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0 UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA DE MÉXICO FACULTAD DE MEDICINA Instituto Nacional de Psiquiatría Ramón de la Fuente Muñiz “Asociación entre las variables Alélicas del gen COMT y la presencia de psicosis en pacientes consumidores y no consumidores de Cannabis” QUE PARA OBTENER LA ESPECIALIZACIÓN EN PSIQUIATRÍA P R E S E N T A BEATRIZ PAULINA VÁZQUEZ JAIME TUTOR TEÓRICO: RAÚL IVÁN ESCAMILLA OROZCO TUTOR METODOLÓGICO: JORGE PALACIOS CASADOS México D.F. JUNIO 2015 UNAM – Dirección General de Bibliotecas Tesis Digitales Restricciones de uso DERECHOS RESERVADOS © PROHIBIDA SU REPRODUCCIÓN TOTAL O PARCIAL Todo el material contenido en esta tesis esta protegido por la Ley Federal del Derecho de Autor (LFDA) de los Estados Unidos Mexicanos (México). El uso de imágenes, fragmentos de videos, y demás material que sea objeto de protección de los derechos de autor, será exclusivamente para fines educativos e informativos y deberá citar la fuente donde la obtuvo mencionando el autor o autores. Cualquier uso distinto como el lucro, reproducción, edición o modificación, será perseguido y sancionado por el respectivo titular de los Derechos de Autor. 1 UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA DE MÉXICO FACULTAD DE MEDICINA Instituto Nacional de Psiquiatría Ramón de la Fuente Muñiz P R E S E N T A BEATRIZ PAULINA VÁZQUEZ JAIME ASESORES DE TESIS _______________________ __________________________ Tutor teórico Tutor metodológico M. en C. Raúl Iván Escamilla Orozco M. en C. Jorge Palacios Casados México, Distrito Federal 2015 Agradecimientos En primer lugar, agradezco a mis padres, que con su ejemplo, dedicación y enseñanzas me han apoyado y dado las herramientas necesarias para lograr este sueño. Por caminar conmigo desde el inicio y acompañarme en los momentos difíciles. Así mismo agradezco a mis tutores, el Dr. Jorge Palacios Casados y el Dr. Raúl Iván Escamilla Orozco, por guiarme y creer; por su apoyo, las horas de dedicación, sus sugerencias y guía en la creación de esta tesis, que da pie a nuevos proyectos, por darme la oportunidad de lograr tantas metas con ella e iniciar un camino en el gusto por la investigación. Agradezco al Dr. Michel Compton y a su equipo de trabajo por darme la oportunidad de utilizar su escala. Un agradecimiento especial por su orientación, atención y ayuda a la Dra. Beatriz Camarena Medellín que me permitió realizar este proyecto en el laboratorio; Un sincero agradecimiento a Sandra Hernández Muñoz y Alejandro Aguilar García, porque con su apoyo, dedicación, paciencia y enseñanzas hicieron de esta tesis no sólo un trámite, sino un trabajo en equipo lleno de aprendizaje en un área en la que no tuve oportunidad de rotar, sin embargo me acogieron y enseñaron su arte a pesar de esto, no tengo palabras para expresar lo mucho que agradezco por su amabilidad para hacer esto más fácil. Agradezco a mis compañeros que de igual manera trabajaron en proyectos similares, por permitirme conocerlos y trabajar en equipo, valoro de esta manera su compañerismo, su dedicación y su entrega como profesionales, pero más aún la amistad que hemos logrado a partir de esto. Pero un trabajo de investigación, una especialidad, una carrera y esta meta que estoy por cumplir con este trabajo, no hubiera sido posible sin el reconocimiento, el apoyo y el amor de las personas que han cruzado por mi vida, es por esto que lo dedico de manera especial a mis amigos, a mi hermana, a mi familia y a cada una de esas persona que creyó en mi desde un inicio, aún en los momentos en los que yo dudaba; esto es un ejemplo de lo que uno puede lograr cuando aprende a levantarse. A mis compañeros de la especialidad, porque me han enseñado que uno siempre puede equivocarse y rectificar, gracias a mis primeros amigos y a los que se han ido agregando dentro de esta maravillosa experiencia en el aprendizaje de la psiquiatría. A mis maestros, aquellos que con su ejemplo me han inspirado a trabajar, a dedicarme y a poner todo mi empeño por ser una buena alumna, pero mucho más a ser un buen médico psiquiatra para cada paciente y un mejor ser humano. A los que han estado más de cerca en este camino, por la oportunidad que he tenido de rotar en las clínicas, Gracias por sus enseñanzas, nunca tendré las palabras suficientes para agradecerles lo mucho que aprendí con las sesiones, las revisiones, las supervisiones y con su ejemplo. Y por último, pero no por eso menos importante, agradezco a Oscar Raúl Rodríguez Mayoral, por las noches en vela, por la paciencia, por sus enseñanzas, por darme un ejemplo de dedicación y gusto por lo que uno hace. Por sus consejos, por su ayuda en la realización de este trabajo, pero sobre todo por enseñarme tantas cosas y por compartir conmigo este sueño, este proyecto y los que vendrán. A todos, MUCHAS GRACIAS Tabla de Contenidos ANTECEDENTES Introducción 3 Antecedentes: Criterios de Ultra Alto Riesgo 3 Esquizofrenia 5 Factores de Riesgo 7 Medio Ambiente 8 Factores perinatales 8 Trauma temprano y respuesta al estrés 9 Uso de Cannabis 10 Sistema Endocanabinoide 11 Cannabis y Psicosis 13 Esquizofrenia y Genética 16 COMT 17 Esquizofrenia y consumo de sustancias 20 Justificación 22 Planteamiento del problema 23 Pregunta de Investigación 23 Objetivos 23 Objetivos Específicos 24 Metodología 24 Diseño del estudio 24 Población en estudio 25 Criterios de inclusión, exclusión y eliminación 25 Análisis Genético 26 Variables y escalas de medición 26 Escalas e instrumentos de evaluación 27 Procedimiento 28 Diagrama de Flujo 30 Análisis Estadístico 30 Consideraciones éticas 31 Resultados 32 Discusión 44 Conclusión 46 Perspectivas 47 Limitaciones y Fortalezas 47 Referencias 48 Anexo Consentimiento informado LSUR 2 I. TITULO Asociación entre las variables Alélicas del gen COMT y la presencia de psicosis en pacientes consumidores y no consumidores de Cannabis 3 II. INTRODUCCION Se define como psicosis a la alteración de la capacidad de juicio caracterizada principalmente por delirios, alucinaciones, lenguaje o conducta desorganizada y en ocasiones catatonia.1 Lo que produce un deterioro de la capacidad de pensar, responder emocionalmente, recordar, comunicar, interpretar la realidad y comportarse, ideas caracterizadas por una falta de insight. Se estima que los trastornos psicóticos afectan al 3% de la población mundial.2 Habitualmente, el inicio de los síntomas ocurre en la adolescencia tardía o adultez temprana, y está precedido por un periodo prodrómico, caracterizado por deterioro del funcionamiento del individuo afectado, incluyendo dificultades en la memoria y concentración, aislamiento social, comportamiento inusual, afecto aplanado o restringido, dificultades en la comunicación, ideas extravagantes y experiencias perceptuales alteradas, con disminución de la higiene y el aliño, así como reducción del interés y la motivación en las actividades cotidianas. 3 III. ANTECEDENTES Criterios de ultra alto riesgo Existen individuos con alto riesgo de psicosis, los pacientes que cumplen los criterios para ultra alto riesgo o alto riesgo clínico, tienen una tasa alta para conversión a psicosisdentro de 1 año de seguimiento. 3 Se ha evidenciado que el comienzo de los trastornos psicóticos se encuentran precedidos por un periodo caracterizado por síntomas no específicos, disminución en el funcionamiento, y cercano al episodio psicótico síntomas atenuados o aislados.4 Los criterios de ultra alto riesgo (UAR) utilizan en primer lugar la edad como factor de riesgo (adolescentes o adultos jóvenes) combinados con riesgos clínicos como disminución funcional y síntomas prodrómicos. Así mismo, se toma en cuenta el riesgo genético combinado con el deterioro funcional o una disminución crónica de la función. Se han encontrado ciertos síntomas básicos que se asocian al desarrollo de esquizofrenia: 4 inhabilidad para dividir la atención, alteraciones del pensamiento, bloqueos del pensamiento, alteraciones del lenguaje, alteraciones en el pensamiento abstracto e ideas de referencia. 4 Los criterios de ultra alto riesgo, requieren que personas jóvenes de entre 14 y 30 años cumplan criterios para cualquiera de los siguientes grupos: Síntomas psicóticos atenuados (APS); aquellos que han tenido experiencias subclínicas, síntomas psicóticos positivos atenuados durante el último año; Síndrome psicótico breve intermitente y autolimitado (BLIPS); aquellos que han experimentado episodios francos de psicosis que no duran más de una semana y que remiten espontáneamente; Riesgo genético y deterioro; aquellos pacientes que tienen un familiar de primer grado con algún trastorno psicótico con disminución en la funcionalidad del 30% comparado con el último año o trastorno esquizotípico de la personalidad.4 Algunos otros predictores de psicosis en SUAR son la larga duración de síntomas sin tratamiento, síntomas positivos, como ideas de referencia y alteraciones en la percepción visual y auditiva, pensamiento inusual, comportamiento suspicaz, desorganización conceptual, síntomas negativos que incluyen alteraciones en la concentración y la atención, experiencias emocionales subjetivamente anormales, alteración en la energía y en la tolerancia al estrés. Anhedonia, aislamiento social, afecto aplanado, rasgos esquizotípicos, síntomas cognitivos, del lenguaje, la percepción y alteraciones motoras, depresión, pobre funcionalidad y abuso de sustancias. Dentro de las alteraciones neurocognitivas se encuentra la