Asociacion-entre-los-factores-angiogenicos-circulantes-y-la-severidad-de-la-preeclampsia-e-hipertension-gestacional

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 UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA 
 DE MÉXICO 
 
 FACULTAD DE MEDICINA 
 DIVISIÓN DE ESTUDIOS DE POSGRADO 
 
 
 INSTITUTO MEXICANO DEL SEGURO SOCIAL 
 UNIDAD MEDICA DE ALTA ESPECIALIDAD 
 HOSPITAL DE GINECOLOGÍA Y OBSTETRICIA 
 “LUIS CASTELAZO AYALA 
 
 
 CONCENTRACIONES DE FACTORES ANGIOGÉNICOS 
 COMO MARCADORES DE LA SEVERIDAD DE LA 
 HIPERTENSIÓN GESTACIONAL Y LA PREECLAMPSIA 
 
 
 T E S I S 
 
 QUE PARA OBTENER EL TITULO EN LA ESPECIALIDAD DE 
 MEDICINA MATERNO FETAL 
 
 
 PRESENTA: 
 
 DR. FRANCISCO MÉNDEZ AGUILAR 
 
 
 ASESOR DE TESIS: 
 
 DR. ALFREDO LEAÑOS MIRANDA 
 
 
 
 
 
 
 MÉXICO D. F. FEBRERO 2015. 
 
UNAM – Dirección General de Bibliotecas 
Tesis Digitales 
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DEDICATORIA 
 
 
 
A DIOS: 
 
Por la oportunidad de la vida para poder alcanzar este sueño, sé que estás presente en 
todo lo que hago. 
 
 
A ERIKA: 
 
Por ser el motor que alimenta las ganas de seguir superándome, por siempre tener la 
palabra de apoyo que me impulsó para culminar este sueño. Gracias por estar a mi lado, 
por tu comprensión, complicidad, amistad, y tu amor incondicional. Te amo. 
 
 
A MIS PADRES: 
 
Por el apoyo que han demostrado a lo largo de la toda mi formación, y la enseñanza que 
no debemos desistir cuando queremos lograr nuestros sueños. 
 
 
A MIS HERMANOS 
 
Por el apoyo recibido aún a través de la distancia, por su amor y estímulo. 
 
 
Cada uno de ustedes es un pilar en mi vida y con sus actitudes y acciones hicieron que el 
camino, aunque largo y en ocasiones difícil, haya sido más llevadero. Los amo. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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AGRADECIMIENTOS 
 
 
 
AL DR. ALFREDO LEAÑOS MIRANDA 
 
Por ser un maestro, una excelente persona y además un amigo; es Ud. un ejemplo de 
perseverancia, dedicación, vocación y amor a la Medicina. Gracias por haberme dado la 
oportunidad de trabajar en este proyecto y por el apoyo para realizarlo, pero 
principalmente por las enseñanzas recibidas. 
 
 
A LA DRA. INOVA CAMPOS GALICIA 
 
Por su amistad, su apoyo, sus consejos, sus enseñanzas, y por preocuparse por mi 
bienestar tanto físico y emocional, es Ud. una gran persona y siempre estaré agradecido 
por sus atenciones. 
 
 
A LA DRA. OLIVIA SANCHEZ RODRÍGUEZ 
 
Por su tiempo, sus enseñanzas, sus atenciones y estar siempre al pie del cañón para que 
la formación como Médicos Maternos Fetales de mis compañeros y mía fuera la mejor. 
Gracias. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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________________________________________________ 
Dr. Oscar Moreno Álvarez 
Director 
UMAE Hospital “Luis Castelazo Ayala” 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
________________________________________________ 
Dr. Juan Carlos Martínez Chequer 
Director de Educación e Investigación en Salud 
UMAE Hospital “Luis Castelazo Ayala” 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
________________________________________________ 
Dr. Alfredo Leaños Miranda M.D., Sc.D. 
Unidad de Investigación Médica en Medicina Reproductiva 
UMAE Hospital de Ginecología y Obstetricia No. 4 “Luis Castelazo Ayala” 
Instituto Mexicano del Seguro Social 
 
 
 
 
 
 
 
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INSTITUTO MEXICANO DEL SEGURO SOCIAL 
UNIDAD MÉDICA DE ALTA ESPECIALIDAD 
HOSPITAL DE GINECOLOGÍA Y OBSTETRICIA “LUIS CASTELAZO AYALA” 
 
 
TÍTULO 
 
CONCENTRACIONES DE FACTORES ANGIOGÉNICOS COMO MARCADORES 
DE LA SEVERIDAD DE LA HIPERTENSIÓN GESTACIONAL Y LA 
PREECLAMPSIA 
 
 
PRESENTA: 
 
DR. FRANCISCO MÉNDEZ AGUILAR 
 
 
ASESOR DE TESIS: 
 
DR. ALFREDO LEAÑOS MIRANDA 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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ÍNDICE 
 
I. Resumen……………………………………………………………………..7 
 
II. Antecedentes………………………………………………………………...8 
 
III. Justificación y planteamiento del problema……………………………...12 
 
IV. Hipótesis……………………………………………………………………13 
 
V. Objetivo…………………………………………………………………….13 
 
VI. Pacientes, material y métodos…………………………………………….13 
 
VII. Resultados………………………………………………………………….20 
 
VIII. Discusión……………………………………………………………………25 
 
IX. Conclusión…………………………………………………………….……26 
 
X. Bibliografía…………………………………………………………………28 
 
XI. Anexos………………………………………………………………………32 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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Resumen estructurado 
 
Antecedentes. El aumento en las concentraciones de sFlt-1 y sEng, y la disminución del 
PlGF están asociadas a la preeclampsia (PE) y su severidad, pero su relación en otros 
desórdenes hipertensivos del embarazo como la hipertensión gestacional (HG) es 
incierta. 
 
Objetivo. Determinar la asociación entre las concentraciones séricas de sFlt-1, sEng y 
PlGF con la severidad de la HG y PE. 
 
Pacientes y Métodos. Se realizó un estudio transversal comparativo en 689 pacientes (84 
con HG leve [HGL], 104 con HG severa [HGS], 122 con PE leve [PEL] y 379 con PE 
severa [PES]). Las concentraciones de sFlt-1, sEng y PlGF se determinaron por ELISA. 
 
Resultados. Las concentraciones séricas del PlGF fueron menores, mientras que del sFlt-
1, sEng y la relación sFlt-1/PlGF fueron mayores en la PES vs. HGS, HGL y PEL 
(p<0.001), este mismo comportamiento se observó entre las pacientes con HGS vs. HGL 
y PEL (p<0.02). Los resultados adversos del embarazo fueron más frecuentes en la PES 
vs HGS, HGL y PEL (p<0.007), así como mayores en la HGS vs. HGL y PEL (p<0.04). 
 
Conclusiones. Las alteraciones en las concentraciones de los factores angiogénicos se 
asocian con la severidad de los desórdenes hipertensivos del embarazo. La presencia de 
eventos adversos del embarazo está relacionada con la severidad de la enfermedad, 
sugiriendo que estos biomarcadores pueden ser útiles en la clasificación de los 
desórdenes hipertensivos del embarazo, así como en la estratificación del riesgo de 
eventos adversos del embarazo. 
 
Palabras clave. Desórdenes hipertensivos del embarazo; factores angiogénicos; eventos 
adversos del embarazo. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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Antecedentes 
 
Aproximadamente el 10% de las mujeres embarazadas tienen desórdenes hipertensivos, 
siendo la complicación médica más frecuente en el embarazo (1,2) y la principal causa 
de morbilidad y mortalidad materna y perinatal (3,4). De las 287,000 muertes maternas 
registradas a nivel mundial en 2010, los desórdenes hipertensivos del embarazo fueron 
responsables del 18%, con un estimado de 62,000 a 77,000 muertes por año (5). En 
África y Asia, aproximadamente el 10% de todas las muertes maternas están asociadas 
con los desórdenes hipertensivos del embarazo, mientras que en América Latina es el 
25% (6,7). De acuerdo a los criterios del Colegio Americano de Ginecología y 
Obstetricia (ACOG), los desórdenes hipertensivos del embarazo se clasifican de la 
siguiente manera: 1) preeclampsia/eclampsia, 2) hipertensión crónica, 3) hipertensión 
crónica con preeclampsia sobreagregada, e 4) hipertensión gestacional; y de acuerdo al 
tiempo de aparición en el embarazo se clasifican en pre-existentes (hipertensión crónica) 
y de novo (hipertensión gestacional y preeclampsia) (8,9). Del total de las pacientes con 
desórdenes hipertensivos del embarazo, el 70% tendrá hipertensión gestacional y 
preeclampsia, en la mayoría de los casosocurre al término o cercano al término del 
embarazo y se dividen en leve y severa de acuerdo a las cifras de presión arterial, a la 
cantidad de proteinuria o por la presencia de afectación multiorgánica. La aparición de 
hipertensión gestacional severa y/o preeclampsia severa antes de 34 semanas de 
gestación se asocia a mayores complicaciones perinatales y maternas en comparación a 
las formas leves de la enfermedad (2). 
 
