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FACULTAD DE MEDICINA DIVISION DE ESTUDIOS DE POSGRADO E INVESTIGACIÓN INSTITUTO DE SEGURIDAD SOCIAL AL SERVICIO DE LOS TRABAJADORES DEL ESTADO TITULO Asociación entre la obsesidad o sobre peso y la agresividad del cáncer de próstata. TESIS PARA OBTENER EL DIPLOMA DE LA ESPECIALIDAD DE: UROLOGÍA TRABAJO DE INVESTIGACION QUE PRESENTA: ALSINO OCHOA SÁNCHEZ ASESOR DE TESIS: DR. LANDA SOLER MARTIN NUMERO DE REGISTRO DEL PROTOCOLO 222.2016 MEXICO CIUDAD DE MEXICO AÑO 2016 UNIVERSIDAD NACIONAL AUTONOMA DE MEXICO UNAM – Dirección General de Bibliotecas Tesis Digitales Restricciones de uso DERECHOS RESERVADOS © PROHIBIDA SU REPRODUCCIÓN TOTAL O PARCIAL Todo el material contenido en esta tesis esta protegido por la Ley Federal del Derecho de Autor (LFDA) de los Estados Unidos Mexicanos (México). El uso de imágenes, fragmentos de videos, y demás material que sea objeto de protección de los derechos de autor, será exclusivamente para fines educativos e informativos y deberá citar la fuente donde la obtuvo mencionando el autor o autores. Cualquier uso distinto como el lucro, reproducción, edición o modificación, será perseguido y sancionado por el respectivo titular de los Derechos de Autor. 2 ___________________________________________ DR. DANIEL ANTONIO RODRIGUEZ ARAIZA COORDINADOR DE ENSEÑANZA E INVESTIGACIÓN ______________________________ _______________________________________ DR. GUILEBALDO PATIÑO CARRANZA DRA. MARTHA EUNICE RODRÍGUEZ ARELLANO JEFE DE ENSEÑANZA MEDICA JEFE DE INVESTIGACIÓN 3 _________________________________ Dr. Martin Landa Soler PROFESOR TITULAR _________________________________ Dr. Martin Landa Soler ASESOR DE TESIS 4 Agradecimientos: A mis padres, a quienes debo todo en la vida. A mi novia Giovanna, por todo el amor brindado. A mis familiares y amigos, por su apoyo incondicional. A mi maestro y mentor el Dr. Martin Landa Soler, por darme la oportunidad de convertirme en urólogo, algo que nunca podre terminar de agradecer. A mis profesores; Dr. José Luis Gómez Herrera, Dr. Damián López Alvarado, Dr. Fernando Mendoza Peña, Dr. Lisandro Vázquez Niño, Dr. Rafael Velázquez Macías, por todas la enseñanzas dadas. A mis compañeros de residencia, por convertirse en mi familia. 5 RESUMEN Se plantea un protocolo de investigación observacional, longitudinal, retrospectivo y comparativo. Donde se busca por medio del análisis inferencial estadístico, determinar si existe asociación entre la sobrepeso u obesidad y el desarrollo de cáncer de próstata mas agresivo, la agresividad será determinada por las variables a estudio; escala histopatológica de Gleason, nivel de antígeno prostático especifico al momento del diagnostico y estadio clínico tumoral al momento del diagnostico. Al igual se busca como objetivó secundario el comparar un grupo casos representado por pacientes con diagnostico de CaP, y un grupo control integrado por pacientes , mayores de 50 años que acudieron a la consulta de control al servicio de urología y a los cuales se les realizo pruebas de tamizaje para cáncer de próstata y fueron negativos, en el grupo control fue determinado el IMC. Se realizo análisis estadístico para determinar si existe relación aumentada de desarrollo de cáncer de próstata en pacientes con sobrepeso u obesidad y pacientes con IMC normal. 6 SUMMARY A protocol of observational, longitudinal, retrospective and comparative research arises. Which seeks through inferential statistical analysis, determine whether there is an association between overweight or obesity and the development of more aggressive prostate cancer aggressiveness will be determined by the study variables; Histopathological Gleason scale, level of prostate-specific antigen at diagnosis and tumor clinical stage at diagnosis. As it seeks as a secondary objective to compare one cases group represented by patients diagnosed with CaP, and a control group consisting of patients older than 50 years who attended the follow-up visit to the Urology and which were tested screening for prostate cancer and were negative in the control group was determined BMI. Statistical analysis was performed to determine whether increased ratio of developing prostate cancer in patients with overweight or obese and patients with normal BMI. 7 INDICE 1. Introducción ............................................................................................................................. 