reducción en el aprendizaje verbal y de la memoria, el lenguaje fluido y alteraciones en la semántica.4 Además se han encontrado alteraciones estructurales evidenciándose disminución en la sustancia gris, en la región temporal medial y orbitofrontal en el hemisferio izquierdo, así como en la parte anterior del cíngulo en los pacientes que presentan UAR que progresan a psicosis.4 Dentro de los síntomas del SUAR los que tienen más riesgo de transición son los BLIPS. Estos riesgos se han probado durante 15 años y se ha encontrado que predicen el comienzo del primer episodio psicótico.4 5 Esquizofrenia La esquizofrenia es un trastorno psiquiátrico crónico y grave, clasificado dentro del grupo de los trastornos psicóticos. Es esencialmente un trastorno del pensamiento con manifestaciones en diferentes áreas, como la del afecto, la percepción, la motivación, la conducta y la actividad motora.5 La esquizofrenia es un trastorno altamente heredable, el riesgo del desarrollo durante la vida es de 1%; Tener familiares con el diagnóstico aumenta el riesgo, como se muestra en la tabla 1 el cual se incrementa según la afinidad genética 5 Factores de riesgo Tabla1 % de riesgo Referencias Historia familiar de esquizofrenia 2-70% Gottesman et al (1987); Kendler et al (1993); Sullivan et al(2003) Monocigotos Dos padres afectados Dicigotos o familiar de 1ªgrado 2ªgrado 3ªgrado 50-70% 40-60% 9-18% 3-6% 2-3% Genes específicos 1.1-1.5% Allen et al (2008) Migración 2-3% Cantor-Graae and Selten (2005) Infecciones maternas 2-3% Penner and Brown (2007) Nacimiento en invierno 1-1% Davies et al (2003) Complicaciones maternas 2-3% Geddes and Lawrue(1995); Geddes et al (1999); Byme et al (2007) 2-3% Semple et al (2005) Edad paterna mayor 35 1.5-3% Wohl and Gorwood (2007) Sexo Masculino 1.4% Aleman et al (2003) consumo de cannabis 6 Este trastorno es concebido por algunos como un trastorno del neurodesarrollo, en el cual se implican factores genéticos, neuroestructurales, neurobioquímicos y ambientales, que son el resultado de múltiples efectores que actúan sobre un cerebro inmaduro, dichos efectores se esquematizan a continuación (esquema 1).3 Esquema 1. Interacción gen ambiente de los factores de riesgo para desarrollo de trastorno psicótico. Se caracteriza por la presencia de síntomas psicóticos o positivos, que coexisten con síntomas negativos, como abulia, aislamiento, apatía y dificultades en las relaciones interpersonales. Los síntomas causan percepciones anormales del entorno en forma de alucinaciones, verificación de la realidad a través de juicios aberrantes que resultan en Psicosis Riesgo Genético Migración Infecciones Maternas Nacimiento en invierno Complicacione s maternas durante la gestación Uso de Cannabis Edad paterna mayor a 35años Sexo Masculino 7 creencias extraordinarias y delirantes (delirios), procesos del pensamiento (asociaciones laxas), sentimientos (afecto aplanado o inapropiado), conducta (catatonia o desorganización), cognición (atención y concentración), motivación y juicio.3 Para poder hacer un diagnóstico claro de esquizofrenia el paciente debe presentar los síntomas antes descritos durante por lo menos un mes, deterioro de la actividad social, laboral e interpersonal, con signos continuos de enfermedad durante 6 meses como mínimo. Se debe descartar la presencia de otros trastornos con síntomas psicóticos y determinar que la enfermedad no es causada por alguna patología médica o uso de sustancias.6 Así mismo, existen ciertas escalas clínicas que nos ayudan a establecer el grado de afección de un paciente, entre las que se encuentra la escala de síntomas positivos y negativos (PANSS). Esta escala tiene 30 items, se subdivide en 3 subescalas que miden los síntomas positivos (7 items), los síntomas negativos (7items) y síntomas generales de psicopatología (16 items). Se utiliza principalmente para medir la mejoría de los pacientes en cuanto a dichos síntomas; cada uno de estos ítems se califica en una escala del uno al siete según la severidad de los síntomas, sumando las puntuaciones y obteniendo un puntaje global.7 El PANSS ha demostrado alta confiabilidad interna, buena validez de constructo y excelente sensibilidad. Tiene una consistencia interna medida mediante el índice alfa de Cronbach de 0.62 para la escala de síntomas positivos, 0.92 para la escala de síntomas negativos y 0.55 para la escala de psicopatología general.8 Existen otras escalas utilizadas para medir algunos síntomas en los pacientes psicóticos pero la escala de PANSS es la que más ha mostrado ser confiable, valida, sensible tanto en su forma larga como en la corta (mini-PANSS).7 Factores de Riesgo Los factores genéticos y las interacciones ambientales contribuyen en un 80% 5 de la variabilidad fenotípica para el desarrollo de psicosis y esquizofrenia; entre los factores de riesgo más importantes se han visto las complicaciones perinatales, la desnutrición, el estrés y trauma temprano, la época de nacimiento (invierno/primavera), la pobreza, la migración, el ambiente familiar y el uso de cannabis. Como se resumen en la tabla 1.9 8 Factores de Riesgo para Esquizofrenia Medio Ambiente Entre los elementos que sugieren un riesgo ambiental, la migraciónse ha visto que influye en el desarrollo de síntomas psicóticos. El riesgo relativo de desarrollar esquizofrenia es de 2.7 en la primera generación de inmigrantes y 4.5 para la segunda generación. Se ha visto mayor en individuos que migran a un país donde la población es predominantemente afroamericana; así mismo, en áreas con menor densidad de población. La adversidad social asociada con el ser migrante, la soledad, la discriminación y el racismo son factores que influyen en su desarrollo y evolución.5 Factores Perinatales Dentro de los factores de riesgo, las complicaciones perinatales principalmente la hipoxia fetal, causada por la deficiencia de oxígeno en el tejido celular del feto, lleva a graves complicaciones en el crecimiento y metabolismo fetal. Algunos eventos relacionados con esto son la cesárea de emergencia, las hemorragias durante el embarazo y la preeclampsia. La hipoxia fetal se ha visto altamente asociada con el comienzo de la esquizofrenia. Se ha encontrado evidencia de que la hipoxia se ha relacionado con un agrandamiento de los ventrículos y reducción del volumen de la sustancia gris en la corteza frontal, temporal y parietal, áreas implicadas en la memoria de trabajo, las funciones ejecutivas y la habilidad espacial. 9 Las infecciones maternas, principalmente en el primer y el inicio del segundo trimestre del embarazo, también se consideran un factor de riesgo, aumentando éste de varias maneras: incrementando la exposición del feto a neurotoxinas, aumentan los anticuerpos durante el periodo prenatal y causa alteraciones latentes en la neuromaduración que ocurre durante la pubertad. 9 Las infecciones de vías respiratorias altas, las urinarias, así como la toxoplasmosis, el sarampión y la rubeola, se han relacionado como factores de riesgo. En sí mismo, no se relaciona el daño con el microorganismo sino con la activación de la respuesta del sistema 9 inmunitario, la exposición a citosinas y los mensajeros de respuesta inmunitaria que afectan a la dopamina y otros neurotransmisores relevantes en la esquizofrenia.9 La edad de los padres también es un factor de riesgo a tomar en cuenta, la edad avanzada aumenta la probabilidad de tener un hijo con esquizofrenia, incrementando 3 veces el riesgo en padres mayores de 55 años. Cada década de vida aumenta 1.5 veces la probabilidad. Esto debido a que la acumulación de toxinas durante la vida, se correlaciona con daño y mutación del DNA.9 La malnutrición materna produce cambios en la expresión genética de las madres; la deficiencia de vitamina B se relaciona con altos niveles de aminoácidos y homocisteína la cual está implicada en los pacientes que padecen esquizofrenia. La deficiencia de vitamina D, en aquellos pacientes nacidos durante el invierno y la primavera y aquellos nacidos en latitudes altas también se han considerado factores de riesgo.9 Trauma temprano y respuesta al estrés El trauma y estrés diarios son importantes en el desarrollo, la expresión y el curso de la psicosis. Se ha visto un alto índice de trauma en la infancia en aquellos pacientes adultos que desarrollan esquizofrenia. Niños con experiencias traumáticas se encuentran en mayor riesgo de desarrollar posteriormente síntomas psicóticos durante la adolescencia o la adultez, especialmente alucinaciones auditivas, sobre todo en aquellos que sufrieron de maltrato infantil, bullying o abuso sexual.9 Numerosos estudios han demostrado una desregulación en el eje hipotálamo-hipófisis-adrenal en pacientes con esquizofrenia lo que apoya al estrés como desencadenante de la enfermedad.9 El modelo de vulnerabilidad y estrés ha llegado a dominar las teorías en cuanto a la etiología y patogénesis de la psicosis.10 Factores biológicos predisponentes aumentan la sensibilidad en algunos individuos al estrés, lo que los hace más vulnerables para desarrollar psicosis bajo circunstancias estresantes. La actividad del eje hipotálamo-hipófisis-adrenal mediante la liberación de hormona liberadora de corticotropina (CRH) y vasopresina(AVP) sintetizadas en el hipotálamo, las cuales activan la 10 secreción de adrenocorticotropina (ACTH) en la hipófisis estimula el cortisol en la glándula adrenal. El cortisol interactúa con los receptores en el eje lo que da una respuesta inhibiendo la secreción de ACTH y CRH.11 Varios estudios muestran que pacientes en fases agudas de la enfermedad, (esquizofrenia o síntomas afectivos y psicóticos), tienen elevada la actividad en el eje hipotálamo-hipófisis-adrenal, lo que se muestra con aumento de los niveles de cortisol y ACTH, así como la no supresión de secreción de cortisol en la prueba de supresión de dexametasona. Se observan niveles elevados de cortisol en el primer episodio psicótico.12 Además se ha encontrado un aumento de volumen de la glándula pineal (10-20%) en pacientes con un primer episodio psicótico comparado con los controles sanos.11 Además, niveles altos de cortisol se asocian con un volumen disminuido del hipocampo en el primer episodio psicótico. 