomas respiratorios, sibilancias, disnea, opresión torácica y tos que varían en tiempo e intensidad, se acompañan de limitación variable del flujo espiratorio. Estas variaciones son frecuentemente desencadenadas por factores como ejercicio, alérgenos o exposición a irritantes, cambios climáticos o infecciones respiratorias virales .1 En asma la alérgica es el fenotipo más fácilmente reconocible, su inicio es frecuentemente en la infancia y se asocia a historia familiar de alergia cómo eczema, rinitis alérgica, alergia a fármacos o alimentos. Se estima que 20% de la población mundial sufre de enfermedades mediadas por inmunoglobulina E (IgE) como asma alérgica, rinitis alérgica, conjuntivitis alérgica, eczema /dermatitis atópica y anafilaxia. El asma que afecta a adultos comprende aproximadamente 50% etiología alérgica. La organización mundial de la salud estima que al menos 150 millones de personas a nivel mundial padecen asma.2 El diagnóstico se basa en síntomas variables y limitación de flujo aéreo espiratorio confirmado por espirometria actualmente para el diagnóstico en adultos se considera: a) Variabilidad excesiva en la función pulmonar: Al menos en una ocasión durante el estudio diagnóstico el Volumen Espiratorio Forzado en el primer segundo (FEV1) es bajo, confirmando que la relación Volumen espiratorio forzado en el primer segundo / Capacidad vital forzada (FEV1/FVC) es reducida (normalmente >0.75-0.80 en adultos). b) Reversibilidad post broncodilatador (positiva si se mantiene después de la prueba con beta agonista de accióncorta inhalado (SABA) por mas o igual a 4 horas o beta agonista de acción prolongada inhalado (LABA) por mas o igual a 15 horas: En adultos reversibilidad es el incremento en FEV1 de 12% 9 o 200 ml del valor basal 10 a 15 minutos de 200 a 400 mcg de salbutamol o su equivalente. c) Variabilidad excesiva en Flujo Espiratorio Pico (PEF) dos veces al día por dos semanas: En adultos variabilidad diurna promedio en PEF > 10%. d) Incremento significativo en la función pulmonar después de 4 semanas de tratamiento antiinflamatorio: incremento en FEV1 >12% o 200ml (PEF>20%) de valor basal posterior a 4 semanas de tratamiento y descartando infecciones respiratorias. e) Prueba de reto a ejercicio positiva: En adultos la caída en FEV1 >10% o 200ml del valor basal. f) Prueba de reto bronquial positivo: disminución en FEV1 basal ≥20% con dosis estándar de metacolina o histamina o ≥ 15% con hiperventilación estandarizada, reto con solución salina hipertónica o manitol. g) Variación excesiva en la función pulmonar entre consultas: en adultos la variación de FEV1 > 12% y >200 ml entre consultas, descartando infecciones respiratorias. II.II CONTROL DEL ASMA No existe cura conocida para el asma pero es controlable en la mayoría de los pacientes, en los últimos años se considera como acuerdo general que el nivel de control en pacientes con asma es representado por la desaparición o disminución de manifestaciones clínicas por el tratamiento.3 Es necesario diferenciar entre la severidad de asma y el control. La severidad describe la enfermedad subyacente en ausencia de tratamiento; el control describe el estado de la enfermedad de cara al tratamiento o intervención. Sin embargo los parámetros con los cuales definimos severidad y control se sobreponen significativamente.(4) Existen métodos validados para evaluar el control de la enfermedad, en la guía de la Iniciativa Global para el Asma se usa el cuestionario de control, The Asthma Control Test (ACT), existen dos cuestionarios principales utilizados para la evaluación del control, en 2013 Chun E. Jia et al, realizan una 10 revisión sistemática de la utilidad de ACT contra Asthma Control Questionnaire (ACQ) concluyendo que el ACT es un cuestionario fácil de usar y ha sido traducido a más de 80 idiomas y ACQ ha sido utilizado de forma amplia en ensayos clínicos que abordan medidas numéricas. Ambos instrumentos abordan puntos similares como despertares nocturnos, limitación de actividades, disnea y uso de beta agonistas de acción corta inhalados, una de las diferencias principales radica que ACT fue realizado para utilizarse en la práctica clínica y no requiere la evaluación de la función pulmonar por espirometria. ACT y ACQ son útiles cuando se utilizan para la evaluación de pacientes controlados y no controlados sin embargo ACQ necesita aún validación cruzada. El cuestionario ACT es utilizado en adultos, adolescentes y niños de 6 a 11 años comprende la evaluación de los siguientes síntomas: a) Presencia o ausencia de síntomas de asma durante el día as de dos veces por semana b) Presencia o ausencia de algún despertar debido a síntomas de asma c) Presencia o ausencia de síntomas que necesitan uso de medicamento de rescate más de dos veces a la semana d) Presencia o ausencia de limitación de alguna actividad debido a síntomas de asma Clasifica el nivel de control de asma en tres niveles de acuerdo a la positividad de alguno o varios de los criterios previamente mencionados en una evaluación de 4 semanas previas a la aplicación del cuestionario: Bien controlado con ausencia de alguno de los anteriores, parcialmente controlado, con presencia de uno a dos de los criterios anteriores, mal controlado con positividad para 3 o 4 de los parámetros anteriores.4-5 II.III ASMA E HIPERTENSIÓN ARTERIAL SISTÉMICA Las comorbilidades asociadas a asma son frecuentes en la población general. Es frecuente encontrar pacientes con hipertensión arterial sistémica y asma. Los estudios de investigación han intentado asociar estas dos enfermedades, sin 11 embargo no se ha establecido la causalidad entre ellas o con algún factor específico de riesgo cardiovascular; Dogra et al. en 2007 realizan un estudio en población canadiense donde se concluye que pacientes asmáticos tienen un riesgo aumentado de presentar enfermedad cardiovascular en especial hipertensión arterial sistémica (OR 1.36, p< 0.05, CI:95%) y enfermedad cardiaca (OR 1.43, p< 0.05, CI 95%) comparados con individuos no asmáticos. Este estudio demuestra también que el riesgo de enfermedad cardiaca, ictus e hipertensión arterial no se altera por la edad de inicio de asma, excepto el riesgo para hipertensión arterial sistémica en pacientes masculinos.6 Estudios previos muestran que los hombres con asma comparados con hombres sin asma, tienden a ser más jóvenes, con mayor grado de estudios, presentan menos incidencia de diabetes mellitus y tienen más exposición ocupacional. Por otra parte, las mujeres con asma tienden a ser mayores, son con más frecuencia fumadoras activas, tienen mayor índice de masa corporal, mayor prevalencia de hipertensión arterial sistémica, antecedentes hereditarios de enfermedad cardiaca crónica y mayor exposición ocupacional comparadas con las pacientes no asmáticas.7 La asociación entre alergia y enfermedad cardiovascular es potencialmente importante. La alergia puede ser estudiada subjetivamente usando cuestionarios u objetivamente con el uso de marcadores biológicos, por ejemplo conteo de eosinófilos en sangra periférica, niveles séricos de inmunoglobulina E específica y pruebas cutáneas. Prentice et al. mostraron que la fracción de eosinófilos del total de la cuenta leucocitaria se asocia con incremento en la incidencia de enfermedad coronaria después del ajuste para la cuenta total leucocitaria pero no para el hábito tabáquico. De forma similar, se argumenta que existe riesgo cardiovascular con niveles reducidos de función pulmonar, el FEV1 disminuido se asocia con mayor conteo de eosinófilos en sangre periférica y con mayor incidencia de enfermedad cardiovascular independientemente del tabaquismo. Hospers et al. demuestran que la eosinofilia se asocia significativamente con el incremento de riesgo para muerte de etiología cardiovascular (RR = 1.7; 95% CI: 1.4, 2.2), no sólo con muerte de enfermedad cardiaca isquémica (RR = 1.6; 95% CI: 1.2, 2.2) sino también con 12 muerte de etiología cerebrovascular (RR = 2.3; 95% CI: 1.4, 3.8). En contraste, sujetos con pruebas cutáneas positivas tuvieron incremento de riesgo para mortalidad cardiovascular cuando tenían uno o más factores de riesgo como incremento del índice de masa corporal, FEV1 < 80% del