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UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA DE MÉXICO FACULTAD DE MEDICINA DIVISIÓN DE ESTUDIOS DE POSGRADO INSTITUTO MEXICANO DEL SEGURO SOCIAL UNIDAD MEDICA DE ALTA ESPECIALIDAD No. 4 “LUIS CASTELAZO AYALA” “ASOCIACIÓN ENTRE CANCER DE MAMA MULTICENTRICO CON SUS CARACTERISTICAS CLINICO-PATOLÓGICAS Y PERFIL INMUNOFENOTÍPICO” TESIS PARA OBTENER EL GRADO DE ESPECIALISTA EN GINECOLOGIA Y OBSTETRICIA PRESENTA: DRA. PAOLA OSIRIS RAMÍREZ QUIÑONES TUTOR: DR. VICTOR ALBERTO OLGUÍN CRUCES MEXICO D.F. 2014 1 UNAM – Dirección General de Bibliotecas Tesis Digitales Restricciones de uso DERECHOS RESERVADOS © PROHIBIDA SU REPRODUCCIÓN TOTAL O PARCIAL Todo el material contenido en esta tesis esta protegido por la Ley Federal del Derecho de Autor (LFDA) de los Estados Unidos Mexicanos (México). El uso de imágenes, fragmentos de videos, y demás material que sea objeto de protección de los derechos de autor, será exclusivamente para fines educativos e informativos y deberá citar la fuente donde la obtuvo mencionando el autor o autores. Cualquier uso distinto como el lucro, reproducción, edición o modificación, será perseguido y sancionado por el respectivo titular de los Derechos de Autor. AGRADECIMIENTOS A mis padres Paulina y Jesús A mi hermano Paco A Gaspar y Mirrus A mi asesor de tesis Dr. Víctor Alberto Olguín Cruces 2 ___________________________________________ Dr. Oscar Martínez Rodríguez Director General UMAE Hospital “Luis Castelazo Ayala” __________________________________________ Dr. Juan Carlos Martínez Chéquer Director de Educación e Investigación en Salud UMAE Hospital “Luis Castelazo Ayala” ___________________________________________ Dr. Víctor Alberto Olguín Cruces Médico Adscrito al servicio de Patología UMAE Hospital “Luis Castelazo Ayala” 3 ÍNDICE RESUMEN 5 INTRODUCCIÓN 6 MATERIAL Y MÉTODOS 11 RESULTADOS 13 DISCUSIÓN 15 CONCLUSIONES 18 TABLAS Y GRAFICAS 19 BIBLIOGRAFÍA 25 ANEXOS 28 4 RESUMEN En la actualidad, la mayoría de los investigadores agrupan cáncer de mama Multicentrico y Multifocal juntos (CMMM), debido a fronteras anatómicas mal definidas entre los cuadrantes y la dificultad de estimar con precisión la distancia entre los tumores. Las características clave del CMMM que establecen los factores pronóstico independientes son, la edad al momento del diagnóstico, el diámetro del tumor más grande, el estado ganglionar, clasificación histopatológica, el tipo histológico, estado de receptores hormonales, el estado de HER2 e Invasión linfovascular . Por lo tanto, la mejora en el conocimiento de estas características clínicas y patológicas del CMMM contribuye a selección de un tratamiento adecuado. MATERIAL Y METODOS: El estudio es una investigación sobre el cáncer de mama multicéntrico-multifocal retrospectivo y descriptivo, en mujeres con sede en Hospital de Ginecobstetricia 4- LCA. Este estudio fue aprobado por el Comité local de investigación y ética de la investigación en salud -CLIEIS- (N º. R-2014-3606-8) . Todos los casos fueron recogidos a través del cuestionario previsto. No hubo riesgos previstos para los pacientes incluidos, por lo tanto, el consentimiento del paciente no era necesario para el estudio. RESULTADOS: Se recabaron un total de 33 casos con cáncer de mama multifocal- multicéntico. Nuestro estudio revela que éstas mujeres eran más propensas a ser más jóvenes, tener afectación ganglionar axilar, el tamaño del tumor mayor y etapa más avanzada. El estado de los receptores fue también significativamente diferente, aunque los tipos histológicos fueron similares CONCLUSIONES: En comparación con el cáncer de mama unifocal, el cáncer de mama multicéntrico- multifocal es biológicamente más agresivo. El estudio sobre el perfil molecular puede proporcionar información clínicamente relevante para orientar las decisiones de tratamiento. 