12 Se ha observado una disminución de los niveles de cortisol relacionados directamente con la mejoría de los síntomas psicóticos y afectivos. Esto podría indicar un posible mecanismo biológico en el riesgo aumentado de desarrollar psicosis, para aquellos que hayan lidiado con adversidades durante la niñez.12 La exposición al trauma, puede ocasionar anormalidades en los sistemas de neurotransmisores y en las estructuras cerebrales. Estudios en roedores han demostrado que condiciones estresantes inducen aumento en los niveles de consumo de dopamina inducida por delta 9-Tetrahidrocanabinol (THC).12 Uso de Cannabis Por último, uno de los factores más importantes dentro de los riesgos es el uso de cannabis. En múltiples estudios se ha evidenciado que el delta-9-Tetrahidrocanabinol aumenta el riesgo de ansiedad, síntomas psicóticos y alteraciones de la memoria en individuos sanos.2 En pacientes con diagnóstico de trastorno psicótico el uso de esta sustancia puede empeorar los síntomas, el curso y aumentar el riesgo de recaídas generando mayor cantidad de síntomas positivos.9 El cannabis es una de las drogas ilícitas más populares del mundo, y existe evidencia arqueológica que indica que en China se ha consumido cannabis desde 4000 años antes 11 de Cristo;13 su uso ha ido en aumento en las últimas décadas entre los adolescentes. La prevalencia anual de su uso, es de 2.8-4.5% de la población mundial entre 15 y 64 años.14 En México en la Encuesta Nacional de Adicciones (ENA) 2011, se observó una prevalencia de 1.2% en su consumo en la población entre 12 y 65 años. Las prevalencias son más altas en zona urbana 1.6% para cannabis.15 El uso de cannabis se ha reportado mayor en pacientes que tienen un primer episodio psicótico, presentándose en cerca de la mitad de los pacientes.16 Es una droga que tiene efecto estimulante, erógeno, eufórico y analgésico/anestésico. Además, se han visto propiedades a dosis bajas de Canabidiol (CB) como ansiolítico y antidepresivo.17 La asociación entre el consumo de cannabis y la enfermedad mental, especialmente síntomas psicóticos, fue reconocido desde 1895 por la “Indian Hemp Drugs Comission”.32 El uso de esta sustancia, ha sido asociado consistentemente con diversos problemas de salud, muchos de los cuales, tienen en común alteraciones en las manifestaciones cognitivas de la conducta, incluyendo la memoria, la atención, la emoción y la toma de decisiones.14 Sistema Endocanabinoide (Figura 1) Se ha sugerido una relación bidireccional entre el uso de cannabis y las experiencias o síntomas psicóticos. A principios de 1990, se determinaron genéticamente los receptores canabinoides.18 El sistema endocanabinoide en los humanos, consiste en receptores endocanabinoidesy canabinoides endógenos. Hay dos tipos de receptores: CB1 y CB2. El CB1 se encuentra en el sistema límbico (hipocampo y amígdala), los ganglios basales, el cerebelo y la corteza prefrontal área con terminaciones GABAérgicas y Glutamatérgicas.19 CB1-R es un receptor ligado a la proteína G e inhibidor de la adenilatociclasa, que estimula la actividad de la proteína quinasa A y que inhibe ciertos canales de calcio mientras activan canales de potasio.16 Los receptores CB2 se expresan en las células de microglia.2 Los cannabinoides endógenos son la anandamida y la 2-araquidinolglicerol (2-AG), los cuales se ligan a CB1 y CB2; se generan y liberan según la demanda, su síntesis es modulada por concentraciones de calcio intracelular. Estos reducen la neurotransmisión gabaérgica del núcleo 12 estriado y las neuronas glutamatérgicas en la región dorsolateral del núcleo estriado. Ambos cannabinoides endógenos se muestran como moduladores de la liberación de glutamato, produciendo un efecto inhibitorio presináptico en los receptores CB1. 2-AG reduce la liberación de glutamato especialmente en regiones del SNC involucradas en la fisiopatología de la esquizofrenia, como el hipocampo, la corteza prefrontal, el núcleo accumbens y la amígdala. En el estriado la liberación de glutamato estimula la producción de 2-AG, a través de los receptores postsinápticos mGLUT5, que suprimen la liberación de glutamato, a través de un mecanismo de retroalimentación negativa.20 Además, entre las funciones de los cannabinoides endógenos se encuentra el control homeostático de las emociones y la regulación del comportamiento motivado. El sistema natural de cannabinoides está distribuido en el complejo amigdalino, esto explicaría porqué los individuos que lo utilizan presentan el síndrome amotivacional, dónde pierden el interés en las cosas de la vida cotidiana, como efecto del consumo crónico de la sustancia. Esto, a través de una disminución en la liberación de glutamato y de factores de liberación de corticotropinas, reduciendo las vías de entrada al complejo amigdalino.14 Los pacientes con esquizofrenia tienen mayor nivel de anandamida a nivel cerebral. Esto parece ser, debido al hecho de que la estimulación de los receptores de dopamina D2 producen liberación de endocanabinoides, por medio de la vía estriatal de las neuronas GABAergicas.20 FIGURA1: SISTEMA ENDOCANABINOIDE GAB A y GL UTA MA TO 13 Se ha encontrado que la exposición aguda de los cannabinoides exógenos activan los receptores D2 de dopamina en el núcleo estriado. Además, producen un aumento de los niveles de dopamina en el núcleo accumbens, en la corteza prefrontal y la región tegmental ventral, así como en la corteza mesolímbica.20 Cannabis y Psicosis Estudios neurobiológicos, sugieren que el cannabis por sí mismo (como se muestra en la figura 2), induce síntomas psicóticos, cuando la estimulación excesiva de los receptores delta-9- tetrahydrocanabinol (CB1-R) en las terminaciones glutamatérgicas causa una disrupción en la proyecciones dopaminérginas del tallo cerebral al estriatum.21 CB1-R se encuentra en la corteza cerebral, particularmente en la región frontal, los ganglios basales, el hipocampo, la corteza cingulada anterior y el cerebelo, todas las cuales se encuentran implicadas en los circuitos neuronales de la psicosis.22 Dicho circuito se muestra en la figura 2; Se ha encontrado que el uso de cannabinoides exógenos activa los receptores de dopamina D2 en el núcleo estriado aumentando los niveles de la misma.15 Los cannabinoides aumentan la actividad dopaminérgica en el área prefrontal, mesolímbica y en el núcleo accumbens, así como, la precomisura dorsal del putamen.22 Figura 2 CB1-‐R CB1-‐R CB1-‐R 14 THC aumenta la actividad de dopamina en el área mesolímbica, y el núcleo accumbens. Además induce y libera dopamina así como inhibe la recaptura de dopamina en la hendidura sináptica. Las alteraciones en la memoria asociadas a uso reciente de cannabis se pueden explicar por la inhibición de la liberación de GABA y Glutamato en el circuito hipocampal, así como por la reducción en la expresión de CB1. Otros riesgos asociados al uso de cannabis son la consumación de suicidio, conducta sexual de riesgo, aumento de embarazos no deseados, infecciones de transmisión sexual, accidentes de tránsito, crímenes, así como aumento de los costos en salud.17 El efecto de los cannabinoides en la memoria a corto plazo y la memoria de trabajo, se puede explicar porque afecta específicamente el receptor CB1,19 disminuyendo la liberación de acetilcolina en el hipocampo,8 lo cual tiene un papel importante en la memoria, la cognición y la percepción del dolor.14 La activación de los receptores CB1 en humanos produce los efectos clásicos observados con el cannabis (Euforia, ansiedad, disminución de dolor, aumento de apetito, boca seca).19 El tetrahidrocanabinol induce la síntesis y liberación de dopamina e inhibe la recaptura de ésta en la hendidura sináptica. El uso repetido de cannabis aumenta la actividad sináptica de dopamina (mostrado en la figura 2), y como consecuencia, produce cambios prolongados en el sistema canabinoide.17 Inversamente se observa una reducción de la unión de ligando en el lóbulo frontal y temporal, lo que sugiere que una exposición prolongada al cannabis podría sensibilizar los receptores CB1 y reducir los niveles en la corteza prefrontal, (demostrado en ratas).19 FIGURA3 THC induce la liberación de dopamina 15 Hay evidencia que documenta a esta sustancia, como un factor de riesgo para presentar psicosis, desde síntomas como alucinaciones y delirios hasta esquizofrenia.1 Los déficits en la memoria de trabajo, atención y proceso de la información, en pacientes con uso prolongado de cannabis, son similares a los vistos en los pacientes con esquizofrenia.23 En varios estudios, en los que se ha buscado la temporalidad entre el uso de cannabis y el desarrollo de psicosis, se ha encontrado un alto porcentaje de pacientes psicóticos que iniciaron primero el uso de la sustancia antes del advenimiento de los síntomas positivos.9 El uso del cannabis se asocia a un incremento del riesgo de desarrollar esquizofrenia y este es mayor en pacientes adolescentes. Su uso cuando el cerebro está en desarrollo lo hace más vulnerable a efectos deletéreos.23 Ya que el uso de cannabis en la adolescencia puede jugar un papel en el neurodesarrollo por los cambios del sistema endocanabinoide y la sensibilización dopaminérgica. 