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UNIVERSIDAD NACIONAL AUTONOMA DE MEXICO FACULTAD DE MEDICINA DIVISIÒN DE ESTUDIOS DE POSGRADO E INVESTIGACIÓN SECRETARIA DE SALUD INSTITUTO NACIONAL DE PEDIATRIA " CISTINOSIS NEFROPÁTICA INFANTIL EN EL INSTITUTO NACIONAL DE PEDIATRIA: SERIE DE CASOS” T E S I S PARA OBTENER EL TITULO DE ESPECIALISTA EN: PEDIATRIA Presenta: DRA. DIANA INGRITH CHOQUE CONDORI Tutor de tesis: DRA. LETICIA BELMONT MARTINEZ Co-Tutor de tesis: DRA. MARCELA BEATRIZ VELA AMIEVA México, 2017 UNAM – Dirección General de Bibliotecas Tesis Digitales Restricciones de uso DERECHOS RESERVADOS © PROHIBIDA SU REPRODUCCIÓN TOTAL O PARCIAL Todo el material contenido en esta tesis esta protegido por la Ley Federal del Derecho de Autor (LFDA) de los Estados Unidos Mexicanos (México). El uso de imágenes, fragmentos de videos, y demás material que sea objeto de protección de los derechos de autor, será exclusivamente para fines educativos e informativos y deberá citar la fuente donde la obtuvo mencionando el autor o autores. Cualquier uso distinto como el lucro, reproducción, edición o modificación, será perseguido y sancionado por el respectivo titular de los Derechos de Autor. bbhhh INDICE i "CISTINOSIS NEFROPÁTICA INFANTIL EN EL INSTITUTO NACIONAL DE PEDIATRIA: SERIE DE CASOS" '---fll'f. ALEJANDRO SERRANO SIERRA PROFESOR TITULAR DEL CURSO DE ESPECIALIDAD EN PE IATRIA DR. MANUEL ENRIQUE FLORES LANDERO JEFE DEL DEPARTAMENTO O P E Y POSGRADO DRA. LETICIA BE M NT MARTINEZ TUTOR DE TESIS DRA. MARCELA BEATRIZ VELA AMIEVA CO-TUTOR DE TESIS bbhhh INDICE ii Tabla de contenido RESUMEN _________________________________________________________________ 1 I. INTRODUCCION ________________________________________________________ 2 II. ANTECEDENTES _______________________________________________________ 3 1. HISTORIA __________________________________________________________ 3 2. DEFINICIÓN ________________________________________________________ 3 3. EPIDEMIOLOGÍA ____________________________________________________ 3 4. ETIOPATOGENIA ____________________________________________________ 4 4.1. BIOQUIMICA DE LA CISTINA _______________________________________ 5 4.2. GEN CTNS _____________________________________________________ 6 4.3. PATOLOGIA. ____________________________________________________ 7 5. TIPOS DE PRESENTACIÓN. __________________________________________ 10 5.1. CISTINOSIS NEFROPÁTICA INFANTIL (OMIM 219800) ______________________ 10 5.2. CISTINOSIS NEFROPÁTICA JUVENIL O DEL ADOLESCENTE. (OMIM 219900) ______ 11 5.3. CISTINOSIS OCULAR, BENIGNA O NO NEFROPÁTICA (OMIM 219750) __________ 11 6. MANIFESTACIONES CLÍNICAS _______________________________________ 12 6.1. MANIFESTACIONES RENALES ________________________________________ 12 6.2. MANIFESTACIONES OFTALMOLÓGICAS. ________________________________ 14 6.3. MANIFESTACIONES ENDOCRINOLÓGICAS _______________________________ 15 6.4. MANIFESTACIONES GASTRO-INTESTINALES. _____________________________ 19 6.5. MANIFESTACIONES CUTÁNEAS, GLÁNDULAS Y CABELLO. ___________________ 20 6.6. MANIFESTACIONES NEUROLÓGICAS. __________________________________ 20 6.7. MANIFESTACIONES CARDIOVASCULARES. _______________________________ 22 6.8. MANIFESTACIONES RESPIRATORIAS. __________________________________ 23 6.9. MANIFESTACIONES OSTEO-ARTICULARES. ______________________________ 25 bbhhh INDICE iii 6.10. MANIFESTACIONES HEMATOLÓGICAS. ________________________________ 25 6.11. MANIFESTACIONES UROLÓGICAS. ___________________________________ 26 6.12. MANIFESTACIONES INMUNOLÓGICAS. ________________________________ 26 6.13. MANIFESTACIONES ODONTO-ESTOMATOLÓGICAS _______________________ 26 7. LABORATORIO Y ESTUDIOS AUXILIARES. _____________________________ 27 7.1. LABORATORIOS GENERALES ________________________________________ 27 7.2. DETERMINACIÓN DE INCREMENTO DE CISTINA. ___________________________ 27 8. DIAGNÓSTICO _____________________________________________________ 30 8.1. DIAGNÓSTICO PRENATAL ___________________________________________ 30 8.2. DIAGNÓSTICO POSTNATAL __________________________________________ 31 8.3. CRITERIOS DIAGNÓSTICOS ______________________________________ 32 9. DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL ________________________________________ 32 10. TRATAMIENTO ___________________________________________________ 34 10.1. TRATAMIENTO DE ALTERACIONES RENALES. ___________________________ 35 10.2. TRATAMIENTO EN TRASTORNOS ENDOCRINOLÓGICOS. ___________________ 37 10.3. APOYO NUTRICIONAL. ___________________________________________ 38 10.4. TRATAMIENTOS Y SEGUIMIENTO ADICIONAL EN PACIENTES CON CISTINOSIS ____ 39 10.5. TERAPIA ORAL DE DEPLECIÓN DE CISTINA. ____________________________ 40 11. PRONÓSTICO ___________________________________________________ 51 12. PERSPECTIVAS FUTURAS Y CUESTIONAMIENTOS ____________________ 52 III. MATERIAL Y METODOS _________________________________________________ 55 IV. REPORTE DE CASOS ___________________________________________________ 56 CASO 1 ______________________________________________________________ 56 CASO 2 ______________________________________________________________ 57 CASO 3 ______________________________________________________________ 57 CASO 4 ______________________________________________________________ 58 CASO 5 ______________________________________________________________ 59 CASO 6 ______________________________________________________________ 60 CASO 7 ______________________________________________________________ 60 bbhhh INDICE iv V. DISCUSION ___________________________________________________________ 62 VI. CONCLUSIONES _______________________________________________________ 67 BIBLIOGRAFIA_____________________________________________________________ 68 bbhhh INDICE v GLOSARIO DE ABREVIATURAS a.C. Antes de Cristo ADN Ácido desoxirribonucleico AEM Agencia Europea de Medicamentos ALT Alanina aminotransferasa AMSL Amplificación multiplex de sonda dependiente de ligando ARC Artrogriposis - disfunción Renal - Colestasis ARXED Absorciometría de rayos X de energía dual AST Aspartato aminotransferasa ATPasa Adenosina trifosfato sintasa ATR Acidosis tubular renal BUN Nitrógeno Ureico en Sangre Ca Calcio Cl Cloro CLAR Cromatografía líquida de alta resolución CLEMT Cromatografía líquida con espectrometría de masas en tandem cm. Centímetros CNI Cistinosis Nefropática Infantil CPK Creatin-fosfoquinasa CTP Células tubulares proximales d.C. Después de Cristo Da Dalton EDL Enfermedades de depósito lisosomal EGO Examen General de Orina EH Enfermedad de Huntington EHNA Esteatohepatitis no alcohólica EP Enfermedad de Parkinson FDA Administración de Alimentos y Fármacos FISH Hibridación in situ por fluorescencia FNDC Factor Neurotrópico derivado del cerebro FSH Hormona folículo estimulante GALT Enzima galactosa-1-fosfato uridiltransferasa Hb Hemoglobina HGNA Hígado Graso No Alcohólico HII Hipertensión intracraneal idiopática HRN Hiperplasia regenerativa nodular IECA Inhibidores de la Enzima Convertidora de Angiotensina IRC Insuficiencia