Hipertensión Gestacional 
 
La hipertensión gestacional es la causan más frecuente de desórdenes hipertensivos del 
embarazo. La tasa oscila entre el 6-17% en las mujeres nulíparas sanas y entre 2-4% en 
las mujeres multíparas. Algunas mujeres con hipertensión gestacional evolucionan a 
preeclampsia, la tasa de progresión alcanza el 50% cuando la hipertensión gestacional se 
presenta antes de 30 semanas de gestación (SDG) (2). El diagnóstico se establece según 
los criterios de la ACOG como hipertensión que se presenta después de 20 SDG, sin 
proteinuria significativa, no asociada a otras manifestaciones clínicas de preeclampsia y 
que usualmente se resuelve dentro de 42 días postparto (8,9). En un subgrupo de 
pacientes con hipertensión gestacional, la presión arterial se mantiene elevada después 
del parto, lo que hace el diagnóstico de hipertensión crónica (10). La hipertensión 
gestacional antes de las 34 SDG se asocia con un mayor riesgo de resultados adversos 
maternos y perinatales (1). Las mujeres con hipertensión gestacional severa tienen tasas 
más altas de parto prematuro y de fetos pequeños para edad gestacional que las mujeres 
con hipertensión gestacional leve o preeclampsia leve. En presencia de hipertensión 
severa con proteinuria significativa (preeclampsia severa) no se incrementan las tasas de 
parto prematuro o de fetos pequeños para edad gestacional en comparación a las 
pacientes con hipertensión gestacional severa (11). 
 
Pre-eclampsia 
 
La preeclampsia es una enfermedad multisistémica específica del embarazo, 
caracterizada por disfunción endotelial. Esta condición se desarrolla en 5-8% de todas 
9 
 
las mujeres embarazadas, y es una causa importante de morbilidad y mortalidad materna 
y perinatal en todo el mundo (12,13). Los resultados adversos maternos incluyen 
eclampsia, falla renal, desprendimiento de placenta normoinserta y muerte, mientras que 
los resultados adversos perinatales incluyen mortalidad neonatal, restricción del 
crecimiento intrauterino y complicaciones debidas al parto pretérmino (14). El 
pronóstico de los resultados adversos maternos y perinatales, está en función de la 
gravedad de la enfermedad, la edad gestacional al inicio de la enfermedad y al momento 
del parto (15-17). Es responsable de 60,000 muertes maternas cada año, principalmente 
en países en vías de desarrollo (18) y representa una cuarta parte de los ingresos 
obstétricos a las Unidades de Cuidados Intensivos (19). En México, de acuerdo con la 
Secretaría de Salud representan hasta el 34% del total de las muertes, constituyendo la 
primera causa de muerte asociada a complicaciones del embarazo (20). Desde el punto 
de vista perinatal, hasta el 15% de los nacimientos prematuros se asocian con 
preeclampsia, con el consiguiente aumento de la morbilidad y mortalidad perinatal y 
representa alrededor de una quinta parte de los ingresos a Unidad de Cuidados 
Intensivos Neonatales (19). Un estudio reciente del Hospital de Ginecoobstetricia del 
Centro Médico Nacional “La Raza” del Instituto Mexicano del Seguro Social (IMSS) 
mostró que la preeclampsia/eclampsia se relacionan con 2 de cada 3 muertes neonatales 
tempranas que ocurren en la mayoría de los casos por prematurez (21). La mayoría de 
los casos se desarrollan después de 36 semanas de gestación, aunque los casos más 
graves pueden ocurrir en cualquier momento después de 20 SDG y en el posparto (22). 
Los factores de riesgo reconocidos son nuliparidad, edad menor de 20 años o mayor de 
40 años, obesidad, preeclampsia en embarazo previo (23), embarazo múltiple y 
morbilidad preexistente como hipertensión crónica, enfermedad renal crónica, 
enfermedad autoinmune, síndrome de anticuerpos antifosfolípidos y diabetes mellitus 
(24-27). El diagnóstico de preeclampsia se establece según los criterios de la ACOG 
como la hipertensión diagnosticada después de las 20 SDG acompañada de proteinuria 
≥300 mg/24 horas o de una relación proteína/creatinina urinaria ≥0.3 mg/mg (28,29). En 
ausencia de proteinuria se toman en cuenta otros criterios clínicos y de laboratorio para 
su diagnóstico, que incluyen: 1) cuenta plaquetaria menor a 100,000/uL, 2) creatinina 
sérica mayor a 1.1 mg/dL o aumento al doble de la concentración de creatinina sérica 
basal en ausencia de enfermedad renal, 3) elevación de enzimas hepáticas dos veces 
sobre las concentraciones normales, 4) edema pulmonar o 5) síntomas neurológicos y/o 
visuales (3,8,9,26). El tratamiento definitivo es la interrupción del embarazo (18). 
 
Fisiopatología de la preeclampsia 
 
La placenta juega un papel central en la patogénesis de la enfermedad y su desarrollo 
implica la invasión y la remodelación de la vasculatura uterina materna para garantizar 
el aporte adecuado de sangre (25,30). Normalmente, el citotrofoblasto invasor regula a la 
baja la expresión de moléculas de adhesión y adopta una superficie celular con fenotipo 
típico de las células endoteliales, proceso conocido como “pseudovasculogenesis”. En la 
preeclampsia, las células del citotrofoblasto no adoptan este fenotipo endotelial y esta 
diferenciación anormal es un defecto temprano que eventualmente puede conducir a 
isquemia placentaria (25,30-32). La base fisiopatológica de los procesos que subyacen a 
la preeclampsia se propone que suceden en dos etapas: la etapa 1, la reducción de la 
perfusión placentaria, y la etapa 2, el síndrome clínico materno (33,34). La 
10 
 
fisiopatología de la preeclampsia es compleja, interactuando numerosos factores 
genéticos, inmunológicos y ambientales (31,34-36). Una variedad de estudios clínicos y 
experimentales han dilucidado una serie de vías moleculares que se cree juegan un papel 
en las manifestaciones de la enfermedad, entre ellos: 1) la alteración del equilibrio 
angiogénico, 2) la activación de la respuesta inflamatoria en la madre, 3) la disminución 
de la disponibilidad de óxido nítrico y 4) el aumento en la producción de endotelina 
(ET)-1 (25). Aunque la causa específica de este síndrome del embarazo no es clara, 
múltiples evidencias sugieren que la preeclampsia es el resultado de un desequilibrio 
entre los factores placentarios pro- y anti-angiogénicos, así como a la adaptación 
materna a los mismos (12,25,31-34), afectando a todas las células de los compartimentos 
vasculares, generalizando la disfunción del endotelio materno (25,31-34). La disfunción 
endotelial se considera la base de muchos de los síntomas clínicos de la preeclampsia, 
como la hipertensión, el aumento de la permeabilidad vascular que resulta en edema y 
proteinuria, y la expresión de los parámetros inflamatorios que conducen a coagulopatía. 
Estos cambios también pueden causar isquemia de órganos blanco, tales como cerebro, 
hígado, riñón y placenta (19,32). En la preeclampsia la proteinuria y la hipertensión 
dominan el cuadro clínico, debido a que el principal órgano blanco es el riñón 
(glomeruloendoteliosis) (31), considerándolo como una ventana a través de la cual se ve 
el proceso de la preeclampsia. La glomeruloendoteliosis se acompaña de una 
disminución de la hemodinamia renal, hipofiltración y pérdida de la permeabilidad 
selectiva glomerular con proteinuria no selectiva (37). 
 
Factores angiogénicos en hipertensión gestacional y preeclampsia. 
 
En la última década, un considerable número de estudios observacionales en seres 
humanos y experimentales en animales han proporcionado la fuerte evidencia de que el 
desequilibrio en los factores pro- y anti-angiogénicos séricos producidos por la placenta 
juega un papel patogénico en la preeclampsia (12,22,25,31-34,38,39).Las altas 
concentraciones séricas de proteínas anti-angiogénicas, específicamente el receptor 
soluble del factor de crecimiento endotelial vascular-1 (denominado también como fms 
like tirosina quinasa-1 soluble [sFlt-1]) y de endoglina soluble (sEng); y las bajas 
concentraciones de la proteína pro-angiogénica, el factor de crecimiento placentario 
(PlGF), están presentes en el momento del diagnóstico de preeclampsia (12,40,41) e 
incluso se asocian con un riesgo elevado de desarrollar esta condición varias semanas 
antes de la aparición de las manifestaciones clínicas (42-44), además se correlacionan 
con la severidad de la enfermedad y los resultados adversos maternos y perinatales 
(12,38,40,41). Una de las más conocidas y potentes proteínas pro-angiogénicas, es el 
factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF), que mantiene la función de las células 
endoteliales; una reducción del VEGF en los seres humanos a través de la inhibición por 
anticuerpos monoclonales específicos puede resultar en hipertensión, proteinuria y 
glomeruloendoteliosis (25). Tanto el VEGF y el PlGF (un miembro de la familia de 
VEGF y de los factores de crecimiento), son producidos por la placenta y circulan a altas 
concentraciones durante el embarazo normal (31). sFlt-1 es una proteína secretada, 
resultado del empalme alternativo de Flt1, un receptor de VEGF y PlGF, que carece del 
dominio transmembranal y citoplasmático (25,31,39). Cuando se secreta esta forma 
soluble de la proteína, se une a VEGF libre y actúa como un potente antagonista, 
haciendo que no esté disponible para la señalización a sus receptores celulares (25,39), 
11 
 