8 2. Antecedentes ........................................................................................................................... 9 3. Justificación ............................................................................................................................ 10 4. Hipótesis ................................................................................................................................. 11 5. Objetivos ................................................................................................................................. 12 5.1. Objetivo General .................................................................................................................. 13 5.2. Objetivos Particulares .......................................................................................................... 13 6. Material y Métodos .................................................................................................................. 14 7. Resultados .............................................................................................................................. 15 8. Discusión ................................................................................................................................ 20 9. Perspectiva……………………………………………………………………………………………21 . Bibiografía.................................................................................... .............................. 22 8 1. introducción El cáncer de próstata (CaP) es una patología de alto impacto a nivel global. El cáncer de próstata es la neoplasia más frecuente y la segunda causa de muerte en varones en Estados Unidos. En el mundo, las tasas de incidencia y mortalidad varían de país en país. En 2002 hubo 679.000 nuevos casos de cáncer de próstata en el mundo, el aumento global anual de se calcula de 11.7% de nuevos casos de cáncer (1,2). La obesidad se define como la presencia, en un individuo, de un índice de masa corporal (IMC) mayor o igual a 30kg/m2. El sobrepeso de define como la presencia, en un individuo, de un índice de masa corporal (IMC) mayor o igual a 25kg/m2 El exceso en la adiposidad corporal, constituye uno de los mayores retos para la salud pública mundial en el naciente siglo XXI. El término de epidemia de obesidad se ha utilizado para describir el aumento en la prevalencia de esta enfermedad, el cual se ha observado en todo el mundo desde la década de los ochenta del siglo pasado, habiéndose incrementado en forma aún más significativa durante los últimos años. Los aumentos en las prevalencias de sobrepeso y obesidad en México se encuentran entre los más rápidos y más altos documentados en el plano mundial. El que 7 de cada 10 adultos presenten unIMC >25 y que de estos la mitad presenten obesidad constituye un serio problema de salud pública. (ENSANUT) Tres importantes meta-análisis hasta la fecha (2,3) reportaron una asociación positiva entre la obesidad y la incidencia de CaP. Los riesgos relativos (RR) en estos estudios fueron modestos pero consistentes, de 1,01 (95% intervalo de confianza [IC], 1,0 a 1,02) por cada aumento de 1 kg / m2 en el IMC a 1,05 (IC del 95%, 1,01 a 1,08 ) (4,5) y de 1,03 (IC del 95%, 1,0-1,07) por cada 5 kg / m2 de la subasta en el IMC. Sin embargo, los resultados de los estudios individuales que contribuyen a estos meta-análisis difieren dramáticamente, con reportes de ninguna asociación entre la obesidad y el CP (6), obesidad como factor de riesgo(7,8), y algunos informes de un efecto protector de la obesidad. A partir de dicho trabajo, se han publicado varios más que han confirmado que la obesidad más que incrementar el riesgo de CaP lo que realmente incrementa es el riesgo de desarrollar formas más agresivas de la enfermedad independientemente de otros factores (8,9,10). 