5 INTRODUCCIÓN Cáncer de mama multicéntrico/ multifocal históricamente se define como dos o más neoplasias ipsilaterales síncronos, separados por tejido benigno situado, en el mismo cuadrante o diferentes cuadrantes de la mama [1-4]. La diferencia entre el cáncer de mama Multifocal y Multicentrico se basa en el cuadrante anatómico de la mama afectado [5,6]. Los múltiples focos situados en el mismo cuadrante están etiquetados como Multifocal, mientras que la enfermedad Multicentrica está presente en más de un cuadrante. Algunos autores también distinguen el cáncer de mama Multifocal y el cáncer de mama Multicentrico basada en la suposición de que el cáncer de mama Multifocal se origina dentro del mismo sistema de conductos colectores ( tumores en el mismo cuadrante , o inferior o igual a 5 cm de distancia ) , mientras que el cáncer de mama Multicentrico se originan en diferentes sistemas de conductos colectores (tumores en diferentes cuadrantes o más de 5 cm de distancia ) , lo que significa que el cáncer de mama Multifocal es monoclonal, mientras que el cáncer de mama Multicentrico no lo es [4,7-10 ] . La aparición de cáncer de mama múltiple unilateral se considera, derivan de la tumorigénesis multicéntrico y multifocal. Una teoría es que los tumores se desarrollan aislados independientemente, de orígenes claramente separados y otra teoría sugiere que se forma el tumor secundario a través de una propagación intraductal del tumor original. La mayoría de los casos de cáncer de mama unilateral multicentrico se cree relacionado con un tumor multifocal derivado por una propagación intraductal (31). Para efectos prácticos, la distinción entre multifocal y multicéntrico es topográfico y por criterios histológicos, con énfasis en el primero. (5) 6 Multicentricidad / multifocalidad no es una característica poco común de carcinoma de mama. Con el uso generalizado de cribado mamográfico y mejora en la sensibilidad de las técnicas de imagen, la detección de cáncer de mama Multifocal -Multicentrico es probable que aumente de forma continua [12]. La prevalencia de Cáncer de mama multicentrico - multifocal varía ampliamente en la literatura, que van del 9% al 75 %, debido a la falta de estandarización en el examen general y definición [4,13-15]. Por otra parte, la extensión de la toma de muestras de tejido de mama también juega un papel importante en la variabilidad, ya que algunos investigadores pueden probar las zonas macroscópicas sospechosas, mientras que los demás utilizan las secciones enteras de montaje [ 4 ] . Los criterios actuales de clasificación del Comité Conjunto sobre Cáncer y el Instituto Interamericano Nacional de la Unión contra el Cáncer (AJCC / UICC) se basan en la suposición de que el comportamiento de los tumores multifocales / multicéntricos se determina solamente por el tamaño del tumor más grande, por lo que recomiendan usar sólo el diámetro del tumor más grande, sin tener otros focos de enfermedad en consideración (9). La detección y estadificación fiable de éstas lesiones por patólogos es clínicamente importante. En la actualidad, la mayoría de los investigadores agrupan cáncer de mama Multicentrico y Multifocal juntos , comocáncer de mama multicéntrico y multifocal ( CMMM ), debido fronteras anatómicas mal definidas entre los cuadrantes y la dificultad de estimar con precisión la distancia entre los tumores [ 4 ] . Otra razón pragmática es el hecho de que el 7 cáncer de mama Multifocal (como se define actualmente) es más común que cáncer de mama multicéntrico [ 11 ] . Las características clave del CMMM que establecen los factores pronóstico independientes, entre ellos la edad al momento del diagnóstico, el diámetro del tumor más grande, el estado ganglionar, clasificación histopatológica, el tipo histológico, estado de receptores hormonales, el estado de HER2 e Invasión Linfovascular (ILVS) [17]. Por lo tanto, la mejora en el conocimiento de las características clínicas y patológicas de CMMM contribuye a selección de un tratamiento adecuado. Si bien la incidencia de los cánceres de mama multifocales se ha notificado a ser más frecuente entre los carcinomas