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UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA DE MÉXICO FACULTAD DE MEDICINA DIVISiÓN DE ESTUDIOS DE POSGRADO HOSPITAL INFANTIL DE MÉXICO DE FEDERICO GÓMEZ T E S I S ASOCIACiÓN ENTRE LOS NIVELES DE IGF-1 Y ESTEATOSIS HEPÁTICA NO ALCOHOLlCA EN ADOLESENTES CONDIABETES MELLlTUS TIPO 2 PARA OBTENER EL TITULO DE ESPECIALISTA EN: ENDOCRINOLOGíA PEDIÁTRICA r. P R E S E N TA DR. LUIS GUILLERMO MARTíNEZ DOMíNGUEZ DIRECTOR DE TESIS: D.C. PATRICIA GUADALUPE MEDINA BRAVO Ciudad de México, Febrero 2020 UNAM – Dirección General de Bibliotecas Tesis Digitales Restricciones de uso DERECHOS RESERVADOS © PROHIBIDA SU REPRODUCCIÓN TOTAL O PARCIAL Todo el material contenido en esta tesis esta protegido por la Ley Federal del Derecho de Autor (LFDA) de los Estados Unidos Mexicanos (México). El uso de imágenes, fragmentos de videos, y demás material que sea objeto de protección de los derechos de autor, será exclusivamente para fines educativos e informativos y deberá citar la fuente donde la obtuvo mencionando el autor o autores. Cualquier uso distinto como el lucro, reproducción, edición o modificación, será perseguido y sancionado por el respectivo titular de los Derechos de Autor. DR. SARBELlO MORENO ESPINOSA DIRECTOR DE ENSEÑANZA Y DESARROllO ACAD~MICO HOSPITAL INFANTil DE M~XICO FEDERICO GOMEZ r " "") DIRECTOR DE TESIS DRA. EN CIENCIAS PATRICIA GUADAlUPE MEDINA BRAVO M~DICO ADSCRITO Al SERVICIO DE ENDOCRINO lOGIA PEDIÁTRICA HOSPITAL INFANTil DE M~XICO FEDERICO GOMEZ A mis padres; Guillermo y Virginia. A mi hermana; Paulina. A mis tutores y maestros; Dra. Patricia, Dr. Mario y Dra. Leticia. A mis amigos y compañeros porque en algún momento me consideraron capaz de esto y de muchas cosas más. Dedico este trabajo a ustedes; porque sin su apoyo, insistencia y buenos pensamientos, alcanzar este logro habría sido una ardua, extenuante y casi imposible tarea. Gracias a ustedes he logrado culminar una meta más en compañía de ustedes. Gracias por todo el apoyo que me han brindado. RESUMEN INTRODUCCION: La diabetes mellitus tipo 2 (DM tipo 2) es una enfermedad emergente en la población pediátrica. La asociación entre DM tipo 2 y enfermedad hepática grasa no alcohólica (NAFLD) ha sido descrita. El factor de crecimiento similar a la insulina tipo 1 (IGF-1) tiene producción hepática y se ha estudiado su disminución asociada a alteración hepática. Debido a la alta morbimortalidad asociada a NAFLD y DM tipo 2, se han estudiado nuevas formas de detección oportuna de la enfermedad. OBJETIVO: Identificar la asociación de niveles de IGF-1 con esteatosis hepática en pacientes adolescentes con DM tipo 2. MATERIAL Y MÉTODO: Estudio observacional, transversal y comparativo. Se incluyeron 47 adolescentes de ambos sexos, con DM tipo 2 diagnosticados de acuerdo los criterios de la ADA, que asisten a la Clínica de Atención al Niño con Diabetes del Hospital Infantil de México Federico Gómez. Se solicito consentimiento y asentimiento a padres y pacientes. Se realizó historia clínica, antropometría y toma de muestra de sangre venosa para determinaciones bioquímicas. Se realizó resonancia magnética por espectroscopia (RMS) para evaluar la presencia de esteatosis hepática (EH). En la muestra de sangre venosa (con 12 horas de ayuno) se determinó glucosa, HbA1c, pruebas de función renal y hepática, perfil de lípidos e IGF-1. Los niveles de IGF-1 fueron medidos por ensayo de quimioluminiscencia inmunometrica RESULTADOS: De los 47 adolescentes con DM tipo 2, 31 pacientes (66%) presentaron EH y 16 pacientes (34%) no lo presentaron. No hubo diferencias en cuanto a sexo, talla o presión arterial sistólica entre los grupos. Se encontró una asociación entre el tiempo de evolución de la enfermedad con la presencia de EH, mayor en paciente con DM tipo 2 y EH (56.6 ± 28.6). Se encontraron mayores valores de HbA1c (asociadas a descontrol de la enfermedad) en el grupo de pacientes con alteración hepática (p=0.032). No se encontró diferencia significativa entre la presencia y ausencia de esteatosis hepática (p=0.346). No se encontró una correlación estadísticamente significativa entre los niveles de IGF-1 en pacientes adolescentes con DM tipo 2 y el porcentaje de grasa hepática. CONCLUSIONES: No se identifico una asociación estadisticamente significativa entre los niveles de IGF-1 y esteatosis hepática en pacientes adolescentes con DM tipo 2. Sin embargo, si se observa una diferencia entre los niveles de IGF-1 en pacientes con esteatosis hepática en comparacion con aquellos que no tienen alteración a nivel hepático. Se necesita ampliar la muestra poblacional a estudiar para permitir un mejor analisis de los resultados. ÍNDICE RESUMEN 4 INTRODUCCIÓN 7 ANTECEDENTES 8 ENFERMEDAD DE HÍGADO GRASO NO ALCOHÓLICO 8 EPIDEMIOLOGÍA DE LA ENFERMEDAD DE HÍGADO GRASO NO ALCOHÓLICO 10 PATOGENIA DE LA ENFERMEDAD DE HÍGADO GRASO NO ALCOHÓLICO 12 DIAGNÓSTICO DE LA ENFERMEDAD DE HÍGADO GRASO NO ALCOHÓLICO 14 COMORBILIDADES ASOCIADAS A ENFERMEDAD DE HÍGADO GRASO NO ALCOHÓLICO 17 TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD DE HÍGADO GRASO NO ALCOHÓLICO 18 ENFERMEDAD HEPÁTICA NO ALCOHÓLICA Y DIABETES MELLITUS TIPO 2 19 HORMONA DE CRECIMIENTO Y FACTOR DE CRECIMIENTO SIMILAR A LA INSULINA TIPO 1 20 ENFERMEDAD HEPÁTICA NO ALCOHÓLICA Y FACTOR DE CRECIMIENTO SIMILAR A LA INSULINA TIPO 1 22 PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA 25 PREGUNTA DE INVESTIGACIÓN 27 JUSTIFICACIÓN 28 OBJETIVOS 30 HIPÓTESIS 31 MATERIAL Y MÉTODOS 32 DISEÑO DE ESTUDIO 32 POBLACIÓN OBJETIVO 32 CRITERIOS DE INCLUSIÓN 32 CRITERIOS DE EXCLUSIÓN 33 CLASIFICACIÓN DE VARIABLES 33 DESCRIPCIÓN DE VARIABLES 34 METODOLOGÍA 37 ANALISIS ESTADISTICO 39 CONSIDERACIONES ETICAS 40 RESULTADOS 41 DISCUSIÓN 46 CONCLUSIONES 48 LIMITACIONES DEL ESTUDIO 49 BIBLIOGRAFIA 50 INTRODUCCIÓN La prevalencia mundial de diabetes mellitus tipo 2 (DM tipo 2) se estima en 6.4%, con un pronóstico de aumento dramático, estimando para el 2030 este valor aumente a 7.7% de la poblacion general. En pacientes con DM tipo 2 hasta en un 49-62% tendrá esteatosis hepatica no alcohólica (Non alcoholic fatty liver disease; NAFLD). La NAFLD es una entidad clínico-patológica que comprende un amplio espectro de enfermedades. Esta puede ir desde la presencia de esteatosis hepática simple, progresando a esteatohepatitis no alcohólica (Non alcoholic steatohepatitis; NASH); hasta el desarrollo de cirrosis y presencia de carcinoma hepatocelular. Existe una relación entre resistencia a la insulina, obesidad visceral, lipotoxicidad e inflamación que juegan un papel importante en el desarrollo de