actúa también como antagonista del PlGF (39). La sobreexpresión de sFlt-1 es un 
mecanismo clave que une la disfunción placentaria con la disfunción endotelial materna 
(39). La endoglina (Eng) es un receptor angiogénico que se expresa en la superficie de 
las células endoteliales y el sincitiotrofoblasto, actúa como un co-receptor para el factor 
de crecimiento transformador β (TGF-β), una molécula pro-angiogénica potente. El 
ARNm de Eng se sobreexpresa en la placenta de las mujeres con preeclampsia. Además, 
la región extracelular de Eng se escinde proteolíticamente, resultando en Eng soluble 
(sEng), una proteína anti-angiogénica que se libera en cantidades excesivas en la 
circulación y que se regula en la preeclampsia con un patrón similar a sFlt-1 (32,40). El 
TGF β1 y/o TGF β3 inhiben la migración y la invasión del trofoblasto, y la Eng media 
este efecto (31). Además del papel de los factores pro- y anti-angiogénicos en la 
patogénesis de la preeclampsia, tienen implicaciones predictivas y diagnósticas 
importantes (31,39). La alteración del equilibrio entre estos factores, evaluada mediante 
la relación sFlt-1/PlGF, se asocia al desarrollo posterior de preeclampsia y es 
independiente de la afectación al crecimiento fetal. En la preeclampsia en embarazos de 
término y sin restricción del crecimiento fetal, el desequilibrio en los factores 
angiogénicos aparece más tardíamente, en contraste a la preeclampsia en embarazos 
pretérmino en donde el desequilibrio aparece más tempranamente (45). La alteración en 
el equilibrio angiogénico correlaciona con el diagnóstico y los resultados adversos, 
particularmente cuando la enfermedad se presenta antes de las 34 semanas (46,41), 
prediciendo resultados adversos que ocurren dentro de las dos primeras semanas (41). La 
elevación de sEng en la preeclampsia es marcada, por lo tanto, potencialmente más útil 
para la predicción en las mujeres que desarrollan preeclampsia pretérmino o 
preeclampsia con feto pequeño para la edad gestacional. El patrón de la concentración 
de sEng tiene una asociación directamente proporcional a la relación sFlt-1/PlGF. Un 
análisis multivariado indicó que cada una de las proteínas pro- y anti-angiogénicas se 
asocia significativamente con preeclampsia, en efecto una medida compuesta que 
incorpora las tres moléculas del equilibrio angiogénico (sFlt1, sEng y PlGF) es un 
predictor más fuerte de preeclampsia que cuando se estudian las proteínas 
individualmente (31). 
Varios estudios han demostrado consistentemente los siguientes hechos: 1) al 
diagnóstico de preeclampsia las concentraciones séricas de los factores pro- y anti-
angiogénicos (esto es, elevación de sFlt-1, sEng y de la relación sFlt-1/PlGF, y 
disminución de PlGF) son significativamente diferentes en comparación a las mujeres 
con un embarazo normoevolutivo, 2) en las mujeres con preeclampsia severa o con 
manifestaciones de severidad o eventos adversos las modificaciones en los factores 
angiogénicos son más acentuadas que en las mujeres con preeclampsia leve o sin 
manifestaciones de severidad o sin eventos adversos, 3) los cambios en los factores 
angiogénicos séricos son más pronunciadas en la preeclampsia temprana (<34 SDG) que 
en la preeclampsia tardía (≥34 SDG), 4) en mujeres con preeclampsia y con un feto 
pequeño para la edad gestacional (FPEG) o con RCIU, las modificaciones en los 
factores angiogénicos séricos son más aparentes que en las mujeres con preeclampsia 
pero sin un FPEG o con RCIU (12,41,47-51). Por otra parte, existe poca información 
acerca del comportamiento de los factores angiogénicos séricos en otros espectros de los 
desórdenes hipertensivos del embarazo, específicamente en la hipertensión gestacional. 
Estos estudios se han limitado a mostrar que en las mujeres con hipertensión gestacional 
existe un cambio intermedio en las concentraciones séricas de los factores angiogénicos 
12 
 
a los encontrados entre las pacientes con preeclampsia y aquellas con un embarazo 
normal (41,50,51), sin hacer diferencias entre la severidad de la hipertensión gestacional 
(leve o severa). Desde el punto de vista clínico, se ha demostrado que las mujeres con 
hipertensión gestacional severa muestran significativamente mayores cursos perinatales 
adversos (FPEG y prematurez) que las mujeres con hipertensión gestacional leve o con 
preeclampsia leve, pero similares a la preeclampsia severa (11), sin embargo no se ha 
investigado sí esta relevancia clínica en la hipertensión gestacional severa pueda ser 
explicada por las concentraciones de los factores angiogénicos séricos, como ha sido 
para el caso entre las pacientes con preeclampsia severa en comparación a las pacientes 
con preeclampsia leve. 
 
 
Justificación y planteamiento del problema 
 
Aproximadamente el 10% de las mujeres embarazadas tienen desórdenes hipertensivos, 
siendo la complicación médica más frecuente en el embarazo y la principal causa de 
morbilidad y mortalidad materna y perinatal. En México, la preeclampsia/eclampsia 
representa hasta el 34% del total de las muertes, constituyendo la primera causa de 
muerte asociada a complicaciones del embarazo y desde el punto de vista perinatal se 
relaciona con 2 de cada 3 muertes neonatales tempranas que ocurren, en la mayoría de 
los casos por prematurez. 
Uno de los principales objetivos de la atención prenatal es disminuir la morbilidad y 
mortalidad materna y mejorar el resultado perinatal, mediante la identificación temprana 
de las mujeres en riesgo de desarrollar preeclampsia y/o eventos adversos maternos y 
perinatales. Aunque ha habido una notable disminución en la morbilidad y mortalidad de 
los desórdenes hipertensivos del embarazo principalmente en las últimas décadas, no ha 
habido avances en el tratamiento de los mismos. La evidencia reciente señala que las 
alteraciones en los niveles séricos de los factores pro- y anti-angiogénicos derivados de 
la placenta de mujeres con desórdenes hipertensivos del embarazo (sFlt-1, sEng y PlGF) 
son responsables o contribuyen en la disfunción endotelial generalizada y el cuadro 
clínico de los desórdenes hipertensivos del embarazo, pero el origen de la placentación 
anormal y su papel específico en estos desórdenes aún no es bien entendido. 
Desde el punto de vista clínico, el uso de los marcadores pro- y anti-angiogénicos ya sea 
solos o en combinaciónpueden ser relevantes en el espectro clínico de los desórdenes 
hipertensivos del embarazo, ya sea para confirmar el diagnóstico, determinar su 
severidad, así como para la predicción de resultados adversos maternos y perinatales, o 
el eventual desarrollo de preeclampsia. Aunque ya existen evidencias que soportan la 
utilidad de algunos factores pro- y anti-angiogénicos para el diagnóstico o la predicción 
de la preeclampsia, pocos y con un reducido número de pacientes se han enfocado a 
evaluar la asociación de la concentración de los factores angiogénicos en la hipertensión 
gestacional (leve y severa) y los cursos adversos maternos y perinatales. 
 
En base a lo anterior, el estudio se dirigió a contestar la siguiente pregunta: 
 
¿Cuál es la asociación entre las concentraciones séricas de sFlt-1, sEng y PlGF con la 
hipertensión gestacional leve y severa, y con la preeclampsia leve y severa? 
 
13 
 
Hipótesis 
 
Las concentraciones séricas de sFlt-1 y sEng son más elevadas, mientras que las 
concentraciones séricas de PlGF son más bajas en las pacientes con hipertensión 
gestacional severa y preeclampsia severa que en las pacientes con hipertensión 
gestacional leve y preeclampsia leve. 
 
 
Objetivo 
 
General 
Evaluar la asociación entre las concentraciones séricas de la sFlt-1, sEng y PlGF en 
hipertensión gestacional leve y severa, y en pre-eclampsia leve y severa. 
 
Específico 
Determinar la asociación entre las concentraciones séricas de sFlt-1, sEng y PlGF en 
pacientes con hipertensión gestacional leve y severa, y en pacientes con preeclampsia 
leve y severa de acuerdo a los criterios diagnósticos del Colegio Americano de 
Ginecología y Obstetricia (ACOG). 
 
 
Pacientes, Material y Métodos 
 
1. Lugar donde se realizó el estudio. 
El estudio se llevó a cabo en la Unidad de Investigación Médica en Medicina 
Reproductiva. UMAE de Ginecología y Obstetricia No. 4 “Dr. Luis Castelazo Ayala”, 
Instituto Mexicano del Seguro Social. 
 
2. Diseño de la Investigación. 
Tipo de Estudio. 
a) Por el control de la maniobra experimental por el investigador: Observacional. 
b) Por la captación de la información: Prolectivo. 
c) Por la medición del fenómeno en el tiempo: Transversal. 
d) Por la presencia de un grupo control: Comparativo. 
e) Por la dirección del análisis: Sin dirección. 
f) Por la ceguedad en la aplicación y evaluación de las maniobras: Ciego. 
Diseño: 
Estudio transversal comparativo. 
 
