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1 UNIVERSIDAD NACIONAL AUTONOMA DE MEXICO FACULTAD DE MEDICINA DIVISION DE ESTUDIOS DE POSGRADO INSTITUTO MEXICANO DEL SEGURO SOCIAL CENTRO MEDICO NACIONAL “LA RAZA” UNIDAD DE ALTA ESPECIALIDAD “DR. ANTONIO FRAGA MOURET” “ASOCIACION ENTRE LA NEOPLASIA INTRAEPITELIAL ENDOMETRIAL Y LA HIPERPLASIA ENDOMETRIAL” TESIS PARA OBTENER EL TITULO DE ESPECIALISTA EN: ANATOMÍA PATOLÓGICA PRESENTA DR. JUAN ANTONIO MORENO LUNA ASESOR DE TESIS: DR. VICTOR ALBERTO OLGUIN CRUCES MEXICO D.F. 2014 UNAM – Dirección General de Bibliotecas Tesis Digitales Restricciones de uso DERECHOS RESERVADOS © PROHIBIDA SU REPRODUCCIÓN TOTAL O PARCIAL Todo el material contenido en esta tesis esta protegido por la Ley Federal del Derecho de Autor (LFDA) de los Estados Unidos Mexicanos (México). El uso de imágenes, fragmentos de videos, y demás material que sea objeto de protección de los derechos de autor, será exclusivamente para fines educativos e informativos y deberá citar la fuente donde la obtuvo mencionando el autor o autores. Cualquier uso distinto como el lucro, reproducción, edición o modificación, será perseguido y sancionado por el respectivo titular de los Derechos de Autor. 2 _________________________________________________________________________ Dr. Jesús Arenas Osuna JEFE DE LA DIVISIÓN DE EDUCACIÓN E INVESTIGACIÓN EN SALUD ________________________________________________________________________________ Dr. Guillermo Gómez Campos TITULAR DEL CURSO UNIVERSITARIO DE ESPECIALIZACION EN ANATOMÍA PATOLÓGICA. ___________________________________________________________________________ Dr. Juan Antonio Moreno Luna RESIDENTE DEL TERCER AÑO DE ANATOMÍA PATOLÓGICA. No. De registro R-2012-3606-32 3 INDICE Resumen 5 Antecedentes 6 Material y métodos 13 Resultados 14 Discusión 22 Conclusiones 26 Bibliografía 27 4 TITULO: ASOCIACION ENTRE LA NEOPLASIA INTRAEPITELIAL ENDOMETRIAL Y LA HIPERPLASIA ENDOMETRIAL. RESUMEN:La neoplasia intraepitelial endometrial (NIE) se define como una alteración en la arquitectura y citología de las glándulas endometriales, que predispone hacia un adenocarcinoma de endometrio. La neoplasia intraepitelial endometrial se define por los siguientes criterios: Relación del volumen glandulo-estromal mayor de 1:1. Atipia celular, tamaño de la lesión del al menos 1 mm. Se ha propuesto que la terminología de neoplasia intraepitelial endometrial es más reproducible que la clasificación de hiperplasias propuesta por la Organización Mundial de la Salud. OBJETIVOS:Establecer la asociación entre la neoplasia intraepitelial endometrial y la hiperplasia endometrial simple y compleja con y sin atipia. MATERIAL Y METODOS: Se realizó un estudio observacional, retrospectivo, descriptivo, transversal y comparativo en el servicio de anatomía patológica del Hospital de Ginecología y Obstetricia No.4 del IMSS. A partir de la asociación de la neoplasia intraepitelial endometrial y la hiperplasia endometrial. Análisis estadístico: estadística descriptiva, Ji cuadrada RESULTADOS:Se analizaron 239 casos de hiperplasia endometrial y se encontraron 48 casos de neoplasia intraepitelial endometrial los cuales dan un promedio de 20.1% de casos con NIE asociados a hiperplasia endometrial. CONCLUSIONES: La frecuencia de neoplasia intraepitelial endometrial y la hiperplasia de endometrio presentan valores similares a lo reportado con la literatura. Se propone adoptar este nuevo tipo de categorización para obtener óptimos resultados y que esta prueba aporte información para futuras investigaciones y para que el médico tratante pueda normar una conducta terapéutica adecuada. PALABRAS CLAVE: Neoplasia Intraepitelial Endometrial, Hiperplasia Endometrial. 5 TITLE:ASSOCIATION BETWEEN ENDOMETRIAL INTRAEPITHELIAL NEOPLASIA AND ENDOMETRIAL HYPERPLASIA. SUMMARY:endometrial intraepithelial neoplastic(EIN) is defined as an alteration in the architecture and cytology of endometrial glands, which predisposes toendometrial adenocarcinoma. Endometrial intraepithelial neoplasticis defined by the following criteria:Relation ship of glandular-stromal volume greater than 1:1. Cellular atypical, lesion size o fat least 1mm. It has been proposed that the terminology of endometrial intraepithelial neoplasticis more reproducible than hyperplasia classification proposed by the World Health Organization. To establish the association between endometrial intraepithelial neoplastic andsimple and complex endometrial hyperplasia with and with out atypical. MATERIALAND METHODS: We performed an observational, retrospective, descriptive, cross-sectional, comparative pathology department of Gynecology and Obstetrics Hospital IMSSNo.4. From the