lobulares invasivos (32), los médicos deben tener cuidado de no pasar por alto el tumor secundario en los casos de carcinoma lobular invasivo de la mama. Por otra parte , la proporción de recurrencia del tumor en los órganos abdominales incluyendo el tracto gastrointestinal , ovario y peritoneo ha sido revelado a ser mayor en los pacientes que tienen carcinoma lobular invasivo ( 33,34 ) , y es bien conocido que la recurrencia del tumor es mucho más frecuente en los casos de cáncer de mama triple negativo ( 35 ) . La enfermedad multicéntrica de mama ha sido tradicionalmente considerada una indicación para mastectomía. Las mujeres con dos o más tumores primarios en cuadrantes separados de la mama, no se consideran candidatos para terapia conservadora de mama [ 5 ] . El tratamiento para el CMMM ha cambiado con los años, en especial el tratamiento quirúrgico. Los investigadores utilizan para considerar que CMMM debe tratarse con 8 mastectomía las altas tasas inaceptables documentadas de recidiva local en las mujeres CMMM tratadas con conservación de la mama. En ensayos iniciales la recurrencia local regional en mujeres CMMM con conservación de la mama oscilaron entre el 23 % y el 40 % a los 5 años de seguimiento [ 24-27 ] . Estos estudios concluyeron que el riesgo de recurrencia local era demasiado alto para ser aceptado, y por lo tanto , la mastectomía se recomienda para la población CMMM . Por el contrario, los estudios más recientes han propuesto la cirugía conservadora de la mama a las mujeres CMMM , siempre y cuando se cumplan los principios de los márgenes negativos, la radioterapia y la estética apropiada aceptable [ 12,28-30 ] . Estos investigadores reportaron un rango de recurrencia local regional del 3% al 5,1 % en 6 años de seguimiento de mujeres CMMM con conservación de la mama, que no era diferente de los pacientes con tumor unifocal, y ellos no encontraron diferencias aparentes en términos de supervivencia libre de enfermedad o el resultado estético después del tratamiento conservadora de la mama en pacientes CMMM y las mujeres con cáncer de mama unifocal. Por lo tanto, la cirugía conservadora de la mama es segura y eficaz para los pacientes CMMM. Más informes recientes en el mundo también han descrito las características de las mujeres con CMMM [15,18]. Yerushalmi et al. [ 18 ] informó de que el grupo CMMM era más probable que tengan afectación axilar ganglionar , ILVS e histología lobular invasivo , en comparación con la del grupo unifocal , mientras que los dos grupos eran similares en cuanto a de la edad, el tamaño del tumor y el grado. 9 Más recientemente, Rezo et al. [15] encontraron que las mujeres con cáncer de mama Multifocal tenían más probabilidad de ser menor de 50 años de edad , tienen compromiso ganglionar , un mayor tamaño del tumor y tienen ILVS , en comparación con las mujeres con cáncer de mama unifocal, y no hubo diferencias significativas en el subtipo histológico, grado o estado de receptores hormonales entre estos dos grupos . Denota, un hallazgo consistente de estos estudios, es que las mujeres CMMM tienen una mayor frecuencia de afectación de los ganglios axilares que las mujeres con cáncer unifocal, y algunas otras series también han reportado un mayor riesgo de afectación ganglionar axilar patológica para las mujeres con CMMM [ 19-24 ] , lo que sugiere que CMMM es biológicamente más agresivo que el cáncer de mama unifocal . 