renal crónica IRT Insuficiencia Renal Terminal bbhhh INDICE vi ISF Indice de Síndrome de Fanconi K Potasio Kb Kilobases KDOQI Iniciativa de clasificación según función en enfermedad renal Kg. Kilogramo LCR Líquido cefalorraquideo LDH Lactato deshidrogenasa LH Hormona luteínizante MCR Microscopía confocal con reflectancia mEq/L Miliequivalente/Litro Mg Magnesio mg/dl miligramo/decilitro mmHg Milímetros de Mercurio mmol/L Milimol/Litro mTOR Mammalian Target of Rapamycin: Objetivo Mamífero de Rapamicina mUI/L MiliunidadesInternacionales / Litro Na Sodio ng/dl Nanogramo/decilitro P Fósforo Pb Pares de bases PBPM Proteínas de bajo peso molecular PCR Reacción en cadena de la polimerasa PFH Pruebas de función hepática PG Prostaglandina PMN Polimorfonucleares PPMI Proteínas de peso molecular intermedio PVF Proteína verde fluorescente rhGH Hormona de crecimiento recombinante humana RMDI Resonancia magnética con difusión de imágenes SFR Síndrome de Fanconi Renal SNC Sistema nervioso central T3 Triyodotironina T3L Triyodotironina libre T3T Triyodotironina total T4 Tetrayodotironina T4L Tetrayodotironina libre T4T Tetrayodotironina total TAC Tomografía Axial Computarizada TCMH Trasplante de células madre hematopoyéticas TSH Hormona Estimulante de la Tiroides U/L Unidades/Litro 1 RESUMEN INTRODUCCION: La cistinosis, es una enfermedad multisistémica, de herencia autosómica recesiva, caracterizada por el acúmulo de cristales de cistina en los lisosomas de todas las células. La etiología es debida a mutaciones bi-alélicas del gen CTNS (17p13.2) que codifica la cistinosina; existen más de 100 mutaciones patógenas reportadas. La cistinosis nefropática infantil (CNI) es la enfermedad clásica, y comprende el 95% de los casos. Los tejidos que contienen cristales de cistina incluyen: córnea, conjuntiva, hígado, bazo, riñones, intestinos, mucosa rectal, páncreas, testículos, ganglios linfáticos, médula ósea, tiroides, músculo y plexo coroideo. Las manifestaciones clínicas que se presentan son: retraso de crecimiento, poliuria, polidipsia, síndrome de Fanconi renal (SFR), raquitismo, deshidratación, hipotiroidismo, hipogonadismo, queratopatía e insuficiencia renal terminal (IRT). JUSTIFICACION: La CNI es una enfermedad rara con una incidencia anual de 1/100.000-200.000 recién nacidos vivos, el diagnóstico temprano y tratamiento oportuno evitara complicaciones y demora la aparición de IRT. La identificación de los datos clínicos de aparición temprana evitara la odisea diagnostica y las complicaciones. PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA: Los pacientes con CNI inician con datos comunes en otras entidades nosológicas y con frecuencia son subestimados para pensar en esta enfermedad, lo cual genera que el diagnostico sea muy tardío, y en algunos casos, cuando ya tienen IRT que amerita trasplante de riñón. El análisis de los casos encontrados en los últimos 5 años en el Instituto Nacional de Pediatría, ayuda a reconocer las características de nuestra población para evitar demora en el diagnóstico de los pacientes sospechosos. OBJETIVOS OBJETIVO GENERAL: Describir 7 casos de pacientes con diagnóstico de CNI. OBJETIVO ESPECÍFICO: Discutir los aspectos esenciales en el diagnóstico, manejo y la importancia de instaurar un tratamiento precoz para prevenir las complicaciones asociadas a CNI. MATERIAL Y METODOS: En el presente estudio retrospectivo y descriptivo, se realizó el reporte de 7 pacientes, de 6 familias diferentes y no relacionadas, con diagnóstico confirmado de CNI. RESULTADOS: Se reportan 5 pacientes de sexo masculino y 2 pacientes de sexo femenino con falla de medro 7/7 (100%), polidipsia 4/7 (57.1%), poliuria 3/7 (42.8%), fiebre periódica 1/7 (14.3%), estreñimiento 2/7 (28.6%), deformidad ósea 6/7 (85.6%), pelo rubio no familiar 1/7 (14.3%), síndrome de Fanconi 7/7 (100%), hipotiroidismo 2/7 (28.6%), poliuria y polidipsia 7/7 (100%) y cristales corneales 7/7 (100%) CONCLUSIONES: Los datos clínicos y bioquímicos son semejantes a lo reportado en la literatura, el pediatra subestima en ocasiones el cuadro y el diagnostico se realiza en ocasiones cuando ya hay IRT. El tratamiento temprano demora complicaciones y aparición de manifestaciones extrarenales. CISTINOSIS NEFROPÁTICA INFANTIL EN EL INSTITUTO NACIONAL DE PEDIATRIA: SERIE DE CASOS 2 I. INTRODUCCION La cistinosis nefropática infantil (CNI) se considera una enfermedad genética multisistémica, producida por un error innato del metabolismo de carácter autosómico recesivo, caracterizada por el acúmulo de cristales de cistina en los lisosomas de todas las células. [1 – 12] La etiología es causada por mutaciones bi-alélicas en el gen CTNS (17p13.2) que codifica la cistinosina, un co-transportador del cisto-protón lisosómico, con más de 100 mutaciones patógenas reportadas. [9] La CNI es la forma más común de ésta enfermedad, y comprende el 95% de los casos. [1, 2] Los tejidos que contienen cristales de cistina incluyen: córnea, conjuntiva, hígado, bazo, riñones, intestinos, mucosa rectal, páncreas, testículos, ganglios linfáticos, médula ósea, macrófagos, tiroides, músculo y plexo coroideo. Es la causa más frecuente de Síndrome de Fanconi Renal (SFR) que progresa a insuficiencia renal terminal (IRT), también presentan retraso de crecimiento, raquitismo hipofosfatémico, hipotiroidismo, queratopatía y despigmentación retiniana. [8] Se reporta una prevalencia baja (incidencia anual de 1/100.000-200.000 recién nacidos). No existen datos estadísticos precisos sobre su frecuencia en regiones con alta consanguinidad, junto con la escasez de informes en los países subdesarrollados, sugiere que existe un gran número de pacientes en todo el mundo, que aún no han sido diagnosticados. [1, 2, 6, 8] En México no existe una incidencia determinada, se han reportado casos aislados de CNI. [7] En nuestra experiencia, en el Instituto Nacional de Pediatría, se reportó un caso en 2001, [8] y en colaboración con el Laboratorio de Biología Molecular y el Laboratorio de Errores Innatos del Metabolismo y Tamiz en 2008 (Alcántara et al), [10] se publicó un reporte con la descripción del análisis del gen CTNS en 9 pacientes. Experiencias similares de otros hospitales, se encuentran publicados: por parte del servicio de Nefrología del Hospital Infantil de México Federico Gómez, en 1976 (Velázquez et al), la descripción de 3 casos de pacientes con SFR y CNI, de los cuales dos eran hermanos. [11] De igual manera, el servicio de Medicina Interna del Hospital para el Niño Poblano en 1994, publica y reporta el caso de un paciente de 2 años de edad, con diagnóstico confirmado por biopsia y hallazgo de cristales de cistina. [12] 3 II. ANTECEDENTES 1. HISTORIA El término de "CISTINOSIS" es una modificación del alemán "Cystindiathese" o "Enfermedad hereditaria de la Cistina", utilizado por primera vez en la literatura en 1903, por el bioquímico suizo Emil Abderhalden (1877-1950), refiriéndose a un niño el cual falleció a la edad de 21 meses, con acumulación masiva de cistina en múltiples órganos que fueron descubiertos en el examen