predicho ó tabaquismo; estas asociaciones están presentes independientemente de la historia de crisis asmáticas.8 El asma y la hipertensión arterial son enfermedades comunes coexisten de forma frecuente, algunos estudios epidemiológicos han sugerido que los sujetos asmáticos presentan de forma más frecuente hipertensión arterial comparados con los no asmáticos. Kasayama et al. Demostraron que el asma es un factor independiente para elevación de niveles de Proteína C Reactiva (PRC), un estudio posterior demostró que los niveles plasmáticos de PCR disminuyeron a 30% en respuesta a tratamiento con corticosteroides, así se postula un posible mecanismo de asociación entre asma e hipertensión/enfermedad cardiovascular en las vías que modulan a la PCR.9 Es importante mencionar que Onufrak et al. examinaron la relación entre pacientes con asma de dos subtipos (de inicio en la infancia y de inicio en la vida adulta) con el espesor de la capa íntima y media de la arteria carótida en hombres y mujeres participantes en el estudio Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) hipotetizando que el espesor de la capa íntima y mediade la arteria carótida podría ser mayor en sujetos con historia de asma de inicio en infancia o vida adulta, particularmente en mujeres. Definiendo como asma de inicio en la vida adulta al asma iniciado después de los 21 años de edad es importante mencionar que dicho estudio toma en cuenta el control del asma por medio del valor de FEV1 ya que se evaluó si la asociación persistía aún posterior al control del asma. No se evalúa nivel de control con cuestionario. El grosor de las capas de la carótida fue medido por ultrasonido en modo B por técnicos entrenados. Los resultados que arroja el estudio son los siguientes: La prevalencia de asma de inicio en la edad adulta fue mayor en mujeres que en hombres (3.4% contra 2.2%), mientras que el asma de inicio en la infancia fue más común en hombres que en mujeres (3.1% contra 2.4%) (Chi cuadrada p <0.0001). Los resultados finales del estudio arrojan que el asma ésta 13 asociada con aterosclerosis entre mujeres pero no entre en hombres lo cual sugiere que esta relación ésta limitada a mujeres con asma de inicio en la edad adulta, concordando con los estudios previos que sugieren que el asma está asociada con enfermedad coronaria e ictus y estas asociaciones son más pronunciadas entre mujeres, estos hallazgos pueden explicarse teóricamente con la evidencia de que los asmáticos de inicio en la edad adulta tienen mayor conteo de eosinófilos de tejido bronquial10, así como niveles altos de leucotrienos E4 comparados con asmáticos de inicio en la infancia, a pesar de que es un hecho que la prevalencia de inmunoglobulina E específica disminuye con el incremento de la edad de inicio del asma. El número de polimorfonucleares en secreciones bronquiales, las cuales producen leucotrienos son también mayores en asmáticos de inicio en la edad adulta, mientras los asmáticos de inicio en la infancia tienen mayor número de linfocitos CD3(+). Tomando en cuenta estos puntos, los datos indican que existe un rol importante de la respuesta inflamatoria mediada por leucotrienos en el asma de inicio en la edad adulta más que en el subtipo de inicio en la infancia, lo cual a su vez puede llevar a mayor riesgo de aterosclerosis.11 En cuanto a la relación directa de enfermedades alérgicas e hipertensión existen estudios realizados para encontrar asociación entre estas dos patologías, en uno de ellos Aung et al mencionan en su artículo de revisión que el estado proinflamatorio es común en ambas enfermedades, dos de las citocitas inflamatorias que están elevadas en asma, interleucina-6 (IL-6) y factor de necrosis tumoral (TNF- alfa) juegan también un rol primordial en la aterosclerosis. Concluyen mencionando que si la hipertensión está parcialmente relacionada con un fenómeno alérgico, está asociación puede cambiar significativamente el manejo clínico de la hipertensión de importancia para la clínica, el tamizaje para pacientes con asma, sinusitis o rinitis alérgica debe de realizarse. Existe suficiente evidencia que demuestra que las enfermedades alérgicas pueden jugar en rol en la patogénesis de hipertensión aunque aún debemos de encontrar mecanismos fisiopatológicos detrás de esta asociación.12 14 II.IV ALTERACIÓN DEL RITMO CIRCADIANO DE TENSIÓN ARTERIAL La asociación con enfermedad cardiovascular se define de forma evidente sin embargo existen estudios poblacionales que van más allá de la medición en una sola ocasión de la tensión arterial. Desde que las técnicas no invasivas para monitoreo ambulatorio de tensión arterial se crearon para monitorizar día y noche, se ha reconocido la importancia de la tensión arterial nocturna. Algunos individuos exhiben variaciones circadianas de tensión arterial, caracterizados por disminución en la tensión arterial nocturna. Sin embargo, las variaciones circadianas están disminuidas en individuos con hipertensión, falla autonómica, apnea obstructiva del sueño y enfermedades endocrinas y en algunos adultos mayores. O’Brien caracteriza a los individuos con variaciones normales de presión arterial como “dippers” y aquellos con disminución en la caída nocturna de la tensión arterial como “no dippers”14, algunos estudios han mostrado que el daño a órgano blanco así como hipertrofia ventricular izquierda, enfermedad cerebrovascular silente, demencia vascular y microalbuminuria son más frecuentes en no dippers que en dippers.13-14 Figura 1. Categorización de sujetos acorde a la disminución nocturna en la presión arterial sistólica y diastólica. ED, dipper extremo, D, dipper, ND, no dipper, IND, dipper inverso, TAD, tensión arterial diastólica, TAS, tensión arterial sistólica. D is m in u ci ó n n o ct u rn a en T A D % Disminución nocturna en TAS % 15 El monitoreo ambulatorio de la presión arterial tiene entre otros beneficios la reducción de costo para el verificar la efectividad de tratamiento durante las 24 horas del día así como la prevención de ictus y demás complicaciones de la hipertensión.15 En un estudio de extensión del costo del monitoreo ambulatorio de la tensión arterial se concluye que es la mejor estrategia costo-efectiva para el diagnóstico de hipertensión para hombres y mujeres de todas las edades, principalmente por la virtud de su potencial de reducir la falla diagnóstica y dirigir mejor el tratamiento.16 II.V MONITOREO AMBULATORIO DE LA TENSIÓN ARTERIAL (MAPA) El MAPA ha estado disponible desde hace más de 50 años, siendo desarrollado de forma inicial para estudiar los cambios en la tensión arterial y determinar la influencia de los fármacos antihipertensivos en las 24 horas del día. La medición de la tensión arterial en el hogar del paciente es un predictor significativamente mejor de riesgo cardiovascular futuro comparado con la detección en el consultorio. Las ventajas del MAPA han sido estudiadas en diversas revisiones y han influenciado la recomendación de esta técnica más ampliamente para la práctica clínica ya que es útil como predictor de resultados clínicos en hipertensión de bata blanca, hipertensión lábil, hipertensión resistente, episodios de hipotensión e hipotensión postural.17 Las guías de la Sociedad Europea de Hipertensión (European Society of Hypertension Position Paper on Ambulatory Blood Pressure Monitoring) establecen las ventajas de este tipo de medición sobre la medición clínica. La técnica de MAPA tiene también limitaciones como la posibilidad de medidas no exactas durante la actividad y la incapacidad de detectar artefactos, la técnica demanda tiempo del paciente y la molestia que puede ocasionar el dispositivo en las 24 horas que el paciente lo lleva colocado, particularmente durante la noche lo anterior resultando en la resistencia de algunos pacientes para repetir la técnica. La técnica es poco reproducible cuando el procedimiento no es estandarizado. 