10 MATERIAL Y METODOS Es un estudio sobre el cáncer de mama multicéntrico-multifocal retrospectivo y descriptivo y transversal en mujeres con sede en Hospital de Ginecobstetricia No.4 “Luis Castelazo Ayala”. Este estudio fue aprobado por el Comité local de investigación y ética de la investigación en salud -CLIEIS- (N º. R-2014-3606-8). Todos los casos fueron recogidos a través del cuestionario previsto. No hubo riesgos para los pacientes incluidos, por lo tanto, el consentimiento del paciente no era necesario para el estudio. Se obtuvo el nombre y número de afiliación de los pacientes con diagnóstico de cáncer mamario del servicio de patología del Hospital de Ginecobstetricia No. 4- “Luis Castelazo Ayala”, durante el periodo de 2009 a 2013 , se revisaron los expedientes clínicos y se buscó el resultado histopatológico e inmunohistoquímica encontrando 33 casos. Los criterios de inclusión fueron : pacientes con diagnóstico de carcinoma mamario con resultado de inmunohistoquímica , histopatológico y expediente completo , pacientes con expediente abierto en el HGO4 “Dr. Luis Castelazo Ayala” durante el periodo 2009 a 2013 y paciente con registro completo, seguimiento y vigilancia en este centro hospitalario. Se excluyeron los pacientes menores de edad, que carecían de uno o ambos reportes (inmunohistoquímico - histopatológico) pacientes en cuyo reporte no haya material tumoral y aquellas pacientes que no contaran con expediente clínico o estuviera incompleto. Se agruparon los casos separando multicéntrico (15 casos) de multifocal (18 casos) analizando las variables : edad al momento del diagnóstico, el diámetro del tumor más grande, el estado ganglionar, clasificación histopatológica, el tipo histológico, invasión linfovascular y estado de receptores hormonales, el estado de HER2/neu. Se anotaron los datos referidos en la hoja de recolección de datos y se captaron en la tabla de cálculo de Excel 11 Se utilizó estadística descriptiva, medidas de tendencia central y dispersión : rango , media, moda , mediana , desviación estándar , proporción y porcentaje de concordancia a través de 2x2. 12 RESULTADOS Se recabaron un total de 33 casos con Cáncer de mama multifocal-multicéntico. La distribución de los factores demográficos, patología, metástasis en los ganglios linfáticos, y estado de los receptores de éstas mujeres se resumen en la Tabla 1. La edad media de las mujeres al diagnóstico de cáncer de mama multicéntrico- multifocal fue de 50.5 años. Las mujeres con cáncer de mama multicéntrico- multifocal fueron más propensas a tener mayor tamaño del tumor (grafica 1), metástasis a ganglios linfáticos (grafica 2), mientras que menos probabilidades de tener Receptor estrógeno positivo (grafica 3), Receptor progesterona positivo (grafica 4), receptor HER2 sobreexpresado (grafica 5), invasión linfovascular (grafica 6). Dentro de las 33 mujeres con cáncer de mama multicéntrico- multifocal, 18 tuvieron carcinoma ductal, 8 presentaron carcinoma lobular y 7carcinoma ductal mixto. En estos casos 25 conservaron la misma tipo histológico en el tumor secundario y un caso de carcinoma multicéntrico con carcinoma ductal in-situ. La grafica 8 muestra la distribución de edad de los pacientes al momento del diagnóstico cáncerde mama multicéntrico- multifocal. La edad pico de aparición de los pacientes fue de 40 a 49 años y el segundo grupo más grande fue el de 50 a 59 años .Además, ninguno de las pacientes con cáncer de mama multicéntrico- multifocal era menor de 19 años, y sólo 3 mujeres eran mayores o igual a 70 años de edad. La tendencia de este cambio de edad durante 2009-2013 se detalla en la Tabla 2. 13 El porcentaje de mujeres con cáncer de mama multicéntrico- multifocal, tanto en los grupos de edad de 30 a 39 y de 40 a 49 años han mostrado una tendencia a la baja durante los ultimos 5 años. Sin embargo, el grupo de 50 a 59 años tenían una tendencia al alza, lo que sugiere que la edad pico de aparición de cáncer de mama multicéntrico- multifocal ha ido aumentando poco a poco. Se encontró carcinoma in-situ asociado en 7 casos de cáncer de mama multicentrico y 7 casos de cáncer de mama multifocal. 