post-mortem, en el cual se observó mayor afección a nivel renal. Algunos años después, el patólogo holandés George Lignac (1891-1954), fue el primero en proporcionar una descripción sistemática y clara de la enfermedad en 1924, y asoció la cistinosis con sus principales manifestaciones clínicas como raquitismo, enfermedad renal y retraso del crecimiento; motivo por el cual, la cistinosis, se denominó inicialmente como Síndrome de Abderhalden-Kaufmann-Lignac. [1, 2, 6, 8, 11 - 14] En la década de los 30, el pediatra suizo, Guido Fanconi (1892-1979) y sus colaboradores, De Toni y Debré, reconocieron el defecto tubular renal de la cistinosis, contribuyendo sustancialmente a su comprensión; razón por la cual también fue reconocida en la literatura como Síndrome de Lignac-Fanconi propuesto por Bickel et al y hasta la actualidad. [2, 3, 4, 6] A finales de 1940, la aminoaciduria generalizada se observó concomitante a la CNI; en 1957, Cogan et al. describió la forma de cistinosis del adulto o también llamada benigna en la actualidad, caracterizada por depósito de cristales de cistina en cornea sin depósitos en otros órganos. Fue hasta los años 60 que se demostró el almacenamiento de cistina dentro de los lisosomas celulares, [2] éste último hecho se realizó por el desarrollo de determinación de cistina intraleucocitaria, descrito en 1967 por Schneider.[3, 6] En 1982, se informó del defecto del transporte lisosomal de la cistina debido a una alteración de la membrana, y hasta 1987, se demostró que la terapia con aminothiol cisteamina es segura y efectiva. [2] En 1998, se identificó el gen de la cistinosis al que se denominó CTNS, el cual actúa codificando la información para el transportador lisosómico específico de la cistina. [4, 6] En las últimas dos décadas se han descrito numerosas complicaciones no renales de la cistinosis y se ha demostrado que la terapia con cisteamina oral puede evitarlas o demorar su aparición. [2] 2. DEFINICIÓN La cistinosis, es una enfermedad sistémica, infrecuente, de herencia autosómica recesiva, caracterizada por el acúmulo anormal de cristales de cistina en los lisosomas de todas las células y tejidos corporales. [1, 2, 4, 6, 15 - 18] La cistinosis es una de las enfermedades de depósito lisosomal (EDL), que tiene un tratamiento específico, cisteamina aminothiol, utilizada desde hace más de 20 años. [1] 3. EPIDEMIOLOGÍA La CNI es una enfermedad de baja prevalencia en general (incidencia anual de 1/100.000 – 200.000 recién nacidos). [2 - 4, 6, 16] Los datos nacionales de prevalencia de nacimientos relacionados con la cistinosis, sólo se 4 informan en pocas poblaciones. Las tasas generales de incidencia reportadas en Francia, Australia, Alemania, Dinamarca y Suecia fueron de 1:167.000, 1:192.000, 1:179.000, 1:115.000 y 1:260.000 nacidos vivos, respectivamente. Se observa una mayor tasa de incidencia en poblaciones seleccionadas con mutaciones fundadoras detectadas, como en la provincia de Gran Bretaña (1: 26.000 nacidos vivos) o en Saguenay-Lac-St- Jean, Quebec (1: 62.500 nacidos vivos). La tasa de frecuencia de nacimiento más alta informada es en un grupo étnico paquistaní, habitantes de West Midlands, Reino Unido (1: 3.600 nacidos vivos). [1, 18] Se estima que 20-40 niños con cistinosis nacen anualmente, y tal vez 500-600 pacientes con cistinosis residen en los Estados Unidos, de los cuales, aproximadamente la mitad de ellos han sido sometidos a un procedimiento de aloinjerto renal. [2] Aproximadamente 15 nuevos casos de cistinosis se diagnostican cada año en los Estados Unidos, pero este número probablemente representa sólo la mitad o dos tercios de los casos reales. [4] Dado que la cistinosis es una enfermedad autosómica recesiva, se espera que su incidencia se vea afectada por el grado de consanguinidad en la comunidad. Todavía faltan datos estadísticos precisos sobre la incidencia de cistinosis en regiones con alta consanguinidad como Medio Oriente y África del Norte. [1] La distribución pan-étnica de la enfermedad, junto con la escasez de informes de cistinosis en los países subdesarrollados, sugiere que un gran número de pacientes en todo el mundo aún no se diagnostican. [2] 4. ETIOPATOGENIA Los lisosomas son organelos hidrolíticos intracelulares capaces de degradar una gran variedad de macromoléculas así como organelos dañados enteros. [19, 20] Después de su degradación, los catabolitos resultantes se exportan desde el lisosoma y se vuelven a usar en el metabolismo celular. Esta exportación se logra generalmente mediante transportadores activos secundarios (acoplados iónicamente) presentes en la membrana de los lisosomas. [20] Ésta actividad potente y versátil, es segregada de otros constituyentes celulares por una membrana de fosfolípidos, que requiere que las proteínas cumplan diversas funciones moleculares. Los lisosomas son acidificados por una enzima H+ -ATPasa (adenosina trifosfato sintasa) de tipo V para promover la actividad enzimática y el control de etapas de biogénesis, tales como la maduración de las enzimas hidrolíticas. Los catabolitos lisosómicos producidos en el lumen, son exportados al citosol por los transportadores de membrana para permitir su reutilización en el metabolismo celular. [19, 20] Estos transportadores son generalmente impulsados por el gradiente de protones creado por la ATPasa tipo V. Algunos de éstos importan macromoléculas en la luz para promover su degradación. Entre las ~ 50 enfermedades de almacenamiento lisosomal conocidas, algunas son causadas por una disfunción de proteínas de membrana lisosomal. [21] Por tanto, algunas EDL son causadas por una exportación defectuosa de productos de hidrólisis lisosomal en lugar de una hidrólisis lisosomal defectuosa. [20] Las EDL debidas a defectos en la exportación, comprenden: la cistinosis, la enfermedad por depósito de ácido siálico (OMIM 269920) y enfermedad de Salla (OMIM 604369). La cistinosis, fue el primer trastorno de almacenamiento conocido causado por la exportación defectuosa de metabolitos del lisosoma. [20, 21] 5 La CNI es causada por mutaciones bi-alélicas en el gen CTNS (17p13.2) que codifica la proteína de la membrana lisosómica, CISTINOSINA, la cual es un co-transportador del cisto-protón lisosómico. Consecuentemente, la cistina se acumula en los lisosomas de las células afectadas y forma cristales en pH lisosómico ácido. [1, 3, 6, 16, 21, 22] 4.1. BIOQUIMICA DE LA CISTINA La cisteína es uno de los veinte aminoácidos constituyentes de la estructura proteica del organismo humano; y quizás sea uno de los aminoácidos menos abundantes, y sin embargo, es uno de los dos únicos aminoácidos, junto a la metionina, que contiene un grupo thiol o sulfidrilo (-SH), cuya importancia radica en gran reactividad del reacciones de oxidación-reducción y unión a metálicos como hierro, zinc, cobre o níquel, originando proteínas enlazadas a metales que son esenciales para el desarrollo de la vida. [23, 24] (Fig. 1) La cistina tiene un peso molecular de 240 Da y consta de dos moléculas de cisteína (HS-CH2-CH(NH3+) COO-) unidas por un enlace