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UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA DE MÉXICO FACULTAD DE MEDICINA DIVISiÓN DE ESTUDIOS DE POSGRADO INSTITUTO MEXICANO DEL SEGURO SOCIAL UNIDAD MÉDICA DE ALTA ESPECIALIDAD No. 4 "LUIS CASTELAZO AYA LA" FACULTAD DE MEDICINA ASOCIACION ENTRE CARCINOMA DE MAMA EN MUJERES JOVENES MENORES DE 40 AÑOS, CON CARACTERISTICAS HISTOPATOLOGICAS y CON EL PERFIL INMUNOHISTOQUIMICO, BASADO EN LA CLASIFICACION MOLECULAR. TESIS PARA OBTENER EL GRADO DE ESPECIALISTA EN GINECOLOGíA Y OBSTETRICIA PRESENTA: DRA. LlSSETH ARIADNE HERNÁNDEZ MARTíNEZ ASESOR: DR. VICTOR ALBERTO OLGuíN CRUCES MÉXICO D.F. 2016 tID IMSS UNAM – Dirección General de Bibliotecas Tesis Digitales Restricciones de uso DERECHOS RESERVADOS © PROHIBIDA SU REPRODUCCIÓN TOTAL O PARCIAL Todo el material contenido en esta tesis esta protegido por la Ley Federal del Derecho de Autor (LFDA) de los Estados Unidos Mexicanos (México). El uso de imágenes, fragmentos de videos, y demás material que sea objeto de protección de los derechos de autor, será exclusivamente para fines educativos e informativos y deberá citar la fuente donde la obtuvo mencionando el autor o autores. Cualquier uso distinto como el lucro, reproducción, edición o modificación, será perseguido y sancionado por el respectivo titular de los Derechos de Autor. 2 AGRADECIMIENTOS: Le agradezco a Dios por haberme acompañado y guiado a lo largo de mi carrera, por ser mi fortaleza en momentos de debilidad y por brindarme una vida llena de aprendizajes, experiencias y sobre todo felicidad. Le doy gracias a mis padres Yolanda y Luis por apoyarme en todo momento, por los valores que me han inculcado y por haberme dado la oportunidad de tener una excelente educación en el transcurso de mi vida. Sobre todo por ser un excelente ejemplo de vida a seguir. A mis hermanos Ingrid y Luis por ser parte importante de mi vida, por llenar mi vida de alegrías y amor cuando más lo he necesitado, por haberme apoyado siempre. A mis profesores, en especial al Dr. Víctor Alberto Olguín Cruces, les agradezco por todo el apoyo brindado, por su tiempo, amistad y por los conocimientos que me transmitieron. A mis amigos por confiar y creer en mí y haber hecho de ésta etapa un trayecto de vivencias que nunca olvidare. 3 ___________________________________________ Dr. Oscar Martínez Rodríguez Director General UMAE Hospital “Luis Castelazo Ayala” __________________________________________ Dr. Juan Carlos Martínez Chéquer Director de Educación e Investigación en Salud UMAE Hospital “Luis Castelazo Ayala” ____________________________________________ Dr. Víctor Alberto Olguín Cruces Médico Adscrito al Servicio de Patología. UMAE Hospital “Luis Castelazo Ayala” 4 ÍNDICE Resumen……………………………………………………………………………………………………………..….…………………5 Introducción……………………………………………………………………………………………………………………………6 Material y Métodos.………………………………………………………………………………………………….…………….11 Resultados.………………………………………………………………………………………………………………………………12 Discusión………….……………………………………………………………………………………………………………………..17 Conclusiones.…………………………………………………………………………………………………………………………..18 Anexos…………………………………………………………………………………………………………………………………….19 Bibliografía………………………………………………………………………………………………………………………………20 5 RESUMEN TÍTULO: Asociación entre carcinoma de mama en mujeres jóvenes menores de 40 años, con características histopatológicas y con el perfil inmunohistoquímico, basado en la clasificación molecular. INTRODUCCIÓN: En México, a partir del año 2006, el cáncer de mama ocupa el primer lugar como causa de muerte por neoplasia maligna en mujeres de 25 años en adelante y ha desplazado de esta posición al cáncer cervicouterino. En el año 2010 se registraron 5,113 defunciones, con una tasa de mortalidad de 10.1 fallecimientos por 100 mil mujeres, lo que hace un total de 13,648 nuevos casos. OBJETIVOS DEL ESTUDIO: Conocer las características histopatológicas y el perfil inmunohistoquímico en las pacientes menores de 40 años diagnosticadas con cáncer de mama, en el servicio de patología, del hospital de Ginecología y Obstetricia número 4 “Dr. Luis Castelazo Ayala” MATERIAL Y MÉTODOS: Se realizó un estudio observacional, retrospectivo, comparativo, descriptivo y transversal para determinar si existía correlación entre el diagnostico histopatológico e inmunohistoquímico de cáncer de mama. Se recabaron datos del expediente electrónico durante el periodo de enero de 2010 a diciembre del 2012. Se utilizó la estadística descriptiva y los resultados fueron expresados al presentar correlación entre ambos estudios. Se aplicó herramienta software estadístico (SPSS-20). RESULTADOS: Se analizaron 412 casos de cáncer de mama durante el periodo comprendido de durante el periodo de enero de 2010 a diciembre del 2012 en el Hospital de Ginecología y Obstetricia No.4 “Luis Castelazo Ayala” se analizaron los casos de 45 pacientes, las cuales tuvieron menos de 40 años, se analizaron los resultados del estudio histopatológico y de Inmunohistoquímica de las pacientes las cuales contaban con