Carcinoma-de-mama-etapa-i-y-ii-segun-subtipos-moleculares-y-analisis-de-caractersticas-inmunohistoqumicas-en-Centro-Medico-ABC-de-la-Ciudad-de-Mexico

•

Biológicas / Saúde

Estudiando Medicina

1/8/2022

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Medicina

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UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA DE MÉXICO
FACULTAD DE MEDICINA
DIVISION DE ESTUDIOS DE POSGRADO

CENTRO MEDICO ABC

CARCINOMA DE MAMA ETAPA I Y II SEGÚN
SUBTIPOS MOLECULARES Y ANALISIS
DE CARACTERISTICAS INMUNOHISTOQUIMICAS
EN CENTRO MEDICO ABC DE LA CIUDAD DE MEXICO

T E S I S D E P O S T G R A D O

PARA OBTENER EL TÍTULO DE ESPECIALIDAD EN:

O N C O L O G I A M E D I C A

P R E S E N T A

DRA. IVONNE SALCEDO SULLK
ASESOR DE TESIS
DR. ALVARO AGUAYO GONZALEZ

MEXICO, DF 2014

UNAM – Dirección General de Bibliotecas
Tesis Digitales
Restricciones de uso

DERECHOS RESERVADOS ©
PROHIBIDA SU REPRODUCCIÓN TOTAL O PARCIAL

Todo el material contenido en esta tesis esta protegido por la Ley Federal
del Derecho de Autor (LFDA) de los Estados Unidos Mexicanos (México).
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fines educativos e informativos y deberá citar la fuente donde la obtuvo
mencionando el autor o autores. Cualquier uso distinto como el lucro,
reproducción, edición o modificación, será perseguido y sancionado por el
respectivo titular de los Derechos de Autor.

_________________________
Dr. José Halabe Cherem
JEFE DE DIVISION DE ENSEÑANZA, CENTRO MEDICO ABC

___________________________
Dra. Raquel Gerson Cwilich
PROFESOR TITULAR DE LA RESIDENCIA EN ONCOLOGÍA
MÉDICA
CENTRO MEDICO ABC

___________________________
Dr. Álvaro Aguayo González
DEPARTAMENTO DE ONCOLOGÍA MÉDICA
CENTRO MEDICO ABC
Asesor de Tesis

___________________________
Dra .Ivonne Salcedo Sullk
RESIDENTE DE TERCER AÑO DE LA ESPECIALIDAD DE
ONCOLOGÍA MÉDICA
CENTRO MEDICO ABC
Autor de Tesis

DEDICADO A MIS PADRES: MARIO Y
ROCIO Y POR SUPUESTO A MI
HERMANO JOSEPH

AGRADECIMIENTOS

A Dios… por llenar mi vida de bendiciones,
perdonar mis errores, e iluminar mi camino y permanecer
a mi lado con amor.

A mis padres por su amor, confianza e
incondicional apoyo, además de darme un ejemplo de
vida. Quienes han sido testigos de horas de cansancio,
esfuerzo y han compartido conmigo logros y fracasos y
siempre han estado a mi lado para compartir mis alegrías,
pero sobre todo siempre han estado junto a mí en los
momentos que tropecé para seguir adelante y continuar
luchando por alcanzar mis metas. Por todo eso, soy lo
que soy gracias a ellos.

A mi hermano, que junto a mis padres fue un apoyo
muy importante para lograr mis metas.

A mi tutor de tesis, por su enseñanza, guía y apoyo.
6

______________________________________________

ÍNDICE
RESUMEN……………………………………………………….
INTRODUCCIÓN………………………………………….......
MARCO TEÓRICO……………………………………………
JUSTIFICACIÓN……………………………………………….
PLANTEAMIENTO DE PROBLEMA……………………….
HIPÓTESIS…………………………………………………….
OBJETIVOS DEL ESTUDIO…………………………………
a) Generales
b) Específicos
CONSECUENCIAS DE LA INVESTIGACIÓN…………….
DISEÑO METODOLÓGICO………………………………….
ANÁLISIS ESTADÍSTICO……………………………………
RESULTADOS…………………………………………………
DISCUSIÓN……………………………………………………
CONCLUSIONES……………………………………………..
CONCLUSIÓN FINAL………………………………………..
7

PROPUESTA…………………………………………………
BIBLIOGRAFÍA……………………………………………….
ANEXOS…………………………………………………………

ABREVIATURAS

EGFR Factor de crecimiento epidérmico
HER-2 Factor de crecimiento epidérmico humano-2
IPN Índice pronostico Nottinghan
RE Receptores de estrógenos
RP Receptores de progesterona
IHQ Inmunohistoquímica
8

Resumen
Objetivo: Determinar la distribución de carcinoma de
mama etapa I y II según subtipos moleculares, analizar
las características inmunohistoquímicas, y la correlación
entre ellas reportadas por patología en el Centro Médico
ABC de la ciudad de México.
Métodos: Se analizaron reportes de patología de
pacientes con carcinoma de mama en etapa temprana (I
y II, n= 60, mediana de edad 51 años, rango 31 a 71 años)
que acudieron al Centro médico ABC. Las edad, sexo,
estado menopaúsico, etapa clínica, mama comprometida,
ubicación anatómica, tamaño del tumor, tipo histológico,
grado de diferenciación, invasión vascular, perineural,
linfática, subtipo molecular, número de ganglios
9

comprometidos, angiogénesis, Ki67, ploidia, P53, estado
de receptores de estrógenos, progesterona y Her2 fueron
las principales variables analizadas.
El método de Pearson fue utilizado para establecer las
correlaciones entre co-variables asumiendo una
distribución no paramétrica de las mismas.
Resultados: Se encontró una correlación directa
entre el tamaño del tumor y grado de diferenciación (n =
53, coef = 0.399, p= 0.003), tamaño de tumor y P53 (n =
38 , coef = 0.458, p=0.004), grado de diferenciación y P53
(n= 37, coef = 0.515, p= 0.001), , Ki67 y P53 (n= 39, coef
= 0.416, p= 0.008) ,. Por otro lado se encontró una
relación inversa entre grado de diferenciación y RE ,RP
(n=53, coef = -0.350, p= 0.01), Ki67 y RE (n= 47 coef=-
0.564, p=0.0001) , Ki67 y RP (n= 47, coef = -0.319,
p=0.029) .La mayor correlación fue entre grado de
diferenciación con Ki67 (n= 44, coef = 0.579, p=0.0001).
10

Todas las correlaciones fueron estadísticamente
significativamente (p<0.05).

Conclusión: La distribución por subtipos
moleculares principalmente fueron luminal A y B. Por otro
lado las características inmunohistoquímicas y
correlaciones entre las mismas son similares a las
reportadas en la literatura a nivel mundial por lo que nos
proporcionan información acerca del comportamiento
biológico del tumor de las pacientes que acudieron a una
institución mexicana.

Introducción
El cáncer de mama continúa siendo una enfermedad de
alta prevalencia a nivel mundial. El diagnóstico en etapa
temprana es en menor proporción.
Aunque los avances en el tratamiento de ésta enfermedad
han sido satisfactorios, existe una proporción de pacientes que
no siguen la evolución esperada posterior al tratamiento
administrado. Por lo que en la actualidad es importante no
solamente conocer la histología específica del tumor, sino
además sus características inmunohistoquímicas y moleculares,
porque ésta información puede individualizar la estrategia de
tratamiento y también la respuesta al tratamiento según las
12

características encontradas con esperanza de obtener los
mejores resultados posibles con el mínimo de toxicidad.

La mayor parte de los informes sobre estos parámetros
provienen de poblaciones distintas a la población residente en
México .Por lo que resulta interesantedisecar y conocer la
prevalencia de esas características en una población mexicana.