3. Diseño de la Muestra. 
3.1 Población de estudio: Mujeres embarazadas con edad gestacional ≥20 semanas que 
acudieron a atención médica y a quienes se les realizó el diagnóstico de hipertensión 
gestacional o preeclampsia. 
3.2 Muestra: Mujeres embarazadas con edad gestacional ≥20 semanas y con diagnóstico 
de hipertensión gestacional o preeclampsia, consecutivas (muestreo no aleatorio), esto 
es, se tomaron a todas las embarazadas consecutivas de la población de estudio, en el 
periodo comprendido del 1° de Julio de 2015 al 31 de Diciembre de 2015. 
14 
 
3.3 Grupo de estudio: A partir de la muestra y a su seguimiento se identificaron a cuatro 
grupos: 1) con hipertensión gestacional leve, 2) con hipertensión gestacional severa, 3) 
con preeclampsia leve o sin criterios clínicos y/o de laboratorio de severidad y 4) con 
diagnóstico de preeclampsia severa o con criterios clínicos y/o de laboratorio de 
severidad, de acuerdo a los criterios del ACOG. 
3.4 Criterios de selección: 
a) Criterios de inclusión para la muestra. 
1. Mujeres embarazadas de cualquier edad, con edad gestacional ≥20 semanas y con el 
diagnóstico de hipertensión gestacional leve o severa, y preeclampsia leve o severa. 
2. Con o sin la presencia de factores de riesgo para hipertensión gestacional o 
preeclampsia (tales como nuliparidad, antecedente de preeclampsia en embarazo anterior 
o historia familiar de preeclampsia). 
3. Aceptar colaborar en el estudio. 
b) Criterios de exclusión. 
1. Mujeres con trombofilia (síndrome de anticuerpos antifosfolípidos, factor V Leyden, 
entre otras). 
2. Hipertensión arterial crónica. 
3. Enfermedad renal crónica de cualquier etiología. 
4. Diabetes mellitus pregestacional o gestacional. 
5. Enfermedades autoinmunes (tales como lupus eritematoso sistémico, artritis 
reumatoide, esclerodermia, etc.). 
6. Pacientes con cualquier tipo de cáncer. 
c) Criterios de eliminación. 
1. No haber obtenido en forma completa la información clínica y los resultados de las 
pruebas de laboratorio. 
 
4. Tamaño de la Muestra 
En la unidad de estudio se atienden a un gran número de pacientes con preeclampsia e 
hipertensión gestacional. El cálculo para el tamaño de muestra para alcanzar los 
objetivos se realizó de la siguiente manera: 
De acuerdo a un estudio previo realizado por nuestro grupo de investigación en donde se 
compararon las concentraciones de los factores angiogénicos entre mujeres con 
preeclampsia leve y preeclampsia severa (12), se encontró que la concentración media 
de cada factor en las mujeres con preeclampsia leve fue la siguiente: PlGF 113 pg/ml, 
sFlt 23,345 pg/ml, relación sFlt-1/PlGF 259 y para sEng 37.0 ng/ml, en tanto que en las 
mujeres con preeclampsia severa fue de 57 pg/ml, 26,950 pg/ml, 612 y 50.1 ng/ml, 
respectivamente. Por lo tanto, asumiendo I) que la menor diferencia de entre todos los 
factores estudiados fue para la sEng (37.0 ± 12.9 ng/ml vs. 50.1 ± 15.3, diferencia neta 
de 13.1 ng/ml, II) debido a que no hay reportes acerca de las concentraciones de los 
factores angiogénicos en forma separada para la hipertensión gestacional leve y severa, y 
III) nuestra hipótesis de trabajo es que las concentraciones de los factores angiogénicos 
es igual entre las mujeres con preeclampsia severa e hipertensión gestacional severa, 
igual entre las pacientes con preeclampsia leve e hipertensión gestacional leve, pero 
diferentes entre las pacientes con preeclampsia severa o hipertensión gestacional severa 
vs. preeclampsia leve o hipertensión gestacional leve. 
Entonces para el presente estudio asumiendo las consideraciones anteriores, para el 
cálculo del tamaño de la muestra y usando el paquete estadístico MedCalc v.11.4.4.0, 
15 
 
para una diferencia de medias, se estimó que la concentración sérica de sEng en las 
mujeres con preeclampsia severa o hipertensión gestacional severa es de 50.1 ± 15.3 
ng/ml, mientras que para las pacientes con preeclampsia leve o hipertensión gestacional 
leve es de 37.0 ± 12.9 ng/ml. Con un nivel de confianza del 99 % o valor alfa de 0.01, 
poder del estudio del 99%, una diferencia de 13.1 ng/m, el tamaño de muestra fue de 57 
pacientes en cada grupo de estudio. Nuestra población de estudio fue mayor a la 
calculada en cada uno de los grupos. 
 
5. Definición de las variables 
Variable de clasificación de la población de estudio. 
1. Pacientes con hipertensión gestacional y/o preeclampsia. 
- Definición operativa. El diagnóstico de hipertensión gestacional y/o preeclampsia se 
basó en los criterios del Working Group Report on High Blood Pressure in Pregnancy y 
del American College of Obstetricians and Gynecologist (ACOG) (8,9). La hipertensión 
se define como una presión arterial sistólica ≥140 mmHg o una presión arterial 
diastólica ≥90 mmHg en dos ocasiones por al menos 2–4 horas de diferencia: 
Hipertensión gestacional leve, en presencia de hipertensión arterial sin proteinuria 
significativa. Hipertensión gestacional severa, se define como una TA sistólica ≥160 
mmHg y/o una TA diastólica de ≥110 mmHg sin presencia de proteinuria significativa. 
Preeclampsia leve o sin hallazgos de severidad, cuando presente hipertensión arterial 
y proteinuria significativa definida por una relación proteína/creatinina ≥0.3 mg/mg o 
≥300 mg en la recolección de orina de 24 horas. Preeclampsia severa o con hallazgos 
de severidad, se define como una TA sistólica ≥160 mmHg y/o una TA diastólica de 
≥110 mmHg aunado a la presencia de proteinuria significativa. Otros criterios es la 
presencia de trombocitopenia menor a 100,000/µl;deterioro de la función hepática 
indicado por elevación de enzimas hepáticas (TGO o TGP) dos veces el valor normal de 
referencia, dolor severo y persistente en hipocondrio derecho o en epigastrio y que no 
responde a los medicamentos y no debido a otros diagnósticos alternos, o ambos; daño 
renal progresivo, dado por una concentración de creatinina sérica mayor a 1.1 mg/dL o 
el doble de la concentración de creatinina sérica basal en ausencia de otra enfermedad 
renal; edema pulmonar; nuevo inicio de alteraciones cerebrales o visuales. También se 
considera como preeclampsia severa la presencia del síndrome de HELLP (hemólisis, 
elevación de enzimas hepáticas y trombocitopenia) o eclampsia. Tanto la hipertensión 
arterial y la proteinuria deben de resolverse posterior al parto (<12 semanas). 
Variables dependientes. 
1. Desorden hipertensivo del embarazo. 
- Definición operativa. Los criterios de severidad para la preeclampsia e hipertensión 
gestacional se basaron en los criterios establecidos por el ACOG. La presencia de 
cualquiera de las siguientes condiciones o eventos se consideró como un hallazgo o 
criterio de severidad de la preeclampsia: 
1. Una TA sistólica ≥160 mmHg y/o una TA diastólica ≥110 mmHg aunado a la 
presencia de proteinuria significativa. 
2. Trombocitopenia menor a 100,000/µl. 
3. Deterioro de la función hepática indicado por elevación de enzimas hepáticas (TGO o 
TGP) dos veces el valor normal de referencia, dolor severo y persistente en hipocondrio 
derecho o en epigastrio y que no responde a los medicamentos y no debido a otros 
diagnósticos alternos, o ambos. 
16 
 
4. Daño renal progresivo, dado por una concentración de creatinina sérica mayor a 1.1 
mg/dL o el doble de la concentración de creatinina sérica basal en ausencia de otra 
enfermedad renal. 
5. Edema pulmonar. 
6. Nuevo inicio de alteraciones cerebrales o visuales. 
7. También se consideró la presencia del síndrome de HELLP (hemólisis, elevación de 
enzimas hepáticas y trombocitopenia) o la eclampsia. 
El diagnóstico de hipertensión gestacional se basó en la definición de hipertensión y sin 
presencia de proteinuria significativa y se clasificó como severa cuando se registró al 
menos dos veces una TA sistólica ≥160 mmHg y/o una TA diastólica ≥110 mmHg o en 
una ocasión cuando se inició tratamiento antihipertensivo. 
- Escala de medición: Nominal. 
- Categoría de las variables: 1. Hipertensión gestacional leve. 
 2. Hipertensión gestacional severa. 
 3. Preeclampsia leve o sin manifestaciones de severidad. 
 4. Preeclampsia severa o con manifestaciones de severidad. 
Variables independientes. 
1.- Receptor soluble del factor de crecimiento endotelial vascular-1 (fms-like tirosina 
cinasa-1 soluble [sFlt-1]). 
- Definición operativa. La medición de sFlt-1 se realizó en suero por la técnica de 
ELISA empleando estuches comerciales y siguiendo las instrucciones del fabricante 
(R&D Systems, Minneapolis, Minn, USA). 
- Escala de medición: Continua. 
- Categoría de las variables: pg/ml. 
2. Factor de crecimiento placentario. 
- Definición operativa. La medición de PlGF se realizó en suero por la técnica de ELISA 
empleando estuches comerciales y siguiendo las instrucciones del fabricante (R&D 
Systems, Minneapolis, Minn, USA). 
- Escala de medición: Continua. 
- Categoría de las variables: pg/ml. 
3.- Relación sFlt-1/PlGF. 
- Definición operativa. Se calculó al dividir el valor de sFlt-1 entre el valor de PlGF. Se 
usó la siguiente formula convencional: Relación = sFlt-1/PlGF. 
- Escala de medición: Continua. 
- Categoría de las variables: Resultado de dividir sFlt-1 entre PlGF 
4. Endoglina soluble. 
- Definición operativa. La medición de la sEng se realizó en suero por la técnica de 
ELISA empleando estuches comerciales y siguiendo las instrucciones del fabricante 
(R&D Systems, Minneapolis, Minn, USA). 
- Escala de medición: Continua. 
- Categoría de las variables: ng/ml. 
Variables intervinientes. 
1. Edad materna. 
- Definición operativa. Edad cumplida en años al ingresó al estudio. 
- Escala de medición: Continua. 
- Categoría de las variables: Número de años cumplidos. 
 