NAFLD. Existen multiples marcadores bioquimicos y estudios de imagen que se pueden utilizar cuando existe sospecha diagnostica, sin embargo, el diagnóstico definitivo de NAFLD se realiza mediante estudio histopatológico por biopsia hepática; un procedimiento invasivo que implica posibles complicaciones. Se ha reportado asociación de enfermedades hepáticas con niveles disminuidos de factor de crecimiento similar a la insulina tipo 1 (IGF-1). Varios estudios se han enfocado en la búsqueda de confirmar la utilidad de IGF-1 en el diagnostico y seguimiento de NAFLD. Es necesario encontrar alternativas diagnósticas de NAFLD que no sean invasivas, que no conlleven un riesgo para el paciente. Dicha alternativa diagnóstica debe ser de fácil acceso, económica y con una alta sensibilidad y especificidad. La finalidad de este estudio es buscar la asociacion de niveles sericos de IGF-1 para ver la posibilidad de utilizar estea hormona como marcador bioquimico en el diagnostico y seguimiento de NAFLD en pacientes pediatricos con DM tipo 2. ANTECEDENTES La enfermedad de hígado graso no alcohólico (Non-Alcoholic fatty liver disease; NAFLD) es una enfermedad que ha llamado la atención en losúltimos años ya que conlleva una gran comorbilidad. La NAFLD es una de las principales enfermedades crónicas en la sociedad occidental, doblando su prevalencia en los últimos 20 años 1,2. Debido a esto ha adquirido gran importancia su estudio para dar un manejo oportuno y prevención adecuada. ENFERMEDAD DE HÍGADO GRASO NO ALCOHÓLICO La enfermedad de hígado graso no alcohólica es una entidad clínico-patológica que comprende un amplio espectro de enfermedades. Esta puede ir desde la presencia de esteatosis hepática simple, progresando a esteatohepatitis no alcohólica (Non Alcoholic Steatohepatitis; NASH); hasta el desarrollo de cirrosis y presencia de carcinoma hepatocelular (Figura 1). Dentro de dicha historia natural de la enfermedad encontraremos datos clínicos específicos y conforme se presente la progresión de la patología disminuirá la posibilidad de dar manejo oportuno. Figura 1. Progresión de enfermedad de hígado grado no alcohólico. En su primer paso, se encuentra la esteatosis hepática. Está se refiere a la acumulación de contenido graso en tejido hepático que no es secundario a consumo excesivo de alcohol 2. Por lo tanto, el contenido graso es secundario a otros mecanismos que se explicaran más adelante. Figura 2. Complicaciones extrahepaticas en pacientes pediátricos con NAFLD 3. De igual manera, en múltiples estudios se ha visto que la NAFLD es la causa más común de enfermedad hepática crónica 2–5. La progresión del deposito graso en el tejido hepático conlleva a un aumento significativo en los casos de pacientes con enfermedad hepática. EPIDEMIOLOGÍA DE LA ENFERMEDAD DE HÍGADO GRASO NO ALCOHÓLICO La prevalencia de NAFLD y NASH en pacientes pediátricos no está bien estudiada, sin embargo, en población adulta se ha estudiado ampliamente. En la población mexicana no existen estudios respecto a la prevalencia de NAFLD y NASH. Si bien, en adultos existe mucha información respecto a la prevalencia de estos padecimientos, los datos recolectados van a tener una variación significativa dependiendo del área poblacional estudiada. Se ha encontrado que la prevalencia de NAFLD en adultos varía entre 20-30% en población occidental 1,6. La prevalencia global de NASH se ha estimado en 2-3% 1. En 2016 Younossi y colaboradores realizaron un metaanálisis, en donde buscaron en bases de datos de PubMed y MEDLINE en un período comprendido del año 1989 a 2015 estudios que incluyeran datos sobre incidencia, prevalencia y pronóstico de NAFLD en pacientes mayores de 18 años. En dicho estudio se valoró un total de 8,515,431 pacientes dentro de 85 estudios diferentes a nivel global. En sus resultados se encontró una prevalencia global de NAFLD de 25.24%, con la mayor prevalencia reportada en América del Sur (30.45%). Así mismo, se encontró que la prevalencia de diabetes en pacientes con NAFDL era de un 43.64% a nivel global 7. Este estudio nos permite observar la variabilidad de presentación de NAFLD acorde al área poblacional estudiada. Dentro de los pocos estudios que se han realizado en población pediátrica, existe gran discrepancia dependiendo de la región estudiada. En Estados Unidos se ha registrado una prevalencia en adolescentes de 12-19 años en 8%, utilizando niveles de ALT para el diagnóstico de NAFLD 1. Se han reportado en diferentes poblaciones una gran variabilidad de prevalencia de NAFLD; adolescentes coreanos (3.2%), niños japoneses (30%), entre otros 1,5. En un estudio retrospectivo en San Diego, California se realizaron autopsias a 742 niños entre 2 y 19 años de edad encontrando una prevalencia de NAFLD de 9.6% de todos los niños; 38% de los niños eran obesos 8 (Figura 3). En población mexicana no existen estudios de prevalencia que nos orienten a estimar la cantidad de pacientes pediátricos con NAFLD. Figura 3. Prevalencia estimada de la población general para NAFLD en niños 1. De igual manera, existe una diferencia de prevalencia entre hombres y mujeres, siendo más frecuente en hombres adultos. Lo mismo se puede observar en la población pediátrica, en donde se ha reporta hasta un 40% más en hombres que en mujeres 1. Si bien, los pacientes con diagnostico de NAFLD pueden ser estudiados ampliamente, va a existir una población en riesgo de desarrollar la enfermedad que no puede ser fácilmente incluida en los estudios realizados. Los pacientes con datos clínicos de síndrome metabólico (resistencia a la insulina, dislipidemia, obesidad) tienen hasta 5 veces más riesgo para desarrollo de NAFLD 5,9,10. Es por esto, que pacientes con este tipo de alteraciones metabólicas deben ser estudiados para descartar la presencia de alteraciones hepáticas. Así mismo, debido a la creciente prevalencia de obesidad y diabetes mellitus tipo 2, la esteatosis hepática no alcohólica (NAFLD) es reconocida como una de las principales causas de enfermedad hepática crónica a nivel mundial 9,10. PATOGENIA DE LA ENFERMEDAD DE HÍGADO GRASO NO ALCOHÓLICO La NAFLD es una enfermedad multifactorial en el cual existe una compleja interacción entre factores ambientales y carga genética. Además de los factores previamente comentados, existe una relación de resistencia a la insulina, obesidad visceral, lipotoxicidad e inflamación que juegan un papel importante en el desarrollo de esta enfermedad 9,11,12. Como se observa en la figura 4, se encuentran involucrados varios mecanismos que permiten la progresión de esteatosis hepática hasta culminar en fibrosis hepática. La fisiopatología de la NAFLD