19 Hay hipótesis que exponen que el consumo de cannabis en la adolescencia altera el balance inhibitorio GABAérgico en las neuronas piramidales de la corteza prefrontal.18 Además, se ha visto que algunos individuos pueden ser genéticamente vulnerables. Como lo han demostrado Caspi y Moffit.23 El uso de cannabis se considera como un factor de riesgo en el modelo diátesis-estrés de la esquizofrenia donde el riesgo de desarrollar la enfermedad es mayor en la población vulnerable, observando mayor riesgo en pacientes con antecedente de psicosis en la familia.19 Se han encontrado efectos tóxicos acumulados en aquellos pacientes que desarrollan psicosis, lo que refiere manifestaciones aproximadamente 7-8 años posteriores a la edad de inicio del consumo del mismo.24 Esto fundamenta que el uso temprano y prolongado de cannabis es un factor de riesgo relacionado con psicosis en adultos jóvenes.24 El uso de cannabis antes de los 15 años o incluso antes de los 18 años, aumenta el riesgo de desarrollar episodios psicóticos,16 se ha encontrado que el uso de cannabis y otras drogas ilícitas conllevan al inicio de los síntomas psicóticos 2-3 años antes.25 Además en un estudio epidemiológico realizadoen 1987 por Andreasson et al evidenció que pacientes con esquizofrenia y uso de cannabis se hospitalizaban 6 veces más si son usuarios frecuentes y 2.3 veces más los ocasionales comparados con aquellos que nunca habían consumido.20 16 Se ha encontrado una asociación con el uso de cannabis y el uso prolongado del mismo asociado a mayores niveles de rasgos esquizotípicos, particularmente síntomas positivos y desorganización.25 Individuos con síntomas esquizotípicos reportan mayores síntomas de psicosis-like inmediatamente después del uso de cannabis y efectos desagradables posterior a su uso.16 El inicio en el consumo de cannabis se ha visto asociado a muchos factores sociales e interpersonales, incluyendo fácil acceso a las drogas, implicación en grupos de abuso, apoyo familiar deficiente, conducta antisocial, así como antecedentes genéticos.22 Además, se ha visto que aquellos pacientes con síntomas psicóticos consumieron cannabis para mejorar su humor, tener control sobre sus sentimientos, emociones sociales, mejoría del sueño, ansiedad y agitación.21 Se ha reportado que pacientes con el diagnóstico de esquizofrenia utilizan la sustancia para mejorar los síntomas y las consecuencias de la misma.17 Además, se ha evidenciado en múltiples estudios que el consumo de cannabis es dos veces más frecuente en pacientes con esquizofrenia que en la población general.18 Esquizofrenia y Genética La esquizofrenia es uno de los trastornos mentales con mayor base genética, la concordancia en gemelos monocigóticos es de alrededor 40-50%;3 Mientras que en gemelos dicigóticos el riesgo si un hermano tiene el diagnóstico para el otro es de 10- 15%.5 Se ha visto que los hombres tienen un riesgo mayor de presentar esquizofrenia en comparación de las mujeres siendo este de 1.4%.3,5 Se han descrito rearreglos cromosómicos relacionados con la esquizofrenia, los tres más notorios son la deleción del cromosoma 22q11, la translocación 1q42/11q14 y en relación con el cromosoma X, entre muchos otros. Algunos de los genes que están implicados en la etiopatogenia de la esquizofrenia son NRG-1 (neuroregulina 1), DTNBP1 (disbindina) DRD1-4 (receptores de dopamina1-4), DISC1 (disrupted in schizophrenia 1), COMT (Catecol-O-methyl-trasnferasa) y GRM3 (receptor metabotropico glutamatérgico).5 17 COMT El gen de la Catecol-O-Metil Transferasa (COMT) puede modular la asociación entre el uso de cannabis y la psicosis. COMT cataliza la degradación de catecolaminas a través de la enzima del mismo nombre. El gen COMT se encuentra en el locus 22q11, región del genoma implicada en la esquizofrenia.25 Una microdeleción del 22q11 se asocia con el síndrome velo-cardio-facial, que tiene un riesgo incrementado más de 30 veces de psicosis.23 Además, COMT está implicado en el metabolismo de la sinapsis de dopamina, noradrenalina y adrenalina, en la 3-O-metilación del anillo bencénico.24 COMT es un determinante crítico en el flujo de dopamina de la corteza prefrontal y se ha visto implicado en la cognición y las enfermedades mentales.25 Imagen 1 Muestra las dos isoformas de la COMT y la posición de los 3 polimorfismos más estudiados.26 Se reportó asociación de un polimorfismo en el gen de la COMT, el uso de cannabis y el riesgo de desarrollar psicosis. El polimorfismo se caracteriza por un cambio de G/A que genera una sustitución de Valina por Metionina en el codón 158, afectando la termoestabilidad de la proteína,24 lo que produce menor actividad enzimática y menor degradación de dopamina.23 Individuos con Met/Met tienen menor actividad de la COMT, mientras que aquellos con Val/Val presentan una actividad aumentada. Los heterócigotos son considerados como intermedios. En estudios de familias se ha encontrado evidencia de aumento de actividad en la COMT cuando se presenta el genotipo Val/Val. 23 Además, se ha visto un efecto de dosis de acuerdo al número de alelos metionina presentes, disminuyendo la actividad de la COMT.27 El aumento en 18 la actividad de la COMT puede resultar en una reducida combinación del neurotransmisor dopamina en la corteza prefrontal la cual está asociada con la memoria de trabajo, la atención y las funciones ejecutivas; así como, un aumento en los niveles de dopamina en la región mesolímbica, lo que aumenta el riesgo de desarrollar experiencias delirantes y alucinaciones.27 En los estudios de neuroimagen, se ha visto que el genotipo Val/Val se asocia con la activación de la corteza prefrontal. Mostrando una anormalidad entre la región dorsolateral de la corteza prefrontal y el hipocampo durante la memoria de trabajo en pacientes con el alelo Valina. Lo cual sugiere que el alelo Val de COMT aumenta el riesgo de esquizofrenia al aumentar el catabolismo de la dopamina, lo que afecta la eficacia del funcionamiento de la corteza prefrontal.27 Se ha visto la acción de COMT sobre la cognición y la emoción, se encontró una asociación positiva entre el alelo Met y la activación del proceso de cognición.25 De igual manera un efecto negativo asociado entre el Genotipo Met y la activación de los procesos emocionales en la corteza prefrontal. 27 También se ha reportado un incremento en el desarrollo de ideas delirantes en pacientes adultos portadores del genotipo Val/Val, no en aquellos con el genotipo Met/Met.23 Además se ha encontrado una asociación entre el alelo Val de la COMT y síntomas afectivos, particularmente depresión en psicosis, lo que se asocia a un riesgo de Esquizofrenia y trastorno bipolar. 27 En ciertos estudios se ha visto que los individuos portadores del genotipo Val/Val, que además iniciaron el consumo de cannabis a una edad más joven, fueron hospitalizados antes que aquellos con los genotipos Val/Met y Met/Met.28 Además, se ha evidenciado en estudios previos que los polimorfismos de COMT (Val158Met) se relacionan con manifestaciones clínicas de esquizofrenia y trastorno bipolar.29 En esquizofrenia, Molero y col en 2007 encontraron una asociación entre el alelo Val y mayores síntomas positivos, negativos y peor respuesta a neurolépticos.30 En contraste con Bilder y col en 2002, que asociaban el alelo Met con mayores síntomas negativos.31 La asociación del alelo Val con los síntomas positivos en esquizofrenia, es consistente con los conceptos del efecto de los polimorfismos de COMT Val158Met en dopamina a nivel del estriado y la corteza prefrontal, el alelo Val aumenta la actividad enzimática que disminuye la transmisión de dopamina lo que 19 produce mayores síntomas positivos, Bilder y col mencionan que el alelo Met puede aumentar la transmisión de dopamina cortical y disminuirla en la región subcortical, aumentando síntomas negativos.32 El uso crónico de cannabis y el alelo Val de COMT se asocian a un déficit en las funciones de la corteza prefrontal, como la memoria y la atención; ocasionado probablemente por una disminución en la transmisión de dopamina en la corteza prefrontal.23 El uso de cannabis y la presencia del genotipo Val/Val de la COMT se asocian con el aumento de la transmisión de dopamina en la región mesolímbica, mecanismo implicado en las alucinaciones y los delirios.23 Entre adolescentes consumidores de cannabis, se vio un aumento del riesgo en el desarrollo de trastorno esquizofreniforme en la adultez, entre los individuos con el genotipo Val/Val así como un menor riesgo en aquellos individuos con el genotipo Val/Met.23 El uso de cannabis se ha asociado con un incremento de 10 veces el riesgo de desarrollar trastorno esquizofreniforme a la edad de 26 años, en individuos homocigotos para el alelo Val, mientras que aquellos homocigotos para el alelo Met, parece que pueden usar cannabis sin el riesgo incrementado de desarrollar psicosis, por lo menos en población caucásica.27 El uso decannabis, junto con el alelo Val aumenta el riesgo de psicosis, lo que refleja una desregulación dopaminérgica, que puede incluir la reducida actividad de la misma en la región prefrontal, junto