17 
 
2. Índice de masa corporal previo al actual embarazo. 
- Definición operativa. Se calculó de acuerdo a la talla y peso previo al actual embarazo. 
Se usó la siguiente fórmula convencional: IMC = Peso (Kg)/Talla2 (metros). 
- Escala de medición: Continua. 
- Categoría de las variables: Resultado de dividir el peso en Kg entre la talla en metros 
elevada al cuadrado. 
3. Antecedente de preeclampsia en un embarazo anterior. 
- Definición operativa. Cuando la paciente refirió en sus antecedentes gineco-obstétricos 
de haber cursado con uno o más cuadros de preeclampsia en embarazo(s) previos. 
- Escala de medición: Nominal. 
- Categoría de las variables: 1. Si. 
 2. No. 
4. Antecedente de abortos. 
- Definición operativa. Cuando la paciente refirió en sus antecedentes gineco-obstétricos 
haber presentado un aborto inducido o espontaneo y con o sin legrado uterino 
instrumental. 
- Escala de medición: Nominal. 
- Categoría de las variables: 1. Si. 
 2. No. 
5. Tabaquismo durante el actual embarazo. 
- Definición operativa. Se consideró tabaquismo cuando el hábito de fumar haya sido 
continuo durante el presente embarazo independientemente de la cantidad de cigarros 
fumados al día. 
- Escala de medición: Nominal. 
- Categoría de las variables: 1. Si. 
 2. No. 
6. Edad gestacional al muestreo. 
- Definición operativa. La edad gestacional al momento de ingreso al estudio y se tomó 
por el cálculo de la fecha de la última regla cuando la paciente haya tenido ciclos 
menstruales regulares y conocimiento exacto de la fecha de la última menstruación o 
traspolado por ultrasonido obstétrico al momento de ingresar al estudio y con un 
ultrasonido del primer trimestre. 
- Escala de medición: Continua. 
- Categoría de las variables: Número de semanas. 
7. Uso de medicamentos anti-hipertensivos. 
- Definición operativa. Cuando a la paciente se le haya indicado el uso de medicamentos 
anti-hipertensivos desde su ingreso al estudio hasta la resolución del embarazo 
(alfametildopa, hidralazina, nifedipina o prazocina). Se recabó la información tanto de 
su uso, como del número de medicamentos. 
- Escala de medición: Nominal. 
- Categoría de las variables: 1. No. 
 2. Un anti-hipertensivo. 
 3. Dos anti-hipertensivos. 
 4. Tres anti-hipertensivos. 
 5. Cuatro o más anti-hipertensivos. 
 
 
18 
 
8. Esquema de maduración pulmonar. 
- Definición operativa. Cuando a la paciente se le haya administrado un esquema de 
maduración pulmonar completo o incompleto (dexametasona o betametasona). 
- Escala de medición: Nominal. 
- Categoría de las variables: 1. No. 
 2. Esquema incompleto. 
 3. Esquema completo. 
 
6. Descripción y Consideraciones Generales del Estudio 
Una vez que la paciente aceptó participar en el estudio se obtuvo la información clínica 
de las variables a estudiar y en forma conjunta la toma de las muestras de orina y de 
sangre por punción venosa periférica en las que se realizaron las determinaciones de 
sFlt-1, PlGF, sFlt-1/PlGF y sEng. Una vez que se obtuvo la información clínica y los 
resultados de los factores angiogénicos, se procedió a la etapa de análisis, la cual se llevó 
a cabo de acuerdo a la secuencia que se comenta en el siguiente apartado de este mismo 
documento. 
El análisis de los datos consistió de las siguientes etapas: 
 
7. Análisis estadístico 
1. Análisis inicial. Se analizó la distribución de las frecuencias de las diferentes 
variables consideradas en el estudio, utilizando para ello las medidas de resumen 
apropiadas a cada variable de acuerdo al nivel de medición y tipo de distribución. La 
consistencia en la medición de los ensayos se realizó mediante el coeficiente de 
variación. 
2. Análisis final. Una vez clasificadasa las pacientes (con o sin criterios de severidad de 
preeclampsia e hipertensión gestacional) se realizó: 1) Análisis bivariado: a) la prueba 
de chi cuadrada de tendencia lineal para variables nominales, b) para variables continuas 
se utilizó la prueba de ANOVA seguida por procedimientos post hoc (prueba de 
Scheffé) o la prueba de Krukal-Wallis seguida por la prueba de U de Mann-Whitney 
(según la distribución de los datos). Y finalmente para ver la independencia de los 
factores angiogénicos con la severidad de los diferentes desordenes hipertensivos se 
realizó un análisis de covarianza. 
El nivel de significancia estadística en todos los casos fue una p<0.05 bimarginal para 
una hipótesis nula. 
Hipótesis nula: 
1. Las concentraciones séricas de sFlt-1, PlGF y sEng no se asocian o no tienen relación 
con los criterios clínicos o de laboratorio de severidad de la hipertensión gestacional y la 
preeclampsia. 
 
8. Aspectos Éticos 
El presente protocolo utilizó muestras biológicas (orina y sangre) provenientes de 
mujeres embarazadas con el diagnóstico de hipertensión gestacional y preeclampsia. 
Todas las pacientes fueron atendidas en la UMAE Hospital de Gineco-Obstetricia No. 4 
“Dr. Luis Castelazo Ayala, Instituto Mexicano del Seguro Social. 
Riesgo del estudio. De acuerdo al artículo 17 del Reglamento de la Ley General de 
Salud en Materia de Investigación, el presente estudio es sin riesgo en población 
vulnerable (mujeres embarazadas). Se trata de un estudio que empleó procedimientos 
19 
 
comunes en exámenes de diagnóstico rutinarios que en este caso particular fueron la 
toma de muestra de sangre y orina. Asimismo, aunque esta investigación se realizó en 
mujeres embarazadas no hubo riesgo de vulnerar a este tipo de población particular. 
Apego a las normas éticas. En todos los casos las muestras fueron colectadas de acuerdo 
con los lineamientos Institucionales del Hospital y en estricto apego a la declaración de 
Helsinky de 1975 y al reglamento de la Ley General de Salud en Materia de 
Investigación vigentes. 
Consentimiento informado. Todas las mujeres embarazadas incluidas en el protocolo 
firmaron una carta de consentimiento informado (adjunta a este documento), el cual 
representa exactamente el documento que fue entregado y solicitado a cada una de las 
participantes. En dicha carta, se utilizó un lenguaje sencillo y accesible para las 
participantes, poniendo de manifiesto su libre decisión de participar o permanecer en el 
estudio sin que esto haya afectado o demeritado la atención que recibieron en el 
Instituto. 
Contribuciones y beneficio a los participantes. La participación de las mujeres 
embarazadas en este estudio, NO generó ningún beneficio económico para los 
participantes y como la intención del protocolo fue saber sí las pruebas que aquí se 
proponen son de utilidad en la Enfermedad Hipertensiva del Embarazo (hipertensión 
gestacional y preeclampsia) es probable que NO tenga una utilidad inmediata para el 
diagnóstico o manejo médico de la paciente. Sin embargo, se les manifestó que la 
participación en el estudio fue de gran utilidad en el avance del conocimiento científico 
y contribuyó de esta manera a que a corto o mediano plazo se puedan utilizar como 
métodos para establecer mejores planes en el manejo médico en las pacientes. 
Balance riesgo/beneficio. El beneficio de haber participado en este estudio fue 
importante ya que pudo contribuir en la posibilidad de explicar relaciones entre los 
factores angiogénicos y los desórdenes hipertensivos del embarazo, especialmente en 
mujeres con hipertensión gestacional y preeclampsia que ponen en riesgo la vida de las 
propias mujeres. 
Confidencialidad. Los datos de las mujeres embarazadas que aceptaron participar en el 
estudio fueron mantenidos en total confidencialidad. A cada participante se le asignó un 
código único y específico con el cual fue identificada cada muestra. Los datos completos 
sólo fueron accesibles al investigador responsable del protocolo, quien tiene la 
obligación de no revelar la identidad de los participantes. 
Obtención del consentimiento informado. La carta de consentimiento informado de 
todas las mujeres con hipertensión gestacional y preeclampsia fueron obtenidas por 
cualquiera de los médicos participantes en el protocolo. El documento se obtuvo antes 
de realizar la toma de muestra de sangre y orina en la que los médicos explicaron los 
objetivos del protocolo a cada uno de los participantes. 
Todos los médicos involucrados en el protocolo se comprometieron con la realización 
del mismo y cabe señalar que tienen una amplia experiencia en sus áreas de 
especialidad. 
Selección de participantes. Las participantes al estudio fueron identificadas por los 
médicos tratantes y reclutadas por los médicos participantes en el estudio. Las 
participantes fueron identificadas de los servicios de hospitalización del Hospital. En 
todos los casos la selección de las mujeres embarazadas fue imparcial, sin sesgo social, 
racial, preferencia sexual y cultural, respetando en cada momento la libertad y 
confidencialidad de los participantes. 
20 
 
Beneficios al final del estudio. Los beneficios de este estudio tienen un carácter 
estrictamente científico y en ningún momento se persiguieron beneficios lucrativos para 
ninguno de los participantes 
El protocolo fue sometido al Comité de Investigación y Ética del IMSS. Las pacientes 
leyeron y firmaron la carta de consentimiento informado. 
 