se puede explicar por dos grandes desencadenantes; el primero es el acúmulo de grasa en los hepatocitos y el segundo es la consiguiente resistencia a la insulina e hiperinsulinemia 2,12,13. Si se permite la libre evolución de la enfermedad, ambos desencadenantes permitirán un ciclo vicioso que propiciará la fibrosis hepática. La presencia de aumento de especies reactivas de oxígeno (ERO) y proteínas señalizadores derivadas de adipocitos conocidas como adipocitocinas (factor de necrosis tumoral alfa (TNFa), interleucina (IL) 6, leptina, adiponectina, resistina, proteína de unión a retinol 4) juegan un papel importante en el desarrollo de NAFLD con la consiguiente formación de fibrosis hepática 1,5,9,12. La activación de células hepáticas estrelladas (CHE) es la piedra angular en la fisiopatología de NAFLD. La activación de CHE por las ERO y adipocitocinas lleva a la consiguiente formación de matriz extracelular 9. El conjunto de factores y vías previamente comentadas sobre el tejido hepático permitirá la evolución de esteatosis hepática, con el posterior ingreso y acumulación de ácidos grasos libres dentro del hígado. De esta manera perpetuando la producción de adipocitocinas y ERO. Y finalmente creando un ciclo en el que existirá mayor acumulación de triglicéridos a nivel hepático hasta culminar en la fibrosis del hígado 12. Figura 4. La resistencia a la insulina promueve la acumulacion de trigliceridos a nivel hepatico al incrementar la lipolisis periferica, incrementa la transcripcion de factores lipogenicos SREBP1c y ChREBP. Los ácidos grasos libres a nivel hepático exacerban la resistencia a la insulina hepática por activación de vías JNK1 y factor nucelar kB lo que crea un ciclo resistencia a la insulina-incremento de trigliceridos hepaticos. De igual manera, existe aumento de liberacion de citocinas que en conjunto con la estetosis y el estrés oxidativo activan a las células hepáticas estrelladas que propician la aparición de fibrosis 12. DIAGNÓSTICO DE LA ENFERMEDAD DE HÍGADO GRASO NO ALCOHÓLICO El diagnóstico de NAFLD se realiza con un mínimo de ≥5% de hepatocitos con esteatosis macro vesicular, sin consumo de alcohol ni evidencia de enfermedad viral, autoinmune, metabólica o tóxica; sin embargo la NAFLDcomprendo un amplio rango de enfermedades desde acumulación grasa (esteatosis hepática) hasta diferentes formas de daño hepático con fibrosis (esteatohepatitis (NASH)) 1,2,5,7,10,12. Es mandatorio descartar otras causas de enfermedad hepática. Existen guías para el diagnóstico de NAFLD en pacientes adultos, no así en población pediátrica. Sin embargo, existen varias quías que permiten realizar un abordaje inicial ante la sospecha de NAFLD en población pediátrica. La Academia Americana de Pediatría recomiendo realizar tamizaje para NAFLD en pacientes mayores de 10 años con sobrepeso y factores de riesgo o con obesidad sin importar la presencia o no de factores de riesgo 1. La Sociedad Europea de Gastroenterología, Hepatología y Nutrición Pediátrica recomienda que debe sospecharse NAFLD en niños mayores de 3 años, con sobrepeso u obesidad y perímetro abdominal elevado y/o antecedentes heredofamiliares de NAFLD 1. Estas guías con la finalidad de poder realizar un diagnostico oportuno de enfermedad hepática en pacientes con riesgo. Se han utilizado múltiples métodos ante la sospecha diagnostica de NAFLD tanto en población pediátrica como adulta. Dentro de los métodos empleados se encuentran diferentes marcadores bioquímicos y estudios de imagen, con diferentes valores de sensibilidad y especificidad. Sin embargo, el estándar de oro para el diagnóstico de NAFLD es el estudio histopatológico. Uno de los marcadores bioquímicos ampliamente utilizado ante la sospecha de NAFLD es la alanina aminotransferasa (ALT). El uso de ALT como marcador bioquímico no se recomienda como tamizaje debido a que los valores de referencia para normalidad son muy variables en una misma población 1. En el estudio “The Screening ALT for Elevation in Today´s Youth” (SAFETY) demostró valores normales de ALT en 53 U/L, con un rango de 30-90 U/L 1,4,5. Es importante recordar que existen otras causas de enfermedad hepática que pueden alterar los niveles de ALT como son consumo de alcohol, hepatitis C, enfermedad hepática autoinmune, enfermedad de Wilson, nutrición parenteral, medicamentos, errores innatos del metabolismo y desnutrición severa 1. De igual manera, es importante recordar que hasta en el 76% de los pacientes con NAFLD pueden encontrarse valores normales de ALT 12. Dentro de los estudios de imagen utilizados para el abordaje de NAFLD se encuentran estudios como ultrasonido, (USG) hepático, tomografía computarizada (TAC) y resonancia magnética (IRM) 14. En 2008, Torres y colaboradores realizaron un metaanálisis en el cual valoraron diferentes métodos diagnósticos de NAFLD en el cual comparaban valores de sensibilidad y especificidad, como se enlista en la Tabla 1. Sin embargo, existe gran variabilidad en los valores obtenidos en todos estos estudios. Además, no existen estudios realizados en población pediátrica mexicana. Modalidad Sensibilidad Especificidad Comentarios US 49-89% 75-100% Únicamente identifica esteatosis TAC 54-93% 95% >30% de esteatosis, no puede diferenciar NASH TAC con radios de atenuación hígado-bazo 82% 100% Mejor que el estándar de TAC para esteatosis hepática >30%; no logra identificar NASH IRM NA NA Alta precisión en determinar esteatosis >30% IRM por espectroscopia NA NA Alta precisión para esteatosis IRM por elastografia 98% 99% Bueno para detectar esteatosis y fibrosis Tabla 1. Estudios de imagen utilizados en el diagnostico de NAFLD 14. En niños, el ultrasonido (USG) hepático tiene una sensibilidad de 70-85% y una especificidad de 50-60% para detectar esteatosis hepática 1,14,15. El USG hepático tiene un valor predictivo positivo entre 47-62% para diagnóstico de esteatosis hepática por lo cual no hace diagnóstico de certeza de NAFLD 15. Cabe mencionar que en el USG hepático sólo es capaz de identificar esteatosis cuando existe más de un 30% de esteatosis 14,16. Se realizó una revisión sistemática de la literatura en el cual se comparaban diferentes estudios de imagen (USG, TAC, TAC SPECT) con pacientes con diagnóstico histopatológico de NAFLD en el cual se recomendó el uso de TAC SPECT para realizar diagnóstico de NAFLD 15. Otros estudios también han mencionado la TAC hasta con un una sensibilidad del 73-100% y especificidad de 95-100%, con la desventaja de utilizar radiación ionizante 14,17. Así mismo, se necesita >30% de esteatosis para poder visualizar adecuadamente la esteatosis en TAC, al igual que en el