reporte histopatológico definitivo. Se analizaron los casos de 45 pacientes, las cuales tuvieron menos de 40 años. La edad media de las pacientes analizadas fue de 34.69 años, en un rango de 16 a 40 años. La mayoría de las mujeres tenían receptor triple negativo, en general un 51.1% fueron triple negativo, seguidas de un 16.7 % que fueron Luminal A negativo. CONCLUSIONES: El carcinoma de mama triple negativo es la neoplasia más frecuente en nuestro grupo de pacientes en el grupo de edad de 16 a 40 años de edad, teniendo 23 casos (51.1%) de los casos, seguido del Luminal A, con 12 casos (26.7%), el Luminal B con 7 casos (15.6%) de los casos y Her 2 con un total de 3 casos, (6.7%) del total. El tipo histológico más frecuente encontrado fue el carcinoma ductal con un total de 27 casos (60%), seguido del tipo lobulillar y mixto ambos con 5 casos, (11.1%) de los casos cada uno y por último el tipo papilar con un caso, (2.2%). El grado histológico más encontrado fue el grado 3, con un total de 15 casos (33.3 %), seguido del grado histológico 0 y 2, ambos con 12 pacientes (26.7%) respectivamente y por último el grado histológico 1 con 6 pacientes (13.3 %). La invasión vascular, estuvo ausente en 28 casos, (62.2 %), presente en 17 de los casos (37.8 %). 6 INTRODUCCIÓN En México, a partir del año 2006, el cáncer de mama ocupa el primer lugar como causa de muerte por neoplasia maligna en mujeres de 25 años en adelante y ha desplazado de esta posición al cáncer cervicouterino. En el año 2010 se registraron 5,113 defunciones, con una tasa de mortalidad de 10.1 fallecimientos por 100 mil mujeres, lo que hace un total de 13,648 nuevos casos. [1] La incidencia también aumenta con la edad; sin embargo, la relación de la edad con la supervivencia de las mujeres con cáncer de mama no está debidamente definida. Se ha observado que las mujeres jóvenes con cáncer de mama tienen patrones biológicos de comportamiento más agresivo. [1] En Estados Unidos y otros países desarrollados, la mayoría de los casos de cáncer de mama son de mujeres entre 35 y 54 años de edad. En Latinoamérica existe poca información al respecto; Rodríguez-Cuevas y su grupo, en el año 2001, reportaron una prevalencia de 16.4% de pacientes con cáncer de mama menores de 40 años de edad, con 0.08, 2.22 y 14.1% en pacientes menores de 20, 20-29 y 30-39 años de edad, respectivamente. [1] Estudios previos han sugerido una prevalencia más alta de cáncer de alto grado, ER negativos, HER2 positivos, y carcinomas tipo basal en mujeres jóvenes con cáncer de mama. Sin embargo, la distribución precisa de las características pronósticas es pobre. Examinamos las características y la distribución de fenotipomolecular en relación con la edad de la paciente en un gran grupo de mujeres jóvenes menores de 40 años, con cáncer de mama invasivo. [2] Las características patológicas, incluyendo esas características asociadas con carcinomas tipo basal fueron examinadas. Usando el grado del tumor y la expresión el marcador bioquímico los canceres se categorizaron como Luminal A (RE + y/o RP + y HER 2 -, grado histológico 1 o 2), Luminal B (ER + y/o PR + y HER 2+, o ER y /o PR+, HER2- y grado 3) HER2 (ER y PR- y HER2+) y triple negativo (ER-, PR-, y HER2 -). Entre 399 mujeres menores de 40 años, 33% tuvieron tumores Luminal A, 35% Luminal B y 11% HER2 (ER negativo) y 21% triple negativo. Comparado con resultados publicados de todos los canceres de mama, una gran proporción de mujeres jóvenes tiene tumores Luminal B, y en menor proporción Luminal A. No hay diferencias significativas en el fenotipo molecular comparado con la población general de mujeres con cáncer de mama. Estos hallazgos pueden tener repercusiones para considerar la etiología y el pronóstico del cáncer de mama en mujeres jóvenes. [2] Numerosos estudios han demostrado que mujeres jóvenes con cáncer de mama tienen un pronóstico más pobre comparado con mujeres de mayor edad que probablemente se deben a diferencias en la biología de tales canceres. [3-8]. El peor resultado se ha ligado al diagnóstico de un estadio mayor, y al incremento en frecuencia de alto grado, receptores de estrógenos (ER) negativos, factor humano de crecimiento epidermoide 2 (HER2)- positivo, y carcinomas tipo basal cuando se compara con mujeres mayores con cáncer de mama. [9-11]. Más recientemente utilizando análisis de la expresión genómica, diferencias fundamentales en la biología del tumor se 7 han identificado incluyendo más baja expresión de RNAm o ambos niveles de ER alfa y beta y expresión elevada de HER2 y receptor del factor de crecimiento epidermoide (EGFR). [9]. Después de considerar tales diferencias biológicas el efecto de la edad desaparece. [12] Utilizando la tecnología con microarreglos de genes se ha cambiado la manera de categorizar el cáncer de mama invasivos [13-16], a través de la identificación de algunos subgrupos de cáncer que pueden variar en su expresión genética y curso clínico. La distinción molecular de los distintos subgrupos de cáncer de mama que han sido los más