association of endometrial intraepithelial neoplastic and endometrial hyperplasia. RESULTS: We analyzed 239 casesof endometrial hyperplasia and found 48 cases of endometrial intraepithelial neoplastic which give an average of 20.1% of cases with endometrial hyperplasia associated NIE. CONCLUSIONS: The frequency of endometrial intraepithelial neoplastic and hyperplastic endometrium similar valuesto those reported in the literature. It is proposed to adopt this new type of categorization for optimal resultsand that this test provides information for future research and for the physician to regulate conducta ppropriate therapy. KEYWORDS:Endometrial Intraepitelial Neoplasia, Endometrial Hiperplasia. 6 ANTECEDENTES La neoplasia intraepitelial endometrial (NIE) es una patología que muestra una proliferación clonal asociada a alteraciones de tipo arquitectural y citológico de las glándulas endometriales pre malignas, que predisponen hacia un adenocarcinoma de endometrio (tipo I). La neoplasia intraepitelial endometrial es una lesión pre maligna no invasiva con alteraciones genéticas que se presenta focalmente y que puede transformarse en un fenotipo maligno al adquirir más daño genético. Los criterios diagnósticos de NIE se han identificado tanto por correlación histopatológica y clínica, así como por cambios moleculares y computarizados (1-3). La neoplasia intraepitelial endometrial es conceptualmente semejante a la hiperplasia compleja con atipia (HCA) del endometrio y la mayoría de las neoplasias intraepiteliales endometriales se sobreponencon la HCA. Esto se debe tanto a semejanzas en los criterios de NIE y a la aplicación inconsistente del diagnóstico de la hiperplasia por los patólogos. La neoplasia intraepitelial endometrial no debe ser confundida con el carcinoma intraepitelial seroso o displasia glandular serosael cual es una fase temprana del carcinoma seroso papilar del endometrio (1-3). En 1949, Arthur T. Hertig, patólogo de la Universidad de Harvard Medical School y el Hospital de la mujer en Boston,fue el primero en describir la "Hiperplasia adenomatosa" y "anaplasia" del endometriocomo lesiones precancerosas que pueden anteceder a la aparición de un adenocarcinoma endometrial en aproximadamente 1 a 5 años después del diagnóstico(1-3). Desde hace años los estrógenos se han reconocido como participantes en la promoción de carcinoma endometrial, pero no existían herramientas adecuadas para resolver los efectos de la exposición a hormonales sistémicos y de la proliferación neoplásica causada por mutación somática. Lo anterior sigue siendo una de las principales causas de confusión y es el material de estudio para los próximos 50 años; durante el cual el cambio de las propuestas en la nomenclatura ha superado con creces los avances reales en la comprensión de esta enfermedad (4). En un artículo de 1985 se mostró que la "Atipia" citológica presenta un riesgo aumentado de cáncer el cual es 14-veces más frecuente; la única variable que confiere un mayor incremento en el riesgo de cáncer endometrial descubierto hasta ese tiempo(5). En 1994, la Organización Mundial de la Salud (OMS) elaboró un sistema de clasificación mediante el cual dividía a la hiperplasia en cuatro clases de acuerdo a sus características arquitecturales (compleja /simple) y citológica (no atípica / atípica) (6). La hiperplasia endometrial atípica, ya sea simple o compleja, debe interpretarsecomo lesiones premalignas que requieren de ablación terapéutica. El papel de la citología en la evaluación del riesgo ha 7 sido reconsiderado al darse cuenta de que los patólogos no pueden clasificar las lesiones individuales como atípica y no atípica (7-10) así como por el reconocimiento de las características arquitecturales. Estas características tienen un valor predictivo al menos tan importante como la citología (11, 12). Se ha realizado un esfuerzo paralelo utilizando los sistemas computarizados para intentar clasificar el cáncer de endometrio de bajo riesgo contra lesiones de alto riesgo, teniendo la disponibilidad de un software y hardware para estudios de morfometria computarizada que se han realizado desde finales de 1970, lo cual permitió un mayor grado de objetividad en la descripción histopatológica de lesiones endometriales premalignas (13-16). Cuando los resultados clínicos son estadísticamente de interés, tanto citológicamente (17,18) como arquitecturalmente (19) se han realizado medidas de las variables predictivas en un portaobjetos con material teñido de hematoxilina y eosina (H & E) para seranalizadas y validadas. Esta técnica alcanzó un alto valor en el “D-Score”, el cual es un sistema de puntuación morfo métrico con excelente valor predictivo