estudio por USG hepático 14,15,17,18. Otras técnicas han sido utilizadas para el estudio de esteatosis hepática en niños, principalmente la resonancia magnética que permite medir la densidad de la fracción grasa en tejido hepático 1,15,19–21. Se ha referido últimamente la posibilidad de utilizar la IRM por espectometria como el nuevo gold estandar para el diagnóstico de NAFLD. Un estudio realizado por Roldan-Valadez en 18 pacientes adultos en el cual se reportó una sensibilidad y especificidad del 100% con valores menores a 7.5% de contenido de triglicéridos intrahepáticos 22. Otros estudios han permitido obtener valores de especificdad y sensibilidad de acuerdo a la gravedad de esteatosis hepatica, como se observa en la Tabla 2 21. Así mismo, se ha intentado estandarizar valores para utilizar este metodo como herramienta diagnostica. En 2005, Szczepaniak y colaboradores utilizaron IRM por espectrometría en 2,349 pacientes en un instituo en Dallas, TX en el cual reportan que valores >5.56% de contenido hepatico de trigliceridos se relaciona con la p95 de la normalidad 23. De esta manera se ha podido alcanzar valores para la estandarización de este estudio de imagen en el diagnóstico de NAFLD. Esteatosis hepatica Sensibilidad Especificidad Grado 1 86% 83% Grado 2 64% 96% Grado 3 71% 92% Tabla 2. Sensibilidad y especificidad de IRM por espectrometría según Tang y colaboradores 21. El diagnóstico definitivo de NAFLD se realiza mediante estudio histopatológico por biopsia hepática, el cual es un procedimiento invasivo que requiere sedación con sus posibles complicaciones 12,15. Una de las principales ventajas del estudio histopatológico es la posibilidad de diferenciar NAFLD de NASH, así como permite valorar la posibilidad de progresión de enfermedad hepática 10,12. Así, el diagnóstico de NASH se realiza con la presencia de esteatosis hepática con evidencia de daño en el hepatocito, principalmente la presencia de fibrosis 7. COMORBILIDADES ASOCIADAS A ENFERMEDAD DE HÍGADO GRASO NO ALCOHÓLICO Existe poca información reportada en población pediátrica respecto a la evolución natural de la NAFLD. En un estudio retrospectivo longitudinal, se estudiaron 66 niños con NAFLD por un periodo de 20 años; se reportó el fallecimiento de 2 niños por progresión de NAFLD a NASH y 2 más ameritaron trasplante hepático 24. En Estados Unidos, la cirrosis por NASH es la segunda indicación mas común para trasplante hepático 7,25. No existen datos en población pediátrica que especifiquen las comorbilidades que se pueden presentar en pacientes con NAFLD. Se han reportado asociación con alteración del metabolismo de glucosa, dislipidemia e hipertensión 1. Se ha visto un riesgo de NASH asociado a perímetro abdominal ≥90 percentil 1. Niños con NAFLD, así como en adultos, muestran alteración en la calidad de vida y salud psicosocial 1. Sin embargo, las principales complicaciones que se han visto asociadas se encuentran resumidas en la Figura 2. TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD DE HÍGADO GRASO NO ALCOHÓLICO El tratamiento de los pacientes con NAFLD es amplio, dinámico e involucra múltiples aspectos. Se encuentra aún en estudio para poder brindar un mejor pronóstico a los pacientes. El manejo inicial en NAFLD, tanto en niños como adultos, continúa siendo enfocado en nutrición y ejercicio, así como pérdida de peso en pacientes conobesidad importante 1,12. El enfoque del tratamiento de NAFLD a través de medidas farmacológicas va encaminado a detener y eventualmente revertir el daño hepático por lo cual las medidas terapéuticas van enfocadas a intervenir en la patogenia de la enfermedad (resistencia a la insulina, estrés oxidativo y dislipidemia) 1. Existen múltiples fármacos que se han estudiado en el tratamiento de NAFLD, los que se pueden dividir de acuerdo con su función; medicamentos que ayudan en la disminución de peso corporal (orlistat, rimonabant, agonistas de receptor de GLP-1), medicamentos sensibilizantes a la insulina (metformina, tiazonilidenionas, terapias antioxidativas) y otros fármacos (Ac. Ursodesoxicolico, ezetimibe, bloqueador de receptores de angiotensina) 10,12,14. En la Figura 5 se muestran algunas de las medidas estudiadas para el manejo de NAFLD y las vías en las que actúan a nivel fisiopatológico. Figura 5. Posibles terapias farmacologicas y efectos fisiopatologicos en la prevencion de NAFLD 14. ARBs: TZDs: Tiazolinideniona. ENFERMEDAD HEPÁTICA NO ALCOHÓLICA Y DIABETES MELLITUS TIPO 2 La resistencia a la insulina (RI), como se comentó previamente, es uno de los factores determinantes en la progresión del daño hepático de NAFLD. Ocurre en 66- 83% de pacientes con NAFLD y es una de las características metabólicas principales en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 (DM tipo 2) 12,14. La Asociación Americana de Diabetes (ADA) describe la DM tipo 2 como una enfermedad en la que los individuos presentan un deficiencia relativa de insulina además de RI periférica 26. La Sociedad Internacional de Diabetes Pediátrica y del Adolescente (ISPAD) define la DM tipo 2 como la consecuencia de la secrecion inadecuada de insulina secundario al aumento de demanda de la misma por la RI periférica resultando en una deficiencia relativa de insulina y se encuentra asociada a otras alteraciones metabólicas (dislipidemia, hipertensión, sindróme de ovario poliquístico, hígado graso) 25. La prevalencia mundial de DM tipo 2 es estimada en 6.4%, con un pronóstico a futuro de un aumento dramático en su prevalencia, principalmente en naciones en desarrollo 27. Se estima que para el 2030, este valor aumente a 7.7% de la poblacion general, aproximadamente 439 millones de individuos a nivel global 27. Es debido a esto que la DM tipo 2 representa un punto clave para los programas de prevencion. La prevalencia de DM tipo 2 se presenta en 18-33% de pacientes con NAFLD, e inversamente, 49-62% de los pacientes con DM tipo 2 tiene NAFLD 12,25. Es así que existe una interrelacion importante entre estas dos enfermedades. Se ha observado en los pacientes con NAFLD que la presencia de DM tipo 2 es un factor de riesgo independiente para la progresión hacia NASH y fibrosis avanzada 28–31. Sin embargo la presencia de DM tipo 2, si se encuentra en relacion directa para el desarrollo de NAFLD. HORMONA DE CRECIMIENTO Y FACTOR DE CRECIMIENTO SIMILAR A LA INSULINA TIPO 1 La hormona de crecimiento (GH) juega un papel importante en la regulación metabólica, composición corporal, fuerza, entre otras cosas 9. Uno de los efectos principales de GH en el hígado es la proliferación de hepatocitos y efecto antiapoptótico de las mismas 9,32. La GH va a