con el aumento de la transmisión en la región mesolímbica.23 Se han encontrado muchas variables sociodemográficas, las cuales se deben considerar para la interacción entre el cannabis y la COMT, como el género, la clase social, el estado marital, la vivienda, zona urbana o rural, trauma temprano, depresión, problemas emocionales o de conducta, uso de tabaco, alcohol y uso de otras sustancias, así como la historia familiar de depresión, esquizofrenia y otras enfermedades mentales.21 Se ha estudiado de igual manera, la asociación que COMT tiene con la dependencia a alcohol, evidenciando que contribuye al desarrollo de dependencia tardía, los homocigotos para Met tienen 3-4 veces menos actividad enzimática en comparación con los homocigotos para Val. La euforia inducida por el alcohol, se asocia con secreción rápida de dopamina en el sistema 20 límbico, los sujetos con el genotipo Met, tienen menor inactivación de dopamina siendo más vulnerables a la dependencia de alcohol.32,33 Esquizofrenia y Consumo de Sustancias Los trastornos adictivos entre la población psiquiátrica son elevados y abarcan entre 25 y 80%.33 De los pacientes con esquizofrenia, más de 50% consume sustancias. Hay pocos estudios sobre el diagnóstico dual entre esquizofrenia y los trastornos por uso de sustancias en la población latina. La prevalencia a lo largo de la vida en los latinos sobre el consumo de sustancias va de 11.2% a 16.1%. Además, se ha visto que las personas con diagnóstico de esquizofrenia tienen mayor riesgo de uso de sustancias comparado con la población general, siendo de 40-60%. En un estudio realizado por Kavanagh y colaboradores en 2004, en Estados Unidos la prevalencia fue de 47%, 4.6 veces mayor que en la población general.32 En la población latina hay poca información al respecto, un estudio realizado en México en 2010 por Jiménez-Castro y colaboradores, estimó la frecuencia de un diagnóstico dual en la población latina encontrando que de los 518 pacientes estudiados con esquizofrenia 23.4% lo presentaban. Evidenciando como factores de riesgo el ser hombres, solteros, desempleados y migrantes. La sustancia de abuso o dependencia más común fue el alcohol, seguido de la marihuana.33. En el mismo estudio realizado por Jiménez-Castro, se observó que en la historia de diagnóstico dual en los hombres la edad de inicio del consumo de la sustancia fue 2.6 años más temprano que el inicio de la esquizofrenia. Para las mujeres el consumo de sustancias fue 3.5 años después del desarrollo de esquizofrenia.35 Esto sugiere que en hombres el uso de sustancias puede actuar como un desencadenante para el desarrollo de esquizofrenia.35 En estudios realizados con anterioridad, se ha evaluado el consumo de alcohol en pacientes con esquizofrenia y se ha encontrado una prevalencia del mismo entre 27% y 44%.35 En México en un estudio realizado en el hospital general de la ciudad de México en 1994 por el consejo nacional contra las adicciones se reportó que el consumo de alcohol causa problemas importantes en los pacientes psiquiátricos, como apego pobre al tratamiento, abandono del mismo, recaídas y hospitalizaciones recurrentes. Es por esto que en 2009 el Dr. Villamil del INPRF, validó la Prueba de Identificación de Trastornos derivados del Consumo de alcohol (AUDIT) en pacientes Mexicanos con esquizofrenia.37 El promedio de edad de inicio del consumo de alcohol fue de 19 años para hombres y 24 años para mujeres. De los pacientes 21 entrevistados, el 68.57% había iniciado primero el consumo de alcohol que los síntomas psicóticos. Las diferencias entre la edad de inicio del consumo de alcohol y la edad de la esquizofrenia variaron entre 1 y 15 años.34 El AUDIT permite la detección temprana de problemas por el uso de alcohol. Es un instrumento de tamizaje que evalúa a sujetos con problemas del consumo, por medio de 10 preguntas sobre frecuencia, cantidad, dependencia y problemas psicosociales asociados. La consistencia interna del AUDIT se evaluó mediante el coeficiente de confiabilidad Alfa de Cronbach, para la escala completa de 0.81, tiene una alta sensibilidad (87%) y una alta especificidad de (90%) para esta población. Se asignaron los puntos de corte: Consumo bajo o moderado 0-2; Consumo de riesgo 2-4; Consumo peligroso 5-12.34 Como se ha evidenciado anteriormente, los trastornos de sustancias se reportan mayormente en individuos con trastornos mentales graves más que en la población general. Los pacientes con esquizofrenia que además tienen comorbilidad con uso de sustancias, incluyen graves síntomas psicóticos, pobre adherencia a tratamiento, mayor potencial de violencia, inestabilidad y mayor frecuencia de admisiones hospitalarias.35 Para evaluar el grado de consumo, se incluyen mediciones de biomarcadores en orina, sangre y cabello, lo que llega a ser limitado ya que únicamente se puede medir dentro de algunos días posterior al consumo. Los instrumentos de autorreporte se utilizan como una buena herramienta, no son invasivos y quizá sean el mejor método para obtener información retrospectiva del consumo. Se han encontrado muchos instrumentos para medir el consumo anterior y reciente de algunas sustancias como el Michigan Alcoholism Screening Test,(MAST), Drug Abuse Screening Test (DAST), The Alcohol, Smoking and Substance Involvement Screening Test (ASSIST). La International Diagnostic Interview Substance Abuse Module son instrumentos validados, que recolectan datos del uso, la presencia de trastorno, la frecuencia y la cantidad del consumo, pero únicamente durante el primer año y el año de mayor consumo. A pesar de que los instrumentos antes mencionados son herramientas válidas para medir el uso y abuso de la sustancia, la mayoría se centra en el comportamiento y las consecuencias del consumo y ninguno está diseñado para recolectar y estandarizar la información del consumo así como su evolución. Debido a estas limitaciones se realizó por Michael Compton en 2009 en EUA la escala (LSUR) Longitudinal Substance Use Recall y la Longitudinal Substance Use Recall for 12 weeks (LSUR-12) Instruments; en una muestra de 60 sujetos de un estudio de pacientes con primer episodio psicótico. Éste nuevo 22 instrumento proporciona estructura y ayuda a recordar y resaltar el consumo de las sustancias a lo largo de la vida. Nos da una línea de vida, que se completa con la ayuda del paciente. Se diseñó para facilitar la recolección en un calendario anual especifico que estima el uso de nicotina, alcohol, marihuana y otras drogas, iniciando por el año de primer consumo y repitiendo cada año hasta el presente. En la primera parte se informa sobre el primer consumo, consumo semanal de tabaco, alcohol cannabis y otras drogas. En la segunda parte se evalúa el uso por mes.34 Este instrumento ayuda a evaluar el consumo y la evolución del mismo para cada paciente, de esta manera se tiene un panorama más amplio sobre la historia de consumo. Se seleccionó una hipótesis a priori para demostrar su validez, dependiendo de los tamaños del efecto para estimar sus fortalezas, considerando correlaciones pequeñas y medianas de /0.20- 0.50/ y tamaños del efecto medianos y grandes de >/.50/.38 IV. JUSTIFICACION En la actualidad, el uso de cannabis se ha incrementado en nuestro país, es una de las drogas ilícitas más populares del mundo y su uso ha ido en aumento en las últimas décadas entre los adolescentes, la prevalencia anual de su uso es de 2.8-4.5% de la población mundial entre 15 y 64 años.14 En México, en la Encuesta Nacional de Adicciones (ENA) 2011, se observó una prevalencia de 1.2% en su consumo en la poblaciónentre 12 y 65 años.4 Hay muy pocos estudios sobre el consumo de sustancias y esquizofrenia en población mexicana, en 2009 se validó el AUDIT en el INPRF, sin tener alguna otra escala validada en población con esquizofrenia, se realizó un estudio en 2010 que evidencia el diagnóstico dual, de consumo de sustancias y esquizofrenia, mostrando que los hombres suelen tener mayor consumo y que aquellos solteros y desempleados tienen mayor riesgo, siendo muchas veces el trastorno por el uso de una sustancia previo al inicio de la esquizofrenia en estos pacientes. Sin embargo, no se ha estudiado específicamente al consumo de cannabis y se ha mostrando a esta como la segunda sustancia mas utilizada en esta población.34 Estudios realizados previamente en otras poblaciones, han encontrado una asociación entre el inicio de síntomas psicóticos y el consumo de cannabis, mostrando a esta sustancia como un posible factor de riesgo, quizá desencadenante de los síntomas. De igual manera estudios realizados por Caspi involucran a las variables alélicas del gen 23 COMT, con el inicio de síntomas psicóticos. Se asocia que el uso temprano de cannabis, y el alelo Val de la COMT, se asocia con el desarrollo de psicosis y que los polimorfismos de la COMT pueden moderar la relación entre psicosis y el uso de cannabis en adolescentes. No existe una escala de consumo de sustancias validada al español que ayude a recolectar y estandarizar la información del consumo a lo largo de la vida, así como su evolución; esto nos lleva a la necesidad de utilizar una escala como la Longitudinal Substance Use Recall LSUR sugerida por el Dr. Compton para el estudio del paciente psicótico y consumidor, por lo que se validará dicha escala durante nuestro estudio para de esta manera poder asociar el inicio del consumo y la evolución del mismo con los síntomas de la enfermedad. V. PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA: En numerosos estudios se ha encontrado asociación entre el consumo de sustancias y el desarrollo de psicosis, así como la evolución de la misma, en estudios realizados por Caspi et al, se ha encontrado además asociación entre las variables alélicas del gen COMT; en específico aquellos individuos con el genotipo Val/Val, aumentando el riesgo de desarrollo de Esquizofrenia. ¿Es la asociación entre el consumo de cannabis y la variable alélica de la COMT Val un factor de riesgo para desarrollar esquizofrenia en población mexicana? VI. PREGUNTA DE INVESTIGACIÓN ¿Existe asociación entre las variables alélicas del gen de la COMT en pacientes con esquizofrenia y el consumo de cannabis? VII. OBJETIVO GENERAL Buscar asociación entre las variables alélicas de COMT y esquizofrenia en consumidores y no consumidores de cannabis 24 Objetivos Específicos: 1. Determinar las frecuencias alélicas y genotipos de la COMT de pacientes con esquizofrenia consumidores de cannabis. 