para cáncer y su rendimiento fue superior a todo lo visto anteriormente. En la práctica, sin embargo, requiere la colocación de los resultados de la morfometria en un contexto que sea a la vez comprensible y accesible para los patólogos. Esta técnica ha sido tomada de los laboratorios de referencia, principalmente en Europa, donde la morfometria puede ser centralizada y se realiza en forma apropiada con equipos que faciliten su uso (20). Más recientemente, la variable de la arquitectura da un porcentaje en volumen del estroma, que es una medida de la conglomeraciónglandular central; la cual se ha incorporado como criterio clave para el diagnóstico de NIE. Los estudios moleculares mostraron un patrón de crecimiento clonal (21- 23) para lesiones endometriales premalignas estableciendo un origen focal y posterior dispersión central en la evolución de la enfermedad. Dichos clones pueden ser vistos al microscopio mostrando cambios evidentes en la citología y la arquitectura (24). El tamaño de la lesión, la localización de la lesión, la arquitectura y las alteraciones citológicas del endometrio son características que deben ser evaluadas durante el diagnóstico de rutina y han sido incorporadas en los criterios diagnósticos de NIE (25) estos cambios fueron vistos en lesiones precancerosas endometriales con alteraciones genéticas las cuales fueron idénticas a las definidas previamente por morfometria computarizada con tinciones por H & E y han aumentado la probabilidad de diagnosticarcarcinoma (12). Se observa un alto grado de relevancia clínica que se justifica por una serie de estudios con resultados clínicos preexistentes (11, 19,27-29) dando el valor predictivo de cáncer de la original Nota-D basado 8 en el algoritmo diagnóstico. Así como de diversos métodos independientes que se integraron para definir el grupo de lesiones que hoy conocemos como NIE, esta es una entidad que puede ser diagnosticada de varias maneras. Para aquellos que tienen acceso al software que se encuentra disponible comercialmente y la morfometría (Leica, Cambridge, UK), las lesiones con NIE son aquellas con una menor D-Score de un umbral de 1. La neoplasia intraepitelial endometrial identificada por morfometria como una lesión con D-Score menos de 1, muestra las lesiones con un rango de 27 y 46-veces con mayor riesgo de carcinoma endometrial en un futuro (28,30) la aplicación práctica de criterios subjetivos para el diagnóstico NIE por los patólogos que trabajan con un microscopio estándar con tinción H/E de rutina (25,31). Los criterios diagnósticos de NIE difieren de los utilizados anteriormente en el esquema de la hiperplasia OMS en el que no existe una correlación fija. La evaluación citología tanto de atípica o no atípica en una escala absoluta ha sido reemplazado por un método estándar para la interpretación de la citología en NIE en la que la "atipia" clásica no necesita estar presente, sino más bien un cambio en el fondo de la citología. La mayoría, pero no todo, las lesiones NIE se han extraído de la anterior categoría de hiperplasias como la atípica. La introducción de los criterios específicos como son tamaño y el concepto de localización del origen clonal en NIE permite el diagnóstico de lesiones de alto riesgo que anteriormente se pasaban por alto. En la práctica, la asignación de los diagnósticos de hiperplasia siempre ha variado entre los patólogos. " hiperplasia compleja no atípica”, por ejemplo, puede ser un diagnóstico raramente invocada. Esto tiene un considerable impacto en los patrones en la práctica anterior que se referían como grupos estandarizados para NIE (30-32). Factores de riesgo endocrinos Los factores de riesgo endocrino en las lesiones precancerosas del endometrio son esencialmente idénticos a aquellos para adenocarcinoma endometrial, en donde los estrógenos actúan como promotores y los progestágenos como protectores (33), en las mujeres posmenopáusicas. El 12% de las mujeres que reciben estrógenos desarrollaran hiperplasia atípica durante un período de vigilancia de 3 años en comparación con 0% de riesgos utilizando placebo (34). La administración de progestágenos tales como acetato de medroxiprogesterona, protege contra el desarrollo de hiperplasia endometrial (34,35) y cuando se administra en una combinación de dosis baja puede reducir el riesgo de cáncer endometrial a un nivel inferior a la de la población en general (36, 37). 