llevar a cabo parte de sus funciones a través de un péptido secundario, el factor de crecimiento similar a la insulina tipo 1 (IGF-1). Esta es una hormona anabólica que regula la proliferación celular, metabolismo y diferenciación en varios órganos, y actúan como regulador endocrino, paracrino y autocrino 33,34. Como se observa en la Figura 6, la IGF-1 va a tener muchos efectos a nivel sistémico. Figura 6. Factores correlacionados con niveles séricos de IGF-1 33. La GH va a actuar en el hepatocito sobre los receptores de hormona de crecimiento (GHR), activando una vía de señalización de JAK-STAT, y a través de la formación de segundos mensajeros permitirá el inicio de la transcripción de IGF-1 en el genoma de la células hepáticas (Figura 7) 6,9,32. Figura 7. Vía de señalización de GH-IGF-1 en el hepatocito 9. La producción de IGF-1 en el hígado es regulada por múltiples factores. El principal factor es la hormona de crecimiento (GH) a través de vías de señalización JAK- STAT, sin embargo, existen otros factores que modulan la síntesis de IGF-1. La insulina, citosinas inflamatorias (TNF a, IL-6) y estrógenos tienen efectos sobre la expresión de receptores y mRNA implicados en la producción de IGF-1 a nivel hepático. Existen además factores clínicos que pueden alterar la expresión de IGF- 1 como son: desnutrición, diabetes mellitus dependiente de insulina, falla renal 9,32,33. Debido a todos estos factores, los niveles sericos de IGF-1 van a estar regulados en primera instancia por el efecto de GH, pero hasta cierto punto pueden ser alterados por otros datos previamente comentados. De igual manera, la función de IGF-1 a nivel sistémico va a estar regulada por varias proteínas transportadoras especificas (IGFBP-1 a 6), principalmente IGFBP-3 32. Un 80 a 90% de IGF-1 circulante va a estar unida a IGFBP-3 y una subunidad acido lábil en plasma 32. A través de esta unión con IGFBP-3 va a poder realizar sus funciones a nivel sistémico en los diferentes tejidos que cuenten con receptor para IGF-1 y de esta manera iniciar su actividad hormonal. Por otro lado, la unión de IGF- 1 a IGBP-1, va a condicionar una disminución de la actividad de la misma y se ha visto que se va a encontrar aumentada en pacientes con alteraciones hepáticas 34. ENFERMEDAD HEPÁTICA NO ALCOHÓLICA Y FACTOR DE CRECIMIENTO SIMILAR A LA INSULINA TIPO 1 Desde la década de los 80´s se ha reportado la asociación de enfermedades hepáticas como hepatitis viral, cirrosis, enfermedad hepática autoinmune, entre otras con niveles disminuidos de factor de crecimiento similar a la insulina tipo 1 (IGF-1) y proteína transportadora de IGF-1 tipo 3 (IGFBP-3), a pesar de niveles elevados de GH 32. Dentro de las alteraciones que también se han visto asociadas a cambios en niveles séricos de IGF-1 e IGFBP-3 es la NAFLD. Varios estudios se han realizado en búsqueda de confirmar dicha asociación y tratar de encontrar algún factor agregado. En un estudio realizado en Japón por Matsumoto y colaboradores en 2005, en el cual se midieron niveles de IGF-1 y otras variables antropométricas en 428 adultos, se encontró una fuerte asociación de niveles de IGF-1 con la presencia de NAFLD 33. En pacientes con NAFLD/NASH se encuentran niveles elevados de GH, y niveles bajos de IGF-1 e IGFBP-3, sugiriendo la presencia de una resistencia a GH 9,35. En 2007 Ichikawa y col. estudiaron una población de 55 pacientes con NAFLD en quienes identificaron niveles bajos de IGF-1 (p 0.036), pero ninguna relación con IGFBp-3 35. En 2008 Mallea-Gil y colaboradores realizo un estudio descriptivo en 110 pacientes en donde se observo un descenso significativo de IGF-1 en relación a la gravedad de NAFLD 6. Se encontró que a mayor gravedad de NAFLD, existía un mayor descenso de IGF-1. Otro estudio en el que se estudiaron 52 pacientes suizos con diagnostico histopatológico de NAFLD, en el cual se midieron niveles de IGFBP-1 e IGF-1, encontrando una asociación positiva entre niveles de IGBP-1 elevados y presencia de fibrosis avanzada (p=0.05), así como niveles de IGF-1 disminuidos (p=0.007) 34. De forma mas reciente en 2016 en un estudio realizado en ratones con NAFLD, Cabrera y colaboradores identifican una asociación en el desarrollo de NAFLD con niveles séricos bajos de IGF-1 y presencia de sarcopenia 36. Así mismo en 2017, Chichima y colaboradores estudiaron una población japonesa de 222 pacientes con diagnostico histopatológico de NAFDL en diferentes grados de severidad. En dicho estudio se encontróuna asociación importante con la severidad de NAFDL con niveles disminuidos de IGF-1 y niveles elevados de GH 32. En todos estos estudios se encontró una asociación inversamente proporcional entre la gravedad de NAFLD y los valores séricos de IGF-1 y algunos otros marcadores bioquímicos o antropométricos. Estos estudios no se han realizado en población pediátrica, por lo cual no se ha podido establecer una asociación similar en pacientes jóvenes. Así mismo, es bien sabido que la NAFLD se encuentra asociado a enfermedades endocrinas, principalmente alteraciones del eje hipotálamo-hipofisario; incluida deficiencia de hormona de crecimiento 9. PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA La DM tipo 2 es una enfermedad emergente a nivel mundial, y un importante problema de salud pública. Es una enfermedad asociada a obesidad y resistencia a la acción de la insulina, siendo esta última el mecanismo fisiopatológico relacionado con múltiples alteraciones metabólicas. Dentro de las complicaciones metabólicas que podemos encontrar se encuentra la alteración en el metabolismo de carbohidratos y dislipidemia. Este grupo de trastornos metabólicos están caracterizados por presentar resistencia a la insulina (respuesta disminuida de los tejidos a la acción de la hormona por diversas vías), lo que conduce a complicaciones crónicas a largo plazo, que provocan una morbilidad frecuente y disminución significativa de la esperanza de vida. Otra complicacion que se puede encontrar asociado a RI es la esteatosis hepatica no alcohólica; con una amplia variedad de presentacion desde únicamente esteatosis hepatica hasta NASH. En personas con DM tipo 2 se ha reportado la presencia de NAFLD en mas del 50% de los mismos. La NAFLD se ha reportado como la principal causa de enfermedad hepatica crónica en población pediátrica. Además de que se han estudiado múltiples complicaciones extrahepáticas asociadas al desarrollo de NAFLD en distintos estudios. El diagnóstico definitivo de NAFLD se realiza mediante la toma de biopsia hepática, siendo éste un método invasivo con múltiples complicaciones asociadas. Pero, se han realizado múltiples