reproducibles, incluyen Luminal subtipos A y B, el subtipo HER 2, y el triple negativo, grupo en ocasiones referido como cáncer tipo basal [13- 17]. Pocos estudios sin embargo han examinado la distribución de estos fenotipos moleculares en las mujeres jóvenes [18-20]. Desde que el cáncer de mama en mujeres jóvenes se ha asociado con mayor tasa de recaída y menor supervivencia [3-7], es posible que las diferentes distribuciones de los subtipos moleculares en mujeres jóvenes contribuyan al pobre pronóstico. La edad por si sola sigue siendo un pronóstico controversial, y factor predictivo. En algunos estudios no muestran asociación entre la edad y riesgo de recurrencia. [6, 21, 22] CLASIFICACION DEL FENOTIPO MOLECULAR. Usando el grado histológico del tumor obtenido por patología y biomarcadores (estrógeno y progesterona de los receptores ER, PR y HER 2), se clasifican como uno de los 4 subtipos moleculares. La utilización de la inmuhistoquímica como sustituto para la clasificación molecular de la expresión genética se ha utilizado en una serie de grandes poblaciones estudiadas [18,24- 27], y ha demostrado que proporciona un nivel aceptable de precisión para la determinación del fenotipo molecular. [28] L.C. Collins y cols., clasificaron los casos ER positivos y/o PR positivos, HER2, negativo o bien el grado histológico 1 o 2 se clasificaron como canceres Luminal A, los casos ER positivos y/o PR positivos y HER2 positivo o ER positivo y /o PR positivo y HER 2 negativos y grado histológico 3 fueron clasificados como canceres Luminal B, los casos con ER negativo, PR negativo y HER2 positivo fueron clasificados como tipo HER2, y los casos que fueron negativos para ER, PR y HER2 fueron clasificados como triple negativo. HER 2 se consideró positivo si las manchas de inmunohistoquímica reportaban 3+ y o si FISH de HER2 mostraba amplificación del gen. [29] Mujeres jóvenes diagnosticadas con cáncer de mama ha mostrado que tiene un diagnóstico pobre con mujeres mayores [3, 5, 29]. Las razones de esto no han sido completamente entendidas. Estudios han reportado que mujeres jóvenes, a veces se presentan con etapas de la enfermedad y tumores de alto grado o HER 2 positivos, que mujeres mayores con cáncer de mama. [3-11]. Por otra parte carcinomas tipo basal son generalmente asociados con un curso agresivo y se sobrepresentan en mujeres jóvenes. [18, 30, 31] La distribución de fenotipos moleculares en el estudio de L. C. Collins y cols. [29] no difieren con la edad de los grupos evaluados. Sin embargo encontraron una gran proporción de canceres tipo Luminal B (34%) que es reportada en la mayoría series de pacientes cáncer de mama, con rango de 6-22% [18, 26, 27, 29, 31], Bacchi y cols. [33] reporto similarmente una prevalencia más alta de 8 cáncer Luminal tipo B, entre mujeres menores de 35 años. En su estudio los tumores tienen una baja expresión de ER, HER2 se sobreexpresa y Ki-67 (menor 25%). Donde lo encontramos en 33.6% de mujeres jóvenes. Una proporción de cáncer no Luminal A, fue vista en su población de mujeres mayor a 60 años (33.3%). En un reporte reciente que evalúa 1320 mujeres jóvenes menores a 45 años de México, utilizando la misma definición de tumores Luminal B como este estudio, Alvarado-Cabrero y cols. [20] encontraron que 38% de los tumores en su población expresan el fenotipo Luminal B. La alta prevalencia de canceres Luminal B entre esta demografía es concordante con la proporción más grande de canceres de alto grado y más frecuente la presencia de sobreexpresión HER2 en mujeres jóvenes, dos de los cuales la presencia de ER son características de cáncer Luminal B. Otros han reportado la sobre representación de tumor tipo basal o carcinomas triple negativo en mujeres jóvenes [18, 19, 34]. Por ejemplo Carvalho y cols. [19] encontraron 25.8% de sus mujeres menores de 35 años tuvieron un fenotipo tipo basal definido como triple negativo más receptor de crecimiento epidermoide y/o citoqueratina (CK), 5/6 positivos. Interesantemente Alvarado- Cabrero et al. [20] encontraron 26% en su población de fenotipo triple negativo. En un estudio reciente 21% de toda la población tiene inmunofenotipo triple negativo. No se ha encontrado suficiente información para permitir la clasificación dentro del fenotipo tipo basal. Pero carcinomas triple negativos se han sobrepuesto a tumores tipo basal en la categoría de tumores de mama. [34-36] En este estudio no se ha comparado la población de mujeres jóvenes con un control de mujeres mayores. Más bien nos interesan las posibles diferencias que puede haber entre mujeres entre los grupos de edad dentro de la población de mujeres jóvenes. Con cada grupo de edad, sirviendo de comparación. No se encontraron diferencias significativas en los fenotipos moleculares, la etapa y la presentación o grado entre los diferentes grupos de edad. Así las características del cáncer de mama asociadas con un pronóstico pobre no parecen varían dentro de los grupos jóvenes. En otras palabras las pacientes muy jóvenes (menores a 30 años) no tienen características