16 Cuadro 1. Ventajas de MAPA sobre la medición clínica de tensión arterial - Provee mayor número de lecturas que la medición en el consultorio - Proporciona un perfil del comportamiento de la tensión arterial en el ambiente diario del paciente - Permite la identificación de hipertensión de bata blanca y fenómeno de enmascaramiento de hipertensión arterial - Demuestra la hipertensión nocturna - Evalúa la variabilidad de tensión arterial en un periodo de 24 horas - Evalúa la eficacia de la medicación antihipertensiva en 24 horas - Es un predictor fuerte de morbilidad y mortalidad cardiovascular más que la medición en consultorio II.VI DISPOSITIVOS PARA REALIZAR MONITOREO AMBULATORIO DE LA TENSIÓN ARTERIAL Un dispositivo adecuado es fundamental para las mediciones de tensión arterial. En protocolo más importante de validación es el ESH-IP (European Society of Hypertension International Protocol), desde que este fue publicado se ha mejorado la fabricación de dispositivos oscilimétricospara medición de tensión arterial, sin embargo las violaciones al protocolo han sido comunes sugiriendo que es necesaria la estandarización estricta para conducir y realizar un estudio de validación.18 Es necesario realizar la validación por separado para poblaciones específicas como niños, adolescentes, mujeres embarazadas y adultos mayores y en algunos casos pacientes obesos o con arritmias. Es necesario contar con requerimientos básicos de software del dispositivo a utilizar los cuales se enlistan en el cuadro 2, la evaluación del monitoreo para considerarlo válido implica los requerimientos del cuadro 3. 17 Cuadro 2. Requerimientos de software del dispositivo para el reporte clínico - Análisis de mediciones de tensión arterial ambulatoria y el reporte debe ser estandarizado independientemente al tipo de monitor - Gráficos estandarizados de todas las medidas de tensión arterial con ventanas para el día y la noche y bandas de presión normal demarcadas - Visualización del promedio de TAS y TAD así como frecuencia cardiaca - Porcentaje de disminución de tensión arterial nocturna (%) para TAS y TAD - Resumen de las estadísticas para TAS, TAD para el periodo de 24 horas, día y noche, con desviaciones estándar y número de lecturas validadas de tensión arterial Cuadro 3. Evaluación de los datos del monitoreo ambulatorio de la tensión arterial Definición de día y noche - Los intervalos son mejor definidos utilizando las horas de sueño reportadas por los individuos utilizando tarjetas diarias (periodo de despertar y dormir) - Ajuste de intervalos de tiempo pueden ser aplicados descartando los periodos de transición entre día y noche (por ejemplo día definido como 0900-2100 h y noche 0100-0600 h) Requerimientos de corrección - La corrección no es necesaria para calcular los valores promedio de 24 horas, día, noche. - El MAPA debe ser repetido si no cumple con los siguientes criterios Grabación de al menos 70% de las mediciones esperadas en 24 horas 20 mediciones validas despierto (0900 a 2100 h) 7 mediciones durante el sueño (0100 a 0600 h) Medición de tensión arterial a intervalos de 30 minutos Para propósitos de investigación al menos dos mediciones por hora durante el día y al menos una por hora durante la noche. 18 III. JUSTIFICACIÓN En nuestro país la prevalencia de hipertensión arterial es elevada, por lo cual la prevención, la detección temprana y el tratamiento impactan de forma importante la calidad de vida de la población mexicana. El asma alérgica es una patología asociada a complicaciones cardiovasculares, entre ellas hipertensión arterial sistémica. La detección temprana de pacientes con asma alérgica con riesgo de hipertensión, los cuáles se ha demostrado que sufren cambios nocturnos en las cifras de tensión arterial medidos por monitoreo ambulatorio de la misma, impactaría de forma positiva en el pronóstico y evolución de ambas enfermedades. Aunque existe evidencia suficiente para asociar la hipertensión arterial con asma alérgica no se ha propuesto la asociación de medidas de detección temprana de pacientes con riesgo de hipertensión arterial sistémica, en este caso los pacientes No dipper/Rising y Dipper disminuido. Proponemos realizar un estudio de asociación entre alteración del ritmo circadiano de la tensión arterial en pacientes con asma alérgica mediante un diseño observacional y descriptivo en la población de pacientes del servicio de inmunología y alergia del Hospital Juárez de México (tercer nivel) con riesgo mínimo mediante monitoreo ambulatorio no invasivo de la tensión arterial. 19 IV. PREGUNTA DE INVESTIGACIÓN ¿Cuál es la asociación entre la alteración de ritmo circadiano de tensión arterial y los pacientes con asma alérgica? V. HIPÓTESIS Los pacientes con diagnóstico de asma alérgica se asocian de forma positiva con la alteración en el ritmo circadiano con patrón No dipper/Rising ó Dipper disminuido en el monitoreo ambulatorio de la tensión arterial. 20 VI. OBJETIVOS General: Identificar la asociación entre individuos con el diagnóstico de asma alérgica con patrón No dipper/Rising y Dipper disminuido a través de la caída de tensión arterial nocturna por monitoreo ambulatorio MAPA en pacientes del servicio de Inmunología y Alergia del Hospital Juárez de México. Particulares: - Valorar el grado de control de asma alérgica en cada uno de los pacientes y asociación con el patrón de variación nocturna de la tensión arterial mediante monitoreo ambulatorio. - Identificar asociación entre pacientes con niveles elevados de eosinófilos y patrón de variación nocturna de la tensión arterial mediante monitoreo ambulatorio. - Identificar la asociación entre elevación de inmunoglobulina E en pacientes con asma alérgica y patrón de variación nocturna de la tensión arterial mediante monitoreo ambulatorio. 21 VII. METODOLOGÍA VII.I DISEÑO DE LA INVESTIGACIÓN: - Trasversal - Observacional - Descriptivo - Ambispectivo VII.II DEFINICIÓN DE LA POBLACIÓN VII.II.I TAMAÑO DE LA MUESTRA n = 114 + 20% = 137 pacientes Se realizó un estudio piloto con 24 individuos. Tamaño de población: 160 pacientes d: 0.05 Z: 1.96 p: 0.5 (50%) q: 0.5 (50%) n: 116 pacientes + 20% = 140 22 VII.II.II CRITERIOS DE SELECCIÓN DE LA MUESTRA a) Inclusión - Pacientes del servicio de inmunología clínica y alergia del Hospital Juárez de México - >18 años de edad - Diagnóstico previo de asma alérgica confirmado por criterios espirométricos y pruebas cutáneas (PC) b) No inclusión - Pacientes con diagnóstico previo de hipertensión arterial sistémica - Pacientes con diagnóstico previo de diabetes mellitus - Pacientes con diagnóstico previo de enfermedades crónico degenerativas - Pacientes embarazadas - Pacientes con cáncer - Pacientes con uso de esteroides sistémicos al momento de selección - Pacientes con tabaquismo activo referido c) Eliminación - Falla técnica en uso de aparato de monitoreo ambulatorio de tensión arterial - Pérdida de continuidad - Deseo expresado del paciente de abandonar el estudio 23 VII.II.III DEFINICIÓN DE VARIABLES a) Variables dependientes - Edad . Definición conceptual: Tiempo que ha vivido una persona o ciertos animales o vegetales. . Definición operacional: Tiempo vivido del paciente medido en años. . Tipo de variable: Cuantitativa . Escala de medición: años transcurridos desde el nacimiento de individuo. - Género . Definición conceptual: Condición orgánica, masculina o femenina, de los animales y las plantas. . Definición operacional: Conjunto de pacientes pertenecientes un grupo definido por su condición orgánica: masculino o femenino. . Tipo de variable: Cualitativa nominal. . Escala de medición: Mujer/Hombre. - Tensión arterial media inicial . Definición conceptual: es la tensión que ejerce la sangre contra la pared de las arterias. . Definición operacional: medición de tensión que ejerce la sangre sobre la pared de las arterias del paciente, medida en milímetros de mercurio acorde a las normas internacionales al inicio de monitoreo ambulatorio de tensión arterial calculada por el MAPA. . Tipo de variable: Cuantitativa. . Escala de medición: mmHg. https://es.wikipedia.org/wiki/Sangre https://es.wikipedia.org/wiki/Arteria 24 - Clasificación de la OMS del estado nutricional de acuerdo al IMC . Definición conceptual: Clasificación propuesta por la OMS que establece diversos estadios nutricionales. El índice de masa corporal (IMC) es una medida de asociación entre la masa y la talla de un individuo ideada. . Definición operacional: La relación es calculada dividiendo la masa