estudios en búsqueda de marcadores bioquímicos que permitan realizar un diagnostico oportuno ante la sospecha de NAFLD, sin encontrarse al momento algún marcador efectivo. Existen pocos estudios en los cuales se demuestre la asociación entre los niveles de IGF-1 en pacientes con DM tipo 2 con el desarrollo de NAFLD. En estos estudios se ha observado que los pacientes con DM tipo 2 presentan una mayor prevalencia de NAFLD asociado a disminución de niveles de IGF-1. PREGUNTA DE INVESTIGACIÓN ¿Cuál es la asociación entre esteatosis hepática y los niveles de IGF-1 en adolescentes con DM tipo 2? JUSTIFICACIÓN Existe una alta prevalencia de pacientes con DM tipo 2 a nivel global. Debido a esto, es importante llevar un adecuado seguimiento de los pacientes con DM tipo 2, ya que ellos cuentan con un alto riesgo de desarrollo de comorbilidades. Dentro de las comorbilidades asociadas se encuentra la NAFLD. La presencia de NAFLD y DM tipo 2 en un mismo paciente conlleva un alto riesgo para progresión a NASH, y descontrol metabolico asociado. En la población pediatrica con diagnostico de DM tipo 2 no se han realizado estudios que nos permitan conocer la prevalencia de estas dos entidades. La principal y más preocupante comorbilidad de NAFLD es el desarrollo de NASH y consiguiente falla hepatica, entre otras alteraciones. Por lo cual el diagnostico de NAFLD para poder iniciar un manejo oportuno es indispensable en los pacientes con DM tipo 2, especialmente en poblacion pediatrica. El diagnostico definitivo de NAFLD se realiza mediante estudio histopatologico. A traves de la toma de biopsia es posible identificar el contenido graso en el tejido hepatico. Para obtener una muestra de tejido hepático es necesario realizar una biopsia; lo cual implica un riesgo quirúrgico, tiempo de hospitalización y recurso económico tanto en pacientes adultos como pediátricos. Se han estudiado alternativas para el diagnóstico de enfermedad hepática no alcohólica, sin embargo, se ha obtenido una gran variabilidad respecto a su sensibilidad y especificidad. Una opcion que ha demostrado eficacia es la IRM por espectroscopia, alcanzando valores de sensibilidad y especificidad mayor al 90%. La desventaja de la IRM por especroscopia es el alto costo al paciente y la poca disponibilidad en los centros de atención. Es necesario encontrar alternativas diagnósticas de NAFLD que no sean invasivas, que no conlleven un riesgo para el paciente. Dicha alternativa diagnóstica debe ser de fácil acceso, económica y con una alta sensibilidad y especificidad. OBJETIVOS Objetivos generales: Identificar la asociación de niveles de IGF-1 con esteatosis hepática en pacientes adolescentes con DM tipo 2. Objetivos específicos: Comparar los niveles de IGF-1 en adolescentes con DM tipo 2 y estetosis hepatica, con adolescnetes con DM tipo 2 sin esteatosis hepatica. Evaluar la correlación entre la fracción de grasa hepática con los niveles de IGF-1 en adolescentes con DM tipo 2 HIPÓTESIS Los niveles de IGF-1 se encontrarán inversamente proporcionales a la gravedad de esteatosis hepática en pacientes adolescentes con DM tipo 2; encontrando niveles 30% menor en pacientes con esteatosis hepática. MATERIAL Y MÉTODOS DISEÑO DE ESTUDIO Estudio observacional, transversal y comparativo. - De acuerdo con la imposición o no de una maniobra con fines de investigación. Es un estudio: Observacional. - De acuerdo con el seguimiento o no del paciente a través del tiempo. Es un estudio: Transversal. - De acuerdo con la búsqueda o no de asociación entre dos variables. Es un estudio: Comparativo. POBLACIÓN OBJETIVO Adolescentes con DM tipo 2. CRITERIOS DE INCLUSIÓN GRUPO 1: DM tipo 2 sin NAFLD GRUPO 2: DM tipo 2 con NAFLD 1. 1. Adolescentes de 12-16 años. 2. 2. Ambos sexos. 3. 3. Estadios II- V Tanner. 4. 4. Diagnóstico de DM tipo 2, de al menos 6 meses de evolución, de acuerdo con los criterios de la American Diabetes Association (ADA). 5. 5. Sin esteatosis hepática por IRM 1. 1. Adolescentes de 12-16 años. 2. 2. Ambos sexos. 3. 3. Estadios II- V Tanner. 4. 4. Diagnóstico de DM tipo 2, de al menos 6 meses de evolución, de acuerdo con los criterios de la American Diabetes Association (ADA). 5. 5. Esteatosis hepática por IRM CRITERIOS DE EXCLUSIÓN 1. Alteración de la función tiroidea 2. Alteración en pruebas de función renal (Creatinina sérica >1.2 mg/dl) 3. Hepatopatías diferentes a NAFLD 4. Procesos infecciosos al momento del estudio o 15 días antes del estudio. 5. Tratamiento con medicamentos reguladores de lípidos (derivados del ER, estrógenos, esteroides, tiazidas) durante 6 meses previos al estudio. CLASIFICACIÓN DE VARIABLES Nombre Escala de medición Variable independiente Diabetes mellitus tipo 2 Categórica Esteatosis hepática Categórica Variable dependiente Factor de crecimiento similar a la insulina tipo 1 Numérica continua Variable confusora Edad Numérica continua Sexo Categórica Estadio de Tanner Categórica Índice de masa corporal Numérica continua Niveles de HbA1c Numérica continua Dosis de insulina Numérica continua Tiempo de evolución de DM tipo 2 Numérica continua DESCRIPCIÓN DE VARIABLES Variable Definición operacional Tipo de variable Unidad de medición Edad Tiempo transcurrido a partir del nacimiento de un individuo Cuantitativa discreta Años Sexo Hombre o mujer Cualitativa nominal Hombre Mujer Peso Fuerza con que la Tierra atrae a un cuerpo, por acción de la gravedad. Se determina mediante báscula de pie. Cuantitativacontinua Kilogramos Talla Distancia entre el vertex y el plano de evolución. Se determina mediante estadiómetro de pie. Cuantitativa continua Centímetros Estadio de Tanner Escala ideada por el pediatra británico James Tanner, es una valoración de la maduración sexual a través del desarrollo físico de los niños, adolescentes Cuantitativa discreta Estadio tanner Circunferencia de cintura Circunferencia obtenida a la mitad de la distancia entre la décima costilla y la cresta ilíaca, con el paciente en posición erecta y al final de una espiración normal. Cuantitativa continua Centímetros Índice de masa corporal Medida de relación entre peso y talla. Se calculará utilizando la fórmula de Quetelet. (IMC = peso (kg) /estatura (m2)). Cuantitativa continua Kilogramos/m etros al cuadrado Tensión arterial Presión que ejerce la sangre contra la pared de las arterias. Cada medición será realizada con el paciente sentado, en reposo; con un esfigmomanómetro de mercurio, con un brazalete que cubra los 2/3 del brazo realizada a la altura del corazón en el brazo derecho. Se realizarán 3 determinaciones con un intervalo de 5 minutos entre cada una, y el promedio de la segunda y tercera