de más pobre pronóstico comparadas con mujeres jóvenes menores de 40 años con cáncer de mama. [29] Además Nielson y cols. [28], ha mostrado que los estudios inmunohistoquímicos son un sustituto aceptable de los exámenes moleculares para clasificar el fenotipo molecular. Este método ha sido utilizado en estudios basados en grandes poblaciones [18, 24-27]. Esto es apropiado para señalar queesto no es un estudio basado en la población. En resumen entre el amplio grupo de mujeres jóvenes, las características clínico patológicas y el fenotipo molecular fueron similares en todos los grupos de edad. Se encontró una mayor proporción de mujeres jóvenes que tenían cáncer Luminal B (355 vs 10-25%) y menor proporción con canceres Luminal A (33% vs 60-70%) comparado con la población general de mujeres con cáncer de mama. Estos resultados pueden tener implicaciones a considerar en la etiología y el pronóstico del cáncer de mama en mujeres jóvenes. [29] Curigliano Guiseppe y cols., mencionan en su estudio que encontraron que las pacientes jóvenes tenían una presentación de cáncer más agresivo asociado a peor pronóstico y concluyeron que 9 varias de las características biológicas que podrían explicar este comportamiento agresivo incluirían el alto grado tumoral, la alta expresión de Ki67, la presencia de invasión vascular y la baja expresión de receptores hormonales. [38] Shannon y cols. Encontraron en su trabajo que el cáncer más frecuentemente encontrado fue el poco diferenciado con receptores hormonales negativos, invasión vascular presente y proliferación elevada, también se menciona que las mujeres jóvenes tienen un potencial más alto de desarrollar cáncer de mama, si tienen una mutación de BRCA1, BRCA2, TP5N, o quienes recibieron radiación previa por linfoma. [39] Martínez Cruz y cols. [40] Realizaron un análisis en el hospital de la mujer de México donde encontró 24 casos con cáncer de mama en mujeres menores de 40 años, el 71% de los casos correspondían a la etapa 3. La edad más joven de presentación fue de 23 años, el 10% de los casos se detectaron en etapa 1 y el resto en etapas 3 y 4, debido a que en las mujeres jóvenes hay una mayor densidad mamaria, y que la detección oportuna de cáncer de mama se da a partir de los 40 años. La combinación de triple negativo se presentó en el 13 a 25% de los casos, en la población mexicana se ha indicado una incidencia de 15.4%. [41] En el 10% de la población diagnosticada con cáncer de mama menor de 40 años en el IEM-FUCAM, menor a lo publicado en la bibliografía nacional en centros oncológicos de referencia (16.4- 18.48%). El IEM-FUCAM es un centro de alta especialidad que, en gran parte, atiende a pacientes con cáncer de mama procedentes del programa de pesquisa mastografía que se realiza a mujeres a partir de los 40 años de edad, lo que puede representar un sesgo de selección de casos para este estudio [1]. En Estados Unidos se ha reportado una prevalencia menor a 5% de cáncer de mama en mujeres menores de 40 años, como lo reportan Zabicki y sus colaboradores. [42] En Latinoamérica existe poca información respecto a las características clínicas relacionadas con el cáncer de mama en pacientes menores de 40 años de edad, cuando éstas se subdividen por grupos de edad más específicos; generalmente se limitan al estado pre o postmenopáusico y no a la subdivisión por grupos de edad, sobre todo en pacientes jóvenes. [43] Los antecedentes familiares oncológicos tienen gran influencia en pacientes menores de 40 años de edad con cáncer de mama, se identifican, incluso, 25% de los casos con al menos un familiar con antecedente de cáncer de mama, como lo reportan Rossen y su grupo [44]. En este estudio, la prevalencia de antecedentes familiares de cáncer de mama fue de 19.72 versus 8.45% en la población global con cáncer de mama del IEM FUCAM (19.72 vs 8.45%, p <0.001). Los factores de riesgo ginecológicos conocidos para esta neoplasia son: menarquia a edad temprana, nuliparidad y edad al primer embarazo mayor de 35 años de edad, entre otros [43]. En las pacientes estudiadas se identificaron 19% de casos con menarquia antes de los 12 años de edad y 9.15% fueron nulíparas. El 38% de las pacientes carecía de factores de riesgo para cáncer de mama. 10 La estirpe histológica predominante fue la ductal infiltrante, con prevalencia de 71.83%, similar a lo reportado en nuestro país por Gerson y su grupo. [45] La etapa clínica que más se diagnosticó en este grupo de edad fue la III (68%), porcentaje mayor al reportado por Naser y sus coautores (48.5%) y por Gerson y colaboradores, (35.2%) así como Xiong y su grupo. [45, 46,47] En este estudio, 65.68% de los carcinomas ductales invasivos correspondieron a carcinomas moderadamente diferenciados, porcentaje similar al reportado en otra serie mexicana de Gerson y su grupo: 60%, [45] y muy diferente a las series de Rosen y González-Angulo con 39 y 28%, respectivamente. [48, 49] Hubo afectación ganglionar en 45 (31.69%) casos, similar a lo reportado por Gajdos y sus colaboradores, de 37%. [4] La