disulfuro. La cistinosina es el co-transportador que utiliza el gradiente de protones para transportar cistina desde el lumen lisosomal hasta el citosol. El equilibrio entre cistina y cisteína depende de sus potenciales redox y del pH del medio; si existe una concentración muy alta de cistina (>2 mM), ésta puede precipitarse debido a su pobre solubilidad. La cisteína producida por la hidrólisis de proteínas, es muy soluble y se produce en los lisosomas por la acción de las hidrolasas ácidas, y posterior a su oxidación, se acumula si la célula es cistinótica. [2, 16, 23, 25] Figura 1. ESTRUCTURA QUÍMICA DE LA CISTEAMINA Y METABOLISMO LISOSÓMICO. Fig. 1. Extraido de: Info-farmacia.com. Cistinosis Renal. [Internet]. Zaragoza: Lopez Tricas. [Actualizado 17 Sep 2013, consultado 10 Oct 2017]. Disponible en: http://www.info-farmacia.com/medico-farmaceuticos/informes- tecnicos/cistinosis-renal [24] 6 Durante décadas, los científicos investigaron la causa de acumulación de cistina intralisosomal en la cistinosis. Una posibilidad fue la identificación de una enzima defectuosa responsable de la reducción de cistina a cisteína, sin posibilidad para catalizar reacciones de intercambio de disulfuro entre cistina y otros thioles libres. Esta hipótesis fue examinada, pero no se encontró deficiencia en una enzima catabolizante de cistina. [2, 25] Otra posibilidad es debida a que la cistina no podía salir de los lisosomas porque un sistema de transporte presente en las membranas lisosómicas, era defectuoso en los pacientes con cistinosis. De hecho, los leucocitos polimorfonucleares (PMN) normales, pueden liberar la cistina hacia afuera de los lisosomas a diferencia de las células cistinóticas que tienen un defecto para transportar la cistina. Los estudios de fracciones granulares aisladas, es decir, lisosomas, dieron resultados similares. Los lisosomas normales cargados de cistina podrían transportar cistina en cualquier dirección a través de sus membranas, mientras que los lisosomas cistinóticos no podían tomar ni liberar cistina. Posteriormente se demostró que el transporte de cistina en los lisosomas de neutrófilos era específico del ligando, específico y dependiente de ATP y presentaroncinética de saturación clásica y contra- transporte. Hallazgos similares fueron observados en linfoblastos cultivados. Estos descubrimientos demostraron que el proceso de transporte de cisteína lisosómica es mediado por el portador, y deficiente en el paciente con cistinosis. De hecho, los heterocigotos para la cistinosis mostraron la mitad de la velocidad máxima de transporte de cistina, lo que es consistente con tener la mitad del número normal de portadores de cistina. [2, 18, 25] 4.2. GEN CTNS El gen CTNS se localiza en el brazo corto del cromosoma 17p13, cartografiado por primera vez por el consorcio internacional en 1995 “Cystinosis Collaborative Research Group” y se identificó hasta 1998. Contiene 12 exones dentro de 57 kilobases (kb) de ADN genómico, de los cuales los dos primeros no codifican y los principales 10 exones restantes codifican una proteína de 367 aminoácidos, la cistinosina, una región N-terminal luminal de 128 aminoácidos que lleva y soporta 7 sitios dominios transmembrana de N-glicosilación y una región citolítica C- terminal (GYDQL) de 10 aminoácidos. [4, 21, 22, 26] Hasta el momento, más de 100 mutaciones diferentes de CTNS han sido reportadas en la literatura, incluyendo supresiones, inserciones, nonsense, missense, y mutaciones con sitios de empalme. [2, 6,16, 21] La mutación patogénica más comúnmente detectada, en casi el 50% de los pacientes de origen norteamericano [1] y hasta 60-70% en los norte-europeos, [3, 16] es la deleción 57 kb (57,257) que elimina la región 5' del gen antes del exón 10 de todos los alelos mutados de CTNS; ésta deleción surgió en Alemania ~ 500 d.C. y está presente en el estado homocigótico o heterocigoto en más de la mitad de los pacientes con cistinosis de ascendencia europea. [2, 4, 16, 25] En la población mexicana solo el 27% tiene la deleción 57 kb (Alcantara et al). [10] Una isoforma de CTNS más larga puede ser generada por el empalme alternativo del exón 12, que elimina el GYDQL y añade 39 aminoácidos para producir una proteína de 400 aminoácidos, llamada cistinosina-LKG. Al igual que la forma canónica, la cistinosina-LKG se localiza en los lisosomas, pero su diferencia reside en el aparato secretor y la membrana plasmática, donde media el transporte de cistina acoplado a protones. La isoforma de la cistinosina-LKG representa el 5-20% de todos los transcritos de CTNS en la mayoría de los tejidos. [3, 16, 17, 26] La mayoría de las mutaciones asociadas con la forma infantil afectan a los aminoácidos localizados en la parte carboxiterminal, lo que sugiere que estas regiones son las más importantes desde el punto de vista funcional; 7 mientras que las formas juvenil y ocular de cistinosis, se asocian usualmente con al menos una mutación leve. [2, 24]. En contraste, las mutaciones de las formas de inicio tardío son más puntuales y afectan a los aminoácidos de dominios transmembrana o amino-terminal de la proteína, regiones funcionalmente menos importantes. [4, 6, 26] La deleción de 57 kb, no es la única mutación fundadora posible asociada con cistinosis; en regiones de mayor incidencia como Gran Bretaña, Reino Unido, Alemania y Quebec, una mutación particular 898-900+24del27, se ha detectado en familias afectadas no relacionadas. Esta mutación es una deleción de 27 pares de bases (pb), la cual comienza 3 pb antes del final del exón 8 y continúa en IVS8 eliminando el sitio de empalme del donante, dando lugar a transcripciones aberrantes de CTNS, que truncan la cistinosina después del primer o segundo dominio transmembrana, o alteran su topología, explicando así el fenotipo severo en estas familias. La identificación de la mutación en familias aparentemente no relacionadas de una comunidad cerrada, es indicativa de un efecto fundador común y explicaría la elevada incidencia de enfermedad observada en estas regiones. [26] En la población de Quebec, también se ha identificado una mutación común de origen irlandés, W138X, que trunca la cistinosina en el primer dominio transmembrana. Sin embargo, W138X también se ha detectado con una frecuencia relativamente alta (~ 10%) en una población de origen americano con varios orígenes étnicos, lo que sugiere que este efecto fundador surgió en una mutación recurrente. Otra mutación, G339R, se encuentra reportada entre menonitas Amish del suroeste de Ontario. Se han reportado también mutaciones con formas atípicas de cistinosis y son dignas de mención en TABLA 1. [26] 4.3. PATOLOGIA. Los diversos estudios realizados en biopsias y autopsias de diferentes tejidos de pacientes con cistinosis, han puesto en evidencia el hallazgo de cristales de cistina, en prácticamente todo el cuerpo, particularmente en las células sanguíneas, córnea, piel, riñones, sistema nervioso central (SNC) y músculos. [27] El fraccionamiento subcelular utilizando gradientes de densidad de sacarosa verificó la ubicación