14 DISCUSION Este es el primer estudio que investiga las características clínico -patológicas de cáncer de mama multicéntrico- multifocal diagnosticado en mujeres del Hospital de Ginecobstetricia Número 4 – “Luis Castelazo Ayala”. Las características clave de cáncer de mama multicéntrico- multifocal que establecen los factores de pronóstico independientes, son la edad al momento del diagnóstico , el tumor de diámetro más grande , el estado ganglionar , el tipo histológico , estado de receptores hormonales , el estado de HER2 e invasión linfovascular [ 17 ] . Por lo tanto, la mejora de la cognición de las características clínicas y patológicas de cáncer de mama multicéntrico- multifocal contribuye a selección de un tratamiento adecuado. Informes más recientes en el mundo también han descrito las características de las mujeres con cáncer de mama multicéntrico- multifocal [15,18] . Yerushalmi et al. [ 18 ] informó de que el grupo con cáncer de mama multicéntrico- multifocal era más probable que tengan afectación axilar ganglionar , invasión linfovascular e histología lobular invasivo , en comparación con la del grupo unifocal , mientras que los dos grupos eran similares en cuanto a la edad, el tamaño del tumor y el grado. Más recientemente, Rezo et al. [ 15 ] encontraron que las mujeres con cáncer de mama MF tenían más probabilidad de ser menor de 50 años de edad , tener compromiso ganglionar , un mayor tamaño del tumor e invasión linfovascular, en comparación con las mujeres con cáncer de mama unifocal , y no hubo diferencias significativas en el subtipo histológico , grado o estado de receptores hormonales entre estos dos grupos . Denota, un hallazgo consistente de estos estudios, incluido el nuestro , es que las mujeres cáncer de mama multicéntrico- multifocal tienen una mayor frecuencia de afectación de los ganglios axilares que las mujeres con cáncer unifocal , y algunas otras 15 series también han reportado un mayor riesgo de afectación ganglionar axilar patológica para las mujeres con cáncer de mama multicéntrico- multifocal [ 19-24 ] , lo que sugiere que cáncer de mama multicéntrico- multifocal es biológicamente más agresivo que el cáncer de mama unifocal . Nuestra incidencia de cáncer de mama multicéntrico- multifocal en el cáncer de mama es de 4.1 % , significativamente inferior a los datos ( 9-75 %) reportado por los estudios realizados en otros países [ 4,13-15 ], lo que puede reflejar las diferencias en la disponibilidad de recursos de salud , tales como la sensibilidad de la mamografía , la ecografía y la resonancia magnética para detectar focos malignos múltiples y el nivel de diagnóstico patológico , además de los antecedentes genéticos , los factores económicos ambientales y sociales , así como el estilo de vida y los hábitos alimentarios . Se trata de un estudio retrospectivo, y por lo tanto, algunas limitaciones deben ser abordados. En primer lugar, no hemos podido obtener los datos de seguimiento de los pacientes. Por lo tanto, no podemos evaluar si los pacientes con cáncer de mama multicéntrico- multifocal tienen un resultado inferior en el Hospital Ginecobstetricia Número 4. Tampoco se pudieron analizar los factores pronósticos independientes de mujeres con cáncer de mama multicéntrico- multifocal debido a la falta de datos de seguimiento. En segundo lugar, parte de los datos que hemos recogido son cortos de precisión, debido a expediente clínico incompleto, lo que podría no reflejar íntegramente las características de las mujeres con cáncer de mama multicéntrico- multifocal. A pesar de las limitaciones anteriores, todavía calculamos que estos datos son de interés clínico 16 importante porque sólo unos pocos documentos con un número limitado de casos han sido reportados en la materia hasta ahora. 17 CONCLUSIONES En conclusión, la incidencia de cáncer de mama multicéntrico- multifocal en cáncer de mama es significativamente más bajo que en otros países. La edad pico de aparición de cáncer de mama multicéntrico- multifocal es de 40 a 49años y se ha ido incrementando paulatinamente durante 2009 a 2013. En comparación con el cáncer de mama unifocal, el cáncer de mama multicéntrico- multifocal es biológicamente más agresivo. Estudios sobre el perfil molecular de focos tumorales separados en el mismo seno puede arrojar luz sobre éste tema, y también proporcionar información clínicamente relevante para orientar las decisiones de tratamiento. Nuestro estudio revela que las mujeres con cáncer de mama multicéntrico- multifocal eran más propensas a ser más jóvenes, tener afectación ganglionar axilar, el tamaño del tumor más grande y etapa más avanzada. El estado de los receptores fue también significativamente diferente, aunque los tipos histológicos fueron similares. 