9 Factores de riesgo genéticos Las lesiones esporádicas de NIE se ha demostrado que son precursoras de un subgrupo de carcinomas endometriales, los cuales se caracterizan por presentar diferenciación de tipo endometrioide así como la inactivación del gen PTEN, PAX2, e inestabilidad de micro satelital. Aunque hay pocos estudios sobre la histología de las lesiones pre malignas en las mujeres con factores de riesgo hereditario para cáncer de endometrio, es razonable suponer que los cánceres endometriales familiares con estas características pudieran transitar a una fase pre maligna comparable de NIE. El cáncer de colon hereditario sin poliposis (HNPCC), causado por anormalidades que intervienen en la reparación del DNA, es una enfermedad autosómica dominante queconfiere un 60% riesgo padecer de cáncer de endometrio, generalmente del tipo endometrioide, con más de un 75% de inestabilidad micro satelital (38-40 y 68) así como pérdida de la función supresora de tumores (PTEN) (41). Estos tumores se presentan en promedio unos 30 años antes que sus homólogos esporádicos, dando lugar a la recomendación actual para la toma de biopsias endometriales anuales o semestrales según la edad 30 a 35 (42). Un segundo síndrome hereditario se caracteriza por un elevado riesgo para ese tipo de cáncer de endometrio con una fase pre maligna de NIE; es el síndrome de Cowden, causado por la transmisión de línea germinal de un alelo mutante PTEN (43). La detección temprana de la enfermedad pre maligna y el manejo oportuno del cáncer de endometrio es uno de los pilares de la terapia del cáncer de endometrio. Riesgo de sobrevida para cáncer de endometrio es del 2,4% en Estados Unidos (44); principalmente en las enfermedades esporádicas que están impulsados por interacciones complejas entre lesiones genéticamente adquiridas, factores ambientales y factores de hormonales. La mayoría de los cánceres del endometrio son descubiertos cuando el paciente desarrolla sangrado sintomático, seguido de una biopsia endometrial diagnóstica. Bajo estas circunstancias, 21% de los adenocarcinomas de endometrio en la momento del diagnóstico inicial ya se han extendido más allá del miometrio subyacente, después de haberse extendido al cuello uterino (Etapa 2, 5,8%), los ganglios regionales o tejidos extrauterinos (Etapa 3, 7,7%), o sitios distantes (estadio 4, el 8,3%) (45). Si se detecta en etapas tempranas, estos pacientes podrían alcanzar curación quirúrgica con solo histerectomía. 10 Factores de riesgo epidemiológicos La neoplasia intraepitelial endometrial tiene factores de riesgo similares a los de cáncer de endometrio. En concreto, las mujeres que son obesas presentan mayor riesgo de desarrollar NIE (46), en la obesidad se observa una proliferación del endometrio y es más probable que ocurra una conversión periférica de estrógenos en el tejido adiposo. Factores de riesgo de medicación Cada vezmás mujeres están tomando tamoxifeno, existen datos que sugieren que el tamoxifeno disminuye la incidencia de cáncer de mama en las mujeres que están en alto riesgo. Aunque el tamoxifeno actúa como un antagonista del estrógeno en la mama, se ha asociado con diversas alteraciones benignas y malignas de endometrio, incluyendo NIE (47, 48). Patología del NIE El patólogo alemán Koch desarrolló una serie de postulados que deben cumplirse para probar la patogénesis de una enfermedad provocada por un organismo infeccioso específico, dichos postulados se pueden formular para aplicarse a enfermedades pre malignas. A continuación enumeramos los postulados que deben ser cumplidos para cada una de las categorías clínicamente relevantes y distintivas de las lesiones biológicamente precursoras del cáncer de endometrio, de los cuales todos se han cumplido en el caso de NIE. Criterio 1: NIE difiere del tejido endometrial normal (22, 23,51) Criterio 2: NIE muestra algunas, pero no todas las características de un carcinoma (51-58). Criterio 3: NIE puede ser diagnosticado (25,26) Criterio 4: NIE aumenta el riesgo de padecer carcinoma (27-29). Criterio 5: Hay mecanismos genéticos y hormonales de carcinogénesis conllevan a la NIE (60- 61). Biomarcadores (PTEN y PAX2). Los Anti-anticuerpos PTEN fueron los primeros comercialmente disponible para neoplasias endometroides (tipo I). Los estudios de inmunohistoquímica del tejido endometrial con anticuerpo anti-PTEN muestran que más de la mitad de los adenocarcinomas de endometrio 11 y sus lesiones precursoras como NIE han perdido la proteína PTEN debido a la in activación mutacional o deleción genómica ( 24,55). Criterios Diagnóstico de Neoplasia Intraepitelial Endometrial. Las Características como tamaño, la arquitectura, y la citología en la neoplasia intraepitelial endometrial son criterios de fácil diagnóstico. Es mucho más complicada la exclusión de lesiones benignas y adenocarcinoma como diagnóstico diferencial. El amplio universo de entidades sólo se reconoce a primera vista por alguien que tiene experiencia. Esta diferenciación