lisosómica de cristales de cistina incluyendo: córnea, conjuntiva, hígado, bazo, riñones, intestinos, mucosa rectal, páncreas, testículos, ganglios linfáticos, médula ósea, macrófagos, tiroides, músculo y plexo coroideo. [2, 20] Los pacientes que no han recibido tratamiento específico, a largo plazo presentan características patológicas, como consecuencia del almacenamiento excesivo de cistina celular (10-1.000 veces los niveles normales). [2] La microscopía confocal con reflectancia (MCR), es una técnica emergente que permite el análisis histomorfológico in vivo no invasivo de alta resolución en piel, mucosa y superficie ocular; y ha demostrado su utilidad en la práctica clínica y en la investigación. Gracias a su aplicación tanto la córnea y la piel, son los órganos de mayor interés reciente, debido a la posibilidad de identificación y cuantificación no invasivas de cristales de cistina, en dos localizaciones fácilmente accesibles. [25] Para preservar los cristales durante el procesamiento histológico, los tejidos deben fijarse en alcohol absoluto en lugar de soluciones acuosas. [2] Los cristales son generalmente hexagonales o rectangulares (> 10 μm de diámetro) y parecen birrefringentes bajo luz polarizante, y son detectables bajo prismas polarizantes. [16] El daño tisular acompaña la acumulación abundante de cistina intracelular en células tubulares proximales (CTP) del riñón, y es menor en túbulos distales y muy débil en glomérulos. Este patrón de localización diferencial sugiere que la cistinosina es altamente necesaria en las CTP, pero no en los glomérulos, lo que podría explicar el porque 8 TABLA 1. MUTACIONES DEL GEN CTNS TIPO DE MUTACION POSICIÓN CAMBIO DE NUCLEÓTIDO CAMBIO DE AMINOÁCIDO EFECTO SOBRE LA SECUENCIA DE PROTEÍNAS b ACTIVIDAD DE TRANSPORTE c REFERENCIA Sustitución NT Promotor −295G>Cd – Disminución producción proteica Nd Phornphutkul et al 2001 Mason et al 2003 Missense exón 3 340A>C M1L Eliminación codón inicio M Nd Kalatzis et al 2002 exón 3 342G>A M1I Eliminación codón inicio M 4 ± 4.8 Kalatzis et al 2002 exón 7 761C>T S141F Cambio de AA TM1 2.0 ± 5.3 Kalatzis et al 2004 exón 8 812T>C L158P Cambio de AA TM2 1.4 ± 4.2 McGowan-Jordan et al 1999 exón 8 845G>A G169D Cambio de AA TM2 −0.82±1.4 Shotelersuk et al 1998 exón 8 869A>Ce N177T Cambio de AA TM2 0.7 ±4.1 Kalatzis et al 2002 exón 8 883T>C W182R Cambio de AA TM2 34 ± 5.9 Shotelersuk et al 1998 exón 9 952G>A D205N Cambio de AA 1ro.bucle inter- TM −2.1 ± 2.9 Shotelersuk et al 1998 exón 9 1004A>G Q222R Cambio de AA TM3 2.4 ± 1.3 Shotelersuk et al 1998 exón 11 1200G>A(c.861G>A) M287I Cambio de AA 5to.bucle inter- TM Nd Mason et al 2003 exón 11 1203C>A N288K Cambio de AA 5to.bucle inter- TM 1.6 ± 1.2 Kalatzis et al 2002 exón 11 1232G>A S298N Cambio de AA 5to.bucle inter- TM 77±21 Shotelersuk et al 1998 exón 11 1252G>T D305Y Cambio de AA TM6 −4.8 ± 1.7 Attard et al 1999 exón 11 1253A>G D305G Cambio de AA TM6 Nd Shotelersuk et al 1998 exón 11 1261G>A(c.922G>A) G308R Cambio deAA TM6 −5.3 ± 8.5 Shotelersuk et al 1998, Attard et al 1999, Mason et al 2003 exón 12 1348G>A(c.1009G>A) G337R Cambio de AA TM7 Nd Mason et al 2003 exón 12 1352T>C L338P Cambio de AA TM7 −8.0 ± 3.9 Attard et al 1999 exón 12 1354G>A (c.1015GA) G339R Cambio de AA TM7 −8.0 ± 3.3 Shotelersuk et al 1998, Attard et al 1999, Rupar et al 2001, Kalatzis et al 2002, Kiehntopf et al 2002, Mason et al 2003 Nonsense exón 3 354G>A W5X Región t N-terminal Nd Kalatzis et al 2002 exón 6 622G>T G95X Región t N-terminal Nd Town et al 1998 exón 7 721C>T Q128X Región t N-terminal Nd Town et al 1998, Shotelersuk et al 1998, Attard et al 1999 exón 7 753G>A W138X t TM1 Nd Town et al 1998, Shotelersuk et al 1998, McGowan-Jordan et al 1999, Thoene et al 1999 exón 10 1044G>A W235X t 3er bucle inter- TM Nd Pennesi et al 2005 exón 11 1209C>G Y290X t 5to bucle inter- TM Nd Shotelersuk et al 1998, Kleta et al 2001 exón 11 1229G>A(c.890G>A) W297X t 5to bucle inter- TM Nd Mason et al 2003 exón 12 1317G>A(c.978G>A) W326X t 6to bucle inter- TM Nd DNP Inserción exón 6 631-632ins A(c.292-293insA) T98fsX124 Región fs N-terminal Nd Kiehntopf et al 2002 exón 7 684-685ins5(c.345-346ins5) L116fsX119 Región fs N-terminal Nd Kiehntopf et al 2002 exón 8 856-857insC(c.516-517insC) Y173fsX227f fs TM2 Nd Mason et al 2003 ud exón 9 985-986insA T216fsX227 fs TM3 Nd Shotelersuk et al 1998, Attard et al 1999 exón 10 1035-1036insC(c.696- 697insC) V233fsX295 fs 3er bucle inter- TM Nd Shotelersuk et al 1998, McGowan- Jordan et al 1999, Attard et al 1999, Mason et al 2003 exón 10 1036-1037insCG (c.697-698insCG) V233fsX253 fs 3er bucle inter- TM Nd Shotelersuk et al 1998, Attard et al 1999, Kiehntopf et al 2002 exón 11 1261-1262insG (c.926-927insG) S310fsX364 fs TM6 Nd Shotelersuk et al 1998, Heil et al 2001, Kalatzis et al 2002, Kiehntopf et al 2002 exón 12 1386-1387ins12 DVEF349– 350ins Inserción 4 AA TM7 −1.6 ± 2.4 Kalatzis et al 2002 Deleción exón 3 357-360del4 (c.18-21delGACT) T7fsX13 Región fs N-terminal Nd Town et al 1998, Shotelersuk et al 1998, Heil et al 2001, Kiehntopf et al 2002, Mason et al 2003 exón 3 375delT L14X Región fs N-terminal Nd Town et al 1998 exón 4 399-400delTG C20X Región fs N-terminal Nd Town et al 1998 exón 5 545-549del5 I69fsX73 Región fs N-terminal Nd Shotelersuk et al 1998, Anikster et al 2000 exón 6 619delG(c.280delG) V94fsX118 Región fs N-terminal Nd Kiehntopf et al 2002 exón 6 651-654del4 H105fsX116 Región fs N-terminal Nd Shotelersuk et al 1998 exón 7 762delC F142fsX146 fs TM1 Nd Attard et al 1999 exón 8 857-858delAC Y173X fs TM2 Nd Town et al 1998 exón 9 908-916del9 (c.569-577del9) F190X fs 2do bucle inter- TM Nd Town et al 1998, Mason et al 2003 exón 9 931delG V298X fs 5to bucle inter- TM Nd DNP http://www.sciencedirect.com.pbidi.unam.mx:8080/science/article/pii/B9780124498518000395?np=y&npKey=d4bec81d1b9fb8151c7e25048023a140dbb0c3cfb174fec53d29ee5f6fb37d2b#tn2 http://www.sciencedirect.com.pbidi.unam.mx:8080/science/article/pii/B9780124498518000395?np=y&npKey=d4bec81d1b9fb8151c7e25048023a140dbb0c3cfb174fec53d29ee5f6fb37d2b#tn3 http://www.sciencedirect.com.pbidi.unam.mx:8080/science/article/pii/B9780124498518000395?np=y&npKey=d4bec81d1b9fb8151c7e25048023a140dbb0c3cfb174fec53d29ee5f6fb37d2b#tn4 http://www.sciencedirect.com.pbidi.unam.mx:8080/science/article/pii/B9780124498518000395?np=y&npKey=d4bec81d1b9fb8151c7e25048023a140dbb0c3cfb174fec53d29ee5f6fb37d2b#bib63 http://www.sciencedirect.com.pbidi.unam.mx:8080/science/article/pii/B9780124498518000395?np=y&npKey=d4bec81d1b9fb8151c7e25048023a140dbb0c3cfb174fec53d29ee5f6fb37d2b#bib56 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TM4 Nd Shotelersuk et al 1998, Attard et al 1999 exón 10 1109-1131del23 G258fsX288 fs 4to bucle inter- TM Nd Attard et al 1999 exón 10 1146-1148delCTC S270del Deleción 1 AA TM5 −1.9 ± 1.0 Attard et al 1999 exón 12 1331delG G331fsX366 fs 6to bucle inter- TM Nd Attard et al 1999 exón 12 1366-1377del12 IVFD343–346del Deleción 4 AA TM7 −0.57 ± 1.1 Attard et al 1999 exón 12 1375-1386del12 DVVF346–349del Deleción 4 AA TM7 −7.6 ± 5.8 Kalatzis et al 