9 2. Antecedentes Existen 3 factores de riesgo para el desarrollo de CaP bien establecidos: edad, origen étnico y factor hereditario del cáncer. Otros factores de riesgo se encuentran asociados pero no han sido tipificados completamente, entre los factores mas estudiados se encuentran la relación de la obesidad. Y aunque existen estudios bien estandarizados donde se ha demostrado la asociación de una mortalidad aumentada entre múltiples neoplasias y la obesidad (2,10), no se ha logrado determinar cual es relación entre la obesidad y los factores asociados al cáncer de próstata tales como; incidencia aumentada, presentación de CaP mas agresivo, diagnostico de CaP en estadios mas avanzados y niveles de antígeno prostático especifico (APE) mas elevado al momento del diagnostico. Las hipótesis de estas asociaciones son múltiples pero las mas aceptadas son las siguientes;. Es importante destacar que la obesidad se asocia con la reducción de los niveles de APE por efecto de hemodilución, por lo cual los hombres obesos tienen una probabilidad menor de sufrir la biopsia en comparación con los hombres de peso normal, lo que lleva a la detección de menos casos de cáncer en fase inicial en personas obesas(12,13). Entre los hombres con CaP, se ha informado de que los valores de APE son 7% menor en los pacientes con sobrepeso (índice de masa corporal: 25 a 30 kg / m2), un 14% menor en los pacientes obesos (IMC: 30-35 kg / m2), y el 18% menor en los pacientes severamente obesos (IMC> 35 kg / m2), en relación con los pacientes de peso normal (IMC <25 kg / m2) (14). Numerosos factores físicos contribuyen a la dificultad de detectar el CaP en los hombres obesos. En primer lugar la obesidad puede hacer que sea más difícil llevar a cabo un examen rectal digital profundo (DRE), lo que lleva a detecciones físicas sospechosas con mayor dificultad. Los hombres obesos tienen próstatas de mayor tamaño, lo que reduce la probabilidad de encontrar cáncer en la biopsia trasnrectar radnomizada (16,17). El CaP de alto grado, generalmente se refiere a un tumor más agresivo; la puntuación de Gleason de 8 a 10 se refiere al grupo más agresivo, pero también se puede incluir en este grupo a la puntuación de 7 (4+3) (19).Asimismo, recientemente se ha descrito que el IMC se asocia independientemente con el volumen del tumor prostático (18). Tres son los mecanismos endocrinológico-moleculares para ayudar a explicar la asociación entre la obesidad y agresivo CaP: el factor de crecimiento de insulina / insulínico (IGF) -1, las hormonas sexuales, y adipocina. El eje de la insulina / IGF-1 ha sido ampliamente implicado en la obesidad como combustible de tumorigénesis (19), y el CaP no es una excepción. Dieta inducida por la hiperinsulinemia se ha demostrado que acelerar el crecimiento del tumor en diferentes modelos de xenoinjerto para CaP (20), y CaP expresa comúnmente el receptor de insulina (21,22), lo que sugiere que la insulina puede estimular el crecimiento. La obesidad también está relacionada con la disminución de los niveles de andrógenos (24). Los andrógenos, que desempeñan un papel importante en el crecimiento normal de la próstata y el desarrollo, siempre se han planteado la hipótesis de influir en el riesgo de CaP. Aunque la gran mayoría de la literatura sugiere que no hay relación entre los andrógenos y CaP de riesgo , aunque se ha demostrado una asociación fuerte entre los hombres con CaP, que tienen bajos niveles de testosterona (T) tienden hacia un fenotipo más agresivo(27,28). Esto sugiere que la baja T puede promover agresiva CaP; los hombres mayores tienen cánceres más agresivos, y la mayor edad es cuando los niveles de T son los más bajos (29). Como tal, el ambiente bajo en T en los hombres obesos puede ser un eslabón plausible entre la obesidad y agresividad del CaP, aunque se desconocen los mecanismos exactos. La asociación de la obesidad con cánceres