del individuo medida en kilogramos entre la estatura del individuo al cuadrado expresadaen metros. . Tipo de variable: Cualitativa ordinal . Escala de medición: - Inmunoglobulina E Total sérica . Definición conceptual: La inmunoglobulina E (IgE) es un tipo de anticuerpo (o isotipo de inmunoglobulina) presente únicamente en mamíferos. Está implicada en la alergia y en la respuesta inmune efectiva contra diversos agentes patógenos, especialmente parásitos. . Definición operacional: Inmunoglobulina isotipo E total medida en sangre periférica, normal 100 U/ml. . Tipo de variable: Cuantitativa. . Escala de medición: U/ml. Tabla 1. Clasificación sobrepeso y obesidad de la Organización Mundial de la Salud CLASIFICACION OMS IMC Bajo peso < 18.5 Peso Normal 18.5 - 24.9 Sobrepeso 25.0 - 29.9 Obesidad grado I 30.0 - 34.9 Obesidad grado II 35.0 - 39.9 Obesidad grado III > 40 https://es.wikipedia.org/wiki/Masa https://es.wikipedia.org/wiki/Talla_(estatura) https://es.wikipedia.org/wiki/Anticuerpo https://es.wikipedia.org/wiki/Isotipo_(biolog%C3%ADa) https://es.wikipedia.org/wiki/Inmunoglobulina https://es.wikipedia.org/wiki/Mam%C3%ADfero https://es.wikipedia.org/wiki/Alergia https://es.wikipedia.org/wiki/Respuesta_inmune https://es.wikipedia.org/wiki/Pat%C3%B3geno https://es.wikipedia.org/wiki/Par%C3%A1sito 25 - Pruebas cutáneas . Definición conceptual: son la aplicación práctica de las reacciones de hipersensibilidad tipo I y tipo IV de GELL y COOMBS. Consiste en introducir en la epidermis y en la dermis una cantidad mínima de alérgeno. . Definición operacional: Prueba cutánea por punción (prick test) comparada con histamina como control positivo. . Tipo de variable: cualitativa. . Escala de medición: positiva/negativa. - Conteo absoluto de eosinófilos . Definición conceptual: Es un examen de sangre que mide la cantidad de glóbulos blancos, llamados eosinófilos, En individuos sanos, constituyen aproximadamente el 1 al 3% del número total de glóbulos blancos de la sangre. El recuento de eosinófilos normal es por lo general entre 0 y 500/μL para un adulto. . Definición operacional: Conteo absoluto de eosinófilos en biometría hemática del paciente. . Tipo de variable: Cuantitativa. . Escala de medición: células por microlitro. - Nivel de control del asma . Definición conceptual: es el grado en el cuál las manifestaciones de asma pueden ser observadas en el paciente o si han sido reducidas o eliminadas por el tratamiento. Es determinado por la interacción entre la genética del paciente, procesos patológicos subyacentes, tratamiento indicado, medio ambiente y factores psicosociales. . Definición operacional: grado de control reportado en el cuestionario de control de asma. . Tipo de variable: Cualitativa. .Escala de medición: controlado, parcialmente controlado, descontrolado. 26 b) Variables independientes - Patrón de variación nocturna de la tensión arterial mediante monitoreo ambulatorio . Definición conceptual: variación de la tensión arterial en la medición nocturna de la misma mediante monitoreo ambulatorio. . Definición operacional: Clasificación de pacientes acorde a los resultados de la medición nocturna de tensión arterial con monitoreo ambulatorio no invasivo: . Tipo de variable: cualitativa nominal. . Escala de medición con índice de tensión arterial nocturna/ diurna: Dipper: <0.9 y >0.8 Dipper reducido: <1 y >0.9 No Dipper y Rising: ≥1 Dipper extremo: <0.8 - Tensión arterial sistólica media día. . Definición conceptual: Media de presión arterial sistólica calculada con las determinaciones del monitor ambulatorio de presión arterial durante el día. . Definición operacional: Media de presión arterial sistólica durante el día . Tipo de variable: cuantitativa. . Escala de medición: mmHg - Tensión arterial sistólica media noche. . Definición conceptual: Media de presión arterial sistólica calculada con las determinaciones del monitor ambulatorio de presión arterial durante la noche. . Definición operacional: Media de presión arterial sistólica durante la noche . Tipo de variable: cuantitativa. . Escala de medición: mmHg 27 - Tensión arterial diastólica media día. . Definición conceptual: Media de presión arterial diastólica calculada con las determinaciones del monitor ambulatorio de presión arterial durante el día. . Definición operacional: Media de presión arterial diastólica durante el día . Tipo de variable: cuantitativa. . Escala de medición: mmHg - Tensión arterial diastólica media noche. . Definición conceptual: Media de presión arterial diastólica calculada con las determinaciones del monitor ambulatorio de presión arterial durante la noche. . Definición operacional: Media de presión arterial diastólica durante la noche . Tipo de variable: cuantitativa. . Escala de medición: mmHg - Índice de tensión arterial sistólico. . Definición conceptual: Relación de la tensión arterial sistólica media noche y la tensión arterial sistólica media día. . Definición operacional: cociente de la división de la tensión arterial sistólica media noche entre la tensión arterial sistólica media día . Tipo de variable: cuantitativa. . Escala de medición: Numérica. - Índice de tensión arterial diastólico. . Definición conceptual: Relación de la tensión arterial diastólica media noche y la tensión arterial sistólica media día. . Definición operacional: cociente de la división de la tensión arterial diastólica media noche entre la tensión arterial diastólica media día . Tipo de variable: cuantitativa. . Escala de medición: Numérica 28 VII.III TÉCNICAS, INSTRUMENTOS Y PROCEDIMIENTOS DE LA RECOLECCIÓN DE DATOS El proceso de recolección de datos consiste en las siguientes fases o etapas: Primera etapa: Segunda etapa: 1 • Elaboración de ficha de identificación de paciente que cumple criterios de inclusión y numeración del mismo de forma progresiva 2 • Registro de signos vitales, peso y talla (incluida tensión arterial sistémica) dentro de la cédula de evaluación de paciente (anexo 1) 3 •Cálculo de índice de masa corporal por médico y registro en cédula de evaluación de paciente 4 •Registro de valor de conteo de eosinófilos en sangre periférica en la cédula del paciente 5 • Registro de resultado de pruebas cutáneas de alergia en la cédula del paciente 6 • Colocación de brazalete de monitoreo ambulatorio de tensión arterial a paciente y registro en cédula de hora de inicio 7 • Registro de indicaciones otorgadas a paciente para manejo de monitor ambulatorio de tensión arterial y programación de hora de retiro e indicaciones para reevaluación 1 •Retiro de brazalete en la segunda visita del paciente con registro de medición de tensión arterial ambulatoria en la cédula de paciente 2 •Registro de eventualidades en la cédula del paciente, registro de de fecha y hora de término 3 •Determinación de patrón arterial detectado por el MAPA y registro en cédula de recolección de datos 4 •Informe de resultados al paciente de forma individual y confidencial 29 VII.III.I MÉTODO DE MEDICIÓN DE VARIACIONES EN EL RITMO CIRCADIANO DE TENSIÓN ARTERIAL MEDIANTE MONITOREO AMBULATORIO NO INVASIVO 1. Colocación de brazalete en brazo no dominante del paciente preferentemente a menos que exista contraindicación médica para el procedimiento 2. Medición durante el día a intervalos de 15 minutos, considerando valores del día de las 0900 a 2100 horas. 3. Medición durante el periodo nocturno a intervalos de 30 minutos, considerando valores de la noche de las 0100 a las 0600 horas. 