frecuencia de tumores triples negativos en mujeres jóvenes con cáncer de mama es mayor en comparación con pacientes de mayor edad, con prevalencias de entre 31.1 y 38%, como lo reportan Xiong y coautores, y Naser y su grupo, respectivamente. [46, 47] En el estudio IEM FUCAM, el tratamiento quirúrgico fue el principal método terapéutico realizado a 90.14% de las pacientes, en quienes la mastectomía radical modificada fue la cirugía que más se practicó (62.68%), seguida de la cirugía conservadora con 4.23% de los casos, porcentaje menor al reportado por Naser con 51.4% y 48.6%, respectivamente. [47]. Las guías de diagnóstico y tratamiento de nuestra institución y siguiendo los lineamientos del Consenso Nacional de Diagnóstico y Tratamiento del Cáncer de Mama en México, [1, 4] no recomiendan realizar cirugía conservadora a mujeres premenopáusicas menores de 40 años; sin embargo, las pocas cirugías conservadoras realizadas en esta serie se debieron a que las pacientes estaban cerca de los 40 años de edad. Se administró quimioterapia adyuvante a 61.97% de los casos, similar a lo reportado por Osteen y colaboradores, de 67.8%. [50] Sin embargo, en el estudio IEM FUCAM la radioterapia fue menor a lo reportado por el mismo autor: 38.03 y 54.8%, respectivamente; esos autores realizan más cirugías conservadoras asociadas a radioterapia postoperatoria. [1] Durante el tiempo de seguimiento de este estudio, que aún es corto (29.5 meses), hubo 13 (9.15%) casos con recurrencias, la mayoría a distancia. En estudios como el realizado por Swanson y colaboradores, [51] se indica que existe mayor número de muertes cuando el cáncer de mama se manifiesta en grupos de edad de 20-29 años y de 30-39 años. [51] En este estudio hubo cinco (3.52%) defunciones, todas ellas por cáncer de mama. Sin duda, hace falta más tiempo de vigilancia para hacer comparaciones con la bibliografía en cuanto a incidencia de recaídas, supervivencia global y determinar qué pacientes menores de 40 años tienen factores de mal pronóstico. 11 MATERIAL Y MÉTODOS Se realizó un estudio observacional, retrospectivo, comparativo, descriptivo y transversal para determinar si existía correlación entre pacientes con cáncer de mama menores de 40 años con el reporte histopatológico utilizando biomarcadores determinando subtipos moleculares en el servicio de Anatomía Patológica y Colposcopia del hospital de Ginecología y Obstetricia No. 4. “Luis Castelazo Ayala”. Se autorizó el proyecto en el comité de investigaciones y ética del Hospital de Ginecología y Obstetricia, con número de registro R-2013-3606-33 Se recabaron datos del expediente de dicho hospital los cuales contaron con todos los elementos requeridos para este trabajo y que a continuación se señalan: nombre, edad, diagnóstico clínico, diagnóstico histopatológico definitivo, resultado de inmunohistoquímica. Se identificaron pacientes a las que se les realizó biopsia, con reporte histopatológico en el servicio de Patología del Hospital de Ginecología No. 4 “Luis Castelazo Ayala” del Instituto Mexicano del Seguro Social del año 2010 al 2012. Se realizó el vaciado de datos en la hoja de recolección y programa Excel. Se agruparonlos casos de acuerdo a lesiones histopatológicas, clínicas y de acuerdo al subtipo molecular. Se analizaron porcentajes de los casos registrados y se realizaron tablas de los casos obtenidos. Análisis estadístico: Se utilizó la estadística descriptiva y los resultados fueron expresados al presentar correlación entre ambos estudios. También se realizó estadística comparativa de la categoría diagnóstico clínico con el estudio histopatológico de la lesión, con tablas de 2x2. Además se calcularon promedios (para las variables como la edad) y porcentajes. Se aplicó herramienta software estadístico (SPSS-20). Tipo de estudio: Observacional, retrospectivo, comparativo, descriptivo y transversal 12 RESULTADOS Se analizaron 412 casos de cáncer de mama durante el periodo comprendido de durante el periodo de enero de 2010 a diciembre del 2012 en el Hospital de Ginecología y Obstetricia No.4 “Luis Castelazo Ayala” se analizaron los casos de 45 pacientes, las cuales tuvieron menos de 40 años, resultados del estudio histopatológico y de Inmunohistoquímica de las pacientes las cuales contaban con reporte histopatológico definitivo. La edad media de las pacientes analizadas fue de 34.69 años, en un rango de 16 a 40 años. (Ver tabla 1). N Mediana Media Desv. Tip. Edad 45 37 34.69 6.097 N válido 45 Tabla 1: Edad media de la población de estudio La edad más frecuente dentro de la población de estudio fue de 40 años, con un porcentaje de 20%, seguido de 38 años con un porcentaje de 17.8% (Ver tabla 2). Frecuencia Porcentaje Porcentaje válido Porcentaje acumulado 16 2 4.4 4.4 4.4 24 1 2.2 2.2 6.7 25 1 2.2 2.2 8.9 27 2 4.4 4.4 13.3 28 1 2.2 2.2 15.6 29 2 4.4 4.4 20.0 30 1 2.2 2.2 22.2 31 1 2.2 2.2 24.4 32 1 2.2 2.2 26.7 33 1 2.2 2.2 28.9 34 3 6.7 6.7 35.6 35 2 4.4 4.4 40.0 36 2 4.4 4.4 44.4 37 3 6.7 6.7 51.1 38 8 17.8 17.8 68.9 39 5 11.1 11.1 80.0 40 9 20 20 100.0 Total 45 100 100 Tabla 2: Edad de la población de estudio. 