es clínicamente importante, ya que proporciona la base para que el médico evalué los riesgos de la elección entre el tratamiento hormonal o quirúrgico principalmente en las pacientes jóvenes que desean retener la fertilidad. Existe especial dificultad para el diagnóstico de NIE dentro de los pólipos, la interpretación de lesiones pequeñas o fragmentadas, y la interpretación de las lesiones con diferenciación endometrial. Arquitectura El área glandular es superior a la superficie estromal. Una característica arquitectónica en las lesiones precancerosas del endometrio es el agrupamiento glandular, con un umbral de corte cuantitativo para lesiones de NIE de menos de la mitad de la zona de tejido ocupado por estroma (porcentaje de estroma en volumen o VPS). Las áreas con grandes quistes dominantes siempre se deben evitar en la evaluación. Aunque la neoplasia intraepitelial endometrial es una patología de tipo epitelial, la evaluación visual de las glándulas, es complicada por el desplazamiento frecuente de artificios asociados al estroma. Citología No hay un estándar absoluto para evaluar las características citológicas de las lesiones con NIE, sin embargo hay por lo general una clara divergencia con los tejidos endometriales benignos en la misma paciente El cambio citológico de NIE varía considerablemente de paciente a paciente y pueden incluir, pero no limitarse al aumento en la variación del tamaño y contorno nuclear, textura de la cromatina ya sea grumosa o granular, al cambio en los nucléolos oa las alteraciones en el citoplasma. Este tipo descripciones como la atipia citológica, tales como el contorno nuclear y la apariencia de los nucléolos, cumplen los criterios en muchas pero no todas las lesiones con NIE. En este sentido, una presentación 12 citológicamente atípica es un requisito para NIE. Los intentos de definir un estándar absoluto se confunden por la variedad morfológica de las células glandulares del endometrio en el cambio de la reparación hormonal, y condiciones de diferenciación. Estos Cambios citológicos en algunas lesiones se manifiestan como NIE, es decir un cambio en el estado de diferenciación como en la metaplasia tubárica, mucinosa, micro papilar y eosinofílica (12). En los casos en los que no hay glándulas normales para referencia, es necesario evaluar las alteraciones citológicas relevantes en el contexto de sus características arquitectónicas. Algunas lesiones NIE ocupan toda la muestra de tejido y no debe ser subdiagnosticadas por falta de tejido glandular. El tamaño de una lesión NIE es mayor de 1 mm de dimensión máxima. El diagnóstico preciso de NIE requiere un campo contiguo de las glándulas suficientemente grandes para permitir la evaluación de la arquitectura. Cuando el tamaño de la lesión es máximo 1 mm dimensión se requiere de un estudio clínico (11, 27, 28,30) por el riesgo elevado de cáncer. El área de una lesión NIE que cumpla con las características arquitectónicas (área de la glándula) y citológica. Los criterios para el diagnóstico es que deben medir un mínimo de 1 mm de dimensión, en una escala que normalmente abarca más de 5 a 10 glándulas La mayoría de los formatos de biopsia producir fragmentos de tejido en exceso de 1,5 a 2 mm. El requisito del tamaño se debe cumplir en un solo fragmento de tejido, no se añade entre múltiples fragmentos. No existe evidencia formal de que una vez más allá del mínimo 1 mm, las lesiones NIE deberían ser estratificadas por el tamaño, pero si una lesiónes discretamente focal, puede ser de interés para el clínico saber qué fracción de los segmentos disponibles contienen lesión. Los grupos individuales o pequeños de glándulas con citología alterada tienen una historia natural indefinida y se diagnostican mejor descriptivamente. Se ha encontrado que los focos de agrupamiento glándular que no son diagnósticos llevan un significativo (25%) riesgo de un resultado NIE en el muestreo posterior. Así, estos hallazgos requieren seguimiento de las lesiones benignos y de los adenocarcinoma. Las características de NIE superponen condiciones de benignas y malignidad, que deben ser cuidadosamente discriminados de NIE (62). 