2002 Deleción + Inserción exón 12 1367-1374del8insA I343fsX364 fs TM7 Nd Shotelersuk et al 1998 Sitio de Empalme IVS3 400–400+2delGGT (c.61-62+2delGGT) Nd Nd Kiehntopf et al 2002 IVS4 479+1G>T T g Nd Town et al 1998 IVS4 479+1G>C(c.140+1G>C) Nd Nd DNP IVS4 479+2T>C(c.140+2T>C) Nd Nd DNP IVS5 564+1G>A T Nd Kalatzis et al 2002 IVS5 564+1del4 T Nd Kalatzis et al 2002 IVS5 564+3A>T (c.225+3A>T) Nd Nd Mason et al 2003 IVS5 564+5GT>CC T Nd Kleta et al 2001 exón 8 898–900+24del27 t o topología alterada h Nd Attard et al 1999 IVS8 900+1G>C Nd Nd Town et al 1998 IVS8 900+1delG Nd Nd Town et al 1998, Shotelersuk et al 1998 exón 9 1020G>A t g Nd Shotelersuk et al 1998 IVS9 1020+1G>A (c.681+1G>A) Nd Nd Attard et al 1999, Mason et al 2003 IVS10 1192-2A>G t o inserción 5to bucle inter-TM Nd Kalatzis et al 2002 IVS11 1310-12G>A t g Nd Attard et al 1999 Poli Morfismo IVS6 669+22G>C (c.329+22G>C) – – Nd Mason et al 2003 IVS6 668+5T>C – – Nd Shotelersuk et al 1998 exón 7 736A>Te I133P Cambio de AA TM1 92±16 McGowan-Jordan et al 1999 exón 8 843A>G(c.504A>G) – – Nd Shotelersuk et al 1998, Mason et al 2003 IVS9 1020+9A>G – – Nd Shotelersuk et al 1998 exón 10 1118T>Ce(c.779T>C) I260T Cambio de AA 4to bucle inter- TM 74±13 Kalatzis et al 2004, Mason et al 2003 exón 11 1214A>G K292R Cambio de AA 5to bucle inter-TM Nd Shotelersuk et al 1998 exón 11 1224G>A(c.885G>A) – – Nd Mason et al 2003 exón 11 1299C>T – – Nd Shotelersuk et al 1998 Nt - Nucleótido; AA- aminoácido; DNP - datos no publicados; Nd - no determinado; t - truncación; fs – frameshift (Cambio de Marco) a Primer Nt de la secuencia de cDNA se considera como +1; el codón de inicio ATG está situado en +340. Los cambios de nucleótidos indicados aquí son los propuestos en las publicaciones originales (excepto Kiehntopf et al 2002, Mason et al 2003), aunque no sigan las recomendaciones de que la A del codón de inicio ATG debe ser considerada como +1 (Den Dunnen y Antonarakis, 2000; Den Dunnen & Antonarakis, 2001). Esta nomenclatura diferente ha sido utilizada por Kiehntopf et al (2002), por Mason et al (2003) y por datos no publicados. b De acuerdo con la topología predicha original de Town et al (1998). c Efecto sobre la actividad de transporte (expresado como porcentaje de la actividad de cistinosina en peso ± SEM) informado por Kalatzis et al (2004). d Puede corresponder a una mutación no patogénica recientemente detectada en individuos que portan mutaciones patógenas conocidas en ambos alelos (Mason et al 2003). e Definitivamente clasificados siguiendo los estudios de transporte reportados en Kalatzis et al (2004). N177T se detectó en un individuo con cistinosis juvenil, pero el segundo alelo mutado, que nunca fue identificado, es probable la mutación leve. I133P se clasificó originalmente por error como una mutación patogénica. I260T se identificó en el estado homocigótico en conjunción con S141F en un individuo con cistinosis infantil. f Originalmente se informó de manera inexacta como Y173fsX225 (Mason et al 2003). g Efecto en el empalme CTNS informado por Kalatzis et al (2002). h Efecto en el empalme CTNS informado por Kalatzis et al (2001). Extraido de: Vasiliki K., Corinne A. Hereditary Cystinosis. In: Genetic Diseases of the Kidney. Lifton R., Somlo S., Giebisch G., Donald S. Academic Press. 2009; 667-671. [26] http://www.sciencedirect.com.pbidi.unam.mx:8080/science/article/pii/B9780124498518000395?np=y&npKey=d4bec81d1b9fb8151c7e25048023a140dbb0c3cfb174fec53d29ee5f6fb37d2b#bib70 http://www.sciencedirect.com.pbidi.unam.mx:8080/science/article/pii/B9780124498518000395?np=y&npKey=d4bec81d1b9fb8151c7e25048023a140dbb0c3cfb174fec53d29ee5f6fb37d2b#bib4 http://www.sciencedirect.com.pbidi.unam.mx:8080/science/article/pii/B9780124498518000395?np=y&npKey=d4bec81d1b9fb8151c7e25048023a140dbb0c3cfb174fec53d29ee5f6fb37d2b#bib56 http://www.sciencedirect.com.pbidi.unam.mx:8080/science/article/pii/B9780124498518000395?np=y&npKey=d4bec81d1b9fb8151c7e25048023a140dbb0c3cfb174fec53d29ee5f6fb37d2b#bib56 http://www.sciencedirect.com.pbidi.unam.mx:8080/science/article/pii/B9780124498518000395?np=y&npKey=d4bec81d1b9fb8151c7e25048023a140dbb0c3cfb174fec53d29ee5f6fb37d2b#bib70 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[27] Previo a la acumulación de cristales de cistina dentro de las CTP, curiosamente pierden su borde en cepillo, y se aplanan sobre una membrana basal más gruesa, cambios tubulares que típicamente comienzan en la unión glomérulo-tubular y se extienden distalmente, evolucionando a una atrofia tubular con desarrollo de un estrechamiento característico llamado deformidad en cuello de cisne, además de infiltrados de células inflamatorias en el intersticio renal, nefritis intersticial y proliferación glomerular endotelial, necrosis y hialinización, lo que contribuye a la progresión de la IRT. [16] En el ojo, la retina muestra hipopigmentación en parches, y los cristales aparecen ocasionalmente en el iris y rara vez en la retina, la imagen característica es de “cielo estrellado” por su acúmulo en córnea. [2] Sin embargo, la identificación de los cristales en la córnea puede no ser suficiente para un diagnóstico, ya que los cristales dentro de la córnea también pueden ser identificados por MCR en otras condiciones tales como: tirosinemia, distrofia de Schnyder, distrofia cristalina de Bietti, mieloma múltiple y queratopatía cristalina infecciosa. En la piel, la identificación de cristales por MCR parece ser más específica para la forma no nefropática o del adulto. [28] En el hígado de adultos no tratados, puede ocurrir una hiperplasia regenerativa nodular. [2] En pacientes mayores, tiroides y testículos se precian con fibrosis. [8] La histopatología muscular implica una miopatía vacuolar tardía con variación en el tamaño de las fibras, atrofia de las fibras tipo I y fibras anulares, con presencia de cristales de cisteína dentro de las fibras conectivas perimisiales. [29] Se cree quela patogénesis del daño tisular en la cistinosis involucra estrés oxidativo mitocondrial metabólico celular, disfunción celular y muerte, seguida de reemplazo con tejido fibroso. La propensión de CTP a sufrir apoptosis es apoyada por la sobreexpresión uniforme de la proteasa proapoptótica, caspasa-4, en muestras de biopsia renal de pacientes con cistinosis, lo que sugiere la sobreexpresión global de la cascada de apoptosis, que es putativamente activado por la acumulación de cistina. [16] 5. TIPOS DE PRESENTACIÓN. Aunque la cistinosis es una enfermedad monogénica [17], presenta tres diferentes expresiones clínicas dependiendo de la gravedad de las mutaciones que afectan al gen CTNS, de la edad de presentación y del grado de severidad de la enfermedad renal. [1, 4, 21] 5.1. CISTINOSIS NEFROPÁTICA INFANTIL (OMIM 219800) La CNI es la enfermedad clásica, y comprende el 95% de los casos. Los individuos afectados tienen dos mutaciones graves de CTNS y corresponde también a la forma severa de la enfermedad. [1, 2, 4, 6, 16, 18, 25] De las 19 mutaciones asociadas con casos típicos de cistinosis infantil, 14 son mutaciones faltantes y cinco son