13 La frecuencia por rango de edad fue mayor en un porcentaje de 60% en 36-40 años, seguido de 22.2% en pacientes menores de 30 años. (Ver tabla 3). Frecuencia Porcentaje Porcentaje valido Porcentaje acumulado <= 30 10 22.2 22.2 22,2 31-35 8 17.8 17.8 40.0 36-40 27 60.0 60.0 100.0 Total 45 100.0 100.0 Tabla 3: Edad agrupada de la población en estudio. La mayoría de las mujeres tenían receptor triple negativo, en general un 51.1% fueron triple negativo, el 26.7 % fueron Luminal A, el 15.6 % fueron Luminal B y Her 2 con un porcentaje de 6.7%. (Ver tabla 4). Una mayoría de pacientes en este estudio resultaron con una clasificación molecular con resultado triple negativo. Frecuencia Porcentaje Porcentaje válido Porcentaje acumulado Her 2 3 6,7 6,7 6,7 Luminal A 12 26,7 26,7 33,3 Luminal B 7 15,6 15,6 48,9 Triple negativo 23 51,1 51,1 100,0 Total 45 100,0 100,0 Tabla 4: Clasificación molecular Una mayoría de pacientes, tenían un grado histológico 3 de cáncer de mama el cual representa 33.3%, con un grado 2 con un 13.3%, con un grado 1, con un 13.3%. (Ver tabla 5). Frecuencia Porcentaje Porcentaje válido Porcentaje acumulado 0 12 26,7 26,7 26,7 1 6 13,3 13,3 40 2 12 26,7 26,7 66,7 3 15 33,3 33,3 100,0 Total 45 100,0 100,0 Tabla 5: Grado histológico El tipo histológico más frecuente con un 60% fue el ductal, seguido con tipo lobulillar y mixto con solo un 11.1% cada uno. (Ver tabla 6) Frecuencia Porcentaje Porcentaje válido Porcentaje acumulado 7 15,6 15,6 15,6 Ductal 27 60,0 60,0 75,6 Lobulillar 5 11,1 11,1 86,7 14 Mixto 5 11,1 11,1 97,8 Papilar 1 2,2 2,2 100,0 Total 45 100,0 100,0 Tabla 6: Grado histológico El tamaño tumoral más frecuente fue menor de 10 mm con un porcentaje de 64.4%, en un segundo lugar el tamaño tumoral más frecuente de 21-30 mm con un porcentaje de 17.8%, seguidos de 11 a 20 mm y más de 41 mm, ambos con un porcentaje de 6.7%. (Ver tabla 7). Frecuencia Porcentaje Porcentaje válido Porcentaje acumulado <=10 29 64,4 64,4 64,4 11-20 3 6,7 6,7 71,1 21-30 8 17,8 17,8 88,9 31-40 2 4,4 4,4 93,3 41 + 3 6,7 6,7 100,0 Total 45 100,0 100,0 Tabla 7: Tamaño Tumoral La invasión vascular estuvo ausente en la mayoría de los pacientes con un porcentaje de 62.2% y presente en 37.8% (Ver tabla 8). Frecuencia Porcentaje Porcentaje válido Porcentaje acumulado Ausente 28 62,2 62,2 62,2 Presente 17 37,8 37,8 100,0 Total 45 100,0 100,0 Tabla 8: Invasión vascular De acuerdo a la clasificación molecular, en cuanto a pacientes menores de 30 años, el más frecuente fue el triple negativo con 8 casos, seguido del tipo Luminal B y Her 2 con un caso, en el grupo de 31 a 35 años el más frecuente fue el triple negativo con 4 casos, seguido de Luminal A y Luminal B, ambos con 2 casos, en el grupo de pacientes de 36 a 40 años, fue más frecuente triple negativo con 11 casos, seguido de Luminal A con 10 casos, Luminal B con 4 casos y Her 2 con 2 casos, en un recuento final, el triple negativo fue el más frecuente con 23 casos en total, seguido del tipo Luminal A con 12 casos, Luminal B con 7 casos y por ultimo Her 2, con 3 casos. (Ver tabla 9). Edad Her 2 Luminal A Luminal B Triple Negativo Total <= 30 1 0 1 8 10 31-35 0 2 2 4 8 36-40 2 10 4 11 27 Total 3 12 7 23 45 Tabla 9: Clasificación molecular 15 El tipo histológico de acuerdo a nuestros resultados con los tipos más predominantes por edad: todos los grupos de edad predominó el tipo ductal, siendo en pacientes menores de 30 años con 6 casos, en el grupo de 31 a 35 años, con 5 casos y en el grupo de pacientes de 36- 40 años con 16 casos, siendo un total de cáncer ductal en todas nuestras pacientes de 27 pacientes, lo cual equivale a un 60% de toda nuestra población menor de 40 años. (Ver tabla 10) EDAD Ductal Lobulillar Mixto Papilar Total <= 30 0 6 2 2 0 10 31-35 1 5 1 1 0 8 36-40 6 16 2 2 1 27 Total 7 27 5 5 1 45 Tabla 10: Tipo histológico El grado histológico en las pacientes menores de 30 años, fue grado 3 en 9 pacientes y grado 2 en una paciente, en el grupo de 31 a 35 años, con un grado histológico 0 se encontraron 4 pacientes, seguido de grado 1 y 2 con 2 pacientes cada grado, en el grupo de pacientes de 36 a 40 años, se encontraron 9 pacientes con un grado histológico 2, seguido de 8 pacientes con grado histológico 0, 6 pacientes con grado histológico 3 y 4 pacientes con grado histológico 4. En el resultado global se encontraron 15 pacientes con un grado histológico 3, seguido de 12 pacientes con un grado 2 y 12 pacientes con grado 0, 6 pacientes cursaron con un grado histológico 1. (Ver tabla 11) Edad 0 1 2 3 Total <=30 0 0 1 9 10 31-35 4 2 2 0 8 36-40 8 4 9 6 27 Total 12 6 12 15 45 Tabla 11: Grado histológico y edad. Al realizar análisis bivariado se encontró significancia entre edad y grado histológico, con una P de 0.002. (Ver Tabla 12). Valor gl Sig. asintótica Chi- cuadrado de Pearson 21,383 6 0.002 Razón de verosimilitudes 24,882 6 0.000 Asociación lineal por lineal 6.755 1 0.009 No. De casos válidos 45 Tabla 12: Pruebas de chi cuadrada entre edad y