2. Determinar las frecuencias alélicas y genotipos de la COMT en pacientes con esquizofrenia sin consumo de cannabis. 3. Determinar la asociación entre las variables alélicas de COMT y las subescala de la escala de síntomas positivos y negativos (PANSS). 4. Determinar la asociación entre la frecuencia de consumo medido por la escala Lifetime Substance Use Recall (LSUR) y las variables alélicas de la COMT. 5. Validar la Escala LSUR Lifetime Substance Use Recall (LSUR). VIII. HIPÓTESIS: Se espera encontrar asociación entre las variantes polimórficas de COMT en los pacientes consumidores y no consumidores de cannabis con diagnóstico de esquizofrenia IX. METODOLOGÍA Tipo de estudio: Según la clasificación de Feinstein: . Comparativo de casos . Transversal . Homodémico Diseño de estudio Se trata de un estudio no experimental, transversal, comparativo de casos. El primer grupo de análisis se conformó por aquellos paciente con esquizofrenia y antecedente de consumo de cannabis. El segundo grupo por aquéllos paciente con esquizofrenia sin el antecedente de consumo de cannabis. Posteriormente se determinó si existía alguna relación entre ambos grupos, los síntomas positivos de la esquizofrenia y su probable asociación con las variables alélicas del gen COMT y sus genotipos (Val/Val; Met/Met; 25 Val/Met). Además, por requerimientos metodológicos para poder establecer diferencias alélicas con las variantes polimórficas de la COMT, se requirió un grupo control mismo que se obtuvo de la población ya estudiada por la Dra. Beatriz Camarena de sujetos sanos y el gen de la COMT. Población El tamaño de la muestra se calculó basado en el número mínimo requerido para un estudio de genética de poblaciones (muestra por conveniencia); Al ser un sistema dialélico la experiencia de estudios previos señala que se requieren 200 pacientes distribuidos en dos grupos de incluir 100 pacientes para cada grupo de estudio (consumidores vs no consumidores). Se calcula que en la clínica de esquizofrenia se ve aproximadamente 1200 pacientes al año y que son aproximadamente 50-60 nuevos pacientes. Durante la realización del estudio y hasta la fecha de corte (Mayo 2015) se obtuvieron 60 pacientes con antecedente de consumo de cannabis alguna vez en la vida y se comparó con 60 pacientes sin el antecedentes de consumo de cannabis. Criterios de inclusión, exclusión y eliminación Criterios de inclusión • Pacientes que acudan a la Clínica de Esquizofrenia del INPRF. • Que tengan diagnóstico de Esquizofrenia de acuerdo a los criterios diagnósticos del DSM-IV-TR y en control • Sexo masculino o femenino. • Que sean mayores de 18 y menores de 45 años, ya que se ha visto un alto sesgo de recuerdo en pacientes mayores de esta edad en relación al consumo de sustancias • Que firmen el consentimiento informado para participar en el estudio. • Que sepan leer y escribir Criterios de exclusión Pacientes con Trastorno por consumo de sustancias activo diferente a Alcohol, tabaco y cannabis. Pacientes con otro trastorno psiquiátrico excepto ansiedad y depresión. 26 Pacientes con un episodio psicótico agudo No desea o no pueda dar una muestra de sangre Dificultad para comunicarse o cooperar Paciente que no acepte firmar consentimiento informado Criterios de eliminación Pacientes que durante la aplicación del estudio decidan suspender su participación. ANÁLISIS GENÉTICO El ADN genómico se extrajo de leucocitos de sangre periférica utilizando una versión modificada del protocolo de Lahiri.31 El volumen final de la reacción de PCR fue de 5 µl, y se compuso de 20 ng de DNA genómico, 2.5FL de TaqMan Master Mix, y 0.125FL de 20x de ensayo a la orden. La amplificación se realizó en placas de 96 pozos utilizando el protocolo TaqMan Universal de ciclos térmicos. Después de la PCR de punto final, se llegó a la intensidad de fluorescencia midiéndose con en tiempo real con el sistema de PCR software de SDS v2.1 (Applied Biosystems). Una discriminación alélica se realizó como resultado de la identificación clara de los tres genotipos de COMT mediante una sonda TaqMan c_25746809_50. Todos los genotipos se realizaron a ciegas a la evolución del paciente. Variable Dependiente Diagnóstico de Esquizofrenia Variables Independiente Variantes alélicas de la COMT Antecedente e historia de consumo o no consumo de cannabis Escalas e instrumentos de evaluación Se tomaron los datos generales de cada paciente: Datos clínico-demográficos: Contiene los siguientes rubros: nombre, dirección, número de folio el cual servirá para todo el estudio, estado civil, pareja, ocupación, diagnóstico, 27 religión, antecedentes familiares de enfermedad psiquiátrica, antecedente de uso o abuso de sustancias así como otro tipo de estresores, para los pacientes un registro del tratamientoy del tiempo de evolución de la enfermedad. Escala de síntomas positivos y negativos PANSS: ayuda a establecer el grado de afección de un paciente, tiene 30 items, se subdivide en 3 subescalas que miden los síntomas positivos (7 items), los síntomas negativos (7items), y síntomas generales de psicopatología (16 items).15 Se utiliza principalmente para medir la mejoría de los pacientes en cuanto a dichos síntomas, cada uno de estos ítems se califica en una escala del uno al siete según la gravedad de los síntomas, sumando las puntuaciones y obteniendo un puntaje global. La escala tiene una consistencia interna medida mediante el índice alfa de Cronbach y la correlacion ítem-total: para la escala de síntomas positivos (0.62), escala de síntomas negativos (0.92) y para la escala de psicopatología general de (0.55). Existe un análisis factorial donde se describen 5 dimensiones del PANSS, dicho análisis fue analizado en población mexicana en el INPRF por Fresan en 2005, presentó una consistencia interna mediante el índice alfa de Cronbach para cada dimensión: Factores negativos (0.86), factores positivos (0.89), factores excitabilidad (0.81), factores ansioso/depresivos (0.80), factores cognitivos (0.80). Longitudinal Substance Use Recall LSUR: Este instrumento proporciona estructura y ayuda a recordar y resaltar el uso de las sustancias a lo largo de la vida. Nos da una línea de vida, que se completa con la ayuda del paciente. Se diseño para facilitar la recolección en un calendario anual especifico que estima el uso de nicotina, alcohol, marihuana y otras drogas, iniciando por el año de primer consumo y repitiendo cada año hasta el presente. En la primera parte se informa sobre el primer consumo, consumo semanal y primer consumo de tabaco, alcohol cannabis y otras drogas. En la segunda parte se evalúa el uso por mes. 18. Al usar esta escala, la cual es única en su tipo podremos comparar el inicio del consumo y evaluar la evolución del mismo y con esto poder relacionar el inicio y evolución de la psicosis. Se seleccionó una hipótesis a priori para demostrar su validez, dependiendo de los tamaños del efecto para estimar sus fortalezas, considerando correlaciones pequeñas y medianas de /0.20- 0.50/ y tamaños del efecto medianos y grandes de >/.50/. 28 La escala fue comparada en EUA por el Dr Michael Compton con otras escalas como Hooked on Nicotine Checklist y la Fagertröm Test for Nicotine Dependence para consumo de tabaco; la versión corta del Michigan Alcoholism Screening Test (MAST) para consumo de alcohol su correlación con LSUR (p=497); El abuso de sustancias se midió con la versión corta de Drug Abuse Screening Test (DAST), como se pensaba el uso de cannabis tenía una correlación media a larga (p=0.551) con el LSUR. utilizaron The Retrospective Alcohol and other Substance Use Measure (RETROSUB), para la frecuencia y abuso de alcohol durante 5 años, la fiabilidad test-retest y los coeficientes de correlación intraclase fueron de 0.85 y 0.81. Nosotros para motivos de este protocolo, compararemos la escala LSUR con otra escala de consumo ya validada en esta población esta escasa es el AUDIT para tratar de validar la herramienta y establecer correlaciones. Prueba de Identificación de Trastornos derivados del Consumo de alcohol AUDIT: Este instrumento permite la detección temprana de problemas por el uso de alcohol. Es un instrumento de tamizaje que evalúa a sujetos con problemas del consumo de alcohol, por medio de 10 preguntas sobre frecuencia, cantidad, dependencia y problemas psicosociales asociados. La consistencia interna del AUDIT se evaluó mediante el coeficiente de confiabilidad Alfa de Cronbach para la escala completa de 0.81, tiene una alta sensibilidad de 87%, alta