determinación será el valor de la tensión arterial. Se percentilarán de acuerdo con edad, sexo y talla Cuantitativa continua Milímetros de mercurio Dosis de insulina Unidades de insulina utilizadas en 24 horas y expresadas en UI por kilogramo de peso corporal. Cuantitativa continua Unidades internacionale s Control metabólico Se medirán niveles de HbA1c. Para lograr el Cuantitativa continua Porcentaje control glucémico en el paciente pediátrico con DM2, la AAP (Academia Americana de Pediatría) y la ADA recomiendan metas concentraciones de HbA1c menores del 7%. Esteatosis hepática Se realizó estudio por RMS con técnica uni-vóxel, la cuantificación de los triglicéridos hepáticos se calcula sumando el área bajo la curva espectral de los lípidos hepáticos de (09. – 2.0 ppm). Los valores obtenidos son en forma de fracción de grasa, que es el porcentaje de la grasa del total de vóxel estudiado (agua y grasa). Dicotomica Con esteatosis evolución Sin esteatosis hepática Factor de crecimiento similar a la insulina tipo 1 Hormona anabólica que regula la proliferación celular, metabolismo y diferenciación en varios órganos. Cuantitativa continua Nanogramos/ mililitro Tiempo de evolución de DM tipo 2 Tiempo transcurrido desde el diagnostico de la enfermedad según criterios descritos por la ADA. Cuantitativa discreta Años METODOLOGÍA Se incluyeron 47 pacientes con DM tipo 2 de acuerdo a los criterios de la ADA 2019 y de la ISPAD 2018 que acuden a la consulta de endocrinología de la Clínica de Atención al Niño Diabético del Hospital Infantil de México, Federico Gómez; ambos sexos, en edades comprendidas entre los 10 y 18 años. A todos los participantes se les explicaron las características del estudio y se les solicitó por escrito el consentimiento informado al padre o tutor y el asentimiento al niño. A todos se les realizó historia clínica completa, antropometría (peso, talla, IMC, circunferencia de cintura), examen físico y se aplicó un cuestionario para investigar antecedentes sociodemográficos. Se citó a todos lo pacientes para realizar estudio de resonancia magnética por espectroscopia (IRM) para determinar la presencia o ausencia de EHGNA. Para la cuantificación de los depósitos de grasa se utilizó la secuencia STEAM (Stimulated echo adquisición mode); secuencia multi-eco que utiliza pulsos de 90° - 90° -90°, con mayor sensibilidad para cuantificar grasa hepática. Los estudios se realizaron con técnica uni-vóxel. La cuantificación de los triglicéridos hepáticos se calculó sumando el área bajo la curva espectral de los lípidos hepáticos de (0.9 – 3,0 ppm). Los resultados se muestran en forma de proporciones. Los valores obtenidos son en forma de fracción grasa, que es el porcentaje de la grasa del total del vóxel estudiado (agua y grasa): Fracción grasa = grasa/(grasa+agua) x100 El diagnóstico de EH se realizó por medio de IRM por espectroscopia, con la detección de una fracción de grasa ≥6.5%. Teniendo en cuenta una sensibilidad del 90% con una especificidad de 87%. Se utilizó dicho estudio ya que no expone al paciente a radiación, y se puede evaluar la esteatosis en forma objetiva mediante un índice cuantitativo de fracción de grasa de densidad de protones (PDFF) el cual permite clasificar los grados de esteatosis. Todos los pacientes se citaron con ayuno de 12 horas para la extracción de una muestra de sangre venosa; se tomó una muestra de 30 ml colectada en tubo seco y en tubos con EDTA. El plasma se separó mediante centrifugación a 4°C a 2500 revoluciones por minuto durante 10 minutos, varias alícuotas se almacenaron a -70° C. En plasma fresco se determinó glucosa, pruebas de función renal, pruebas de función hepática y tiroidea, colesterol total, c-HDL, c-LDL, triglicéridos e IGF-1. Las muestras de IGF-1 se analizo mediante ensayo de quimioluminiscencia inmunometrica. La muestra colectada se almacenó en una gradilla, el mismo día de su obtención se realizó la recolección de esas muestras por transportista certificado IATA para entregarse al Laboratorio de Endocrinología del Instituto Nacional de Cardiología para su análisis y procesamiento. ANALISIS ESTADISTICO • Se realizó estadística descriptiva con medidas de tendencia central y dispersión. Los datos se expresan con media ± DE, o mediana (valor mínimo y máximo) si los datos no tenían una distribución semejante a la normal. • Se realizó prueba x2, t de Student y U de Mann-Whitney dependiendo de la distribución de la muestra para comparación de variables cuantitativas entre los dos grupos. • Se realizaron modelos de regresión lineal múltiple para determinar la dependencia de la asociación entre esteatosis hepática y los niveles de IGF- 1. • Todos los análisis se realizaron con el programa SPSS20. • Se consideró significado estadístico con una p≤0.05. CONSIDERACIONES ETICAS Se siguieron los principios éticos emitidos en la declaración de Helsinki y las pautas normadas por la Organización Mundial de la Salud. Se clasificó como un estudio categoría II por lo que se requiere la firma de carta de consentimiento informado por parte de los padres y/o tutores y dado que participan niños mayores de 8 años, una carta de asentimiento informado. (Anexo). El protocolo se conforma como brazo del estudio “Asociación de los tamaños y composición de las HDL con esteatosis hepática en adolescentes con diabetes mellitus tipo 2” el cual fue registrado y aceptado en la dirección de Investigación del Hospital Infantil de México Federico Gómez. El 30 de abril de 2017 se recibió carta de APROBACIÓN por dichos comités, con el registro: HIM/2017/013 SSA.1379. RESULTADOS Se incluyeron a 47 adolescentes con DM tipo 2 de ambos sexos, con edades comprendidas entre los 10 y 18 años (media 15.6 ± 1.7 años). Tabla 3. De los 47 pacientes adolescentes con DM tipo 2 incluidos en el estudio un 66% (n=31) de estos presento esteatosis hepática, y 34% (n=16) no presentaron. Se observo un predominio en el sexo femenino, siendo este afectado en el 53% (n=25) de la población. Se clasifico la gravedad de la esteatosis hepática en leve, moderada y severa encontrando una distribución de los 31 pacientes que la presentaban en el 45% (n=14), 39% (n=12) presentó esteatosis hepática moderada y 16% (n=5) esteatosis hepática grave. Se describen las características clínicas y antropométricas de la población estudiada en la Tabla 3. No se encontraron diferenciassignificativas en cuento a peso, talla, IMC, cintura, estadios de Tanner, cifras tensionales en ambos grupos. Se observó una asociación importante entre el tiempo de evolución de la enfermedad, con el desarrollo de esteatosis hepática (p=0.001), con un mayor tiempo de evolución en los pacientes con esteatosis hepática, siendo el tiempo de evolución en pacientes con DM tipo 2 sin esteatosis de 40.06 ± 24.14 meses y de 56.6 ± 28.6 meses en pacientes con DM tipo 2 con esteatosis. Tabla 3. Se encontraron diferencias significativas en las concentraciones de c-HDL, siendo más bajas en los pacientes con esteatosis hepática (p=0.038), con presencia de niveles de 38.58 ± 9.13 mg/dl, en comparación a 43.31 ± 6.94 mg/dl en el grupo de pacientes sin esteatosis hepática. Los mayores valores de HbA1c (asociadas a descontrol de la enfermedad) fueron mayores en el grupo de pacientes con alteración hepática (p=0.032). No se observaron diferencias significativas en los niveles de TGO, TGP, GGT o niveles de AGL entre los dos grupos. Tabla 4. Tabla 3. * x2, α t de Student, μ U de Mann-Whitney. Características clínicas y antropométricas en pacientes adolescentes con DM tipo 2. Tabla 4.