4. El monitoreo debe repetirse si no se cumplen los siguientes criterios: - Grabación de 24 horas con al menos 70% de las medidas esperadas o programadas. - Al menos dos medidas válidas en una hora con el paciente despierto (0900 a 2100 horas) - Al menos una medición válida en una hora con el paciente dormido (0100 a 0600 horas)5. Se considerarán los siguientes patrones utilizando el índice tensión arterial nocturna/ tensión arterial diurna de la siguiente manera: Dipper: <0.9 y >0.8 Dipper reducido: <1 y >0.9 No Dipper/Rising: ≥1 Dipper extremo: <0.8 30 VII. IV ANÁLISIS E INTERPRETACIÓN DE RESULTADOS Análisis de datos mediante programa SSPS versión 24, recolección de datos en base de datos de mismo programa, con los datos obtenidos en la cédula de evaluación de paciente (Anexo 1). Aplicación de prueba de Shapiro- Wilk para distribución de variables (tensión arterial sistólica media día, tensión arterial sistólica media noche, tensión arterial diastólica media día, tensión arterial diastólica media noche, índice sistólico e índice diastólico). Aplicación de prueba de Kruskal-Wallis de muestras independientes para comparación de medias del índice sistólico y diastólico Análisis de relación de variables dicotómicas elaborando tablas de contingencia y aplicación de prueba exacta de Fisher, análisis de Patrón de ritmo circadiano de tensión arterial asociado a riesgo cardiovascular (No dipper/Rising y Dipper reducido) con nivel de control de asma(Controlado y Parcialmente Controlad/No controlado),niveles séricos de inmunoglobulina E (Normal y Elevados, considerando valor normal <100 UI/ml), niveles séricos de eosinófilos (Normal y Elevados considerando valor normal <500 células/microlitro). Considerando estadisticamente significativo valor de p <0.05. Análisis de correlación de variables con Rho de Spearman, considerando significancia estadística p<0.05. 31 VIII. RESULTADOS Se estudiaron 24 pacientes con asma alérgica, confirmada por diagnóstico espirométrico y pruebas cutáneas así como electrocardiograma normal. Se registró la presión arterial media inicial del paciente y se midió la presión arterial sistólica y diastólica con un Monitor Ambulatorio de Presión Arterial oscilométrico durante 24 horas (Contec ABPM50) verificando cumplieran con los criterios de validez para el estudio, considerando al menos dos medidas por hora en el paciente despierto y al menos 1 medición valida en una hora con paciente dormido, durante la grabación de 24 horas en el dispositivo verificando al menos el 70% de las mediciones como válidas, se analizaron los datos con el software de mismo producto obteniendo los índices sistólicos y diastólicos de cada paciente y clasificandolos acorde a los siguientes patrones Dipper, Dipper disminuido, No dipper/Rising y Dipper extremo. Se evaluaron 21 mujeres (87.5%) y 3 hombres (12.5%). La edad de los pacientes fue de 39 ± 13.17 años. La evaluación del índice de masa corporal fue: 12.5% con peso normal (n=3), 54.2% con sobrepeso (n=13), 16.7% con obesidad grado 1 (n=4), 12.5% con obesidad grado 2 (n=3) y 4.2% con obesidad grado 3 (n=1). Tabla 2. Frecuencia y porcentaje de individuos clasificados por IMC IMC Frecuencia Porcentaje Peso normal 3 12.5 Sobrepeso 13 54.2 Obesidad 1 4 16.7 Obesidad 2 3 12.5 Obesidad 3 1 4.2 Total 24 100.0 Fuente: Hoja de recolección de datos 2017 32 En la aplicación de prueba de Shapiro-Wilk para distribución de variables (tensión arterial sistólica media día, tensión arterial sistólica media noche, tensión arterial diastólica media día, tensión arterial diastólica media noche, índice sistólico e índice diastólico), se encontró significancia estadística con p<0.05 para distribución no normal de las variables previamente mencionadas. Aplicación de prueba de Kruskal-Wallis de muestras independientes para comparación de medias del índice sistólico y diastólico con Patrón de presión arterial por variaciones en el ciclo circadiano obteniendo un resultado de p<0.05. Sin significancia estadística para tensión arterial sistólica media día, tensión arterial sistólica media noche, tensión arterial diastólica media día, tensión arterial diastólica media noche. TABLA 3. Resultados de prueba de Kruskal-Wallis de muestras independientes para comparación de medias con patrón de presión arterial por variaciones en el ciclo circadiano. Significancia Tensión arterial sistólica media día-Patrón de PA 0.276 Tensión arterial sistólica media noche- Patrón de PA 0.989 Tensión arterial diastólica media día- Patrón de PA 0.151 Tensión arterial diastólica media noche- Patrón de PA 827 Índice sistólico-Patrón de PA 0.022 Índice diastólico 0.039 Fuente: Hoja de recolección de datos 2017, análisis estadístico SPSS v24 33 Se encontraron 70.8% de los individuos en control de asma (n=17), 20.8% parcialmente controlados (n=5) y 8.3% descontrolados (n=2). Clasificándolos a su vez en dos grupos, Controlados 76.2% (n=16) y Parcialmente controlados y Descontrolados 23.8% (n=5). Tabla 4. Frecuencia y porcentaje de individuos acorde a control de asma. CONTROL DE ASMA Frecuencia Porcentaje Controlado 17 70.8 Parcialmente controlado 5 20.8 Descontrolado 2 8.3 Total 24 100.0 Fuente: Hoja de recolección de datos 2017 Figura 2. Porcentaje de individuos clasificados con base en control de asma. 34 El patrón de ritmo circadiano de presión arterial encontrado en los pacientes fue: 16.7% Dipper (n=4), 41.7% Dipper reducido (n=10), 37.5% No dipper (n=9), Dipper extremo 4.2% (n=1). Tabla 5. Frecuencia y porcentaje de individuos acorde a patrón de variacion del ciclo circadiano de presion arterial PATRÓN DE PA Frecuencia Porcentaje Dipper 4 16.7 Dipper reducido 10 41.7 No dipper 9 37.5 Dipper Extremo 1 4.2 Total 24 100.0 Fuente: Hoja de recolección de datos 2017 Figura 3. Porcentaje de individuos clasificados con base en patrón de variación de ciclo circadiano de presión arterial. 35 Se realizó división de los individuos clasificándolos a su vez en Patrón con riesgo cardiovascular aumentado 79.2% (n=19) y Patrón sin riesgo cardiovascular aumentado 20.8% (n=5). Tabla 6. Frecuencia y porcentaje de individuos clasificados acorde al riesgo de aumento de riesgo cardiovascular por patrón de PA RIESGO CARDIOVASCULAR AUMENTADO POR PATRÓN DE PA Frecuencia Porcentaje Si 19 79.2 No 5 20.8 Total 24 100.0 Fuente: Hoja de recolección de datos 2017 Figura 4. Porcentaje de individuos clasificados con base en patrón de variación de ciclo circadiano de presión arterial asociado a riesgo cardiovascular. ND/R= No dipper/Rising Dr= Dipper reducido 36 De los 24 pacientes estudiados 70.8% (n=17) presentaron elevación de IgE y 29.2% (n=7) presentaron niveles séricos normales. Tabla 7. Frecuencia y porcentaje de individuos clasificados acorde a la elevación de IgE sérica IgE ELEVADA Frecuencia Porcentaje Si 17 70.8 No 7 29.2 Total 24 100.0 Fuente: Hoja de recolección de datos 2017 La elevación del conteo de eosinófilos se presentó en 25% (n=6) y 75% (n=18) presentaron niveles séricos normales. Tabla 8. Frecuencia y porcentaje de individuos clasificados acorde a la elevación de eosinófilos en sangre periférica ELEVACIÓN DE EOSINÓFILOS Frecuencia Porcentaje Si 6 25.0 No 18 75.0 Total 24 100.0 Fuente: Hoja de recolección de datos 2017 Análisis de relación de variables dicotómicas elaborando tablas de contingencia y aplicación de prueba exacta de Fisher, análisis de Patrón de ritmo circadiano de tensión arterial asociado a riesgo cardiovascular (No dipper/Rising y Dipper reducido) con nivel de control de asma(Controlado y Parcialmente Controlad/No controlado),niveles séricos de inmunoglobulina E (Normal y Elevados,considerando valor normal <100 UI/ml), niveles séricos de eosinófilos (Normal y Elevados 37 considerando valor normal <500 células/microlitro). Considerando estadisticamente significativo valor de p <0.05. El cual no mostró diferencia estadísticamente significativa en ninguna de las variables analizadas (p>0.05) Tabla 9. Análisisde prueba exacta de Fisher Riesgo cardiovascular aumentado por patrón de PA y Nivel de control de asma RIESGO CARDIOVASCULAR AUMENTADO POR PATRÓN DE TA Total NIVEL DE CONTROL DE ASMA Si No Controlado 15 3 18 Parcialmente Controlado y No Controlado 4 2 6 Total 19 5 24 Sig. Exacta bilateral Sig. Exacta unilateral Prueba exacta de Fisher 0.568 0.366 Fuente: Hoja de recolección de datos 2017, análisis estadístico SPSS v24 Tabla 10. Análisis de prueba exacta de Fisher Riesgo cardiovascular aumentado por patrón de PA y elevación de eosinófilos RIESGO CARDIOVASCULAR AUMENTADO POR PATRÓN DE TA Total ELEVACIÓN DE EOSINÓFILOS Si No Si 5 1 6 No 14 4 18 Total 19 5 24 Sig. Exacta bilateral Sig. Exacta unilateral Prueba exacta de Fisher 1.00 0.634 Fuente: Hoja de recolección de datos 2017, análisis estadístico SPSS v24 38 Tabla 11. Análisis de prueba exacta de Fisher Riesgo cardiovascular aumentado por patrón de PA y elevación de IgE RIESGO CARDIOVASCULAR AUMENTADO POR PATRÓN DE TA Total IgE ELEVADA Si No Si 12 