 
Resultados 
 
Descripción general de la población de estudio 
 
Se estudiaron a un total de 689 mujeres embarazadas con desórdenes hipertensivos del 
embarazo con una edad gestacional ≥20 semanas, las cuales fueron clasificadas en los 
siguientes grupos: 84 con hipertensión gestacional leve (HGL), 104 con hipertensión 
gestacional severa (HGS), 122 con preeclampsia leve (PEL) y 379 con preeclampsia 
severa (PES). En la Tabla 1, se muestran las comparaciones entre las variables clínicas y 
demográficas entre las pacientes con los diferentes desórdenes hipertensivos del 
embarazo. La edad materna sólo fue significativamente menor en las pacientes con PEL 
en comparación a las pacientes con HGL, HGS y PES, el índice de masa corporal fue 
similar entre todos los grupos, excepto que fue significativamente mayor en las pacientes 
con HGS en comparación a las pacientes con PES. En cuanto a otras variables como 
gestas, primiparidad, abortos, antecedente de preeclampsia y tabaquismo fueron 
similares entre los diferentes grupos de estudio. 
La edad gestacional al reclutamiento fue significativamente menor en las pacientes con 
HGS y PES que en las pacientes con HGL o PEL, pero similares entre las pacientes con 
HGS y PES y entre las pacientes con HGL y PEL, esta misma tendencia fue observada 
en relación a la edad gestacional al parto. Por otra parte, el tiempo de latencia en días, es 
decir el tiempo trascurrido desde el reclutamiento a la interrupción del embarazo fue 
significativamente mayor en las pacientes con HGL y PEL en comparación a las 
pacientes con HGS o PES, pero similar entre las pacientes con HGL y PEL, así como 
entre las pacientes con HGS y PES. Las pacientes con HGS y PES tuvieron una 
frecuencia significativamente mayor de parto pretérmino (tanto a <37 y <34 SDG) en 
comparación a las pacientes con HGL y PEL. Por otra parte, el peso de los recién 
nacidos fue significativamente menor en las pacientes con HGS y PES que en las 
pacientes con HGL o PEL, e incluso significativamente menor en las pacientes con PES 
que en las pacientes con HGS. En contraste, la frecuencia de infantes PEG y con RCIU 
fue significativamente mayor en las pacientes con HGS y PES en comparación a las 
pacientes con HGL o PEL, incluso la frecuencia de un infante PEG o con RCIU fue 
significativamente mayor en las pacientes con PES que en las pacientes con HGS. Las 
pacientes con HGS tuvieron una frecuencia significativamente mayor de 
oligohidramnios que las pacientes con PEL, en contraste, las pacientes conPES tuvieron 
una frecuencia significativamente mayor de oligohidramnios que las pacientes con HGL, 
HGS o PEL. 
El DPPNI sólo se presentó entre las pacientes con HGS y PES, siendo 
significativamente más frecuente en las pacientes con HGS en comparación a las 
pacientes con PEL y entre las pacientes con PES en comparación a las pacientes con 
HGL, HGS o PEL. Aunque otros eventos maternos adversos sólo estuvieron presentes 
21 
 
en las pacientes con PES, incluyendo ruptura o hematoma hepático, lesión renal aguda, 
edema pulmonar o muerte materna, entre otros, sólo la lesión renal aguda fue 
significativamente mayor que en las pacientes con HGL, HGS o PEL (Tabla 1). En 
forma conjunta, los eventos adversos maternos fueron más frecuentes en las mujeres con 
HGS en comparación a las pacientes con PEL, mientras que estos fueron 
significativamente más frecuentes en las mujeres con PES en comparación a las 
pacientes con HGL, HGS o PEL. La muerte fetal o perinatal también fue 
significativamente mayor en las pacientes que cursaron con PES en comparación a las 
que presentaron HGL, HGS o PEL. Finalmente, como era de esperarse, las cifras 
máximas de presión arterial sistólica y diastólica fueron similares entre las pacientes con 
HGL y PEL o entre las pacientes con HGS y PES, pero estas últimas con cifras 
significativamente mayores que las pacientes con HGL o PEL. 
 
Relación proteína/creatinina urinaria y excreción de proteínas en orina de 24 horas 
en los diferentes desórdenes hipertensivos del embarazo 
 
La Tabla 2 muestra la comparación de la relación proteína/creatinina urinaria en el 100% 
de las pacientes estudiadas y de la proteinuria de 24 horas en aquellas que fue posible su 
realización (en 57 con HGL, 59 con HGS, 34 con PEL y en 109 con PES). Como era de 
esperarse, las pacientes con HGL e HGS no tuvieron proteinuria significativa y no 
mostraron diferencia entre la relación proteína/creatinina urinaria o proteinuria de 24 
horas, en contraste, el 100% de las pacientes con PEL o PES presentaron proteinuria 
significativa y esta fue significativamente mayor en las pacientes con PEL en 
comparación con las pacientes con HGL o HGS, pero significativamente menor que las 
pacientes con PES. 
 
Concentraciones séricas de los factores angiogénicos PlGF, sFlt-1, relación 
sFlt1/PlGF y sEng en los diferentes desórdenes hipertensivos del embarazo 
 
Las comparaciones de las concentraciones séricas de los factores pro- y anti-
angiogénicos entre los grupos de estudio se muestran en la Tabla 3. Las concentraciones 
del factor pro-angiogénico PlGF, fueron significativamente menores en las pacientes con 
PES en comparación a las pacientes con HGL, HGS o PEL (p<0.001), en contraste, las 
concentraciones de sFlt-1, de la relación sFlt-1/PlGF y sEng fueron significativamente 
mayores que en las pacientes con HGL, HGS o PEL (p<0.001). En las pacientes con 
HGS, el PlGF fue significativamente menor en comparación a las pacientes con HGL o 
PEL (p≤0.001), mientras que no hubo diferencia entre las pacientes con HGL o PEL. Las 
pacientes con HGS y PEL tuvieron concentraciones significativamente más elevadas de 
sFlt-1, de la relación sFlt-1/PlGF y sEng que en las pacientes con HGL (p≤0.008). 
Aunque en las pacientes con HGS las concentraciones de sFlt-1 fueron menores, 
mientras que las concentraciones de la relación sFlt-1/PlGF y sEng fueron mayores en 
comparación a las pacientes con PEL, no hubo diferencias significativas. 
 
22 
 
 
 
 
 