13 MATERIAL Y MÉTODOS. Se realizó un estudio observacional, retrospectivo, transversal y descriptivo para determinar la asociación entre la Neoplasia Intraepitelial Endometrial y las Hiperplasias Endometriales Simples y Complejas con y sin atipia en el Servicio de Anatomía Patológica del hospital de Ginecología y Obstetricia No. 4 “Dr. Luis Castelazo Ayala” Se revisaron los expedientes clínicos de todos los pacientes de en el servicio de patología, del hospital de Gineco-obstetricia número 4 “Dr. Luís Castelazo Ayala”, durante el periodo de 2011 a 2012, se buscará el reporte histopatológico de estos pacientes seleccionando a los que tengan diagnóstico de hiperplasia endometrial. Del expediente clínico se registraron los siguientes datos: nombre del paciente, número de afiliación, edad, número de estudio histopatológico, fecha de la toma, edad, diagnóstico de hiperplasia endometrial simple y compleja con y sin atipia. Así como el de neoplasia intraepitelial endometrial, las laminillas seleccionadas fueron revisadas por el médico anatomopatológo investigador y responsable del proyecto en conjunción con el médico residente de anatomía patológica para reclasificar las muestras de estudio con la intención de identificar entre todas ellas a las que se diagnostiquen como neoplasia intraepitelial endometrial de acuerdo con los criterios antes mencionados (62) para establecer la concordancia entre ambos diagnósticos mediante pruebas específicas. ANÁLISIS ESTADISTICO Estadística descriptiva, análisis comparativo de las variables cualitativas a través de proporciones mediante tablas de 2 x 2, prueba de chi-cuadrada para determinar significancia estadística (p 0.05) 14 RESULTADOS Se analizaron 239 casos de hiperplasia endometrial en biopsias de endometrio entre los años 2011 y 2012 en el servicio de Anatomía patológica de la UMAE, Hospital de Ginecología y Obstetricia No. 4 Dr. Luis Castelazo Ayala. Se excluyeron todos aquellos casos que no contaban con laminillas para ser nuevamente analizadas por el médico Anatomopatólogo y el Residente 2 de la especialidad de Anatomía Patológica. Así también se excluyeron los casos de hiperplasia endometrial simple con atipia ya que no se encontró en ninguna muestra dicho diagnóstico. Los datos evaluados incluyeron edad, tipo de hiperplasia endometrial (con atipia y sin atipia, simple y compleja), índice de masa corporal (IMC), adenocarcinomas, tipo de metaplasia endometrial así como las muestras normales. Tabla 1. Concordancia entre el reporte histopatológico original y el de revisión. En el cual se observa una concordancia del 94.5% entre los diferentes tipos de hiperplasia 15 En esta tabla se analiza la concordancia entre el reporte histopatológico original con el reporte histopatológico de revisión por parte de una patólogo experto en ginecopatología y un residente de segundo año de la especialidad de anatomía patológica encontrando una concordancia del 94.5 % entre los diferentes tipos de hiperplasia endometrial (simple y compleja, con y sin atipia. Además en el reporte de revisión se encontró 7 casos de adenocarcinoma que no habían sido diagnosticados en el reporte inicial que corresponden al 5.5% de los casos, y de los cuales 4 casos habían sido diagnosticados como hiperplasia compleja con atipia, 1 caso a hiperplasia compleja sin atipia y 2 casos a hiperplasia simple sin atipia. 16 Tabla 2. Reporte histopatológico original y el de revisión en el cual se indican los casos normales o sin patología endometrial que fueron diagnosticados en la revisión. En la revisión de los cosos con reporte inicial de hiperplasia endometrial se encontraron 13 casos sin evidencia de patología endometrial de los cuales 12 correspondieron a hiperplasia simple sin atipia y un caso a hiperplasia compleja con atipia. 17 Grafica 1. Distribución de las gráficas del reporte histopatológico ordinario y el reporte de revisión. Tabla 3. Tabla descriptiva de edad, paridad e índice de masa corporal en las hiperplasias endometriales. 18 La edad de las pacientes con hiperplasia endometrial vario de 19 a 76 años con una media de 41.8 años, la paridad fue de 0 a 11 embarazos con una media de 2.5 embarazos y el índice de masa corporal vario de 19 a 50 kg/m2 con una media de 29.6 kg/m2. Siendo los valores normales de 18.5 a 24.99 kg/m2, sobrepeso de 25.00 a 29.99 kg/m2 y obeso mayor de 30.00 kg/m2. Tabla 4. Tabla del reporte histopatológico de revisión. De los 239 casos con diagnóstico de hiperplasia endometrial, en la revisión se encontraron 7 casos de adenocarcinoma (2.9%), 13 casos normales (5.4%), 17 casos de hiperplasia compleja con atipia (7.1%), 11 casos de hiperplasia compleja sin atipia (4.6%), y 191 casos de hiperplasia simple sin atipia (79.9%). 19 Tabla 5. Frecuencia y porcentaje de Neoplasia intraepitelial endometrial. En los 239 casos de hiperplasia se encontraron 48 casos de neoplasia intraepitelial endometrial los cuales dan un promedio de 20.1% de casos con NIE asociados a hiperplasia endometrial. Tabla 6. Tipo de metaplasia endometrial, frecuencia y porcentaje asociada a hiperplasia endometrial. 