Marco Teórico
Más de un millón de casos de cáncer de mama son
diagnosticados en el mundo cada año, siendo una de las
neoplasia malignas más comunes.Representa el 23 % de todos
los canceres que se diagnostican anualmente. También es la
primera causa de mortalidad por cáncer en el sexo femenino con
el 12.7 %.1

En México la incidencia de cáncer de mama para el 2008
fue de 14.63 por cada 100.000 mujeres de 15 años y más,
representando el 8.4%. De acuerdo a las defunciones el cáncer
de mama representa el 7.4%.2
14

The American Joint Comittee on Cancer (AJCC)
implementó la actual clasificación basado en el TNM (tamaño de
tumor, invasión a ganglios y presencia de metástasis a
distancia). La etapa IA: T1 con un tamaño < 20 mm en su mayor
dimensión, N0 y M0 sin evidencia de metástasis a ganglios
regionales ni a distancia .Etapa IB: T1, N1mic con
micrometastasis en ganglios regionales y M0 ausencia de
metástasis a distancia. Etapa IIA: T1 o T2 éste último con
tamaño de 21 a 50 mm en su mayor dimensión, N0 o N1 y M0.
Etapa IIB T2 o T3 este último con tamaño mayor de 50 mm, N0 o
N1 y M0.3
El avance en el conocimiento de la biología molecular ha
llevado a una mejor comprensión del comportamiento clínico
básico del cáncer de mama. En este sentido se han logrado
identificar marcadores o surrogados clínicos que apoyen en la
predicción de la respuesta al tratamiento y al pronóstico de la
enfermedad.
4

Los factores de pronóstico del cáncer de mama se
clasifican en tres categorías propuesto por Poblete y col.:
categoría I incluye aquellos factores que proveen información en
el manejo del paciente y que deben ser usados de manera
rutinaria. Categoría II son factores biológicos y clínicos que han
sido estudiados, pero que todavía se necesitan el apoyo de
información estadística más sólida para ser validados y pueden
ser usados de forma opcional. Categoría III son todos aquellos
factores de algún interés pero que no han sido totalmente
estudiados.5 Ver Cuadro 1.
Las características comprendidas en la Categoría I se
estudian en forma rutinaria al momento del diagnóstico y están
relacionados con el comportamiento biológico del cáncer de
mama, han demostrado ser de gran utilidad en la predicción de
la sobrevida y sirven además de guía para las decisiones
clínicas, una vez realizado el diagnóstico.
4-5 .

Sin embargo, estos caracteres patológicos tradicionales
no son suficientes para predecir el curso de la enfermedad. Los
avances de la biología molecular han permitido determinar
factores pronósticos como los que pertenecen a la categoría II y
III que ya se han incorporado a la práctica clínica y que brindan
una importante información acerca del comportamiento biológico
del tumor y la posible respuesta al tratamiento por lo que es
necesario mas estudios acerca de ellos. 5.

El tamaño tumoral es un factor pronóstico importante ya
que tiene una asociación directa con la sobrevida y el estado
ganglionar en la paciente. El carcinoma mínimo de glándula
mamaria se ha definido como aquel carcinoma ductal in situ,
lobulillar in situ o carcinoma invasor que mide menos de 0.5 cm
de diámetro. Se ha reportado que el 28% de éstos carcinomas
tienen metástasis ganglionares, Aunque algunos autores las
reportan en sólo 3 a 5%, cuando el tamaño del tumor aumentaba
17

de 0.6 ha 1 cm también aumenta la incidencia de metástasis
ganglionares hasta el 16 %. 4

El estado ganglionar es un factor pronóstico bien
establecido especialmente en cáncer de mama temprano. El 20
a 30% de las pacientes con ganglios negativos presentan
recurrencia dentro de los primeros 10 años, mientras que la
recurrencia de las pacientes con ganglios axilares positivos se
calcula en el 70%. El número de ganglios afectados también es
importante, aquellas pacientes con 4 o más ganglios afectados
tienen un peor pronóstico.4 y su detección impacta en la decisión
de usar radioterapia independientemente del tipo de cirugía y/o
quimioterapia adyuvante utilizada.
Como se mencionó previamente, en los últimos años se
ha ampliado el espectro de marcadores en cáncer de mama
debido a los avances de la biología molecular que está
estudiando en profundidad los eventos de la carcinogénesis, la
progresión tumoral y los mecanismos de producción de las
18

metástasis. La mayoría de éstos marcadores pertenecen a la
categoría II y III como factores de pronóstico y se clasifican en
base a sus características biológicas:

- Marcadores de proliferación: están presentes en
determinadas fases del ciclo celular.
- Factores de crecimiento y hormonas: estimulan el
crecimiento tumoral.
- Receptores: su sobreexpresión o su presencia alterada
puede estar presente en algunos tipos de células
tumorales.
- Receptores para estrógenos: cuya presencia es
indicadora para instaurar una terapéutica hormonal.
- Angiogénesis y factores del microambiente: favorecen la
progresión de la neoplasia.
- Moléculas de adhesión y expresión de proteasas:
permiten la invasión y la metástasis.
- Proteínas inducidas por estrógenos: como Hsp27 o pS2.
19

- Mucinas: su detección en la circulación se utiliza como
índice de enfermedad residual y posibles recidivas.

Receptor de Estrógeno. Las hormonas esteroideas circulan en la
sangre en forma libre o unidas a proteínas transportadoras,
cruzan la membrana celular por difusión y se unen a proteínas
localizadas en el núcleo o el citoplasma. Al ser activados por las
hormonas, los receptores de estrógenos se fosforilan y se
convierten en receptores activos. Los receptores de hormonas
esteroideas, principalmente el receptor de estrógeno (RE) y el
receptor de progesterona (RP), han sido utilizados y estudiados
ampliamente como indicadores de pronóstico y como dianas
para la utilización de la terapia hormonal. Entre un 50% a un
80% de los cánceres de mama expresan receptores de
estrógenos. La frecuencia con la cual los tumores expresan
receptores y la concentración de éstos se incrementa al
aumentar la edad y alcanzan su mayor nivel en las pacientes
postmenopáusicas
6
.
20

La presencia de receptores de estrógeno implica que los
mecanismos celulares normales para procesar ésta hormona se
encuentran conservados a pesar de la transformación
neoplásica, especialmente si conjuntamente se expresa el
receptor de progesterona. El receptor de progesterona se
expresa sólo después de la activación transcripcional de su gen
por un complejo funcional receptor de estrógeno-estrógeno. 6
La importancia clínica del receptor de estrógenos se
relaciona con el hecho de que su presencia identifica tumores
que son sensibles al tratamiento hormonal con el antagonista
correspondiente. Cerca de un 50% a un 60% de las pacientes
responden favorablemente a éste tipo de terapia endocrina. Un
porcentaje mayor de tumores responde si se expresan tanto el
receptor de progesterona como el de estrógeno y la intensidad
de tinción del receptor de estrógeno sea alta. Esta información
se ha traducido en mayores supervivencias global, libre de
enfermedad y libre falla después de recaer cuando se les
compara con pacientes que tenían tumores negativos para éste
21

receptor. Esta es una ventaja que es independiente del estado
de los ganglios axilares. No obstante, la utilidad del receptor de
estrógenos como valor pronóstico independiente, está
disminuida por su asociación con otros indicadores de buen
pronóstico. Los tumores positivos para el receptor de estrógenos
generalmente tienen características histopatológicas de bajo
grado, además de grado nuclear e índice de proliferación bajos.
La influencia de la terapia en el pronóstico es difícil de excluir,porque las pacientes positivas para éste receptor son
habitualmente tratadas y se benefician de la terapia hormonal,
tanto en forma adyuvante como paliativa
6,7
.
Al estudiar pacientes con metástasis axilares que no
recibieron terapia adyuvante, la sobrevida libre de enfermedad a
cinco años fue un 20% más alta para pacientes que eran
receptor de estrógeno positivos que para pacientes con receptor
de estrógeno negativos, sin embargo la sobrevida libre de
enfermedad a cinco años en el grupo de mejor pronóstico (1 a 3
ganglios positivos) y receptor de estrógenos positivo no fue más
22

del 60%. Entre las pacientes sin metástasis axilares se observan
pequeñas diferencias, estadísticamente significativas, en
sobrevida libre de enfermedad de un 8% a 12% entre casos
receptor de estrógenos positivos y negativos.
Un análisis multivariado de factores de pronóstico que
incluyó los receptores hormonales para 3000 casos, demostró
que los receptores de estrógenos son más importantes para el
pronóstico que el tamaño tumoral en los casos de cáncer de
mama sin metástasis ganglionares, pero no lo son en los casos
con metástasis en ganglios. Fisher y cols. demostraron que el
estado de los receptores de estrógeno era menos importante
para el pronóstico de la sobrevida libre de enfermedad o la
sobrevida global que el número de ganglios positivos y el grado
nuclear
8
.
Índice Mitótico. El índice mitótico mide la proliferación celular
directamente en cortes histológicos. La actividad mitótica se
mide como el número de mitosis por un determinado número de
campos ópticos (generalmente 10) de 40 x en cortes teñidos en
23

forma rutinaria. Una de sus mayores ventajas es que no requiere
ningún tipo de tinción especial.5
Proto-oncogenes. Hasta el momento, y en relación al cáncer de
mama, se han estudiado varios proto-oncogenes con el objeto
de establecer su probable valor pronóstico. Los proto-oncogenes
son genes normales comprometidos con el crecimiento y la
proliferación celular cuyas formas mutadas promueven la
transformación neoplásica. Incluye c-erb-B2, c-myc, y c-ras. El
más estudiado (en relación con carcinomas) es probablemente
c-erb-B2. El producto de éste gen es un receptor glucoproteico
de transmembrana, estructuralmente similar a EGFR (factor de
crecimiento epidérmico). También se le ha denominado factor de
crecimiento epidérmico humano-2 (HER2). Es un componente
proteico de las células epidérmicas normales, está
patológicamente incrementado en una variedad de cánceres y
especialmente en algunas formas de cáncer de mama,
consistentemente asociado con mayor agresividad tanto en
carcinomas invasivos como no invasivos.9 Su amplificación
24