5 17 No 7 0 7 Total 19 5 24 Sig. Exacta bilateral Sig. Exacta unilateral Prueba exacta de Fisher 0.272 0.146 Fuente: Hoja de recolección de datos 2017, análisis estadístico SPSS v24 El análisis de correlación con Rho de Spearman no evidenció correlación estadísticamente significativa entre las variables de estudio. Tabla12. Análisis de correlación de variables con Rho de Spearman VARIABLES Significancia de correlación con Patrón de PA Edad 0.433 Sexo 0.964 IMC 0.814 Control de asma 0.095 IgE 0.965 Eosinófilos 0.748 Fuente: Hoja de recolección de datos 2017, análisis estadístico SPSS v24 39 IX. DISCUSIÓN En los individuos con asma alérgica el aumento de riesgo cardiovascular es uno de los factores que obligan a mantener un adecuado control de las crisis y en general de la enfermedad, las alteraciones cardiovasculares presentes en este grupo de individuos es un tema de discusión importante. La asociación entre asma e hipertensión arterial sistémica se encuentra descrita; para lo anterior existe evidencia de diversas sustancias que inducen cambios vasculares en el musculo liso de la vía aérea, generando estructuras similares a capilares derivados del endotelio en estudios in vitro, lo anterior mediado por múltiples mediadores proinflamatorios, dentro de los que destaca el Factor de Crecimiento Endotelial Vascular (VEGF).19 Existen modelos de hipoxia crónica y respuesta vascular a nivel pulmonar mediados por la expresión de endotelina-1 en células de músculo liso arterial pulmonar. Endotelina-1 tiene propiedades proproliferativas y promigratorias y previene apoptosis la cual es incrementada por hipoxia y su aumento se relaciona con la función celular y modulación de células de musculo liso vascular pulmonar, implicada, directamente en hipertensión arterial pulmonar.20 Son bien reconocidas las diferencias sexuales existentes con respecto a la prevalencia, incidencia y severidad de asma; las hormonas sexuales pueden contribuir a la mayor prevalencia y severidad de asma en mujeres en comparación con hombres. Las mujeres parecen presentar más hiperreactividad severa, lo anterior puede tener consecuencias para el pronóstico del asma e intervenir en el efecto negativo de la disminución en la función pulmonar anual en mujeres en comparación con los hombres. De lo observado en estudios sobre estrógenos y su influencia en la evolución del asma se han encontrado observaciones interesantes con respecto a polimorfismos de ESR1 (receptor de estrógenos tipo 1), los cuales contribuyen al deterioro de la función pulmonar de forma más acelerada en mujeres. Estudios señalan que existe 40 asociación significativa con la susceptibilidad a hiperreactividad bronquial, particularmente en mujeres en quienes el polimorfismo IVS1-397 CT se encuentra presente.21 En la población de pacientes que analizamos la mayoría de nuestros pacientes son mujeres al igual que en la población que se atiende en nuestro hospital de tercer nivel concordando con lo reportado en cuanto a prevalencia de la enfermedad a nivel mundial, en nuestro análisis las pacientes se encuentran en su mayoría en control de asma evaluadas con el cuestionario ACT y en el análisis estadístico no hay asociación significativa entre el control del asma y el patrón de alteración de presión arterial No dipper /Raising ó Dipper reducido sin embargo lo anterior no excluye posibles alteraciones en las pruebas de función pulmonar. La función adecuada de la contracción en las células de musculo liso es importante en demasía, la asociación entre la disfunción de la misma y la aparición de patología explica de forma importante la relación entre el asma y la hipertensión arterial. El asma y la hipertensión arterial son manifestaciones de contracción indeseada de musculo liso (bronquial o vascular) debido a un exceso de agonistas excitatorios (en el caso de alergia histamina) o respuesta aumentada del músculo liso a estímulos normales. Desordenes proliferativos de musculo liso vascular, algunos reconocidos por alteraciones en la transducción de señales mediada por protooncogenes (c-myc, c-myb, por ejemplo) lo cual juega un rol importante en la enfermedad coronaria22. Por lo anterior el encontrar métodos clínicos y eficaces para detectar alteraciones en la contracción de músculo liso es prioritario para la detección temprana del riesgo cardiovascular aumentado. El perfíl No dipper/Raising y Dipper disminuido se reconoce asociado a aumento de riesgo cardiovascular cuando son identificados por monitoreo ambulatorio de la presión arterial. La presencia de estos perfiles en diversas enfermedades ha sido estudiado de forma amplia, se conoce el comportamiento de monitoreo ambulatorio de presión arterial en pacientes con obesidad, síndrome de apnea obstructiva del sueño y en preeclampsia. 41 La hipertensión arterial sistémica y otros aspectos del síndrome metabólico comparten como causa común la disminución de la sensibilidad a la insulina con hiperinsulinemia, sin embargo no existe evidencia que el patrón No dipper se encuentre asociado a disfunción autonómica del sistema nervioso central. La relevancia clínica de establecer este patrón radica en la asociación probada con daño a órgano blanco, no solo con la ya conocida asociación de riesgo cardiovascular en pacientes hipertensos, sino también en los normotensos. La hipertrofia ventricular izquierda, adelgazamiento de la íntima y media carotídea, microalbuminuria y enfermedades cerebrovasculares son mucho más prevalentes en individuos No dipper en comparación con los Dipper. Se reconoce además que este patrón está asociado con deterioro de la función renal.23 En estudios con pacientes con sobrepeso y con leve disfunción metabólica valorada por sensibilidad a la insulina o resistencia a la misma el patrón de presión arterial No dipper es independiente del grado de disfunción metabólica.24 Se ha estudiado también la relación de la función endotelial en los pacientes con patrón No dipper y Dipper. Lo anterior se analizó comparando la vasodilatación dependiente de endotelio inducida por acetilcolina endotelial y dinitrato se isosorbide y evaluando la presencia o ausencia del inhibidor de sintasa de óxido nítrico: N-monometil-L-arginina (L-NMMA) en pacientes con patrón No dipper y Dipper; se concluye que la vasodilatación inducida dependiente de endotelio es disfuncional en individuos No dipper en proporción mayor que en los Dipper, y adicionalmente la producción de óxido nítrico se encuentra reducida en este mismo grupo de pacientes. Lo anterior nos sugiere en este caso que los pacientes en quienes no existe una adecuada estimulación por el sistema nervioso en donde la acetilcolina como principal neurotransmisor está implicado puedeexistir mayor riesgo de presentar el patrón No dipper y por ende aumento de riesgo cardiovascular. Es importante tomar en cuenta que no sólo la alteración intrínseca en un paciente asmático puede relacionarse a este tipo de patrón de presión arterial, causas mutifactoriales entre las que destaca el uso de medicamentos con efectos 42 antagónicos a la acetilcolina pudieran afectar el patrón de ciclo circadiano de tensión arterial en este tipo de pacientes.25 Una patología respiratoria que es utilizada como modelo fisiopatológico del fenómeno No dipper es el síndrome de apnea obstructiva del sueño (SAOS), patología que reporta la presencia de este fenómeno en 48-84% de los individuos que la padecen y la frecuencia del patrón No dipper aumenta conforme aumenta la severidad de la enfermedad.26 En el análisis de los factores clínicos y biomarcadores asociados en pacientes con Síndrome de Apnea obstructiva y síndrome metabólico se encontró además que la duración de la hipoxemia nocturna puede ser predictiva de patrón No dipper. La duración promedio de saturación en el sueño es de <90% y puede ser de valor clínico para la estratificación de pacientes en quienes es posible realizar monitoreo ambulatorio de tensión arterial. Lo anterior es importante en nuestros pacientes ya que a pesar que la mayoría se presentó en control de asma, el 16% de los pacientes se encuentran en control parcial y presentan patrón de variación de presión arterial asociado a mayor riesgo cardiovascular, es