grado histológico En cuanto a la invasión vascular, por grupos de edad, en pacientes menores de 30 años, en 5 pacientes se encontró presente y en 5 pacientes se encontró ausente, en pacientes de 31 a 35 años se encontró ausente en 6 casos y presente en 2 casos, en pacientes de 36 a 40 años, la invasión vascular se encontró ausente en 17 de los casos y se encontró presente en 10 casos, 16 dando un total en todos los grupos de edad de 28 casos con invasión vascular ausente y 17 casos con invasión vascular presente. (Ver tabla 13). Ausente Presente Total <= 30 5 5 10 31-35 6 2 8 36-40 17 10 27 Total 28 17 45 Tabla 13: Invasión vascular Los tumoresque predominaron en tamaño en todos nuestros grupos de edad, fueron menores a 10 mm. Siendo en menores de 30 años, 7 pacientes, en pacientes de 31-15 años 7 pacientes , en pacientes de 36 a 40 años con un total de 15 pacientes, dando un total de 29 pacientes, equivalente a 64.4% .( Ver tabla 14). Edad <=10 11-20 21-30 31-40 41 + Total <=30 7 0 3 0 0 10 31-35 7 0 1 0 0 8 36-40 15 3 4 2 3 27 Total 29 3 8 2 3 45 Tabla 14: Tamaño en mm de tumores. De acuerdo a las metástasis ganglionares, de acuerdo al número de ganglios encontrados, en pacientes menores de 30 años, 8 pacientes tuvieron menor de 5 ganglios afectados y 2 pacientes tuvieron de 16 a 20 ganglios afectados, en pacientes de 31 a 35 años, 8 pacientes con menos de 5 ganglios afectados, en el grupo de pacientes de 36 a 40 años, 24 pacientes tuvieron un total de menos de 5 ganglios afectado y 3 pacientes con 6 a 10 ganglios afectados. En total 40 pacientes tuvieron menos de 5 ganglios afectados, 3 pacientes con 6 a 10 ganglios afectados y 2 pacientes de 16 a 20 ganglios afectados (los cuales se encuentran en el grupo de pacientes menores de 30 años). (Ver Tabla 15) Edad <=5 6-10 16-20 Total <= 30 8 0 2 10 31-35 8 0 0 8 36-40 24 3 0 27 Total 40 3 2 45 Tabla 15: Número de Metástasis ganglionares y edad En cuanto al análisis bivariado se encontró significancia entre la edad y el número de metástasis con una P de 0.056. (Ver Tabla 16). Valor gl Sig. Asintótica Chi- cuadrado de Pearson 9.200 4 0.056 Razón de verosimilitudes 9.280 4 0.054 17 Asociación lineal por lineal 3.070 1 0.080 No. De casos válidos 45 Tabla 16: Pruebas de Chi cuadrada entre edad y metástasis ganglionares. El resto de las variables no mostraron significancia estadística como: clasificación molecular, tipo histológico, invasión vascular, tamaño del tumor. 18 DISCUSIÓN Las mujeres jóvenes con diagnóstico de cáncer de mama han mostrado tener un peor pronóstico en comparación con mujeres mayores. Los estudios han demostrado que en pacientes jóvenes los tumores tienden a ser de más alto grado o tienden a ser HER 2 positivos que las mujeres mayores, en la literatura. En este estudio se evaluaron 412 casos con cáncer de mama, de los cuales 45 fueron de pacientes menores de 40 años, en estas pacientes confirma que los tumores encontrados en estas pacientes tienen un alto grado de diferenciación. La distribución del inmunofenotipo molecular en esta serie fue triple negativo con un 51.1% de las pacientes, en segundo lugar se encontró Luminal A con un 26.7%, en tercer lugar se encontró Luminal B con un 15.6%, y en cuarto lugar se encontró Her 2 positivo con 6.7%. Sin embargo nuestra proporción de Luminal B coincide diferentes proporciones reportadas en otras series en la literatura con un rango de 6-22% [19, 27, 28,32]. Bacchi, et al. Reportó una alta prevalencia de Luminal B (se refirió como no Luminal A en su estudio), entre mujeres menor de 35 años [34]. En su estudio estos tumores tuvieron una baja expresión de Receptores de estrógenos, y HER 2 positivo tuvo una sobreexpresión (mayor al 25%). En un estudio de México en el que se utilizó la misma definición de Luminal B, Alvarado Cabrero et al. [21], encontraron que 38% de los tumores expreso el fenotipo Luminal B. La prevalencia más alta de Cáncer Luminal B, concuerda con una proporción de cánceres de alto grado y la frecuencia más alta de HER2, que se expresa en mujeres jóvenes. En ambos la presencia de receptores a estrógenos es característico de canceres Luminal B. Otros estudios han reportado sobre expresión de carcinomas triple negativo entre mujeres jóvenes [13, 20,35]. Por ejemplo Carvalho et al. Encontró 25.85 de sus pacientes menores de 35 años, mujeres con fenotipo basal, definido como triple negativo. Alvarado-Cabrero et al. [21]. Encontraron en 26% de su población tenían inmunofenotipo triple negativo. En su estudio actual, 21% de su población tuvo inmunofenotipo triple negativo. La frecuencia de tumores triples negativos en mujeres jóvenes con cáncer de mama es mayor en comparación con pacientes de mayor edad, con prevalencias de entre 31.1 y 38%, como lo reportan Xiong y coautores, y Naser y su grupo, respectivamente. [46, 47] En nuestro estudio se encontró una proporción de inmunofenotipo triple negativo del 51.1%, sin embargo esta proporción difiere con la distribución de fenotipos moleculares con otros estudios donde se encuentra una proporción