resulta en sobreexpresión del receptor celular de membrana.
Diversos estudios han demostrado que un 25-30% de todos los
cánceres de mama sobreexpresan c-erb-B2. Los datos sugieren
que los tumores con estos caracteres presentan también un
mayor crecimiento de células tumorales y producen metástasis
con mayor rapidez que los tumores que no presentan
sobreexpresión. La patogenia estaría dada porque la proteína
HER2 anormal mediaría la transformación de las células
normales en tumorales al transmitir señales de crecimiento
desde la membrana celular (sin la presencia de un activador
externo o ligando) al núcleo proponiendo una división celular sin
control. No se ha encontrado sobreexpresión en los carcinomas
lobulillares, pero se encuentra más a menudo en el componente
in situ de los carcinomas ductales que en el componente invasor.
La sobreexpresión del gen está relacionada con un mal
pronóstico en grupos de pacientes con metástasis axilares, en
los que ha sido también relacionado con resistencia a la
quimioterapia combinada (ciclofosfamida, metotrexato y 5-
25

fluorouracilo) y con resistencia a la terapia hormonal. Pero el
principal valor de la expresión o amplificación de Her-2 es la
capacidad de constituirse en factor predictor de respuesta a la
terapia anti Her-2.
6,10,11
.
El receptor de factor de crecimiento epidérmico (EGFR)
también conocido como Her-1, es miembro de la familia de los
receptores transmembrana con actividad tirosino cinasa. Este
receptor esta sobreexpresado en el 14- 90 % de las pacientes
con cáncer de mama. Esta sobreexpresión se ha relacionado
con un pobre pronóstico en una variedad de tumores incluyendo
el cáncer de mama. Su sobreexpresión se correlaciona de forma
inversa con los receptores de estrógeno y progesterona, por lo
que aquellos tumores que son EGFR positivos tienen una
respuesta disminuida a la terapia hormonal con tamoxifeno 4. La
frecuencia reportada de la positividad de este factor varía entre
un 14% a 91% con un promedio de 45%. La importancia de este
factor para el pronóstico no ha sido establecida aún, pero la
mayoría de los estudios han reportado una disminución de la
26

sobrevida libre de enfermedad en pacientes con EGFR positivos.
El efecto negativo de la expresión de EGFR parece ser mas
pronunciada en pacientes con metástasis axilares, pero también
se conserva en forma significativa en pacientes con ganglios
negativos. Pero los estudios acerca de dicha correlación son
controversiales por lo que no es considerado un factor pronóstico
que se considere rutinariamente.9
P53. Los genes supresores de tumores difieren de los
oncogenes porque normalmente funcionan frenando la
proliferación celular. La pérdida de actividad de éstos, ya sea por
mutación o delación, puede conducir a un crecimiento celular sin
restricciones. El gen supresor tumoral p53, está localizado en el
brazo corto del cromosoma 17, y actúa inhibiendo la progresión
de las células desde la fase G a la fase S en el ciclo celular.
Tiene una función reguladora negativa de la proliferación celular
y se cree que funciona bloqueando las células en G
1
o
induciendo apoptosis. La proteína nuclear que normalmente
codifica, tiene un período vital corto, demasiado breve para ser
27

detectado en las células, pero la proteína que produce la P53
mutante dura más tiempo y puede ser detectada por métodos
inmunohistoquímicos. La expresión del P53 mutante es el
defecto más común encontrado en las neoplasias humanas. Está
fuertemente relacionado con otros marcadores de alta
proliferación (alto grado nuclear, sobreexpresión de c-erb-B2,
aneuploidía y receptores estrogénicos negativos), pero es
independiente de la edad, estado ganglionar y tamaño tumoral
11-
12-13
.
Thor y cols. usaron el anticuerpo Pab1801 para determinar la
sobre-expresión de P53, en tejidos fijados en formol e incluidos
en parafina, en 127 pacientes con cáncer de mama con ganglios
negativos y 126 pacientes con ganglios positivos y encontraron
que la sobre-expresión de P53 mutante se relacionó con una
sobrevida libre de metástasis más corta que en aquellas
pacientes que no la mostraban. La reducción de la sobrevida
global se ha observado con mayor consistencia en pacientes con
28

ganglios positivos.33 Isola y cols. observaron una alta
correlación entre la sobre-expresión de P53 y fase-S alta del
ciclo celular. La sobre-expresión de P53 medida por IHQ en
cortes fijados en parafina puede ser un factor pronóstico
independiente para sobrevida libre de enfermedad y sobrevida
global en los pacientes de cáncer de mama con ganglios
negativos y positivos . También se observa una alta relación
entre la sobre-expresión de P53 mutante y alta actividad
proliferativa y la sobre-expresión de P53 como predictor de
resistencia a quimioterapia y radioterapia, sin embargo, dichos
hallazgos son contradictorios .34
La valoración inmunohistoquímica se hizo según los
siguientes criterios: P53 se consideró válida la tinción nuclear y
positivos aquellos casos en que más de un 10% de los
núcleos presentaban inmunotinción y negativos cuando lapresentaban menos del 10%. En síntesis, la expresión de P53
mutante tiene una influencia negativa en la sobrevida total y la
sobrevida libre de enfermedad en el caso del cáncer de mama 16
29

Bcl – 2. Es gen se ha reportado como un marcador de buen
pronóstico y un factor predictivo de respuesta al tratamiento con
tamoxifeno. La expresión de bcl-2 se asocia a tumores con RE
positivo y las pacientes tienen sobrevida libre de enfermedad
más larga. Hellemans y cols. no reportaron un pronóstico
significativo para la expresión de bcl-2 en pacientes con ganglios
negativos, sin embargo, la negatividad de bcl-2 en pacientes con
ganglios positivos se relacionó con sobrevida global más corta.17

Con relación al tipo histológico de cáncer se ha descrito una
frecuencia significativamente mayor en los carcinomas ductales
mal diferenciados y en aquellos tumores de alto grado nuclear.
Baja frecuencia de inmunoreactividad se ha encontrado en el
carcinoma tubular, papilar, lobulillar puro y en tumores mixtos,
lobulillar y ductal. Por el contrario, en el carcinoma medular
existe alta frecuencia de reactividad.
12-14
.
30

Antígeno Ki-67. Es un anticuerpo monoclonal que identifica un
antígeno nuclear que se encuentra en células en las fases
proliferativas del ciclo celular (G
1
, S, G
2
y M). No identifica
células en la etapa de descanso (G
0
). Su expresión también es
frecuentemente evidenciada por métodos inmunohistoquímicos.
Los nuevos anticuerpos que se han desarrollado actualmente
permiten su identificación en tejidos fijados y en biopsias
procesadas en forma rutinaria. Altos índices de Ki-67 están
asociados con una baja diferenciación histológica y con la
ocurrencia de metástasis ganglionares. Un estudio de Umberto
Veronesi y cols., utilizó el 20% de las células con tinción nuclear
como límite entre índices de proliferación alta y baja y encontró
que éste marcador predijo la sobrevida a cuatro años
independientemente del estado ganglionar y del estado de los
receptores de estrógeno. Al estudiar un grupo de pacientes con
metástasis axilares se encontró una diferencia significativa en la
sobrevida libre de enfermedad en los pacientes que tenían Ki-67
positivo y receptores estrogénicos negativos al compararlos con
31

el grupo de Ki-67 negativo y receptores estrogénicos
positivos
6,18
.
Ki 67. se ha correlacionado inversamente con la proteína
antiapoptotica Bcl2. P53 se encuentra frecuentemente mutado
con índices de proliferación altos. Por otro lado varios estudios
han mostrado la correlación entre Her-2 y Ki 67, aunque
muestran estar correlacionados de forma positiva, todavía los
resultados son controversiales al igual que la correlación con el
EGFR . Finalmente el estado de los receptores hormonales es
inversamente proporcional con Ki 67, el compromiso ganglionar
se correlacionó con Ki67 de forma positiva y existe evidencia de
mayor respuesta a tratamiento con quimioterapia con Ki67 alto,
no ocurriendo la misma forma con el tratamiento hormonal. 38

Múltiples estudios han mostrado que el cáncer de mama con
Ki67 en más de 20 % de las células se encuentran en riego alto
de desarrollar recurrencia de la enfermedad. 19