20 Tabla 7. Tabla de contingencia del reporte histopatológico de hiperplasias endometriales asociadas a neoplasia intraepitelial endometrial. De los casos que se revisaron el tipo de hiperplasia para hallar la presencia de neoplasia intraepitelial endometrial, se encontró que 7 de 17 casos de hiperplasias complejas con atipia tenían NIE asociado, 7 de 11 hiperplasias complejas sin atipia, 32 de 191 casos de hiperplasia simple sin atipia y 2 adenocarcinomas. Se realiza prueba de chi-cuadrada observando una significancia estadística de 0.001. 21 Tabla 8. Tabla de contingencia del reporte histopatológico de hiperplasias endometriales y metaplasias endometriales. Cuando se trata de ver la asociación de hiperplasias endometriales y metaplasia endometrial en sus diferentes tipos no se obtiene significancia estadística p 0.576. 22 DISCUSION El cáncer de endometrio es la neoplasia ginecológica más frecuente en Estados Unidos de Norteamérica con un estimado de 40 100 nuevos casos anualmente y 7 470 muertes cada año (63). En el registro histopatológico nacional de neoplasias (1997) se reporta que se diagnosticaron en nuestro país 1938 casos nuevos de esta enfermedad cifra que la ubica debajo del cáncer cervicouterino, del mamario y del cáncer de ovario (64). El diagnostico histopatológico de lesiones pre malignas de cáncer de endometrio ha sido un tema controvertido entre los patólogos (65). Las cuatro clasesde hiperplasia endometrial propuesta por la Organización Mundial de la Salud no corresponden a entidades biológicas separadas y es poco reproductible (66). El termino neoplasia intraepitelial endometrialfue propuesto por Mutter y el grupo de colaboradores de endometrio en el año 2000 (78). La Neoplasiaintraepitelial endometrial debe ser distinguida de la displasia glandular endometrial ya que la primera se asocia a cáncer de endometrio tipo I y la segunda a cáncer de endometrio tipo II (79). Un esquema alternativo en donde la Neoplasia intraepitelial endometrial se divide en dos clases funcionalmente definidas (La hiperplasia endometrial secundaria a un efecto hormonal y la neoplasia intraepitelial endometrial que es una lesión pre maligna) (66,67). Se menciona que el 15% de las pacientes con biopsias de endometrio con NIE presentaron cáncer (81). En nuestro estudio se observó que el 20.1% de las biopsias con hiperplasia endometrial presentaban NIE. 23 Las pacientes con NIE en las que se realizó histerectomía o tuvieron 18 meses de seguimiento, el 25% mostró regresión, el 35% mostró persistencia y el 39% presentó progresión. Las mujeres de raza no blanca y con tratamiento con progestágenos reduce el riesgo de cáncer mientras que el índice de masa corporal más de 25 lo aumenta (81). Los criterios histopatológicos para el diagnóstico de neoplasia intraepitelial endometrial son que el área glandular es mayor que el estromal, citológicamente hay diferencia entre los cambios en los núcleos de las zonas agrupadas y el resto del tejido. El máximo de dimensión lineal excede 1 mm. Se excluyen todas las lesiones que se sobreponen a los criterios para NIE como el endometrio basal, el endometrio secretor, los pólipos endometriales, áreas con reparación, etc. Se excluyen todas las áreas con cáncer (69). Los anteriores criterios fueron aplicados para el diagnóstico de NIE en nuestro estudio. Causas y Factores de Riesgo Los siguientes factores pueden elevar el riesgo de desarrollar cáncer en el endometrio: Tener más de 40 años (menos del cinco por ciento de las mujeres con cáncer en el endometrio son menores de 40 años) Ser menopáusica (el 90% de las mujeres con cáncer en el endometrio son postmenopáusicas) Tener entre 60 y 70 años de edad (el 65% de las mujeres que tienen cáncer en el endometrio se encuentran en estos rangos) Mujeres jóvenes que tengan el síndrome de Stein-Leventhal Tendencia a engordar Ser incapaz de tener hijos Tener diabetes y otros desórdenes que afecten las glándulas endocrinas. El haber presentado cáncer de mama o habérsele administrado Tamoxifen. Este medicamento anti-cancerígeno puede producir estrógeno en ciertos órganos como el útero. Las mujeres que toma Tamoxifen deben de ser monitoreadas con regularidad para verificar que no haya anomalías en el útero (33). 