18 TABLAS Y GRAFICAS TABLA 1 MULTICENTRICO N=15 MULTIFOCAL N=18 TOTAL N= 33 Edad (años) <50 ≥50 Media 8 7 46.7 7 11 60.5 15 18 50.5 Diámetro de tumor más grande (cm) < 2cm 2cm - < 5cm > 5cm 10 6 0 5 10 2 15 16 2 Estado ganglionar 0 1-3 4-9 >9 1 4 6 4 2 7 6 3 3 11 12 7 Tipo histológico ductal lobular mixto 5 4 6 13 4 1 18 8 7 Invasión Linfovascular Presente Ausente 14 1 12 6 26 7 Estado RP Positivo Negativo 5 10 7 11 12 21 Estado RE Positivo Negativo 7 8 8 10 15 18 Estado HER2 Positivo Negativo 10 5 11 7 21 12 19 Tabla 2 EDAD AÑO 2009-2010 2011-2013 0-19 0 0 20-29 0 0 30-39 3 1 40-49 7 2 50-59 4 9 60-69 0 4 >70 0 3 Grafica 1.- 20 Grafica 2.- Grafica 3.- 21 Grafica 4.- Grafica 5.- 22 Grafica 6.- Grafica 7.- 23 Grafica 8.- 0 2 4 6 8 10 12 14 0-19 20-29 30-39 40-49 50-59 60-69 >70 24 BIBLIOGRAFIA: 1.- Lagios MD, Westdahl PR, Rose MR. 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VICTOR AL.aERTO OLCiUIN CRUCES PRESENTI! Tengo el agrado de notificarle, que el protocolo de Invutlg3ci6n con títu lo: ASOCJACION I!NTRI! EL CANeER DI! MAMA MUlnCIEHTRlCO CON SUS CARACTIERlSTICAS CUNICP· PATOLOGICA$ y PI!RI'IL INMUNOf'I!NOTtI'1CO. que usted sometiÓ iI consideración de este Com~t! Local de Investigación y Ética en Investlgadon en salud, de acuerdo con las recomeodKiones de sus Integri!lntes y de los revisores, cumple con la clIlidad metodológlc. y los requerimientos de ética y de Investlglld6n, por lo que el dlctilmen es A u T o R 1 Z t. D 0 , con el número de re9lstro Institucional : ATENTAMENTE OR. OseAR ASI Presidente del Ca iNEZ ROOIÚGUEJ I de Investlg itdón y Ellea en Investigación en Salud No. 3606 IMSS MEXICO Dlrtcc:kSn d. Prestaciones Midicas U'IkiId'" EIMadóft. lrIYnIigIdan Y PoilIicIt de Sllod Co.dNclónd! ~ en SlkId C0mit6 lOCal ele Inv~ V étIc;.¡, en In~t9lldón en S.lud ]6(16 ttOSPIT"L DE GENECO 06STETfIJC¡.o, NUfo! . 4 WIS CASTElAZO ,.V/IU., D.F. SUR, F~ 15/ 0J/2014 ORo VICTOR ALBERTO OL6UIN CRUCES PRESI!NTI! Tengo el agrado de notifICarle, que el protocolo de InvHtlgaclón con titulo: ASOClACION I!NTRI! I!L CANeER DE MAMA MULnCEHTRlCO CON SUS CARACTERlSTlCAS CUNICO· PATOLOGICAS y Pl!RI'IL INMUNOf'I!NOTII'1CD. que usted sometiÓ a consideraciÓn de este Com~~ Local de Investigación y Etlca en Investlgadon en salud, de acuerdo con las recomeodaciones de !;I,IS Integri!lntH 'f de los reviso,,", cumple con la clIlidlOd metodológlc. 'f los requerimientos de ~Io;a y de Investigación, por lo que el dictamen es .. u T O R 1 Z t. D O, con el número de registro Instltuclonal: ATENTAMENTE DR. OseAR A8I Presidente del Co HU ROOIÚGUq I de Investlgitdón y Etlca en InvestlgiKión en salud No. 3606 IMSS MEXICO DlrtcckSn d. PrtStleionn Midicas U'IkiIdd!EIMadóft. lrlYnligldany PoIIicII de Sllod Co.dNclónd! ~ en SlkId Comitl lOCa! ele Investl9aoCl6nV étIc;.¡, en In~t9lldón en S.lud ]6(16 ttOSPIT"L DE GENECO 06STETIIJC¡.o, NUfo! . 4 WIS CASTElAZO AY/IU., D.F. SUR, F~ t:5/0J/2014 ORo VICTOR ALBERTO OL6UIN CRUCES PRESI!NTI! Tengo el agrado de notifICarle, que el protocolo de InvHtlgaclón con título: ASOClACION I!NTRI! I!L CANeER DE MAMA MULnCIEHTRlCO CON SUS CARACTfRlSTlCAS CUNICO· PATOLOGICAS y PI!RI'IL INMUNOf'I!NOTII'1CD. que usted sometiÓ a consideraciÓn de este Com~~ Local de Investigación y Etlca en Investlgadon en salud, de acuerdo con las recomendaciones de !;I,IS Integri!lntH 'f de los reviso,,", cumple con la clIlidlOd metodológlc. 'f los requerimientos de ~Io;a y de Investigación, por lo que el dictamen es A u T O R 1 Z t. D O, con el número de registro Instltuclonal: ATENTAMENTE DR. OseAR ABI Presidente del Co HU RODIÚGUI!~ I de Investlgitdón y Etlca en InvestlgiKión en salud No. 3606 IMSS 29 Portada Índice Texto
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