Antígeno Celular de Proliferación Nuclear PCNA/ciclina es un
antígeno nuclear asociado con la proliferación celular que
también puede ser usado como marcador pronóstico. Los niveles
de PCNA/ciclina se correlacionan con Ki67, con el antígeno
asociado a estrógeno, y su expresión tiene una implicación
similar. 5
Marcadores de Angiogénesis El interés en la neo-
vascularización patológica de los tumores malignos surge a partir
de los trabajos pioneros de Judah Folkman en 1971. Sin
embargo el interés de la angiogénesis como factor pronóstico en
los tumores se propuso claramente por Weidner y cols.
20
insistiendo en la posibilidad que esto planteaba de convertirse en
una diana terapéutica al elaborar tratamientos con agentes que
frenaran la multiplicación de los vasos sanguíneos que irrigan al
tejido neoplásico. El crecimiento tumoral aumenta no sólo por la
mayor perfusión asociada a revascularización, sino que además
33

por los efectos de los factores de crecimiento producidos por las
células endoteliales.
En un estudio de 49 pacientes (26 con metástasis
regionales o a distancia y 23 sin metástasis) se contó el número
y densidad de los microvasos utilizando el anticuerpo anti-factor
VIII. La cuenta y densidad de microvasos mostró una marcada
correlación con el riesgo de metástasis. Por cada 10% de
incremento en la cuenta de microvasos, se observó 1.59 de
incremento en el riesgo de metástasis. Por otro lado el
incremento en la densidad de microvasos también aumentó el
riesgo de metástasis 28.
La importancia pronostica de la angiogénesis tumoral en
cáncer de mama fue, también publicada por Weidner y cols.
20
,
quienes contaron vasos sanguíneos (venas y arterias) en 49
carcinomas invasores, restringiéndose a las áreas más
vascularizadas y encontraron un incremento significativo en el
número y densidad en aquellos casos que presentaron
metástasis ganglionares y a distancia. La frecuencia de
34

metástasis a distancia se incrementaba al aumentar el conteo
vascular. En algunos estudios la alta densidad vascular se ha
relacionado con una pobre diferenciación histológica en
carcinomas ductales invasores y con mayor posibilidad de
metástasis axilares. Otros autores han relacionado la alta
densidad vascular con un mayor tamaño del tumor primario y
con expresión de catepsina D por el tumor
29-30
.
Los estudios actuales sobre la angiogénesis tumoral se
basan en el concepto de que el endotelio prolifera 30 a 40 veces
más rápido que en los tejidos normales. Para evaluar la
proliferación de células endoteliales en el cáncer humano se
utilizó la técnica más sensible y específica de la
inmunohistoquímica. Se midió la frecuencia y distribución de la
proliferación de células endoteliales y se examinó su relación
con la proliferación de las células tumorales. También se
correlacionó la proliferación de células endoteliales con la
vascularidad del tumor. Veinte carcinomas de mama de
pacientes expuestos a bromodesoxiuridina 3-8 h antes de la
35

cirugía se tiñeron usando anticuerpos para CD31 (como un
marcador de endotelio) y bromodeoxyuridina (como un marcador
de proliferación). La proliferación de células endoteliales era
predominantemente en la periferia del tumor mientras que la
proliferación de las células tumorales ocurrió en el centro de la
lesión. No hubo correlación entre la célula tumoral y endotelial o
entre el tumor y la vascularidad de células endoteliales (P =
0,08 y P = 0,39, respectivamente). Estos hallazgos sugieren que
los estudios previos en los tumores en animales han
sobreestimado significativamente la proliferación de células
endoteliales y que su importancia en angiogénesis tumoral
puede estar más relacionada con la remodelación continua y la
factores del microambiente que a la proliferación sola.
30
.
Grado histológico: Bloom y Richardson en 1957, proporcionaron
un sistema que incluía la clasificación histológica de los tumores.
Se les asignaba un valor numérico de 1 a 3, a tres factores del
tumor: grado de formación de túbulos, características nucleares
y conteo mitótico. Basándose en estas características se
36

clasificaba a los tumores en grado I, II o III, de acuerdo a su
diferenciación. Helpap en 1989, propuso una modificación de
éste método, incluyendo los hallazgos nucleolares tales como
tamaño, número y localización. Actualmente se utiliza el Índice
Pronóstico de Nottinghan (INP) que incluye todos esos
parámetros, y en base a ellos la calificación menor es de tres y
la mayor de nueve. Los tumores con calificación de 3 hasta 5
son bien diferenciados (grado 1),aquellos con calificación de 6 y
7 son moderadamente diferenciados (grado 2) y los que obtienen
calificación 8 y 9 son poco diferenciados (grado 3). El alto grado
histológico se ha relacionado con mayor frecuencia a metástasis,
recurrencias tumorales, muerte por enfermedad metastásica,
menor intervalo libre de enfermedad y sobrevida global más
corta. 4
Una revisión de siete estudios en que se compara ploidia
con el grado histológico (basado en la clasificación de Scarff-
Bloom-Richardson), reveló que el 49% de los tumores de grado
37

I, el 66% de los de grado II y el 85% de los de grado III eran
aneuploides.35

Síntesis de ADN: Esta característica tiene la ventaja de ser
cuantificable y objetiva. Puede ser evaluada por medio del
marcado con Timidina Tritiada o por el análisis de ADN utilizando
citómetro de flujo. Otra de las técnicas de medición de la síntesis
de ADN es la marcación por medio de IHQ, del Antígeno Nuclear
de Proliferación Celular (PCNA). Es una proteína nuclear, no
histona, de 36 KDa que funciona como accesoria de la ADN
polimerasa d y está relacionada con la síntesis de ADN y la
proliferación celular. La proteína se detecta en la fase G1 tardía
del ciclo celular, inmediatamente antes del comienzo de la fase
S, donde se encuentra su máximo valor, declinando durante G2
y M. El antígeno está ampliamente distribuido en tejidos
normales. La medición de PCNA en tumores sólidos, se
correlaciona con la actividad mitótica, la determinación de fase S
por citometría de flujo y el grado histológico del tumor. Se
38

encontró PCNA defectivo en el 100% de las células provenientes
de tumores de mama, pero no en células no tumorales
19

Ploidía de ADN: Junto con la determinación de la fracción S, el
análisis de ADN sirve para identificar tumores con perfiles
alterados (aneuploidía). El grado de anormalidad de ADN está
dado por un índice que se obtiene de la relación entre la
ubicación del pico G0-G1 de las células tumorales, con respecto
al de células normales. Hasta ahora este parámetro no ha sido
considerado como un marcador pronóstico independiente y se
considera en fase de investigación.20
La falta de una metodología estandarizada para
cuantificar ploidía del ADN y la fase S por citometría de flujo
está obstaculizando el uso rutinario de estos marcadores en el
tratamiento del cáncer de mama. En un estudio retrospectivo
clínico multicéntrico, se validó una citometría de flujo
normalizado. Se obtuvieron 633 muestras congeladas de T1,T2,
N0, N1, M0 de cáncer de mama obtenido en cuatro instituciones.
39

La aneuploidía y la fracción de la fase S alto se asociaron con
tumores grandes, afección ganglionar, alto grado histológico, y
receptores hormonales negativos. En la población general
(mediana de seguimiento, 69 meses), los pacientes con cifras
intermedias y altas de la fracción de la fase S tiene menor
supervivencia libre de enfermedad que aquellos con valores
bajos de fracción de fase S (P <0,0001) . Mediante el análisis de
Cox, la fracción de las fase S, estado ganglionar, y el estado de
los receptores fueron predictores independientes de
supervivencia libre de enfermedad (P < 0.0002, P < 0.001 y P <
0.,05). En pacientes con ganglios negativos, la fracción S fue el
único predictor de supervivencia libre de enfermedad (P < 0.01),
mientras que en las pacientes con ganglios positivos, el riesgo
de recaída fue mayor, tanto más alto la fracción de la fase S (p <
0.003) y con la negatividad de los receptores de estrógenos (P <
0.004). Los resultados apoyan firmemente el uso de fracción de
la fase S en estudios multicéntricos y ensayos clínicos y
40

sugieren que en ganglios negativos los tumores proliferan
lentamente y no requieren terapia sistémica adyuvante.
27
.