 
Tabla 1. Características clínicas y demográficas de las mujeres condesórdenes hipertensivos del embarazo. 
Variable Hipertensión 
gestacional leve 
(n=84) 
Hipertensión 
gestacional severa 
(n=104) 
Valor de P Preeclampsia 
leve 
(n=122) 
Valor de P Preeclampsia 
severa 
(n=379) 
Valor de P 
Edad materna, años 28.9 ± 6.4 29.1 ± 5.8 26.4 ± 6.3 <0.04 a,b 29.3 ± 6.2 <0.001 c 
Gestas 2 (1 – 4) 2 (1 – 4) 1 (1 – 5) 2 (1 – 7) 
Primiparidad, n (%) 38 (45.2) 42 (40.4) 64 (52.5) 154 (40.6) 
Aborto 0 (0 – 2) 0 (0 – 2) 0 (0 – 3) 0 (0 – 3) 
Antecedente de preeclampsia, n (%) 11 (13.1) 26 (25) 20 (16.4) 60 (15.8) 
Índice de masa corporal, kg/m2 27.6 ± 4.8 28.2 ± 4.9 27.3 ± 5.7 26 ± 4.5 0.001 b 
Tabaquismo 15 (17.9) 16 (15.4) 20 (16.4) 45 (11.9) 
Edad gestacional al reclutamiento, 
semanas 
36.3 ± 2.2 32.7 ± 3.5 <0.001 a 36.1 ± 1.8 <0.001 b 32.1 ± 4.5 <0.001 a,c 
Edad gestacional al parto, semanas 37.6 ± 1.2 32.9 ± 3.5 <0.001 a 37.1 ± 1.5 <0.001 b 32.1 ± 4.5 <0.001 a,c 
Latencia, días 7 (0 – 20) 0 (0 – 7) <0.001 a 6 (0 – 22) <0.001 b 0 (0 – 10) <0.001 a,c 
Peso del recién nacido, g 2896 ± 465 1830 ± 644 <0.001 a 2774 ± 388 <0.001 b 1548 ± 743 <0.001 a,b,c 
Parto antes de 37 semanas, n (%) 17 (20.2) 92 (88.5) <0.001 a 42 (34.4) <0.04 a,b 326 (86.0) <0.001 a,c 
Parto antes de 34 semanas, n (%) 0 (0) 54 (51.9) <0.001 a 0 (0) <0.001 b 212 (55.9) <0.001 a,c 
Parto por Cesárea, n (%) 62 (73.8) 104 (100) <0.001 a 102 (83.6) <0.001 b 357 (94.2) <0.007 a,b,c 
Infante PEG, n (%) 0 (0) 38 (36.5) <0.001 a 0 (0) <0.001 b 219 (57.9) <0.001 a,b,c 
Infante con RCIU, n (%) 0 (0) 25 (24) <0.001 a 0 (0) <0.001 b 177 (46.7) <0.001 a,b,c 
Oligohidramnios, n (%) 0 (0) 4 (3.8) 0 (0) <0.04 b 49 (12.9) <0.007 a,b,c 
Desprendimiento de placenta, n (%) 0 (0) 4 (3.8) 0 (0) <0.04 b 26 (6.9) <0.007 a,c 
Ruptura hepática, n (%) 0 (0) 0 (0) 0 (0) 3 (0.8) 
Hematoma hepático, n (%) 0 (0) 0 (0) 0 (0) 5 (1.3) 
Falla renal aguda, n (%) 0 (0) 0 (0) 0 (0) 28 (7.4) <0.005 a,b,c 
Hemodiálisis, n (%) 0 (0) 0 (0) 0 (0) 5 (1.3) 
Edema pulmonar, n (%) 0 (0) 0 (0) 0 (0) 8 (2.1) 
Intubación, n (%) 0 (0) 0 (0) 0 (0) 15 (4) 0.03 c 
Inotrópicos, n (%) 0 (0) 0 (0) 0 (0) 15 (4) 0.03 c 
Muerte materna, n (%) 0 (0) 0 (0) 0 (0) 7 (1.8) 
Síndrome de HELLP, n (%) -- -- -- 89 (23.5) 
Eclampsia, n (%) -- -- -- 17 (4.5) 
Síndrome de HELLP y Eclampsia, n (%) -- -- -- 12 (3.2) 
Eventos adversos, n (%) 0 (0) 4 (3.8) 0 (0) 0.04 b 48 (12.7) <0.007 a,b,c 
Muerte fetal o neonatal, n (%) 0 (0) 2 (1.9) 0 (0) 55 (14.5) <0.007 a,b,c 
Presión arterial sistólica, mmHg 141.3 ± 7.9 162.4 ± 9.2 <0.001 a 143.6 ± 7.9 <0.001 b 164.6 ± 18.7 <0.001 a,c 
Presión arterial diastólica, mmHg 95.5 ± 6 107.6 ± 6.6 <0.001 a 96.6 ± 4.7 <0.001 b 109.0 ± 11 <0.001 a,c 
Valores más-menos son la media + desviación estándar; los valores entre paréntesis son medianas (amplitud); PEG, pequeño para edad gestacional; RCIU, restricción del 
crecimiento intrauterino; los valores de P están dados solamente para diferencias significativas después de aplicar las pruebas estadísticas apropiadas avs. hipertensión gestacional 
leve, bvs. hipertensión gestacional severa, cvs. preeclampsia leve. 
23 
 
 
 
Tabla 2. Relación proteína/creatinina urinaria y proteinuria de 24 hrs., en mujeres con desórdenes hipertensivos del 
embarazo 
Variable Hipertensión 
gestacional 
leve 
(n=84) 
Hipertensión 
gestacional 
severa 
(n=104) 
Valor de P Preeclampsia leve 
(n=122) 
Valor de P Preeclampsia 
severa 
(n=379) 
Valor de P 
Relación 
proteína/creatinina urinaria, 
mg/mg 
0.17 ± 0.07 0.21 ± 0.07 1.06 ± 0.62 <0.024 a,b 3.40 ± 2.76 <0.001 a,b,c 
Proteinuria de 24 hrs., 
mg/día 
n=57 
171.4 (91 – 217) 
n=59 
188.2 (66 – 255) 
 n=34 
569.7 (341 – 2522) 
<0.001 n=109 
1509.7 (317 – 23348) 
<0.001 
Valores más-menos son la media + desviación estándar; los valores entre paréntesis son medianas (amplitud); los valores de P están dados solamente para 
diferencias significativas después de aplicar las pruebas estadísticas apropiadas vs hipertensión gestacional leve, vs hipertensión gestacional severa, vs 
preeclampsia leve. 
 
 
 
 
 
Tabla 3. Concentraciones séricas del factor de crecimiento placentario (PlGF), el factor soluble fms-like tirosina cinasa-1 
(sFlt-1), la relación sFlt-1/PlGF y la Endoglina soluble (sEng) en los diferentes desórdenes hipertensivos del embarazo 
Variable Hipertensión 
gestacional leve 
(n=84) 
Hipertensión 
gestacional severa 
(n=104) 
Valor de 
P 
Preeclampsia leve 
(n=122)Valor de P Preeclampsia 
severa 
(n=379) 
Valor de P 
PlGF, pg/ml 102.8 (28.6 – 300.3) 76.8 (15.4 – 457.3) <0.001 a 98.0 (12.4 – 463.5) 0.001 b 54.1 (10.3 – 312.6) <0.001 a,b,c 
sFlt-1, pg/ml 16278 ± 7562 22627 ± 12716 0.007 a 23345 ± 12320 0.001 a 30502 ± 13005 <0.001 a,b,c 
Relación sFlt-1/PlGF 166.0 ± 88.7 325.8 ± 213.8 0.008 a 258.6 ± 161.0 658.2 ± 398.1 <0.001 a,b,c 
sEng, ng/ml 18.8 ± 5.4 25.8 ± 7.3 <0.001 a 24.1 ± 8.4 0.002 a 34.1 ± 10.8 <0.001 a,b,c 
Valores más-menos son la media + desviación estándar; los valores entre paréntesis son medianas (amplitud); PlGF, factor de crecimiento placentario; sFlt-1, 
factor soluble fms-like tirosina cinasa-1; sEng, endoglina soluble; los valores de P están dados solamente para diferencias significativas después de aplicar las 
pruebas estadísticas apropiadas vs hipertensión gestacional leve, vs hipertensión gestacional severa, vs preeclampsia leve. 
24 
 
Debido a que es bien conocido que la concentraciones séricas de los factores pro- y anti-
angiogénicos estudiados están influenciados por la edad gestacional y dado que la edad 
gestacional al reclutamiento (el momento en que se tomaran las muestras de sangre) 
fueron significativamente menores en las pacientes con HGS en comparación a las 
pacientes con PEL, esto podría explicar la aparente no diferencias entre las 
concentraciones séricas de los factores pro- y anti-angiogénicos en estos grupos en 
particular. Por lo anterior, se realizó un nuevo análisis comparando las concentraciones 
de estos factores estratificando por edad gestacional, siendo solo posible entre las 33/0 a 
35/6 SDG ya que a menos de 33 SDG no hubo ningún caso de PEL y después de las 36 
SDG solo 12 casos con HGS. Este nuevo análisis, mostró que las pacientes con HGS 
tuvieron significativamente menor concentración del PlGF y significativamente mayores 
concentraciones de sFlt-1, de la relación sFlt-1/PlGF y sEng en comparación a las 
pacientes con PEL (p≤0.02) (Tabla 4). 
 
Tabla 4. Concentraciones séricas del factor de crecimiento placentario (PlGF), el factor soluble fms-like tirosina cinasa-1 
(sFlt-1), la relación sFlt-1/PlGF y la endoglina soluble (sEng) entre mujeres con hipertensión gestacional severa y 
preeclampsia leve entre las 33/0 – 35/6 SDG. 
Variable Hipertensión gestacional 
severa 
(n=43) 
Preeclampsia leve 
(n=60) 
Valor de p 
PlGF, pg/ml 59.1 (15.4–457.3) 94.1 (12.4–259.2) 0.02 
sFlt-1, pg/ml 27,778 ± 14,350 21,684 ± 10,923 0.02 
Relación sFlt-1/PlGF 442.4 ± 218.2 269.6 ± 159.1 <0.001 
sEng, ng/ml 28.4 ± 7.2 24.4 ± 8.2 0.02 
Valores más-menos son la media + desviación estándar; los valores entre paréntesis son medianas (amplitud); PlGF, factor de 
crecimiento placentario; sFlt-1, factor soluble fms-like tirosina cinasa-1; sEng, endoglina soluble; los valores de p están dados después de 
aplicar las pruebas estadísticas apropiadas. 
 
Finalmente, la comparación de las concentraciones de los factores pro- y anti-
angiogénicos entre las pacientes con HGS y PES de acuerdo a la edad gestacional de 
reclutamiento se presentan en las Tablas 5 y 6, respectivamente. Las pacientes con HGS 
con <34 SDG tuvieron concentraciones significativamente más bajas de PlGF y 
significativamente más altas de sFlt-1 y de la relación sFlt-1/PlGF que las pacientes con 
HGS con ≥34 SDG (p≤0.02), mientras que las concentraciones de sEng no mostraron 
diferencias. En el caso de las pacientes con PES con <34 SDG, las concentraciones de 
PlGF fueron significativamente menores y las concentraciones de la relación sFlt-
1/PlGF y sEng fueron significativamente más altas que las pacientes con PES con ≥34 
SDG (p≤0.01), mientras que las concentraciones de sFlt-1 fueron semejantes. 
 