relacionados con hormonas, como es el CaP, ha sido inconsistente en los estudios epidemiológicos. La obesidad ha sido más fuertemente asociada positivamente con la mortalidad por cáncer de próstata en lugar de mostrar asociaciones consistentes con la incidencia (42), algunos otros estudios han informado las asociaciones de la obesidad con un mayor riesgo de desarrollar CaP de alto grado o cáncer no localizado (31,33,40) 10 3. Justificación Desentrañar las asociaciones entre el grado del tumor y la obesidad podría producir nuevos conocimientos sobre el papel de la obesidad en la etiología y la prevención del cáncer de próstata. Múltiples son los efectos físicos y moleculares asociados a obesidad demostrados que tienen injerencia directa con el desarrollo directo de CaP y un CaP más agresivo en pacientes obsesos, desafortunadamente aun no se ha logrado desarrollar modelos predictivos, pruebas de tamizaje ajustadas y muchos mas importante, protocolos de salud preventivos. En nuestro medio no se cuenta con estudios estandarizados que den seguimiento a una población creciente de pacientes obesos que presentan complicaciones asociadas a esta condición crónica, considerando que los estudios de asociación son el primer paso para estudios de intervención mas avanzados, se debe iniciar de manera prioritaria un seguimiento a las variables asociadas que demuestren un valor estadísticamente significante para el riesgo relativo en la enfermedad, que en un futuro se pueda trasladar a intervenciones en salud. 11 4. Hipotesis • Ha: Existe una relación entre la obesidad y sobrepeso y el cáncer de próstata mas agresivo. • Ho: No existe una relación entre la obesidad y sobrepeso y el cáncer de próstata mas agresivo. 12 5.1. Objetivo General Determinar si existe asociación entre sobrepeso u obesidad y la agresividad del cáncer de próstata. 5.2. Objetivos particulares 1. Reportar las características epidemiológicas del grupo estudiado. 2. Determinar la asociación del nivel de APE prostático al momento del diagnostico de CaP y el índice de masa corporal, estadificar grupos en agresividad. 3. Determinar la asociación entre el grado de diferenciación a través de la escala de Gleason y el IMC de los pacientes con diagnóstico de cáncer de próstata. 4. Determinar la asociación del estadio clínico tumoral al momento del diagnostico de CaP y el índice de masa corporal, estadificar grupos en agresividad. Veronica Texto escrito a máquina 5. Objetivos 13 6. Material y metodos Observacional, longitudinal, retrospectivo y comparativo.Población objetivo; pacientes del hospital regional Lic. Adolfo López Mateos ISSSTE, que acuden a la consulta externa de urología, con diagnostico comprobado por estudio histopatológico, de adenocarcinoma de próstata, quienes se además deben tener índice de masa corporal (IMC) igual o mayor de 25. Se define como grupo control paciente masculinos mayores de 50 años que acudieron o acudan a la consulta externa del servicio de Urología por cualquier diagnostico diferente a cáncer de próstata en cualquier IMC y que cuenten con al estudios de tamizaje para cáncer de próstata (examen rectal digital y determinación sérica de antígeno prostático especifico (APE) ). Se plantea recolectar los datos obtenidos de cada paciente que acude a consulta externa del servicio de urología, creando una base de datos donde se incluyen las variables a estudiar; peso, talla, edad, nivel sérico de APE en ng/dl, resultado del examen rectal digital. En el grupo caso se recolecto información respectiva al diagnóstico de cáncer de próstata; grado histopatológico según la escala de Gleason, estadio clínico del tumor al diagnóstico y nivel de APE previo al realización de biopsia. Una vez ordenada toda esta información se agrupara para determinar una asociación entre variables realizando las pruebas estadísticas pertinentes, se plantea también realizar un calculo de razón de momios. 