El contenido de ADN en el tejido incluido en parafina de
tumor ha sido medida por citometría de flujo en 169 pacientes
con cáncer de mama estadio I- II. El período de seguimiento fue
de 123 meses. La aneuploidia se encontró en 49% de los
pacientes. La ploidía tumoral correlacionó significativamente con
el tipo histológico del tumor (p <0,05), mientras que no hubo una
clara correlación entre ploidía del ADN y el tamaño del tumor, el
grado histológico y la afectación ganglionar. Después de 10 años
de seguimiento, la supervivencia libre de recaída de las
pacientes con tumores diploides fue ligeramente mejor que la
supervivencia de los pacientes con tumores aneuploides, pero la
diferencia no fue estadísticamente significativa (p = 0.39). En un
análisis multivariado sólo la afección ganglionar y el tamaño del
tumor resultaron ser factores pronósticos independientes para la
recidiva. Por lo que la ploidia no contribuye a hacer una
41

discriminación entre pacientes con buen y pobre pronóstico en
pacientes con cáncer de mama operables.
31
Un estudio con la finalidad de establecer la relación entre
ploidia, fase S y las características morfológicas del carcinoma
de mama se estudiaron 402 muestras de material en fresco. No
se encontró ninguna relación entre ploidia y fase S, y el estado
de los ganglios linfáticos y la edad de las pacientes. Las lesiones
aneuploides resultaron de mayor tamaño que los tumores
diploides y usualmente no expresaban receptores hormonales.
Los carcinomas ductales infiltrantes (322/402) mostraron mayor
porcentaje de lesiones aneuploides y una fase S más elevada en
relación con el incremento del grado histológico, la formación de
túbulos, el pleomorfismo nuclear y el índice mitótico. En el
análisis multivariado, el pleomorfismo nuclear y el tamaño
tumoral constituyeron las únicas variables independientes y con
valor de predicción para la aneuploidia. El patrón de ADN y la
fase S constituyen variables que se correlacionan con los
42

cambios morfológicos y así proporcionan información objetiva y
reproducible.
32

Los tumores con un patrón de ADN aneuploide y fase
Salta, tienden a ser más grandes, ocurren en pacientes más
jóvenes y pertenecen a tipos histológicos biológicamente más
agresivos, con excepción del carcinoma medular, se
correlacionan con un alto grado histológico (pleomorfismo
nuclear marcado, índice mitótico alto y escasa formación de
túbulos), con receptores hormonales negativos y metástasis en
ganglios linfáticos axilares. Queda pendiente para un futuro,
correlacionar éstas variables con la evolución de la enfermedad
(intervalo libre de recidiva y supervivencia) y eventualmente
identificar grupos de pacientes en las cuales, además del valor
pronóstico, se obtenga información útil con indicaciones
terapéuticas.33
Entre otras características patológicas se ha descrito el
infiltrado linfoplasmocitario., siendo que la presencia de éste
43

infiltrado en la periferia del tumor es interesante y controversial.
El carcinoma medular, el cual es de buen pronóstico, se
caracteriza por prominente infiltrado linfoplasmocitario, sin
embargo, éste hallazgo en carcinomas ductales sin patrón
específico, se ha relacionado a mal pronóstico. La
caracterización de linfocitos ha mostrado células CD4 y CD8 con
predominio de las últimas.4

Finalmente en el cuadro 2 se resume la significancia
pronostica de algunos factores relevantes en el cáncer de mama.

El sistema vascular resulta de la combinación de dos
procesos: vasculogénesis (formación de novo de vasos
sanguíneos a partir de los angioblastos mesodérmicos) y
angiogénesis (proceso complementario del primero en el que se
forman neo-vasos a partir de los vasos ya existentes por
proliferación y migración de las células endoteliales). Esta última
es un proceso fundamental en diferentes acontecimientos
44

fisiológicos y supone un equilibrio entre estimuladores e
inhibidores angiogénicos. La angiogénesis no regulada es un
factor imprescindiblepara el crecimiento de las neoplasias,
siendo decisiva su intervención en el mecanismo de la invasión
tumoral, diseminación metastásica y en el crecimiento de los
depósitos metastásicos. Numerosas experiencias sostienen que
el cáncer mamario es un tumor dependiente de la angiogénesis.
El valor de la angiogénesis como factor pronóstico suscita
opiniones encontradas. Se ha correlacionado la angiogénesis
con otros factores pronósticos consensuados, a fin de establecer
su posible valor pronóstico.
24

El aumento de la densidad vascular es un indicador
pronóstico significativo independiente del estado ganglionar
axilar, se relaciona con mayor frecuencia de metástasis, con un
número superior de ganglios afectados y con menor
supervivencia. Se ha establecido una relación directa entre la
densidad vascular intratumoral y el riesgo de metástasis en el
carcinoma de mama. Todos estos hechos sugieren la validez de
45

la angiogénesis como factor pronóstico en el carcinoma
mamario
-
ya establecida en otro tipo de tumores como el
melanoma.
29

En un estudio se determinó el valor de la angiogénesis en
relación a otros factores morfológicos en el carcinoma ductal
infiltrante de mama, en donde 185 pacientes con carcinoma
ductal infiltrante se determinó la densidad vascular con un
método de recuento estandarizado y la relacionaron con el
tamaño tumoral, grado histológico, estado ganglionar axilar,
número de ganglios afectados y con cada uno de los parámetros
que integraban el grado histológico (formación tubular, grado
nuclear e índice mitótico). Concluyéndose que existe una
correlación estadísticamente significativa entre la densidad
vascular y los parámetros considerados con anterioridad y con
menor supervivencia.
29

En otro estudio se estableció la correlación entre la
densidad vascular tumoral y los factores pronósticos con
46

expresión inmunohistoquímica. Se determinó la densidad
vascular tumoral sobre el mejor punto caliente en un campo
microscópico a 400x y se determinó por inmunohistoquimica la
expresión de receptores estrogénicos, P53 y c-erb2 en 165
pacientes con carcinoma ductal infiltrante. Los resultados no
encontraron correlación significativa entre la expresión de
receptores estrogénicos, P53 y c-erb2 y la densidad vascular en
el carcinoma ductal infiltrante de mama
30

Para determinar la correlación entre angiogénesis y
proliferación celular en cáncer de mama se tiñeron 57 tejidos
incluidos en parafina y se determinó la proliferación celular por
Ki67 y con anti-CD34 para observar microvasos. Se
correlacionaron ambas variables. Los hallazgos sugirieron que, a
pesar de que las células endoteliales están activamente
proliferando dentro de la microvasculatura tumoral es
independiente de la proliferación de células tumorales. Estos
47

resultados sugirieron que están regulados por mecanismos
independientes
29.
Por otra parte la identificación de las características
inmunohistoquímicas del tumor nos permiten diferenciar
alteraciones genéticas que proporcionan la posibilidad de
clasificar el cáncer de mama de una manera más adecuada en lo
que se refiere a pronóstico y efectividad en el tratamiento.
Analizado desde el punto de vista de la
inmunohistoquímica el cáncer de mama se ha clasificado por las
características del tumor en cuatro grupos fundamentales, donde
la presencia o no de receptores de estrógenos son definitivos
para la categorización de esta clasificación. Así tenemos: 1.
Tumores con receptores de estrógenos positivos: LUMINAL A:
receptores de estrógeno positivos, receptores de progesterona
positivos, c-erB-2 negativo y Ki67 < 14 %, niveles altos de Bcl2,
expresan citoqueratina 8 y 18, bajo grado y tienen buena
respuesta a la terapia endocrina y son resistentes a la
quimioterapia. LUMINAL B: receptores de estrógeno positivos,
48

receptores de progesterona positivos o negativos, c-erB-2
positivo, Ki 67 > 14% y niveles altos de Bcl2, se benefician tanto
de quimioterapia como de hormonoterapia, probablemente se
beneficien más de inhibidores de aromatasa. 2. Tumores con
receptores de estrógeno negativos: HER 2 NEU: receptores de
estrógenos negativos, receptores de progesterona negativos, c-
erB-2 positivo, aunque muestra una mejor respuesta a la
quimioterapia (antraciclinas y taxanos) y cerca del 50 %
responde al tratamiento con trastuzumab su pronóstico es malo.
BASAL: receptores de estrógeno negativo, receptores de
progesterona negativos, c-erB-2: negativo, EGFR positivo.
Expresan citoqueratinas 5/6 17, mutaciones del P53 el 80 % ,
grado 3 y también con mutaciones del BRCA-1 por lo que son
considerados agresivos a pesar de su buena respuesta a la
quimioterapia. La determinación por microarreglo de ADN, ha
permitido identificar las características genéticas del tumor,
situación de alta complejidad,36

Justificación
La mayoría de las pacientes que acuden a ésta institución
realizan revisiones de rutina de forma frecuente, por lo que el
diagnóstico de cáncer de mama en etapa temprana parece ser
prevalente en este grupo de pacientes. Por lo tanto, nos pareció
importante conocer la distribución de acuerdo a subtipos
moleculares, porque ésta última clasificación plantea la
50

instauración de tratamientos más específicos. Por otro lado
existen estudios que muestran correlaciones estadísticamente
significativas entre características inmunohistoquímicas con
resultados controversiales, por lo que sugerimos que sea
interesante conocer la distribución de las mismas así como la
correlación que pudieran tener en las pacientes que fueron
diagnosticadas en ésta institución. En este sentido planteamos el
siguiente problema:

Problema
¿ Cuál es la distribución de carcinoma de mama etapa I y II
según subtipos moleculares y cuáles son las características
inmunohistoquímicas reportados por patología del Centro
médico ABC de la ciudad de México?.
51

Hipótesis
La distribución por subtipos moleculares son similares a lo que
se describe en la literatura. Por otra parte, las características
inmunohistoquímicas y correlaciones entre las mismas son
similares a las reportadas en la literatura a nivel mundial por lo
que nos proporcionan información acerca del comportamiento
52

biológico del tumor de las pacientes que acudieron a una
institución mexicana.