Tabla 5. Concentraciones séricas del factor de crecimiento placentario (PlGF), el factor soluble fms-like tirosina cinasa-1 
(sFlt-1), la relación sFlt-1/PlGF y la endoglina soluble (sEng) en mujeres con hipertensión gestacional severa de 
acuerdo a la edad gestacional al reclutamiento. 
Variable <34 SDG 
(n=56) 
≥34 SDG 
(n=48) 
Valor de p 
PlGF, pg/ml 65.9 (15.4–457.3) 92.7 (29.4–201.7) 0.002 
sFlt-1, pg/ml 25,914 ± 14,431 18,792 ± 9,099 0.004 
Relación sFlt-1/PlGF 410.6 ± 224.2 226.9 ± 150.9 <0.001 
sEng, ng/ml 27.1 ± 8.2 24.9 ± 6.6 0.13 
Valores más-menos son la media + desviación estándar; los valores entre paréntesis son medianas (amplitud); PlGF, factor de 
crecimiento placentario; sFlt-1, factor soluble fms-like tirosina cinasa-1; sEng, endoglina soluble; los valores de p están dados después de 
aplicar las pruebas estadísticas apropiadas. 
 
 
 
 
25 
 
Tabla 6. Concentraciones séricas del factor de crecimiento placentario (PlGF), el factor soluble fms-like tirosina cinasa-1 
(sFlt-1), la relación sFlt-1/PlGF y la endoglina soluble (sEng) en mujeres con preeclampsia severa de acuerdo a la edad 
gestacional al reclutamiento. 
Variable <34 SDG 
(n=212) 
≥34 SDG 
(n=167) 
Valor de p 
PlGF, pg/ml 45.0 (10.3–222.9) 70.5 (10.9–312.6) <0.001 
sFlt-1, pg/ml 30,057 ± 12,057 31,068 ± 14,135 0.45 
Relación sFlt-1/PlGF 752.4 ± 393.4 538.7 ± 372.2 <0.001 
sEng, ng/ml 35.4 ± 10.5 32.6 ± 11.1 0.01 
Valores más-menos son la media + desviación estándar; los valores entre paréntesis son medianas (amplitud); PlGF, factor de 
crecimiento placentario; sFlt-1, factor soluble fms-like tirosina cinasa-1; sEng, endoglina soluble; los valores de p están dados después de 
aplicar las pruebas estadísticas apropiadas. 
 
 
Discusión 
 
El presente estudio, involucrando a un considerable número de pacientes con desórdenes 
hipertensivos del embarazo y cubriendo todo el espectro de la severidad de estos 
desórdenes, demostramos que las concentraciones séricas de los factores pro- y anti-
angiogénicos están asociadas a la severidad de los desórdenes hipertensivos del 
embarazo. 
Nuestros resultados son acordes a estudios previos y soportan la noción de que las 
alteraciones en las concentraciones de estos marcadores bioquímicos, no sólo 
caracterizan a las mujeres con desórdenes hipertensivos del embarazo (12,40–44), sino 
que también estas anomalías bioquímicas se vuelven más pronunciadas conforme la 
gravedad de la enfermedad se incrementa, particularmente cuando los desórdenes 
hipertensivos del embarazo ocurren en embarazos de pretérmino (12,40–44). 
Las mujeres con PES quienes mostraron las mayores anormalidades en las 
concentraciones séricas de los factores pro- y anti-angiogénicos, y del imbalance 
angiogénico medido mediante la relación sFlt-1/PlGF, tuvieron significativamente la 
mayor frecuencia de eventos adversos maternos, incluyendo desprendimiento de 
placenta normoinserta, ruptura o hematoma hepático, lesión renal aguda, edema 
pulmonar o muerte materna, entre otros), así como eventos adversos perinatales 
(prematurez, fetos pequeños para la edad gestacional y muerte perinatal). Por lo tanto, 
hemos confirmado y extendido previas observaciones en la asociación entre las 
concentraciones de los factores pro- y anti-angiogénicos y la ocurrencia ulterior de 
eventos adversos en mujeres con o sospecha de preeclampsia (12,40–45,48). 
Las pacientes con PEL como con HGS mostraron alteraciones intermedias en las 
concentraciones circulantes de los factores angiogénicos estudiados que entre las 
pacientes con PES e HGL. Interesantemente, cuando las concentraciones de los factores 
angiogénicos fueron estratificados por edad gestacional entre las pacientes con HGS y 
PEL, demostramos que las pacientes con HGS tienen significativamente menores 
concentraciones de PlGF, pero mayores concentraciones de sFlt-1, de la relación sFlt-1 y 
sEng que las pacientes con PEL. Además, las alteraciones en las concentraciones de los 
factores angiogénicos fueron mayores en las pacientes con HGS con <34 SDG que con 
HGS ≥34 SDG, un fenómeno similar visto entre las pacientes con PES (<34 SDG vs. 
≥34 SDG). Esta observación es acorde a varios estudios transversales y longitudinales 
que demuestran que las alteraciones en las concentraciones de los factores angiogénicos,especialmente de la relación sFlt-1/PlGF es más pronunciada en las mujeres con PE que 
la desarrollan a prétemino o en su forma más severa de la enfermedad que en aquellas 
que la presentan a término o en su forma menos severa (12,38,40–44,47,48). Aunque 
26 
 
varios estudios han mostrado que las pacientes con HG muestras alteraciones en los 
factores angiogénicos intermedias entre las pacientes con un embarazo normal y en 
aquellas con PE, el número de pacientes incluidas con HG ha sido reducido o 
desafortunadamente no hacen diferenciación entre HGL e HGS (41,43,50,51). Este 
estudio claramente demostró que las pacientes con HGS tienen alteraciones en las 
concentraciones de los factores pro- y anti-angiogénicos más pronunciadas que las 
pacientes con PEL o HGL, así como una mayor frecuencia de eventos adversos 
perinatales, como infantes con bajo peso al nacer, parto pretérmino (antes de las 34 y 37 
SDG), infantes PEG o con RCIU, oligohidramnios o DPPNI que las pacientes con PEL 
o HGL. Estos datos son similares y consistentes a estudios previos donde se reportó que 
la frecuencia de complicaciones perinatales fue mayor en las mujeres con HGS que en 
aquellas con HGL o PEL (11,52). Colectivamente, estos datos sugieren que la severidad 
de la HG, el tiempo en que se presenta e incluso la alta frecuencia de complicaciones 
principalmente fetales está asociada a las concentraciones de los factores pro- y anti-
angiogénicos. Por otra parte, es bien conocido que entre el 20% al 46% de mujeres con 
un diagnóstico inicial de HG pueden progresar a PE (53–55), sin embargo, las cifras de 
presión arterial no son predictivos de esta progresión (53,55). 
Las fortalezas de nuestro estudio incluyen una población grande, bien definida de las 
mujeres con hipertensión gestacional y preeclampsia (es decir, con hipertensión y 
proteinuria significativa como criterios para ser incluidos en el presente estudio, 
independientemente de otros datos clínicos y de laboratorio) que recibieron el mismo 
protocolo médico estándar, y el hecho de que todas las muestras se recabaron en el 
momento de la clasificación de la severidad de los trastornos hipertensivos del 
embarazo, y antes de la aparición de efectos adversos maternos y los resultados 
perinatales, que evidentemente evitan un sesgo de selección. Además, el hecho de 
monitorear durante todo el seguimiento a las pacientes en cuanto al desarrollo de 
proteinuria significativa y/o la presencia de datos clínicos o de laboratorio de severidad 
hacen que la mala clasificación de las pacientes pudiera haber ocurrido. Por otro lado, 
somos conscientes de la presencia de ciertas limitaciones. En primer lugar, no podemos 
generalizar nuestros hallazgos a las mujeres embarazadas con alto riesgo de resultados 
adversos, tales como la hipertensión crónica, diabetes mellitus pregestacional, 
enfermedades renales, trastornos autoinmunes, u otras condiciones de salud. En segundo 
lugar, dado el diseño transversal de nuestro estudio no sería adecuado para establecer 
una relación causal definitiva entre nuestros hallazgos bioquímicos y la severidad de la 
hipertensión gestacional y la preeclampsia y sus resultados adversos. Todavía se 
necesitan más estudios longitudinales prospectivos para establecer el perfil temporal y el 
comportamiento de estos biomarcadores. 
 
 
Conclusión 
 
En conclusión, nuestro estudio resalta la importancia de las alteraciones en las 
concentraciones séricas del PlGF, sFlt-1, la relación sFlt-1/PlGF y sEng en las pacientes 
que desarrollan desórdenes hipertensivos del embarazo de acuerdo a los criterios del 
ACOG. El perfil de los factores angiogénicos es diferente en las pacientes con 
desórdenes hipertensivos severos definidos por el grado de hipertensión arterial que en 
las mujeres sin hipertensión severa. Por lo tanto, las concentraciones séricas de los 
27 
 
factores angiogénicos pueden ser de utilidad en la clasificación de los desórdenes 
hipertensivos del embarazo. Las pacientes con PES presentan cursos adversos maternos 
y fetales más frecuentemente que las pacientes con HGL, HGS y PEL. De igual forma, 
las pacientes con HGS presentan eventos adversos más frecuentes que las pacientes con 
HGL y PEL, principalmente dados por interrupciones tempranas del embarazo, FPEG y 
RCIU. Nuestros resultados demuestran que las concentraciones séricas de PlGF, sFlt-1, 
la relación sFlt-1/PlGF y sEng están asociados con la gravedad de la HG y de la PE al 
momento de las manifestaciones clínicas y pueden ser útiles para la clasificación de los 
trastornos hipertensivos del embarazo e identificar la aparición de resultados adversos. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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