necesario entonces valorar siempre la gravedad de la enfermedad. Como razones posibles del patrón No dipper se proponen son obesidad, alta ingesta de sal, hipotensión ortostática, disfunción autonómica, enfermedad renal crónica, neuropatía diabética y edad avanzada.27 Existen patologías alérgicas relacionadas de forma directa a alteraciones cardiacas. El síndrome de Kounis es definido como espasmo de arterias coronarias que ocurre en el contexto de una reacción anafiláctica. Han sido definidos tres tipos de síndrome de Kounis, categorizados acorde a los hallazgos angiográficos. Los tipo1 y 2 son definidos respectivamente como liberación espontánea de mediadores inflamatorios en el contexto de arterias coronarias normales con vasoespasmo aislado o arterias coronarias ateromatosas con ruptura aguda de la placa. El tipo 3 es asociado con trombosis intracoronaria, incluida la trombosis de stent28. Lo anterior demuestra que los mediadores inflamatorios en diversas patologías como 43 en este caso la degranulación de los mastocitos pueden estar asociadas directamente con alteraciones cardiovasculares. El pronóstico de esta patología es mejor que el del síndrome coronario agudo sobre todo por la causa alérgica conocida de forma crónica.29,30 En nuestro estudios no encontramos correlación de variables con los análisis estadísticos sin embargo es evidente que las medias de índice sistólico y diastólico de este grupo de pacientes con asma alérgica se encuentra alterado en su mayoría presentan patrón de alteración de ciclo circadiano de tensión arterial asociado a riesgo cardiovascular. 44 X. CONCLUSIONES Los pacientes con asma de tipo alérgico presentan asociación con los patrones de tensión arterial asociados a aumento del riesgo cardiovascular por la variación nocturna de las cifras tensionales (No dipper/Rising y Dipper disminuido). No se demostró asociación entre la elevación de eosinófilos o inmunoglobulina E y patrón de control de asma con los patrones del ritmo circadiano de tensión arterial. Es importante tomar en cuenta que es un estudio piloto inicial y por la asociación con la alteración de tensión arterial son necesarios estudios extensos, con muestras mayores y diseño diferente para demostrar causalidad entre la alteración del ritmo circadiano de presión arterial y su asociación con el asma de tipo alérgico, el estudio da la pauta para continuar con la investigación de la relación de estas dos patologías. 45 XI. CONSIDERACIONES ÉTICAS No existen consideraciones éticas en este estudio. 46 XII. CRONOGRAMA DE ACTIVIDADES CRONOGRAMA DE ACTIVIDADES DE TESIS “ASOCIACIÓN ENTRE LA ALTERACIÓN DE RITMO CIRCADIANO DE TENSIÓN ARTERIAL Y PACIENTES CON ASMA ALÉRGICA” 2016 2017 JUN JUL AGO SEP OCT NOV DIC ENE FEB MAR ABR MAY JUN JUL AGO Redacción del título Elementos del proyecto Objetivos de la investigación Justificación Revisión bibliográfica Elaboración de marco teórico Prueba de instrumentos Recolección de datos Procesamiento de datos Análisis de datos Presentación de avances Redacción de borrador de trabajo final Revisión y corrección del trabajo final Trascripción y entrega de trabajo final Presentación y defensa de tesis Actividades ya realizadas Actividades a realizar Actividades pendientes de programación 47 XIII. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. Global Initiative for Asthma. Global Strategy for Asthma Management and Prevention, 2016. Disponible en: www.ginasthma.org 2. Prevention of Allergic and Allergic Asthma. Management of non Communicable Diseases Department. Crhonic Respiratory Diseases and Arthritis. World Health Organization 2002. 3. Taylor DR, Bateman ED, Boulet LP, et al. A new perspective on concepts of asthma severity and control. Eur Respir J 2008;32:545-54. 4. Fuhlbrigge A. Asthma severity and asthma control: symptoms, pulmonary function, and inflammatory markers. Curr Opin Pulm Med 2003.10:1–6. 5. Jia C, Zhang H, Yan Lv. The Asthma Control Test and Asthma Control Questionnaire for assessing asthma control: Systematic review and meta-analysis. J Allergy Clin Immunol 2013 6. Dogra S, Arden C, BakerJ. The Relationship between Age of Asthma Onset and Cardiovascular Disease in Canadians. Journal of Asthma, 44:849–854, 2007. 7. Iribarren C, Tolstykh I, Eisner M. Are patients with asthma at increased risk of coronary heart disease?. International Journal of Epidemiology 2004;33:743–748. 8. Hospers J, Rijcken B, Schouten J et al. Eosinophilia and Positive Skin Tests Predict Cardiovascular Mortality in a General Population Sample Followed for 30 Years. Am J Epidemiol 1999;150:482-91. 9. Aung T, Bisognano J, Morgan M. Allergic respiratory disease as a potential co-morbidity for hypertension. Cardiology Journal 2010, Vol. 17, No. 5. 10. Hsu JY, King SL, Kuo BI, Chiang CD. Age of onset and the characteristics of asthma. Respirology 2004;9:369–72. 11. Onufrak S, Abramson J, Vaccarino V. Adult-onset asthma is associated with increased carotid atherosclerosis among women in the atherosclerosis risk in communities (ARIC) study. Atherosclerosis 2006; doi:10.1016/j.atherosclerosis.2006.09.004. 12. Aung T, Bisognano J, Morgan M. Allergic respiratory disease as a potential co-morbidity for hypertension. Cardiology Journal 2010, Vol. 17, No. 5, pp. 443–447. 13. Ohkubo T, Imai Y, Tsuji I. Relation Between Nocturnal Decline in Blood Pressure and Mortality: The Ohasama Study. AJH 1997;10:1201–1207. 14. O’Brien E, Scheridan J, O’Malley K: Dippers and nondippersn(letter). Lancet 1988;2:397. 15. O’Brien_E, Parati G, Stergiou_G. Et al. European Society of Hypertension Position Paper on Ambulatory Blood Pressure Monitoring. Journal of Hypertension 2013, 31:1731–1768. 16. Lovibond K, Jowett S, Barton P, Caulfield M, Heneghan C, Hobbs F, et al. Cost-effectiveness of options for the diagnosis of high blood pressure in primary care: a modeling study. Lancet 2011; 378:1219– 1230. 48 17. Pickering TG, Shimbo D, Haas D. Ambulatory blood pressuremonitoring. N Engl J Med 2006; 354:2368–2374. 18. O’Brien E, AtkinsN, Stergiou G, Karpettas N, Parati G, Asmar R, et al., Working Group on Blood Pressure Monitoring of the European Society of Hypertension. European Society of Hypertension International Protocol revision 2010 for the validation of blood pressure measuring devices in adults. Blood Press Monit 2010; 15:23–38. 19. Simcock D , Kanabar V, Clarke G, Mahn K, Karner C, O’Connor B; et al. Induction of Angiogenesis by Airway Smooth Muscle From Patients with Asthma. Am J Respir Crit Care Med 2008;178:460–468. 20. Kim F, Barnes E, Ying L, Chihhsin Ch, Lee L, Alvira C, et al. Pulmonary artery smooth muscle cell endothelin-1 expression modulates the pulmonary vascular response to chronic hipoxia. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2015;308(4):L368–L377. 21. Weiss S, Tosteson T, Segal M, Tager I, Redline S, Speizer F. Effects of asthma on pulmonary function in children: a longitudinal population-based study. Am Rev Respir Dis 1992;145(1):58-64. 22. Somlyo A. Signal Transduction and Regulation in Smooth Muscle. Nature 1994;372(6503): 231-236. 23. Birkenhäger A, van den Meiracker A. Causes and consequences of a non-dipping blood pressure profile. Neth J Med. 2007 65(4):127-31. 24. Albert BB, de Bock M, Derraik JG, Brennan CM, Biggs JB, Hofman PL, et al, Non-Dipping and Cardiometabolic Profile: A study on normotensive overweight middle-aged men. Heart Lung Circ. 2016;25(12):1218-1225 25. Higashi Y, Nakagaw K, Kimura M, Noma K, Hara K, Sasaki S, et al. Circadian Variation of Blood Pressure and Endothelial Function in Patients With Essential Hypertension: A Comparison of Dippers and Non- Dippers. J Am Coll Cardiol. 2002 Dec 4;40(11):2039-43. 26. Nabe B, Lies A, Pankow W, Kohl FV, Lohmann FW Determinants of circadian blood pressure rhythm and blood pressure variability in obstructive sleep apnoea. J Sleep Res 1995;4(1):97-101. 27. Sarinc S, Sariaydin M, Gunay E, Halici B, Celik S ,Koyuncu T. et al. Effects of nondipping pattern on systemic inflammation in obstructive sleep apnea. Sleep Breath 2015;19(4):1185–1190. 28. Paratz Elizabeth D, Khav Nancy, Burns Andrew T.Systemic Mastocytosis, Kounis Syndrome and Coronary Intervention: Case Report and Systematic Review.Heart, Lung and Circulation. 