Objetivo General
Determinar la distribución de carcinoma de mama etapa I y II
según subtipos moleculares y analizar las características
inmunohistoquimicas y su correlación en ellas reportadas por
patología en el Centro médico ABC de la ciudad de México.
53

Objetivos Específicos
1.- Determinar la distribución de cáncer de mama en etapa I y II
según subtipos moleculares.
2.- Determinar la correlación entre edad y grado de
diferenciación, índice de DNA, numero de ganglios
54

comprometidos, Ki67, P53, tamaño tumoral, receptores
hormonales, número de vasos sanguíneos.
3.- Determinar la correlación entre número de vasos sanguíneos
y grado de diferenciación, índice de DNA, número de ganglios
comprometidos, Ki67, P53, tamaño tumoral, receptores
hormonales, edad.
4.- Determinar la correlación entre tamaño de tumor y número
de vasos sanguíneos, grado de diferenciación, índice de DNA,
número de ganglios comprometidos, Ki67, P53, receptores
hormonales, edad.

5.- Determinar la correlación entre grado de diferenciación y
tamaño de tumor, número de vasos sanguíneos, índice de DNA,
numero de ganglios comprometidos, Ki67, P53, receptores
hormonales, edad.
55

6.- Determinar la correlación entre número de ganglios
comprometidos y grado de diferenciación, tamaño de tumor,
número devasos sanguíneos, índice de DNA, Ki67, P53,
receptores hormonales, edad.
7.- Determinar la correlación entre índice de DNA y número de
ganglios comprometidos, grado de diferenciación, tamaño de
tumor, número de vasos sanguíneos, Ki67, P53, receptores
hormonales, edad.
8.- Determinar la correlación entre Ki67 y índice de DNA,
número de ganglios comprometidos, grado de diferenciación,
tamaño de tumor, número de vasos sanguíneos, P53, receptores
hormonales, edad.

9.- Determinar la correlación entre Ki67 y índice de DNA,
número de ganglios comprometidos, grado de diferenciación,
56

tamaño de tumor, número de vasos sanguíneos, P53, receptores
hormonales, edad.

Consecuencias de la investigación
57

A partir de ésta investigación, no se generan ningún tipo
de repercusiones en el ámbito legal, económico ni ético.
Diseño metodológico
TIPO DE ESTUDIO
Observacional retroelectivo: Porque las variables se
estudiaron en un momento determinado haciendo un corte en el
tiempo, en éste caso el tiempo de estudio fue del 2011 a 2013.
Población estudiada
Se analizaran los reportes de patología de pacientes con
carcinoma de mama en etapa temprana (I y II) que acudieron
al Centro médico ABC en el periodo de 2011 a 2013.

Criterios de inclusión
 Diagnóstico de Carcinoma de mama
 Etapa clínica temprana (I y II)
 Post-operada de mastectomía total o segmentaria con
disección ganglionar.
 Información en el reporte de patología.

Criterios de exclusión
a. Otro tipo histopatológico que carcinoma

VARIABLES
1.- Conceptualización de variables.-
 Frecuencia
 Parámetros histológicos
 Parámetros inmunohistoquímicos

2.- Operacionalización de variables.-

VARIABLE DIMENSION INDICADOR

FRECUENCIA

 Edad

 Estado menopaúsico

 Etapa clínica

 Mama comprometida

 Ubicación anatómica
 Tamaño del tumor

 Pre-menopaúsico = 1
 Post-menopaúsico =2

 Etapa I A=1 II A=3
 Etapa IB =2 IIB=4

 Derecha =1
 Izquierda =2

 CSI,CSE,CIE,CII
1 2 3 4
Retroareolar = 5
<0.1 mm = 1 11-20 mm =4
1-5 mm = 2 21-50mm = 5
6-10 mm = 3 > 51 mm = 6
Medida absoluta

PARAMETROS
HISTOLOGICOS
 Tipo histológico

 Grado de
Diferenciación

 Invasión vascular,
linfática y perineural.

 Subtipo molecular

 Estado de ganglios
linfáticos axilares

Carcinoma ductal infiltrante = 1
Carcinoma lobulillar infiltrante = 2
Carcinoma infiltrante mixto = 3
Carcinoma medular = 4

< 5 = 1 , 6-7= 2, 8-9 = 3
Valor absoluto

Presente = 1
Ausente = 2

Luminal A = 1
Luminal B = 2
Her 2 = 3
Basal = 4

0 = 1
1-3 = 2
>4 = 3
0.1 = 4

 Grado de angiogénesis

 Fase S

< 17 vasos en 40 x = 1
>17 vasos en 40 x = 2
Número absoluto de vasos

< 6% = 1
6-10% = 2
>11 % = 3

 Ki67

< 10% = 1
10-20 % = 2
>20 % = 3
Valor absoluto

 P53

< 10 %= 1
>10 % = 2
Valor absoluto
 Ploidia
64

Instrumento de recolección de datos
Se confeccionó una base de datos dividida en tres partes:
a. Datos para identificar frecuencia de: edad, estado
menopaúsico, etapa clínica, mama comprometida,
ubicación anatómica, tamaño de tumor.

b. Parámetros histológicos.: tipo histológico, grado de
diferenciación, invasión vascular, invasión perineural,
invasión linfática, estado de ganglios axilares, grado
de angiogénesis.

c. Determinaciones inmunohistoquímicas: receptores
de estrógenos, receptores de progesterona, Her-2, Ki
67, ploidia, P53, Fase S, subtipos moleculares.

Recursos.
Humanos. El autor es responsable de la recolección de
datos. El diseño, análisis y conclusiones se hicieron en
colaboración del tutor de la tesis.
Materiales. Reporte de patología.
Instrumento para la recolección de datos: computadora de
escritorio y programa SPSS versión 21.0.

Análisis Estadístico
El análisis estadístico se realizó con el programa
SSPS versión 21.0.Un valor de p< 0.05 fue considerado
estadísticamente significativo. Los datos fueron reportados
como medianas, rangos y porcentajes asumiendo una
distribución no paramétrica.
Se calcularon las medianas, rangos y porcentajes de
las variables involucradas: edad, sexo, estado
menopaúsico, etapa clínica, mama comprometida,
ubicación anatómica, tamaño del tumor, tipo histológico,
grado de diferenciación, invasión vascular, perineural y
linfática, subtipo molecular, numero de ganglios
comprometidos, angiogénesis, Ki67, ploidia, P53, estado de
receptores de estrógenos, progesterona y Her2.

El método de Pearson fue aplicado para las
múltiples correlaciones entre las variables para
pruebas no paramétricas.

Resultados.
Un total de 60 reportes de patología fueron
analizados de pacientes con cáncer de mama etapa I y II
entre 31 y 71 años de edad de sexo femenino sin encontrar
ningún caso de sexo masculino. Las principales
características son presentadas en la tabla 1.

Se incluyeron reportes de patología con diagnóstico
de cáncer de mama etapa I y II que acudieron a ésta
Institución y que no cumplieran con los criterios de
exclusión.

El 50 % fueron mujeres post-menopaúsicas. La etapa
clínica predominante fue IA con 43.3%. La mama izquierda
resultó comprometida en el 63.3% de los casos, siendo el
cuadrante superior externo el que en mayor proporción fue
afectado con 36.7%.
69

Por otra parte en el 45% de las pacientes el tamaño
tumoral se encontró en el rango de 11 a 20 mm. El tipo
histológico predominante fue el carcinoma ductal infiltrante
con 93.3 %, donde el 50 % fue moderadamente
diferenciado G2 de acuerdo al sistema de Bloom-
Richardson.

Más del 60 % no presentaron invasión vascular,
perineural, ni linfática. El subtipo molecular predominante
fue luminal B con 33.3% seguido por luminal A 20%, Her-2
25% , Basal 16.7 % y 5% desconocido.

63% fueron negativas para compromiso ganglionar.
Menos de 17 vasos estuvieron presentes en el 50% de los
casos, con índice de proliferación medido por Ki67 mayor
de 20 % en mas del 43.3%.

La mayoría de los casos se reportaron como
hipodiploides-diploides (43.3%). P53 mayor del 10 % en el
33.4%. Mas del 60 % se reportaron con receptores de
estrógenos y progesterona positivo y Her-2 negativo
(63.3%).

En la tabla 2 a la 10 se muestra las correlaciones
entre tamaño de tumor y grado de diferenciación (n =
53,coef = 0.399, p= 0.003), tamaño de tumor y P53 (n = 38
,coef= 0.458, p=0.004), grado de diferenciación y P53 (n=
37,coef=0.515, p= 0.001), grado de diferenciación y
receptores de estrógenos y progesterona (n= 53,coef= -
0.350, p= 0.01),Ki67 y P53 (n= 39,coef =0.416, p= 0.008) ,
Ki67 y receptores de estrógenos (n= 47 coef=-0.564,
p=0.0001) ,Ki67 y progesterona (n= 47,coef = -0.319,
p=0.029). La mayor correlación fue entre grado de
diferenciación con Ki67 (n= 44,coef = 0.579, p=0.0001).
71

Todas las correlaciones fueron estadísticamente
significativamente (p<0.05).