14 7. Resultados Estadística descriptiva 15 16 Estadística inferencial Determinar la asociación del grado de agresividad del CaP basado en la escala histopatológica de Gleason en relación al índice de masa corporal del grupo casos. En el análisis se observó que los pacientes que presentan mayor indice de masa corporal IMC, presentan una disminucipon en la escala de Gleason, por lo cual se asumió que existe una asociación negativa entre ambos. En el modelo de regresión logística se observa que hay diferencias entre los indices de masa corporal y entre la probabilidad de aumento de la escala de Gleason siendo menor conforme incrementa el indice de masa corporal. 17 Determinar la asociación del nivel de APE prostático al momento del diagnostico de CaP y el índice de masa corporal del grupo casos. En el análisis se observó que los pacientes que presentan mayor indice de masa corporal IMC, presentan una disminución en la probablidad de aumento del APE, por lo cual se asumió que existe una asociación negativa entre ambos. En el modelo de regresión logística se observa que hay diferencias entre los indices de masa corporal y entre la probabilidad de aumento de los niveles de APE siendo menor conforme incrementa el indice de masa corporal. 18 Determinar la asociación entre el estadio tumoral clínico al momento del diagnostico de CaP y el índice de masa corporal del grupo casos. Variable Tacto N Medias D.E. Medianas H p Gleason T1c 99 6.9 1.82 7 1.85 0.589 Gleason T2a 28 6.39 1.91 7 Gleason T2b 27 6.81 1.71 7 Gleason T2c 24 6.75 1.65 6.5 Prueba de Kruskal Wallis Variable Tacto N Medias D.E. Medianas H p APE T1c 99 12.65 14.02 8.9 0.39 0.9429 APE T2a 28 9.89 4.66 8.02 APE T2b 27 25.48 36.78 8.5 APE T2c 24 12.51 7.88 8.43 En el análisis no parametrico de Kruskall-Wallis, no mostró diferencias significativas entre el indice de masa corporal y estadio tumoral clínico al momento del diagnostico de CaP. 19 Determinar si existen razón de momio (OD) aumentada en pacientes con sobre peso u obesidad en comparación de un grupo control con IMC normal, en relación a la incidencia de CaP. El analisis de varianza no parametrico de Kruskall- Wallis, no mostro diferencias significativas entre el el aumento del indice de masa corporal entre los pacientes sin cancer (controles) y los pacientes con cancer (Caso o enfermos) (H=1.05, p=0.3049) Prueba de Kruskal Wallis Variable Tratamiento N Medias D.E. Medianas H p IMC Control 100 27.69 6.69 27.25 1.05 0.3049 IMC Enfermo 178 26.93 4.28 26.75 Prueba de Kruskal Wallis Variable Tratamiento N Medias D.E. Medianas H p IMC Control 219 26.65 6.26 26.27 1.03 0.3103 IMC Enfermo 178 26.93 4.28 26.75 20 8. Discusión Posterior al análisis estadístico realizado, concluyo para los pacientes de nuestro medio, que la obesidad no se asocia al riesgo de padecer cáncer de próstata mas agresivo, así como no encontrar relación en el desarrollo de cáncer próstata en relación al sobre peso u obesidad, lo cual contrasta con algunos reportes de bibliografía que asocian a la obesidad con el desarrollo de cáncer de próstata mas agresivo. Aunque múltiples las teorías del desarrollo de cáncer de próstata aun es necesario desentrañar las verdades asociaciones y explicaciones biológicas por las cuales se asocia a la obesidad o sobrepeso con el desarrollo de múltiples neoplasias. 21 9. Perspectiva El conocer las características epidemiológicas de la población de pacientes con CaP en nuestra institución aporta conocimiento demográfico y situacional para los programas en prevención a la salud que en esta institución se implementan. Dichos programas de prevención o tamizaje de patologías de alto impacto pueden contribuir al aprovechamiento y administración de recursos materiales y humanos de manera mas optima, lo cual impacte en una mejora en nuestros sistemas de salud. 22 10. Bibliografía [1]. R.Siegel,D.Naishadham,andA.Jemal,“Cancerstatistics2013,” CA: A Cancer Journal for Clinicians, vol. 63, no. 1, pp. 11–30, 2013. [2]. D. J. Schaid, “The complex genetic epidemiology of prostate cancer,” Human Molecular Genetics, vol. 13, no. 1, pp. R103–R121, 2004. [3]. P. Lichtenstein, N. V. Holm, P. K. 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