201;26(8):772-778. 29. Abdelghany M, Subedi R, Shah S, Kozman H. Kounis syndrome: A review article on epidemiology, diagnostic findings, management and complications of allergic acute coronary síndrome. Int J Cardiol. 2017 ;232(1):1-4. 30. Kounis NG, Giannopoulos S, Soufras GD, Kounis GN, Goudevenos J. Foods, Drugs and Environmental Factors: Novel Kounis Syndrome Offenders. Intern Med. 2015;54(13):1577-82. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12475467 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28153536 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28153536 49 XIV. ANEXOS ANEXO 1 SALUD • • Hospital Juárez de l\Ihko Dirección de ln\'c.tlgación Conllté de Elica en Invcstigación .'''' .. ~~~ <' '' ' .,- Cédula de rN olección de datos para protocolo Nasociación entre la altera.ción de ritmo cirndiano de tensión arteria l y pacientes con asma alérgica- Fecha: Nombre del paciente: Edad: Sexo: Signos vitales en primera evaluación l A: Pulw: FR: Temp: IMe: Cla5ificación OMS I Resullado y alergeno: Pruebas cuúneu: R ... ultado. de labo .. lor;~ en .imera evaluación [ o,lnófllm: I lnmunoglobu ll na E total: Datos de monitoreo ambulatorio detensión arterial selturMla evalua.ción Fecha y hora de in icio : Fecha V hora de té rmino: Hora de acostarse: Hora de despertar: Horas de 5ue~o : Promedio de l A: Observaciones: Nivel de control de asma (ACT) Grado de control: , ..... - SI No Il10, Pon:I.I .... ' • ......... ..- I "-- ~ CO"t.oI. d. - _ .. O O _ ...... ,----..... _- O O _ .. '·2do ... .. - - ..... ------ O O .......... H_ .. ,_.----- O O .. --"- I 50 ANEXO 2 SALUD Hospital Juárez de l\Ihko Dirección de Inl'estigación Comit¿ de Elica en Inl'estigación COMITÉ DE ÉTICA EN INVESTIGACiÓN CARTA DE CONSENTIMIENTO INFORMADO Titulo del pr<>locolo: ASOCIACiÓN ENTRE LA ALTERACiÓN DE RITMO CIRCADIANO DE TENSiÓN ARTERIAL Y PACIENTES CON ASMA ALÉRGICA Investigado< ~I: Jaime Mellado Abreqo Sede y se<Vlck> donde so realizara el estudio: _AIorg " e Ir.mur.ologla dlnlca_ Nombre do! padento : '",,"~,,,,,,¡;;;O-;;C,,.",,;;;¡.;¡;;.,,,c,¡;,,,,,C;;,,,o;c¡¡;;¡~",c<,,,"". A usted se le lISta .. vttando " partldpa' lKl &Sto es!""., do Inv9StJgaclcltl médica. Ant9S do OOddlr si partldpa " no, _ conocer y comprer.dor cada uno 00 los slgulontes apartados. Este proooso se cono<:<I como consooUmlento In'ormado. Sléfltase con absoluta libertad para pregunlaf 5Ob<e cualquier aspocto que le ")'\loo a aclarar sus dudas al ,es~. Una vez qoo haya comprendido .. estudio y 51 usled desea participar, entone"" se le ~Irá que firme esla forma 00 consentimiento , de la cual se le entregara una copia nrmada y ledlaóa. 1. JUSTIFICACiÓN DEL ESTUDIO. La detecdcltl temprana de hipe<tenslón arterial en todo tipo de pacientes os Importanto para ovIIar IUluras complk:a<:lolles asociadas 00Il "' oofermodoo. El monitor .... ambulatorio es un método 00Il ma¡or oxactitud ""ra ootac\ar variaciones do pr05l6rl arlollal comparaáo 00Il "' modldOrl 0IlIca 00 01 OOIlsu llorlo. los padentes alérgk:os sufren 00Il mas lrecuenda 00 onlormodades asociadas con asma. una do las onlermadades cardlovasculares mas I roeuontos os la hipe<lollSléwl arlarlal • por asto motivo ooscamos oo\octar 00 lorma Iomprana cambios 00 la proslOO arlerlal 00 esto grupo 00 ""der!tos. z. OBJETIVO DEL ESTUDIO " ",Ied "" ... e,~ Invn...nóo " p"rt!cip"r en "n e, ludlo el" ¡n ..... ' li!¡ItcIOO que tiene como objelM>3 conooor la asociación ootm paclontos con asma aléfglca y varlacionos noctumas 00 "' lellSléwl artertal por mon~oroo ambulatorio. 3. BENEFICIOS DEL ESTUDIO COIl esto ostudlo COIlOCOI"óI 00 manera dara la asodaclOrl oolro a5ma alérgica y la varlaclOrl rmcIuma 00 "' presión artert~ . Esle ostudlo permlti"a qua on un Muro otros pacientes puedan beIlolldarso 001 cooodmlento obtenido. 4. PROCEDIMIENTOS DEL ESTUDIO En caso 00 ooaptar ""rtldpar on ot ostudlo se le colocara un mon~or ambulatorio 00 ton5l6rl artollal 00 ~ \>raza el cual puede ocasionar ligaras moIesUas on ot sttlo qua 00 pr>IlOfl 00 pot~ro su salud 5. RIESGOS ASOCI ADO S CON EL ESTUDIO 51 SALUD , Esto estudio COtlsla do las sig.Jlenles fa .... : Hospital Juárez de J\.Ihko Oireccilm de Inl'estigación Comit¿ de Elica en Inl'estigación ~ ~VEY~ ''' •• 0- La prtmora mplk:a la medk:iOn de "",slón arterial en el conSU~DÓO. ,,,,,lizadOn 00 hls\o~a cUnlca. La segunda ""rte implica la ooIocadclfl de brazaleto de mooIIofeo ambulatorio de preslOO arte!1~, El brazalete P'l- ocasionar ligeras molestias por "'"aóo en 01 sltk> do coIocad6n que 00 ~ en riesgo su vida. En caso de qoo usted oosarrole algOn oledo adv .... so sacur.darlo o roqulora otro !.po do atención, &sta se le brindara en los términos que siempre se le ha ofrecido. a. ACLARACIONES SU dodslOn de ""rtlclpa. "" el estudio ... com,*,tamento voIun\a~a. No haOOi ninguna consacuencla desfavorable para ustod, en caso do no a<:epIar la InvltadOn. ~ decido participar "" el estudio ~ retirarse en el momento que lo _ • .aun cuando el InV9StJgaóor ' ... ponsable "" 58 lo ~lcIte-. pudlenóo Informar () no, las razones <le su doclslOn, la cu~ ...... a respetada en su Í'ltegrldad. No t90dra que hacer gasto algo"'o durante el estudio. No rod!>lrá ~ por su partldpaclOn. En ellranscurso.w. estudio usted pod,a solicitar Informacl6n actualizada sobre 01 m"""", allnv&SlIgadof ' ... ponsable. La Informad6n oblenlda "" este estudio, ufilizada ¡>ara la ldentillcad6n de calla ~te, sera mantenida 000 estricta ooondonda lldad "'" 01 grupo de Investlgadore • . Usted también tiene aC0050 a los Corn~é" de Investlgadclfl y Étlca er Investigación do! Hospttal Jua,ez de MéxJco a través del Dr. José Moreno Rodrlguoz,DIrector de Invastlgadclfl o la Dra . SonIa Chavez Oca"" p<eslóenta dot CornHé de Étlca en Investlgad6n. En ot edi:\do de Irwe-stlgadéwl dot Hospital Juamz de México. Si considera que no hay dudas .. p<og.Jntas acorea do su partk:lpaclón, ~. 51 as( lo dosoa. nrmar la Carta de Consentimiento Informado que (orma parte de este documerto. Yo. he 10100 Y comp<oodlóo la WlIormad6n antllflor y mis PfO!Iuntas han sido respondidas de ma.-a satisfactoria. Ha sido i'lformado y en_ QlJO los datos obIenldos en ot estudio pooden ser publicados o difundidos 000 noos clentfl\cos. Convengo en partlcipar en este esludlo de Investlgad6n. Rodbi"é una copia flrmada y fechada de esta forma de consanti"n lonto. "firma .... participante D d~ padre D tutor f eche "Tnllgo 1 f echa (p a .. nteKD) " Tnllgo 2 f echa (p a .. ntncD) He exptlcado al Sr{a ) . • CO==C;;C===CC. la naturaleza y los propósitos da la Invostlgadéwl: lo he elptlcado acerca de los riesgos Y t>oneflclos que Imptlca su partldpacOn. He contestaóo a las p<oguntas en la medida de lo poslblo Y he p<oguntado si tiene alguna duda. ,\copto qoo he 10100 Y conozco la normatMdad correspondiente para mallzar Investlgadclfl con seres hUllanos y me apego a olla. Una voz concluida la seslOn de p<oguntas y respuestas . se procedió a nrmar ot p<esente documento. firma del tnvestlglldor f echa "'-=-..... '" HJ~t-DJ E-003-,\ 52 ANEXO 3 SALUD lIospllal Juirr.cdr \ Ihleo Dircr~(on d( In\~SU!!;M;""l Comlte de Hica en In\e'11F;\CI"n CAJIITA DI! IU!VOCAC:IÓN DEL CONSI!NTIMIt:NTO Q r~~ '''' ,.' Titulo d~ prolocolo: ASOCIACiÓN ENTRE LA ALTERACiÓN DE RITMO CIRCADIANO DE TENSiÓN ARTERIAL Y PACIENTES CON ASMA ALÉRGICA Investigador pmcipal: Jamo ",,,Hado Abrogo Nombre o:IeI panldpan4e: ________________ _ Por "le contU:to deseo Informer mi dedelOn de reilrllrme de esle protocolo de loIIesIlgacIón por las sigulentes~: (E.le epartaOo .. opcioNol V ~ oe¡ane en blllnco sl 811 lo _ el pacIenIe) SI el pac.Mn1e esl lo de ••• , pool •• _llar ... le Ha entregad" t_ la (nf_aclón ....... ""y. rec.bado _. el, con motivo'" s .. pIIrtlclpKl6n en e' pA'Hnte .. _lo. firma _ p..tlclpalde o del padre o tulor fecha Tes .... '"' .. c.c.p El padenIe. Portada Índice de Contenido I. Introducción II. Marco Teórico III. Justificación IV. Pregunta de Investigación V. Hipótesis VI. Objetivos VII. Metodología VIII. Resultados IX. Discusión X. Conclusiones XI. Consideraciones Éticas XII. Cronograma de Actividades XIII. Referencias Bibliográficas XIV. Anexos
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