En la tabla 11 a la 17 se muestra las variables que
no presentaron correlaciones por método de Pearson y que
no fueron estadísticamente significativas.

Discusión
El presente estudio analizó los reportes de patología
y así se determinó la distribución de carcinoma de mama
etapa I y II según subtipos moleculares y se analizó las
característicasinmunohistoquímicas y su correlación en
ellas.
La distribución observada según subtipos
moleculares fue similar a la literatura a nivel mundial en
cáncer de mama etapa temprana: Luminal A y B. Cabe
señalar que éstos resultados fueron deducidos únicamente
por determinaciones inmunohistoquimicas ya comentadas,
por lo que un punto débil de éste análisis es el
desconocimiento de la correlación entre la
inmunohistoquímica y exámenes moleculares en laboratorio
de patología de ésta institución.
73

Como datos adicionales se encontró que la mama
comprometida predominante fue del lado izquierdo,
probablemente relacionado con drenaje anatómico. El
cuadrante comprometido es similar al reportado a la
literatura : el cuadrante superior externo.
La etapa IA fue el de mayor proporción, quiere decir
que una parte importante de las pacientes que acuden a
éste hospital son detectadas en etapa muy temprana,
probablemente por el nivel de educación en el que se
encuentran hacen que éste tipo de población acudan a
realizarse revisiones generales de forma frecuente, claro
esta que la parte económica también juega un papel en éste
aspecto. Por otro lado además de la etapa en la que se
encontraron, la mayoría presentó criterios favorables con
respecto a supervivencia y periodo libre de enfermedad
como tumores bien o moderadamente diferenciados,
74

ausencia de invasión perineural, linfática o vascular,
ausencia de ganglios comprometidos, menor tamaño
tumoral , hipodiploide- diploide, presencia de receptores
hormonales y ausencia de Her2. El numero de vasos
sanguíneos menor de 17 por 40x también se documentó en
la mayoría de las pacientes, aunque ésta ultima variable
tiene la dificultad de ser susceptible a error inter-observador
por lo que éste resultado lo consideramos con las reservas
que amerita.
Sin embargo aunque en menor frecuencia se
encontraron variables de mal pronostico en mayor
proporción como P53, Ki67.
No se encontraron reportados otras variables que
según la literatura no están considerados categoría I pero
que podrían ser útiles como factores pronósticos y
terapéuticos como: EGFR , BCl2 , ciclina 2 , presencia de
75

infiltrado linfocitario, grado de necrosis. Estos últimos
hubieran sido interesantes conocerlos para determinar la
utilidad o no de ser reportados.
Las correlaciones entre grado de diferenciación y
Ki67 fue el que mostró mejores resultados con un
coeficiente de correlación determinado por Pearson de
0.579, seguido por tamaño de tumor y P53 , grado de
diferenciación. Estos resultados son similares a los
reportados en la literatura a nivel mundial, por lo que
encontrarlos descritos en los reportes de patología
corrobora su utilidad tanto clínico como terapéutico así
como pronóstico.
En éste estudio se demuestra
estadísticamente que la relación entre grado de
diferenciación y Ki67, tamaño de tumor y P53 , grado de
diferenciación, es significativa , Estos resultados no son
76

diferentes de los pocos estudios realizados en países de
Europa y Asia donde también se demostró que la relación
entre las variables mencionadas son significativas y útiles
en la practica clínica.

Con respecto a la relación entre las variables que no
correlacionaron y que no fueron estadísticamente
significativas mostradas en las tablas 11 a 17 cabe señalar
que en la terminación de angiogénesis se debe considerar
la variación inter-observador a las hora de terminar el
conteo de vasos sanguíneos en el punto mas caliente ,por
lo que es necesario una metodología estándar para ésta
determinación ,razón por la cual en éste estudio y otros
reportados en la literatura los resultados son considerados
con la reserva que amerita.

El resto de las variables se realizaron con una
metodología estándar por lo que éste trabajo coincide con
los resultados de otros estudios sin mostrar una correlación
que muestra utilidad a la hora de tomar decisiones en la
practica clínica por lo que según éstos resultados el
reportarlos en el informe de patología no hacen diferencia a
la hora de tomar decisiones frente a pacientes con cáncer
de mama en etapa temprana.

Conclusiones
 En cáncer de mama etapa I y II según subtipos
moleculares el de mayor proporción fue Luminal B
(33.3%) y Luminal A (20%).
 Las correlaciones positivas fueron entre tamaño de
tumor y grado de diferenciación (n = 53,coef = 0.399,
p= 0.003), tamaño de tumor y P53 (n = 38 , coef=
0.458, p=0.004), grado de diferenciación y P53 (n=
37,coef=0.515, p= 0.001), grado de diferenciación y
receptores de estrógenos y progesterona (n=
53,coef= -0.350, p= 0.01),Ki67 y P53 (n= 39,coef
=0.416, p= 0.008) , Ki67 y receptores de estrógenos
(n= 47 coef=-0.564, p=0.0001) ,Ki67 y progesterona
(n= 47,coef = -0.319, p=0.029). La mayor correlación
fue entre grado de diferenciación con Ki67 (n= 44,
coef = 0.579, p=0.0001). Todas con p < 0.05.
79

 No existe correlación significativa entre las demás
relaciones entre las variables mostradas en las tablas
11 a 17,

Conclusión Final
La distribución por subtipos moleculares en ésta
institución son similares a lo que se describe en la literatura,
principalmente luminal A y B. Sin embargo cabe señalar que
en éste análisis se desconoce la correlación entre la
inmunohistoquimica y exámenes moleculares. Por otra
parte las características inmunohistoquimicas y
correlaciones entre las mismas son similares a las
reportadas en la literatura a nivel mundial por lo que nos
proporcionan información acerca del comportamiento
biológico del tumor de las pacientes que acudieron a una
institución mexicana.

Propuesta-Impacto clínico.
Conocer las correlaciones inmunohistoquimicas que
se reportan en el informe de patología como indicadores de
pronostico y toma decisiones en pacientes con cáncer de
mama etapa I y II es una herramienta útil si nos
proporcionan información de que mencionadas
correlaciones son positivas y tienen un impacto en la
sobrevida y supervivencia libre de enfermedad como se
encontró en éste estudio con resultados similares a los
encontrados en otros estudios a nivel mundial. Por otro lado
también los resultados fueron similares con respecto a las
variables que no correlacionaron por lo que no nos
proporcionan información útil a la hora de toma de
decisiones en la practica clínica por lo que se podría ahorrar
esos recursos tanto humano como material

Finalmente queda la interrogante si existe una
correlación entre los estudios moleculares y la
inmunohistoquimica por lo que éste último problema invita
a resolverse en un segundo trabajo de investigación.

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36.—Charles M. Perou, Tehere Sorlie et al. Molecular Portraist of
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ANEXOS

Cuadro 1
CATEGORIA I CATEGORIA II CATEGORIA III
Tamaño del tumor C- erB 2 Ploidia de ADN
Estado de los ganglios P53 Angiogénesis
Micrometastasis Invasión vascular Angiogénesis
Ganglio centinela Ki67 Bcl-2
Grado Histológico Síntesis de DNA P S2
Tipo histológico Catepsina
Conteo mitótico
Receptores
Hormonales

Cuadro 2
FACTOR PRONOSTICO FAVORABLE DESFAVORABLE
Metastasis axilares
Ganglios positivos
Ganglios mamaria
interna
Tamaño tumoral
Grado histológico
Grado nuclear
Receptor estrogenico
Receptor
progesterona
Celulas en fase S
Ploidia
Indice mitotico
Her-2
P53
Ki-67
PCNA/ciclina
Catepsina D
Negativo
1-3
Negativo
1 cm o menos
Bien diferenciado
1
Positivo
Positivo
Baja
Diploide
Bajo
Ausente
Ausente
Bajo
Bajo
Bajo
Positivo
4 o mas
Positivo
Mas de 1 cm
Mal diferenciado
3
Negativo
Negativo
Alta
Aneuploide
Alto
Presente
Presente
Alto
Alto
Alto
90

TABLA No.1 Características de la población
CARACTERISTICAS N = 60
Edad- años
Mediana
Rango

51
31 - 79
Sexo femenino – No (%) 60 (100)
Estado Menopausico – No. (%)
Premenopausico
Postmenopausico
Desconocido