especificidad de 90% para esta población. Es una prueba que consta de 10 preguntas, se asignaron los puntos de corte: Consumo bajo o moderado 0-2; Consumo de riesgo 2-4; Consumo peligroso 5-12. Procedimiento: Se realizó la traducción de la escala LSUR al español, la cual fue proporcionada por el Dr. Michael Comptom, quien la realizó y validó en EUA, se tradujo al ingles, revisada y aprobada por él mismo. Se realizó validez del constructo y se comparó con la Prueba de identificación de Trastornos derivados del Consumo de Alcohol (AUDIT) validada por el Dr. Villamil Salcedo en 2009 en nuestra institución. El reclutamiento de pacientes se realizó por parte del personal médico encargado de la realización de este protocolo (Dra. Beatriz Paulina Vázquez Jaime), de forma consecutiva, a través de la consulta externa del Instituto Nacional de Psiquiatría, hasta lograr la muestra (120 29 sujetos). A cada paciente se le informó del protocolo e invitó a participar, en caso de aceptar se les brindó una explicación verbal inicial de los procedimientos. Se les entregó el Consentimiento Informado en donde se especificó con detalle los procedimientos, objetivos y consignas a seguir para el estudio, además de aclaración de las dudas que surgieran respecto al mismo. Una vez que el paciente firmó el consentimiento informado, si contaba con tiempo necesario se completó el Formato de Datos Clínicos Demográficos, sino era así, se le daba una cita subsecuente para lo mismo, la recolección de los datos se realizó mediante un interrogatorio directo con el paciente. Posteriormente se realizó la entrevista para la aplicación de la LSUR y PANSS, misma que tomó aproximadamente una hora en pacientes consumidores de sustancias. Así cómo la escala AUDIT de tamizaje para consumo de alcohol, la cual es autoaplicable, y les tomó alrededor de 10 minutos. El día de la entrevista se invitó al paciente a pasar a laboratorio para la toma de muestra de sangre para el estudio de asociación con el polimorfismo funcional Val158Met del gen COMT, el consumo de cannabis y los síntomas psicóticos. Para poder determinar dicha asociación en el laboratorio del edificio de Neurociencias del Instituto Nacional de Psiquiatría Juan Ramón de la Fuente Muñiz, estando encargada de la lectura de la muestra la Dra. Vázquez bajo la supervisión y colaboración de la Dra. Beatriz Camarena Medellín. 30 Análisis Estadístico La descripción de las características clínicas y demográficas se realizó mediante estadística descriptiva: frecuencias y porcentajes para las variables categóricas, medias y desviaciones estándar (D.E.) para las variables continuas. Para la comparación de la presencia de consumo de cannabis y los polimorfismos funcionales del gen COMT, se utilizó la T Student para contrastes categóricos y análisis de varianza (ANOVA). Se utilizó U Matt Withney para evaluar la correlación entre ambos grupos. Se realizó el análisis de frecuencias de genotipos y alelos por tablas de contingencia de 3x2 y 2x2. El nivel de significancia estadístico se fijó en una p <0.05. Se realizó además, el cálculo del principio de equilibrio de Hardy-Weinberg utilizando la prueba de x2 establecer que la población de estudio no ha sufrido ningún cambio evolutivo. Consideraciones éticas A los pacientes que aceptaron ser parte del protocolo de estudio, se les informó verbalmente los procedimientos a realizar, así como la aclaración de dudas que surgieron durante la explicación del estudio. Se solicitó su consentimiento informado por escrito para su participación en el protocolo, guardando su confidencialidad y aprobación para Reclutamiento de Pacientes de la Clínica de Esquizofrenia y la consulta externa del INPRFM Evaluación Clínica y criterios DSM IV-‐TR para diagnóstico de Esquizofrenia Se corroboran Criterios de Inclusión y Exclusión Proceso de consentimiento informado Entrevista con el pacienteSe recolectan datos del tiempo de evolución del padecimiento así como del consumo de cannabis y otras sustancias. PANSS Y LSUR Recolección de la muestra de sangre Extracción del DNA Y Bùsqueda del polimor\ismo funcional Val 158 Met del gen COMTl158Met (rs4680) Diagrama de Flujo 31 reportar los resultados. Además, se pidió el consentimiento de dos testigos, para garantizar el entendimiento y compresión de los procedimientos a seguir para la realización del estudio. Los apartados que constituyen el consentimiento informado son: a) la justificación y objetivos de la investigación, b) los procedimientos o consignas a seguir durante la investigación, c) la garantía de recibir respuesta a cualquier pregunta y aclaración a cualquier duda acerca de los procedimientos, riesgo, beneficios y otros asuntos relacionados con la investigación y tratamiento del paciente, d) la libertad de retirar su consentimiento en cualquier momento y dejar de participar en el estudio, sin que por ello se creen prejuicios para continuar su cuidado y tratamiento médico. En relación a la confidencialidad, a cada uno de los expedientes de los pacientes que acepten participar, se les asignó un código numérico, por lo que el nombre y datos generales están bajo el resguardo del investigador principal y no aparecen en ninguno de los reportes que surgieron y surgirán de la investigación. Se entregó una segunda solicitud en donde se explicó al paciente que existe la posibilidad de que su material genético sea almacenado para futuros estudios de investigación en genética y psicosis; el material quedará bajo resguardo de la Dra. Beatriz Camarena en el laboratorio de genética del INPRF durante 5 años si así lo autoriza, después de los cuales se solicitará reanálisis de la permanencia del material biológico por parte del comité de ética. Se le explicó al paciente que no está obligado a donar su material genético y que existe la posibilidad de que dicho material sólo sea utilizado para el presente protocolo de investigación, si el paciente así lo deseara, acabado el protocolo el material sería destruido. Sin detrimento alguno de su atención. El material biológico fue manejado conforme es marcado por la ley general de salud en relación a la obtención y almacenado del mismo, se observará y respetarán las normas internacionales para la realización de investigación en humanos. Los investigadores no recibieron financiamiento externo para la realización de este protocolo y se contó, con los recursos técnicos para la realización del apartado de genética. 32 XIV. RESULTADOS Características demográficas y clínicas de la muestra Se incluyeron un total de 120 pacientes con diagnóstico de esquizofrenia. La muestra se dividió en dos grupos 50% (n=60), con antecedente de consumo de cannabis (CC) actual o en el pasado y el resto sin consumo de cannabis (SC), ninguno de los pacientes tenía diagnóstico de trastorno por consumo de otra sustancia activo, diferente a cannabis, alcohol y tabaco. En la tabla uno se reporta el diagnostico de los pacientes incluidos de los cuales 89.2% tenían diagnóstico de Esquizofrenia paranoide, 7.5% Esquizofrenia indiferenciada, y 3.3% Esquizofrenia desorganizada, según datos del expediente clínico. Tabla 1. DIAGNÓSTICO CC SC TOTAL Esquizofrenia Paranoide n: % n: % n: % 53 88.3 54 90 107 89.2 Esquizofrenia Indiferenciada 5 8.3 4 6.7 9 7.5 Esquizofrenia Desorganizada 2 3.3 2 3.3 4 3.3 CC: consumidores de cannabis; SC: sin consumo de cannabis Del total de la muestra el 73.33% (n=88) fueron hombres y 26.66 % (n=32) mujeres, con una edad promedio en el momento del estudio de 30.4 años (DE=8.2, rango 18-47 años). En relación con los grupos, los CC 90% (n=52) fueron hombres y 10% (n=6 ) mujeres, con una edad promedio de 28.2 años (DE= 6.9, rango 18-47 años), en el grupo SC 56.66% (n=34) fueron hombres y 43.33% (n=26) mujeres con una edad promedio de 32.7 años (DE=8. 7, rango 18-45 años) al momento del estudio. Estos datos se resumen en la tabla 2. Tabla 2 GENERO CC SC TOTAL HOMBRE n: % n: % n: % 52 90 34 56.66 88 73.33 MUJER 6 10 26 43.33 32 26.66 .CC: consumidores de cannabis; SC: sin consumo de cannabis 33 La mayoría de los pacientes 85% (n=102) no tenía pareja al momento del estudio, 80% (n=48) en el grupo de consumo de cannabis (CC) y 10% (n=6) en el grupo sin consumo (SC). El 93.33% (n=112) estaba soltero, 3.33% (n=4) casado, 1.66% (n=2) vivía en unión libre, 0.83% (n=1) se encontraba separado y 0.83% (n=1) divorciado. En ambos grupos 93.3% (n=56) estaban solteros y 3.3% estaban casados. Del grupo con consumo de cannabis (CC) 3.33% (n=2) vivían en unión libre y del grupo sin consumo (SC) 0.83% (n=1) se encontraba separado y 0.83% (n=1) divorciado, las diferencias estadísticas se resumen en la tabla 3. Tabla 3. ESTADO CIVIL CC SC TOTAL SOLTERO n: % n: % n: % 56 93.3 56 93.33 102 85 CASADO 2 3.3 2 3.3 4 3.33 UNION LIBRE 2 3.3 - - 2 3.3 SEPARADO - - 1 0.83 1 0.83 DIVORCIADO - - 1 0.83 1 0.83 CC: consumidores de cannabis; SC: sin consumo de cannabis Del total de la muestra, la mayoría no tenía una actividad económicamente remunerada 72.5 % (n=87) de los cuales 44.2% (n=23) no tenían ocupación, 19.2% (n=23) eran estudiantes. El resto, 20% (n=24) eran empleados, 2.5% (n=3) comerciantes y 7.5% (n=9) tenían otra ocupación. Del grupo CC 38.3% (n=23) no tenían ocupación, 31.7% (n=19) eran estudiantes, 20% (n=12) empleados, 1.7% (n=1) se dedicaba al hogar y 8.3% se agruparon en otros. En el grupo SC 50% (n=30) no tenían ninguna ocupación, 20% (n=12) eran empleados, 11.7% (n=7) se dedicaban al hogar, 6.7%(n=4) eran estudiantes, 5% (n=3) eran comerciantes y 6.7% (n=4) se agruparon en otras. En la tabla 4 se resume los datos. 