α t de Student, μ U de Mann-Whitney. Características metabolicas en pacientes adolescentes con DM tipo 2. Tabla 5.α U de Mann-Whitney. Niveles de IGF-1 en pacientes adolescentes con DM tipo 2. De los 47 pacientes incluidos, se reportaron niveles de IGF-1 sin encontrar una diferencia significativa entre la presencia de esteatosis hepática y sin esteatosis hepática, con niveles de IGF-1 en 222.2ng/ml en pacientes sin alteración hepática y 206.3 ng/dl con alteración, con un valor de p=0.346. Tabla 5. No se encontró una correlación estadísticamente significativa entre los niveles de IGF-1 en pacientes adolescentes con DM tipo 2 y el porcentaje de grasa hepática. Figura 8. Figura 8. Correlación entre los niveles de IGF-1 y la fracción de grasa intrahepática en pacientes adolescentes con DM tipo 2. DISCUSIÓN Nuestro estudio mostró que la prevalencia de EH en este grupo de adolescentes con DM2 fue del 66%; coincidiendo con los reportes en población pediátrica, que estiman la prevalencia de NAFLD en cifras de un 60 - 80% 37. Dentro de las principales características antropométricas y bioquímicas de los grupos estudiados, se logra identificar una diferencia estadísticamente significativa en tres características; el tiempo de evolución de la diabetes mellitus tipo 2 (p=0.001), niveles de HbA1c (p=0.032) y niveles de c-HDL (p=0.038). Como se encuentra reportado en la literatura, existe una mayor morbilidad asociada con un mayor tiempo de evolución de la enfermedad 25,38, dentro de las principales alteraciones asociadas encontramos el desarrollo de enfermedades como esteatosis hepática. Independientemente del tiempo de evolución, uno de los métodos para medir el control glicémico de la enfermedad es a través de los valores porcentuales de HbA1c. Entre mayor descontrol de la enfermedad exista, reportado por niveles de HbA1c >7%, existe un riesgo mayor para desarrollo de comorbilidades 38–40. En la población estudiada, los pacientes sin presencia de esteatosis hepática presentaban niveles de HbA1c en rangos ligeramente por arriba de los aceptados para un control metabólico con una media de 7.3%, en comparación con aquellos con alteración hepática con niveles >8%. De igual manera, asociado a un mal apego a tratamiento; reflejado con los niveles de HbA1c, es frecuente encontrar alteraciones metabólicas concomitantes como son la presencia de dislipidemia. En el caso de nuestra población se detecto la presencia de c-HDL disminuido en ambos grupos de estudio, siendo menor en el grupo de pacientes con esteatosis hepática. Se ha estudiado la asociación de niveles de IGF-1 con la presencia de esteatosis hepática en múltiples estudios. La gran mayoría de estos estudios ha encontrado una relación inversamente proporcional entre los niveles séricos de IGF-1 y gravedad de esteatosis hepática 11,32,41–43, sin embargo todos han sido realizados en población adulta. No existen estudios en población pediátrica que reporten una asociación de IGF-1 y esteatosis hepática. Al momento de valorar los niveles de IGF-1 en nuestra población de adolescentes con diabetes mellitus, no se encontró una diferencia estadísticamente significativa entre el grupo con alteración hepática y el que no contaba con alteración. Sin embargo, si se observa una diferencia en los valores de IGF-1 de 16 unidades entre los pacientes con alteración hepática y sin alteración. Al momento de realizar la correlación entre los niveles de IGF-1 y el porcentaje de grasa hepática, no se encontró una correlación. Si bien no se encontraron resultados estadísticamente significativos, por el tamaño de población valorada no es posible identificar una asociación indiscutible por lo cual es necesario aumentar la muestra poblacional para obtener un mejor resultado. La importancia de este estudio radica en que es el primer estudio en población pediátrica que evalúa la asociación de niveles séricos de IGF-1 con porcentaje de grasa hepática. Si bien no se encuentra una asociación importante, permite establecer una base para futuros estudios con muestras poblacionales mas grandes. CONCLUSIONES No se identifico una asociación estadisticamente significativa entre los niveles de IGF-1 y esteatosis hepática en pacientes adolescentes con DM tipo 2 (p=0.346). Sin embargo, si se observa una diferencia entre los niveles de IGF-1 en pacientes con esteatosis hepática en comparacion con aquellos que no tienen alteración a nivel hepático. Al momento de evaluar la correlacion entre la fraccion de grasa hepática con los niveles de IGF-1 en adolescentes com DM tipo 2, no se encontro una correlación estadisticamente significativa. Se necesita ampliar la muestra poblacional a estudiar para permitir un mejor analisis de los resultados. LIMITACIONES DEL ESTUDIO Nuestro estudio cuenta con varias limitaciones potenciales. En primer lugar, por su naturaleza transversal no permite establecer una relación causal entre la esteatosis hepática y los niveles séricos de IGF-1. Se requiere la realización de estudios longitudinales para evaluar causalidad, específicamente para identificar causalidad de NAFLD secundaria a IGF-1. Así mismo, al ser la IGF-1 una hormona que puede tener fluctuaciones importantes en varias etapas de la vida es importante identificar y controlar todos los posibles ruidos asociados; si bien se trata de disminuir esta alteración al incluir todas las variables medidas en el estudio, existen muchas otras más. La importancia de estos hallazgos radica en que es el primer estudio en población pediátrica con DM tipo 2 y esteatosis hepática que ha evaluado los niveles séricos de IGF-1 en esta población. BIBLIOGRAFIA 1. Nobili V, Alisi A, Newton KP, Schwimmer JB. 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