más alta de Luminal B, la cual es reportada en la mayoría de series de cáncer de mama. 19 CONCLUSIONES El carcinoma de mama triple negativo es la neoplasia más frecuente en nuestro grupo de pacientes en el grupo de edad de 16 a 40 años de edad, teniendo 23 casos, lo cual equivale al 51.1% de los casos , seguido del Luminal A, con 12 casos, lo que corresponde al 26.7% de los casos, el Luminal B con 7 casos, lo cual equivale al 15.6% de los casos y Her 2 con un total de 3 casos, lo cual equivale a 6.7% del total. El tipo histológico más frecuente encontrado fue el carcinoma ductal con un total de 27 casos lo cual equivale al 60%, seguido del tipo lobulillar y mixto ambos con 5 casos, lo cual equivale al 11.1% de los casos cada uno y por último el tipo papilar con un caso, lo cual equivale al 2.2% der los casos. El grado histológico más encontrado fue el grado 3, con un total de 15 pacientes lo que equivale a un 33.3 % de los casos, seguido del grado histológico 0 y 2, ambos con 12 pacientes en total, lo que equivale al 26.7% respectivamente y por último el grado histológico 1 con 6 pacientes, lo que equivale al 13.3 % de los casos. En cuanto a la invasión vascular, se encontró que estuvo ausente en 28 casos, lo que corresponde a 62.2 % de los casos y presente en 17 de los casos lo que equivale al 37.8 % de los casos. De acuerdo al tamaño del tumor se encontró que el más frecuente fue menor de 10 mm, con 29 casos lo que equivale al 64.4%, seguido de 21 a 30 mm con 8 casos, lo que equivale al 17.8%, de 11 a 20 mm con 3 casos, lo que equivale al 6.7%, más de 41 mm con 3 casos, lo que equivale a 6.7% de los casos, de 31 a 40 mm con 2 casos, lo que equivale al 4.4% de los casos. Las metástasis que se encontraron de acuerdo al número de ganglios afectados, en 40 pacientes se encontraron menos de 5 ganglios afectados, lo que equivale al 88.9% de los casos, en 3 pacientes se encontraron de 6 a 10 ganglios afectados, lo que equivale al 6.7% de pacientes y 2 pacientes se encontraron de 16 a 20 ganglios afectados, lo que equivale al 4.4% de los casos. Al realizar análisis bivariado se encontró significancia entre edad y grado histológico, con una P de 0.002. En cuanto al análisis bivariado entre la edad y el número de metástasis se encontró una significancia estadística con una P de 0.056. El resto de las variables no mostraron significancia estadística como clasificación molecular, tipo histológico, invasión vascular, tamaño del tumor. 20 ANEXOS MEXICO Dirección de Prestaciones Médicas ~ c» EGIa<:Í611 In~ 'J PoIIIic.Is es. SIlod C~dJln 'c 'i«lSalld ~2013, Año d@ IiIlealtad InstJtudonil\ y Centenario del EjelClto Mexicano· Dictamen de Autorizado ('"nml~ I "" .... 1nvftti91OO6n V Éoa en ¡"" .. t1g.JoCl6oo ... s ...... 3606 tt(lSPITAL DE GINECD 06STf1lUOA NUM. " LUIS CASTELAZO AYAJ..A, D.F. SlJII. FEOtA 11/ 07 / 2013 DR. VICTOR ALBERTO OLGUIN CRUCES PRESENTE Tengo el iIIgrado de notifiearle, Que el protocolo de investigación cen títulO: ASOCIACION ENTRE CARCINOMA OE MAMA EN MUJERES MENORES DE 40 AÑOS, CON CARACTERISTICAS HISTOPATOLOGICAS y CON EL PERfIL INMUNOHISTOQUIMICO, BASADO EN LA ClASIFlCACJON MOLECULAR. Que usted sometió a consideración de este Comité Local de Investigación y Ética en Investlgadón en Salud, de ilCUerdO con las recomerKtadones de sus Integrantesy de los rev¡~, cumple con la calidad metodológica y los requerimientos de étlu y de InvestlOi!ldoo, por lo que el dictamen es A U T O R 1 Z A D Q con el numero de registro Inst¡Wcion~l: ATENTAMENTE DR. OSeAR ARTU o TiNEZ RODIÚGUEZ Presidente del Comí L I de Investig<1c\6n y ab en Investigación en S!llud No. 3606 IMSS MEXICO Dirección de Prestaciones Médicas u-.Md. Eci/QQ6n In~ Y PoIIicII de SIlod C~""~fI'I$MId ~Z013, Año d@ la lealtad Imbtucionill y Centenario del EjélClto Mexkilno· Dictamen de Autorizado ('"",;,011 "' ...... ! ....... tlglOCtÓn l' I!:toc .... I"" .. ~ ... &alud J6(Wi ttOSPITAL DE G1NECO O6STI!TR10A HUM 4 W1S CASTElAZO AYAU., O.F_ SUR FfCHA 11/ 0711.013 DR. VICTOR ALBERTO QLGUIN CRUCES PRESENTE Tengo el agrado de notificarle, que el protocolo de in\lestlgación can titulo: ASOCIACION ENTRE tARCINOMA DE MAMA EN MUJERES MENORES DE 40 AÑOS, CON CARACTERISTICAS HISTOPATOLOGICAS y CON El PERFIL lNMUNOHlSTOQUIMICO, BASADO EH LA ClASIFlCACJON MOLECULAR. que usted sometió a consideración de este Comité local de Investigación '1 Ética en Investlgadón en Salud, de iKUerdo con las recomendadofles de sus Integrantes y de los rev¡~, cumple con la calidad metodológica y los requerimientos de étlu y de InvestigoKlÓfl, por lo que el dictamen es A u T O R 1 Z A D Q con el numero de registro Instlwcional: Num. dI! Reglltro R-101:J· l606-33 ATENTAMENTE rlNEZ RODIÚGUeZ Presidente del Coml I de Investigod6n y ~llal en Investigación en Solud NQ. 3606 IMSS 21 BIBLIOGRAFIA 1. Robles-Castillo J, Ruvalcaba Limón E, Maffuz A, Rodríguez-Cuevas S. Cáncer de mama en mujeres mexicanas menores de 40 años. Ginecol Obstet Mex 2011; 79(8):482-488. 2. L. C. Collins, J. D. 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