24 No existe una concordancia entre la clasificación de hiperplasia endometrial por la Organización mundial de la Salud y el esquema de la Neoplasia intraepitelial Endometrial a causa de sus diversos criterios diagnósticos (69). La clasificación diagnóstica de las lesiones endometriales pre malignas, se encuentra ahora en una etapa de transformación las cuatro clases diagnósticas de hiperplasia endometrial en 1994 propuesta por la Organización Mundial de la Salud (Hiperplasia endometrial con y sin atipia, y en cuanto a su arquitectura de simple y compleja), transpolandolo a dos clases según el esquema de NIE (Hiperplasia endometrial benigna y Neoplasia intraepitelial Endometrial) (70). La neoplasia intraepitelial endometrial tiene un factor de riesgo alto para cáncer de endometrio hasta de un 35.7 % global con un diagnóstico de cáncer en el inicio y seguimiento de las pacientes.Entre las pacientes con diagnóstico de NIE el 15 %tuvieron cáncer concurrente en la biopsia actual, 19% desarrollaron cáncer en un año y 4 % tuvieron cáncer después de un año (68). En nuestros pacientes el 7 (2.9%) de los pacientes con hiperplasia presentaron cáncer de endometrio y en esto 2 casos fueron asociados a neoplasia intraepitelial endometrial. El 37.8 % de pacientes (56 de 148) con cáncer sincrónico presentaron NIE y se les realizo histerectomía y así como en el 41 % de pacientes con cáncer durante 1 año de seguimiento clínico (71-72). El NIE se detectó en el 67% de las hiperplasia atípicas o en el 46% de las hiperplasia complejas atípicas utilizando la clasificación de la Organización mundial de la Salud (81). En este trabajo la neoplasia intraepitelial endometrial se presentó asociada a hiperplasia compleja con atipia en 7 pacientes, hiperplasia compleja sin atipia en 7 pacientes y en hiperplasias simple sin atipia en 32 pacientes (81). En otro estudio el 78% de las biopsias originalmente diagnosticadas como hiperplasia compleja con atipia fueron reclasificadas como NIE. De las hiperplasias complejas sin atipia el 44% y el 4% de las hiperplasias simple sin atipia fueron reclasificadas como NIE. De todas las 25 lesiones con NIE el 64% fue reclasificado como hiperplasia compleja con atipia, el 29% como hiperplasia compleja sin atipia y el 7% en la categoría de hiperplasia simple (82). En cuanto al análisis de Índice de Masa Corporal (IMC) se mostró que la obesidad y sobrepeso asociada a NIE tuvo un incremento de 3.05 vecesel riesgo de desarrollar cáncer en relación con las no obesas (68). En nuestros casos se observó una media en cuanto al índice de masa corporal de 29.62 kg7m2, lo cual indica que la mayoría de las pacientes presentaban sobrepeso (68). Esto es consistente con los estudios epidemiológicos previos en donde la obesidad es un factor de riesgo para carcinoma endometrial por medio de los cambios en el metabolismo endógeno de las hormonas esteroides (72-73). La terapia con progesterona para NIE es la más frecuente en pacientes nulíparas, jóvenes que desean mantener la fertilidad, este tratamiento fue utilizado en el 21 % de la población de este estudio, y está asociado con una disminución de la persistencia de NIE o de una progresión a cáncer de endometrio (68). Esto coincide con la experiencia que muestra que el tratamiento con progesterona puede en algunos casos ser efectivo como una terapia no quirúrgica para lesiones premalignas del endometrio (74-76). Se ha observado que hay falta de inmunoreacción para PTEN, este uno de los Biomarcadoresmás importante en el diagnóstico de NIE (80). En nuestro servicio de patología no cuenta con estudios de inmunohistoquímica. 26 CONCLUSIONES El carcinoma de tipo endometroides y NIE presenta la misma patogénesis y por lo tanto comparten muchos factoresde riesgo por lo que se requiere un gran número de pacientes para identificarlos separadamente. En el presente al realizar la prueba de chi-cuadrada para las variables de hiperplasia endometrial y neoplasia endometrial se encontró significancia estadística con p.001. En el manejo de lesiones con neoplasia intraepitelial endometrial debe ser considerado el elevado riesgo de cáncer que confiere dicho diagnóstico y debería tener un seguimiento estrecho en base a guías clínicas establecidas previamente para el tratamiento de hiperplasia endometrial atípica. Dada la alta probabilidad de cáncer concurrente, las mujeres identificadas con NIE, deben ser vigiladas estrechamente y considerar el tratamiento con histerectomía. Mujeres jóvenes que desean conservar su fertilidad deben ser manejadas con progestágenos y encontrar sin existe involución de la Neoplasia intraepitelial Endometrial hacia una histología benigna y así reducir la probabilidad de cáncer. A pesar de estos datos, la falta de estandarización terapéutica es una limitante en la evaluación del riesgo-beneficio para el esquema del NIE. 27 BIBLIOGRAFIA 1. Hertig A, Sommers S. Genesis of endometrial carcinoma. I. Study of prior biopsies. Cancer. 1949; 2:946–956. 2. Hertig A, Summers S, Bengloff H. Genesis of endometrial carcinoma. III. Carcinoma in situ. Cancer. 1949; 2:964–971. 3. Summers S, Hertig A, Bengloff H. Genesis of endometrial carcinoma. II. Cases 19 to35 years old. Cancer. 1949; 2:957–963. 4. Winkler B, Alvarez S, Richard R, Crum C. 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