deleciones o inserciones. Diecisiete de estas mutaciones están situadas dentro (I133F, S141F, L158P, G169D, W182R, Q222R, S270del, D305Y, G308R, L338P, G339R, IVFD343–346del, DVVF346–349del y DVEF349– 350ins) o inmediatamente adyacente a dominios transmembrana (D205N, D205del y S298N). [10] 11 Se presenta a partir de los 3-6 meses de vida, inicialmente con SFR, poliuria, polidipsia, falla de medro, nausea, vómito y deshidratación. La concentración de cistina intraleucocitaria es superior a la de las otras formas y oscila entre 5 y 15 nmol de hemicistina/mg de proteína. El inicio de la enfermedad puede diferirse hasta los 12-18 meses, y es generalmente a partir de los 6 años cuando empieza a declinar la función renal; la evolución natural, sin tratamiento específico, es hacia la IRT aproximadamente a los 10 años de vida, en promedio ameritando trasplante renal. [6,16, 21, 25] 5.2. CISTINOSIS NEFROPÁTICA JUVENIL O DEL ADOLESCENTE. (OMIM 219900) La cistinosis intermedia es una enfermedad más leve, y los afectados tienen 2 mutaciones, una grave y una leve del gen CTNS; el diagnóstico generalmente se realiza en la adolescencia, entre los 12 y 17 años o en la adultez temprana, con un espectro variable de características, que van desde la proteinuria asintomática aislada, SFR leve hasta síndrome nefrótico manifiesto. [2, 18, 25] La afectación renal tubular, es menos importante que en la forma infantil; presentan proteinuria entre los 12 y los 15 años de edad, pero no sufren de tubulopatía grave y eventualmente desarrollan insuficiencia renal y suele diagnosticarse por la afectación glomerular, que también puede evolucionar hacia la IRT, entre la segunda y la tercera década de la vida; en general, hay una tasa de progresión más lenta a la IRT aguda o complicaciones extra-renales, y no tienen un notable retraso en el crecimiento. La fotofobia también aparece durante la adolescencia en estos individuos. [25] En la literatura, se encuentran reportados un número de menos de 20 casos. [24] La concentración de cistina intraleucocitaria oscila entre 3 y 6 nmol de hemicistina/mg de proteína. [4, 6, 16] De las cuatro mutaciones asociadas con la cistinosis juvenil, tres son mutaciones faltantes situadas inmediatamente adyacentes al 5to. dominio transmembrana (K280R) o dentro de los bucles inter-TM orientados hacia el lumen lisosomal (P200L y N323K), y uno es una inserción de tres aminoácidos. [10] 5.3. CISTINOSIS OCULAR, BENIGNA O NO NEFROPÁTICA (OMIM 219750) La cistinosis ocular o del adulto, es la forma no nefropática, y se constituye como la forma más rara, diferenciándose fundamentalmente por la falta de afectación renal, por lo tanto, nunca presentan insuficiencia renal, de ahí su denominación de benigna; pero si tienen cristales de cistina en médula ósea y córneas, con capacidad de transporte de cistina residual medible en lisosomas de leucocitos PMN. [2, 4, 6, 16, 18, 25] La única manifestación clínica de la cistinosis ocular es la fotofobia o lagrimeo, debido a la acumulación de cistina corneal, los pacientes generalmente son diagnosticados incidentalmente en el examen ocular que incluye el uso de lámpara de hendidura. La concentración de cistina intraleucocitaria, se encuentra comprendida entre 1 y 3,5 nmol de hemicistina/mg de proteína. [6, 25] Existen aproximadamente 20 casos reportados de cistinosis no nefropática u ocular, los cuales tienen al menos un alelo con una mutación 928 G>A en CTNS o una grave o dos leves mutaciones de CTNS. [2, 10, 25] Por último, se han descrito recientemente formas atípicas, en las que se presentan individuos con diversas características clínicas de gravedad entre cistinosis infantil y juvenil (Attard et al 1999, Kalatzis et al 2002) y sugieren la existencia de un espectro más amplio de formas de enfermedad nefropática que las descritas inicialmente. [26] 12 6. MANIFESTACIONES CLÍNICAS A diferencia de pacientes con otros trastornos de almacenamiento lisosomales, los individuos con cistinosis parecen completamente normales al nacer. Sin embargo, la enfermedad eventualmente afecta a casi todos los tejidos del cuerpo, con tiempos variables de inicio. Los signos y síntomas pueden describirse como hallazgos tempranos y tardíos. [2, 25] 6.1. MANIFESTACIONES RENALES En la CNI, la acumulación de cistina lisosómica daña diferentes tejidos a diferentes velocidades, quizás mediante el aumento de la apoptosis. El riñón es uno de los primeros órganos que se destruyen, quizás debido a su robusta proteólisis y producción de grandes cantidades de cisteína lisosómica, o debido a su relativa incapacidad para crear células parenquimatosas recién diferenciadas. En cualquier caso, el fenotipo renal de la cistinosis consiste en la superposición del SFR temprano y la pérdida progresiva de la función glomerular. [21, 30] La cistinosis, es la causa más común identificable del SFR congénito en la infancia (20%) [4, 24, 28], constituyéndose la afección renal como la manifestación más precoz de la forma infantil, con una pérdida progresiva de la función glomerular que conduce a IRT aproximadamente a los 7-12 años de edad. [1, 2, 6, 25, 30] El SFR se caracteriza por un defecto generalizado de las funciones tubulares proximales con pérdida excesiva de múltiples solutos; [2, 3, 6, 16] donde la aminoaciduria asintomática es su primera manifestación, con pérdidas urinarias de aminoácidos desde 6 a 16 veces mayor, en comparación con la cantidad normal. La pérdida de expresión de los receptores tubulares proximales megalina/cubilina y SGLT-2, y los transportadores NaPi-IIa preceden a la atrofia celular en un modelo de ratón de cistinosis, lo cual explica la proteinuria, glucosuria y fosfaturia tempranas. [1, 23] A los 6 a 12 meses de edad, la disfunción proximal tubular selectiva inicialmente, progresa a SFR completo, caracterizado por una falta de reabsorción de agua y pérdida urinaria excesiva de bicarbonato (acidosis), electrolitos (hipokalemia y ocasionalmente hiponatremia), minerales (hipofosfatemia, hipocalcemia e hipomagnesemia), aminoácidos, carnitina, glucosa y proteínas de peso molecular bajo e intermedio. [1, 2, 4, 9, 10, 30] Las manifestaciones clínicas del SFR incluyen falla de medro, poliuria (2-3 L/día en niños pequeños y a veces hasta 5-6 L/día), episodios severos de deshidratación (a veces con fiebres consecuentes) y polidipsia. [1, 2, 3, 25] Grandes volúmenes de líquidos y su ávida ingestión reducen el apetito e incrementan el vómito. La osmolaridad urinaria puede ser de 200-300 mOsm/L. Sin duda, algunos niños mueren por deshidratación y desequilibrio hidro- electrolítico asociado con el SFR sin el beneficio de un diagnóstico. [14] El volumen de orina puede ser tan grande que a algunos pacientes se les diagnostica diabetes nefrogénica insípiday pseudohipoaldosteronismo. [30] Los hallazgos de laboratorio pueden incluir acidosis metabólica, normalmente bajo nivel de CO2 en suero <20 mEq/L; los niños crónicamente no tratados pueden tener niveles por debajo de 5 mEq/L. [2, 25] Sin embargo, la alcalosis metabólica en caso de una presentación