34 Tabla 4. OCUPACION CC SC TOTAL SIN OCUPACION n: % n: % n: % 23 38.3 30 50 23 44.2 ESTUDIANTES 19 31.7 4 6.7 23 19.2 EMPLEADOS 12 20 12 20 24 20 COMERCIANTES - - 3 5 3 2.5 HOGAR 1 1.7 7 11.7 8 6.7 OTRO 5 8.3 4 6.7 9 7.5 CC: consumidores de cannabis; SC: sin consumo de cannabis La escolaridad promedio de la muestra total fue 11.65 años (DE= 2.72, rango 6-16 años) equivalente al segundo año de preparatoria. En el grupo CC la escolaridad promedio fue de 11.55 años (DE= 2.47, rango 6-16 años), mientras que en el grupo SC la escolaridad promedio fue de 11.77 años (DE= 2.98, rango 6-16 años). Se encontró una diferencia significativa con los consumidores de cannabis, los cuales como se puede observar en la tabla 4, continúan estudiando. En la tabla 5 se resumen los datos de escolaridad. Tabla 5. CC: consumidores de cannabis; SC: sin consumo de cannabis Todos los pacientes se encontraban en tratamiento, en su mayoría 98.33% (n=118) con un solo antipsicótico; 75% con un antipsicótico atípico, y 23.7% (n=28), con un antipsicótico típico. 1.7% (n=1) de los sujetos, tenían tratamiento con dos antipsicóticos al momento del estudio. Para los pacientes CC 98.33% (n=59) se encontraban en tratamiento con un antipsicótico. 1.7% (n=1) tenían tratamiento con dos; 83.33% con antipsicótico atípico, 15% con antipsicótico típico. En comparación con los sujetos SC, 98.33% (n=59) se encontraban en tratamiento con un antipsicótico. 1.7% tenían tratamiento con dos medicamentos; 66.66% (n=40) con antipsicótico atípico y 31.66% con antipsicótico típico. Se resumen los datos en la tabla 6. ESCOLARIDAD CC SC TOTAL Z P AÑOS 11.55 años (DE= 2.72) 11.77 años (DE= 2.47) 11.65 años (DE= 2.98) - 0-75 0.0456 35 Tabla 6 CC: consumidores de cannabis; SC: sin consumo de cannabis Edadde inicio de síntomas y consumo de sustancias (LSUR) En relación a la edad de inicio de los síntomas psicóticos en la tabla 7 se resumen los datos, la promedio de edad fue a los 21.98 años (DE=6.94, rango 7-43); los sujetos con consumo de cannabis (CC) presentaron una edad de inicio menor de 20.57 años (DE= 5.51 rango 12-42)) comparado con el grupo (SC) que fue de 23.4 años (DE=7.92, rango 7-43), se encontró diferencia significativa (p= 0.025) al comparar la edad de inicio de los síntomas. Tabla 7 . CC: consumidores de cannabis; SC: sin consumo de cannabis Al evaluar las respuestas de la escala LSUR en cuanto al consumo de sustancias, en relación a la edad de inicio del consumo, el 70.83% (n=85) de los sujetos tenía el antecedente de consumo, el promedio de edad para el inicio de consumo de nicotina en el total de los sujetos fue 15.8 años (DE=3.8, rango 7-30). El 80% (n=96) del total de los sujetos había consumido alcohol alguna vez en la vida. El promedio de la edad de inicio de consumo de alcohol fue a los 16.25 años (DE=4.27, rango 5-30), Se encontró una diferencia significativa (p=0.009) en relación al inicio de consumo de nicotina entre los grupos, en la tabla 8 se resumen los datos. TRATAMIENTO ANTIPSICOTICO CC SC TOTAL n % n % n % OLANZAPINA 11 18.3 14 23.3 25 20.8 RISPERIDONA 20 33.3 17 28.3 37 30.8 ARIPIPRAZOL 5 8.3 3 5 8 6.7 CLOZAPINA 6 10 2 3.3 8 6.7 QUETIAPINA 4 6.7 3 5 7 5.8 PERFENAZINA 1 1.7 - - 1 0.8 HALOPERIDOL 4 6.7 9 15 14 11.66 SULPIRIDE 5 8.3 8 13.3 13 10.8 AMISULPRIDA 3 5 1 1.7 4 3.3 TRIFLUOPERAZINA - - 1 1.7 1 1.7 EDAD DE INICIO CC SC TOTAL t P EDAD 20.57años (DE= 5.51) 23.4 años (DE= 7.92) 21.98 años (DE= 6.94) -2,25 0.025 36 Tabla 8 CC: consumidores de cannabis SC: sin consumo de cannabis En el grupo CC 93.33% (n=56) había consumido tabaco alguna vez en la vida, la edad promedio de inicio del consumo de nicotina fue a los 14.77 años (DE=2.59, rango 8-25 años). En cuanto al consumo de alcohol 95% (n=57) tenía antecedente de consumo, la edad promedio de inicio fue de 14.37 años (DE=3.39, rango 5-26). En relación al consumo de marihuana la edad promedio de inicio, fue a los 18.55 años (DE=5.45, rango 10-37). En comparación con los sujetos del grupo SC, 48.33% (n=26) tenían el antecedente de consumo de tabaco alguna vez en la vida, la edad promedio del primer consumo fue de 17.79 años (DE=5.07, rango 7-30). El 65% había consumido alcohol alguna vez y la edad promedio del primer consumo fue de 19.21 (DE=4.02, rango 14-30). Del total de la muestra el 55.83% (n=67) de los pacientes, consumieron tabaco semanalmente en promedio desde los 17.97 años, (DE=4.62, rango 12-33 años), y 46.67% (n=56) diariamente, en promedio desde los 19.16 años (DE=6.43, rango 12-33), 39.2 % continuaba fumando en los tres meses previos a la entrevista. Para el consumo de Alcohol, 49.17% (n=59) de los sujetos consumió semanalmente alguna vez en la vida, con un promedio de edad de CONSUMO DE SUSTANCIAS CC SC TOTAL PROMEDIO DE EDAD DE INICIO AÑOS DE AÑOS DE AÑOS DE Z P NICOTINA 14.74 2.59 17.79 5.07 15.8 3.88 -2.612 0.009 ALCOHOL 14.37 3.39 19.21 4.02 16.26 4.27 -5.23 -0.06 CANABIS 18.55 5.45 - - - - - - PRIMER CONSUMO SEMANAL NICOTINA 17.17 4.37 21 4.42 17.97 4.62 -3.39 0.001 ALCOHOL 18.54 4.87 21.46 3.84 19.19 4.78 -3.02 0.002 CANNABIS 18.47 4.81 - - - - - - PRIMER CONSUMO DIARIO NICOTINA 18.73 6.70 20.91 5.09 19.16 6.43 -1.93 0.05 ALCOHOL 20.88 6.63 20 - 20.85 6.48 -0-07 0.95 CANNABIS 19.67 6.15 - - - - - - 37 inicio de 19.19 años (DE=4.78), 21.66% (n=26) tenía el antecedente de consumo diario por algún periodo, con promedio de edad de 20.85 años (DE=6.49, rango 12-40), 30.8% había tomado en los tres meses previos a la entrevista. De los sujetos con antecedente de consumo de cannabis (CC) (n=60), 70% (n=42) consumió cannabis semanalmente alguna vez en la vida, el promedio de la edad de inicio fue 18.47 años (DE=4.81, rango12-35), y 56.66 % (n=34) consumieron diariamente alguna vez en la vida, la edad promedio del consumo de cannabis diariamente fue de 19.67 años (DE=6.15, 12-40), 28.3 % (n=17) había fumado durante los últimos tres meses; En relación al consumo de tabaco, 95% (n=57) tenía el antecedente de consumo, con una edad promedio de inicio de 14.74 (DE= 4.37), 88.33 % (n=53) de los pacientes consumieron tabaco semanalmente en promedio desde los 17.17 años, (DE=4.37, rango 12 a 33 años), y 73.33 % (n=44) diariamente, en promedio desde los 18.72 años (DE=6.70, rango 12-45), 63.3% (n=38) continuaba fumando en los tres meses previos a la entrevista. Para el consumo de Alcohol, 76.66% (n=46) de los sujetos consumió semanalmente alguna vez en la vida, con un promedio de edad de inicio de 18.54 años (DE=4.86 ), 41.66 % (n=25) tenía el antecedente de consumo diario por algún periodo, con promedio de edad de 20.88 años (DE=6.63, rango 12-40), 51.7 %(n= 31)había tomado en los tres meses previos a la entrevista. De los sujetos sin antecedente de consumo de cannabis (SC) (n=60), en relación al consumo de tabaco, 46.7% (n=28) tenía el antecedente de consumo actual o pasado, con una edad promedio de inicio de 17.79 (DE= 5.07), 23.33 % (n=14) de los pacientes consumieron tabaco semanalmente en promedio desde los 21 años, (DE=4.42, rango 16 a 30 años), y 18.33% (n=11) diariamente, en promedio desde los 20.91 años (DE=5.09, rango 16 a 34 años), 15% (n=9) continuaba fumando en los tres meses previos a la entrevista. Para el consumo de Alcohol, 68.3% (n=41) tenía el antecedente de consumo, con una edad promedio de inicio de 19.21 años (DE=4.02 rango 14 a 30 años), 21.66 % (n=13) de los sujetos consumió semanalmente alguna vez en la vida, con un promedio de edad de inicio de 21.46 años (DE=3.84, rango 18 a 30 años), un sujeto tenía el antecedente de consumo diario por algún periodo, con promedio de edad de 20 años, 10 %(n= 6) había tomado en los tres meses previos a la entrevista. Al evaluar consumo de otras sustancias, de los sujetos con consumo de cannabis 48.33 % había consumido alguna otra sustancia en la vida, las sustancias consumidas más comúnmente 38 fueron 36.7% (n=22) Cocaína, 20% (n=12) MDMA, 26.7% (n=16) LSD y 13.3% (n=8) Inhalables. Los sujetos sin consumo de cannabis no tenían antecedentes de consumo de otras sustancias. AUDIT La puntuación promedio de la escala AUDIT para el total de los sujetos fue de 2.1 (DE=3.76, rango 0 a 17) que indica consumo de riesgo. Al comparar ambos grupos la puntuación promedio para los consumidores de cannabis fue de 3.76 (DE= 4.56, rango 0 a 17), para el grupo sin consumo de cannabis 0.433 (DE=1.44, rango 0 a 9) esto demuestra que al parecer los consumidores tienen un consumo de alcohol riesgoso en su mayoría mientras que los que no consumen cannabis se mantienen en su mayoría en un consumo bajo. Los datos se muestran en la tabla 9. Tabla 9. CONSUMIDORES DE CANNABIS NO CONSUMIDORES DE CANNABIS TOTAL T P AUDIT 3.767 ± 4.563 0.433 ± 1.44±2 2.10 ±3.762 -5.52 0.000 PANSS La puntuación promedio del total de los sujetos para la escala PANSS fue de 75.08 (DE= 18.99, rango= 28 a137). Para las subescalas la puntuación promedio fue: síntomas positivos de 16.65 (DE= 6.15, rango 7 a 38), síntomas negativos 21.52 (DE=5.71, rango 10 a 37), síntomas generales 36.98 (DE=10.26, rango 16 a 69). Además se realizó el análisis con las cinco dimensiones factoriales del PANSS validadas por Ana Fresan y col en 2004, obteniendo las siguientes puntuaciones promedio para el total de los sujetos, para síntomas negativos 17.47 (DE=4.62, rango 7-28), síntomas positivos 11.88 (DE=4.65, rango 4 a 25), excitabilidad 10.99 (DE=3.83, rango 5 a 28), depresivo/ansiosos 14.03 (DE=5.33, rango
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