29 (48.3)
20 (50)
1 (1.7)
Etapa Clínica – No.(%)
ECIA
ECIB
ECIIA
ECIIB

26 (43.3)
3 (5)
24 (40)
7 (11.7)
Mama comprometida – No. (%)
Derecha
Izquierda

22 (36.7)
38 (63.3)
Ubicación anatómica – No.(%)
CSI
CSE
CIE
CII
Retroareolar
Desconocido

9 (15)
22 (36.7)
7 (11.7)
8 (13.3)
4 (6.7)
10 (16.7)

Tamaño del tumor – No. (%)
Menor 1 mm
1 a 5 mm
6 a 10 mm
11 a 20 mm
21 a 50 mm

1 (1.7)
3 (5)
12 (20)
27 (45)
16 (26.7)
91

Continuación tabla 1…

Desconocido

1 (1.7)

Tipo histológico – No.(%)
Carcinoma ductal infiltrante
Carcinoma lobulillar
infiltrante
Carcinoma infiltrante mixto

56 (93.3)
1 (1.7)
3 (5)
Grado de diferenciación –
No.(%)
G1- Bien diferenciado
G2-Moderadamente
diferenciado
G3-Pobremente
diferenciado
Desconocido

7 (11.6)
30 (50)
18 (30)
5 (8.3)
Invasión vascular – No.(%)
Presente
Ausente
Desconocido
Invasión perineural– No.(%)
Presente
Ausente
Desconocido
Invasión linfática– No.(%)
Presente
Ausente
Desconocido

18 (30)
39 (65)
3 (5)

16 (26.7)
40 (66.7)
4 (6.7)

17 (28.3)
39 (65)
4 (6.7
Subtipo molecular –No.(%)
Luminal A
Luminal B
Her2
Basal

12 (20)
20 (33.3)
15 (25)
10 (16.7)
92

Continuacion table 1…

Desconocido

3 (5)
No. Ganglios comprometidos-
No.(%)
0
1
2
3
4
18

38 (63.3)
12 (20)
4 (6.7)
1 (1.7)
4 (6.7)
1 (1.7)

Angiogénesis –No.(%)
Menor 17 vasos
Mayor 17 vasos
Desconocido

30 (50%)
4 (6.7)
26 (43.4)
Ki67 –No.(%)
Menor 10 %
10 y 20 %
Mayor 20 %
Desconocido

10 (16.7)
13 (21.7)
26 (43.3)
11 (18.3)
Ploidia –No.(%)
Aneuploide-diploide
Diploide-diploide
Hipodiploide-diploide
Desconocido

5 (8.3)
5 (8.3)
26 (43.3)
24 (40)
P53 –No.(%)
Menor 10 %
Mayor 10 %
Desconocido

19 (31.7)
20 (33.4)
21 (35)
RE No. (%)
Positivo
Negativo
RP No. (%)

44 (73.3)
16 (26.7)

Continuación tabla 1…

Positivo
Negativo
HER2- No. (%)
Positivo
Negativo
Indeterminado
Desconocido

38 (63.3)
22 (36.7)

15 (25)
38 (63.3)
5 (8.3)
2 ( 3.3)

Tabla 2. Correlación entre tamaño de tumor y grado de
diferenciación

Pearson

Tamaño
de tumor
Grado
Diferenciación
Tamaño de
tumor
Coef.
correlación
1 0.399
n = 53 p 0.003
Grado
Diferenciación
Coef.
correlación
0.399 1
N= 53 p 0.003

Tabla 3. Correlación entre tamaño de tumor y P53

Pearson

Tamaño de
tumor
P53
Tamaño de
tumor
Coef.
correlación
1 0.458
n = 38 p 0.004
P53
Coef.
correlación
0.458 1
N= 38 p 0.004

Tabla 4. Correlación entre grado diferenciación y Ki67

Pearson

Grado
Diferenciación
Ki67
Grado
Diferenciación
Coef.
correlación
1 0.579
n = 44 p 0.0001
Ki67
Coef.
correlación
0.570 1
N= 44 p 0.0001
95

Tabla 5. Correlación entre grado diferenciación y P53

Pearson

Grado
Diferenciación
P53
Grado
Diferenciación
Coef.
correlación
1 0.515
n = 37 p 0.001
P53
Coef.
correlación
0.515 1
N= 37 p 0.001

Tabla 6. Correlación entre grado diferenciación y RE

Pearson

Grado
Diferenciación
RE
Grado
Diferenciación
Coef.
correlación
1 - 350
n = 53 p 0.01
RE
Coef.
Correlación
- 350 1
N= 53 p 0.01
Tabla 7. Correlación entre grado diferenciación y RP

Pearson

Grado
Diferenciación
RP
Grado
Diferenciación
Coef.
correlación
1 - 0.350
n = 53 p 0.01
RP
Coef.
Correlación
- 350 1
N= 53 p 0.01
96

Tabla 9. Correlación entre Ki67 y RE

Pearson
Ki67 RE
Ki67
Coef.
correlación
1 - 0.564
n = 47 p 0.0001
RE
Coef.
Correlación
-0.564 1
N= 47 p 0.0001

Tabla 10. Correlación entre Ki67 y RP

Pearson
Ki67 RP
Ki67
Coef.
correlación
1 - 0.319
n = 47 p 0.029
RP
Coef.
Correlación
-0.319 1
N= 47 p 0.029
Tabla 8. Correlación entre Ki67 y P53

Pearson
Ki67 P53
Ki67 Coef. correlación 1 0.416
n = 39 p 0.008
P53 Coef. Correlación 0.416 1
N= 39 p 0.008
97

Tabla 11. Correlación entre Edad y las variables mostradas por Pearson
edad Grado Dif. Índice
DNA
No.
Ganglios
Ki67 P53 Tamaño
Tumor
RE RP Angio
edad Coef. 1 - 0.040 0.140 -0.054 -0.025 -0.018 -0.061 0.040 -0.206 0.021
n 55 32 60 49 39 58 57 57 50
p 0.770 0.445 0.679 0.865 0.913 0.647 0.765 0.124 0.885
Tabla 12 Correlación entre Angiogénesis y las variables mostradas por Pearson
Angiog Grado Dif. Índice
DNA
No.
Ganglios
Ki67 P53 Tamaño
Tumor
RE RP Edad
Angiog Coef. 1 0.052 0.007 -0.076 0.172 0.187 0.233 -0.057 -0.202 -0.132
n 32 31 34 34 34 33 34 34 34
p 0.776 0.971 0.668 0.329 0.290 0.193 0.748 0.252 0.457
Tabla 13. Correlación entre Tamaño de tumor y las variables mostradas por Pearson
Tamaño
Tumor
Grado
Dif
Índice
DNA
No.
Ganglios
Ki67 P53 Edad RE RP Angio
Tamaño
Tumor
Coef. 1 0.331 0.166 0.203 -0.061 -0.167 -0.091 0.233

n 31 58 47 58 55 55 33
p 0.069 0.214 0.171 0.647 0.223 0.509 0.193
Tabla 14 Correlación entre Grado de diferenciación y las variables mostradas por Pearson
Grado
Dif.
Edad Índice
DNA
No.
Ganglios
Ki67 P53 Tamaño
Tumor
RE RP Angio
Grad Dif. Coef. 1 -0.040 0.034 0.114 0.052
n 55 30 55 32
p 0.770 0.857 0.408 0.776
98

Tabla 15 Correlación entre No. ganglios y las variables mostradas por Pearson
No.
Gan
Grado
Dif.
Índice
DNA
Angio Ki67 P53 Tamaño
Tumor
RE RP Edad
No. Gang Coef. 1 0.114 -0.282 -0.076 0.203 0.212 -0.150 -0.100 -0,040
n 55 32 34 49 39 57 57 55
p 0.408 0.118 0.668 0.161 0.194 0.265 0.458 0.770
Tabla 16. Correlación entre índice de DNA y las variables mostradas por Pearson
Índice
DNA
Grado
Dif
Edad No.
Gang.
Ki67 P53 Tamaño
Tumor
RE RP Angio
Índice DNA Coef. 1 0.034 0.140 -0.282 -0.187 0.099 0.331 0.028 0.090 0.007
n 30 32 32 32 32 31 32 32 31
p 0.857 0.445 0.118 0.306 0.598 0.069 0.879 0.626 0.971
Tabla 17 Correlación entre Ki67 y las variables mostradas por Pearson
Ki67 Edad Índice
DNA
No.
Gang
Grad
Dif
P53 Tam.
Tumor
RE RP Angio
Ki67 Coef. 1 -0.025 -0.187 0.203 0.203 0.172
n 49 32 49 47 34
p 0.865 306 0.161 0.171 0.329
Portada
Índice
Abreviaturas
Resumen
Introducción
Marco Teórico
Justificación
Problema
Hipótesis
Objetivo General
Objetivos Específicos
Consecuencias de la Investigacion
Diseño Metodológico
Análisis Estadístico
Resultados
Discusión
Conclusiones
Conclusión Final
Propuesta Impacto Clínico
Bibliografía
Anexos