de tipo Bartter, también se ha informado. [1] 13 Las concentraciones séricas de potasio por debajo de 2,0 mEq/L no son raras, y los valores por debajo de 3 mEq/L son comunes. La hipokalemia, a veces con niveles de potasio por debajo de 2,0 mEq/L, puede amenazar la conducción cardíaca. [30] Otros trastornos electrolíticos encontrados también son: hipofosfatemia, hipocalcemia, bajos niveles de carnitina y con menos frecuencia hiponatremia. [2, 4, 10, 25, 30] La hipocalcemia puede causar episodios dolorosos de tetania o incluso convulsiones, especialmente 20-30 minutos después de una dosis de un medicamento alcalinizante que reduce las concentraciones circulantes de calcio ionizado. En algunos casos, la hipocalcemia desencadena hiperparatiroidismo secundario, exacerbando la reabsorción ósea. [2, 25, 30] La depleción de fosfato, calcio y vitamina D, causa raquitismo hipofosfatémico, con bajo nivel de fosfato sérico y niveles elevados de fosfatasa alcalina termolábil (2.000-3.000 U/L). La fosfaturia e hipercalciuria, con el aumento de las pérdidas urinarias de la proteína de unión a la vitamina D y la disminución de su conversión renal, debido a la disminución de la actividad de la alfa-1 hidroxilasa en los túbulos proximales renales puede conducir al raquitismo hipofosfatémico resistente a la vitamina D en niños y osteomalacia en adultos. [2, 25, 30] Los niños pueden dejar de caminar a causa del dolor óseo, y muestran muñecas y tobillos sensibles e hinchados debido al ensanchamiento metafisiario. En los casos severos, se desarrollan: mandíbula frontal, rosario raquítico costal, cráneo tabes y genu valgum/varum. La osteoporosis y el desgaste epifisiario son visibles en las radiografías. [2, 30, 31] La suplementación con fosfato, calcio, vitamina D y alcalinizantes, pueden causar nefrocalcinosis medular y nefrolitiasis en un subgrupo de pacientes, por lo cual se debe vigilar. [2, 25, 30] El magnesio se pierde proporcionalmente con el calcio, y los niveles de magnesio sérico son a menudo bajos. [2] De igual manera se ha encontrado deficiencia de cobre (bajos niveles séricos de cobre y ceruloplasmina), y se recomienda medir los niveles séricos de ambos y comenzar la suplementación de cobre en aquellos con deficiencias. [31] La proteinuria tubular es variable, afecta inicialmente a proteínas de bajo peso molecular (PBPM) con menos de 50.000 Da, tales como 2-microglobulina, -1-microglobulina, proteína de unión al retinol, osteopontina, uromodulina, fragmentos de cadenas alfa-1 de colágeno; y proteínas de peso molecular intermedio (PPMI): albúmina, transferrina, proteína de unión a la vitamina D. [1, 30] La proteinuria puede evolucionar a rango nefrótico, algunos niños excretan 3-4 g de proteína por día, el cual se sólo un reflejo del daño glomerular severo. La electroforesis de la proteína de la orina puede distinguir la proteinuria tubular de la glomerular. [2, 30] A nivel glomerular, la deformidad del "cuello de cisne" sigue a la des-diferenciación celular, endocitosis apical defectuosa, metaplasia del epitelio de Bowman, engrosamiento de la membrana basal y aumento de la apoptosis, resultando en glomérulos atubulares e insuficiencia renal. [4, 16, 30] La aminoaciduria de la cistinosis se puede cuantificar utilizando el índice de síndrome de Fanconi (ISF), medida de la excreción urinaria diaria de 21 aminoácidos específicos, expresada por kg de peso corporal. Para los niños con cistinosis, el ISF está siempre por encima de la normalidad (94 ±45 moles/kg/día), y es a menudo de 1 mmol/kg/día. Los ácidos orgánicos urinarios se han reportado elevados en niños con cistinosis, pero sin consecuencias clínicas aparentes. [2, 9] 14 Si no se trata a tiempo, si el tratamiento comienza tarde o incluso, si el paciente no se apega al tratamiento, el deterioro del filtrado glomerular progresa y la evolución hacia la IRT se acelera. La cistinosis representa aproximadamente el 5% de la insuficiencia renal crónica (IRC) en los niños con elevación progresiva de la creatinina plasmática; se sabe que los lactantes desde los 18 meses sufren de insuficiencia renal, pero su creatinina sérica rara vez supera 1 mg/dl antes de alcanzar los 5 años de edad. El Registro de la Asociación Europea de Diálisis y Trasplantes encontró que la edad media de los niños que comenzaron la terapia de reemplazo renal para la cistinosis fue de 9,5 años, con un rango de 1-20 años. [6, 25, 30] La uremia de la cistinosis se asemeja a la de otros trastornos renales, excepto que el retraso del crecimiento y la anemia pueden ser algo exagerados. La hipertensión puede acompañar a la IRC o surgir en el período posterior al trasplante, pero la cistinosis en sí misma no predispone a esta complicación. [2, 29] A medida que los pacientes con cistinosis se acercan a la insuficiencia renal, su función de filtración reducida crea la expectativa de que se producirán oliguria, hiperkalemia e hiperfosfatemia, sin embargo, el defecto tubular sobrepasa constantemente el daño glomerular. Los pacientes con tasas de depuración de creatinina menores de 30 ml/min/1,73m2 pueden tener volúmenes urinarios de 3 litros, y si no se suplementa, presentar deshidratación, hipokalemia y pérdida de fosfatos. [2, 16, 25] 6.2. MANIFESTACIONES OFTALMOLÓGICAS. Al ser un trastorno de almacenamiento lisosomal sistémico, la cistinosis se manifiesta en casi todos los tejidos y órganos y, todos los pacientes con CNI que no recibieron terapia temprana para el agotamiento de las cistinas o aquellos que no cumplen, desarrollarán mayores síntomas extra-renales a la edad de 30 años. [1, 4, 25] La acumulación de cistina corneal con formación de cristales, es el primer hallazgo extra renal que afecta a todos los pacientes con cistinosis, y la progresión a blefaroespasmo o despigmentación retiniana irregular, por lo general es hasta la infancia o adolescencia temprana. Al nacer, los cristales de cistina corneal no son detectables, pero se pueden detectar en cámara anterior, iris, cuerpo ciliar y nervio óptico. Sólo pueden ser observados a partir de los 12 meses por examen a través de la lámpara de hendidura en el tercio anterior de la córnea, por un oftalmólogo experimentado y están siempre presentes en la periferia a la edad de 16 meses y avanzan hasta saturar la córnea a comienzos de la adolescencia si no se tratan. [1, 6, 10, 14, 32] Se han desarrollado varias técnicas de imagen para evaluar los cristales de cistina corneal. Gahl fue el primero en establecer la puntuación de la lámpara de hendidura permitiendo un análisis semicuantitativo de los cristales corneales. [33] El número de cristales aumenta con la edad, alcanzando una densidad máxima discernible por alrededor de los 8 años de edad. [6, 13] El primer síntoma ocular más frecuente en la cistinosis es la fotofobia. La fotofobia tiene un mecanismo complejo que involucra a las células ganglionares de la retina, corteza visual, sistema simpático y neuronas nociceptivas del trigémino espinal. [33] Los niños con cistinosis se quejan de sensibilidad a la luz desde una edad promedio de 3 – 4 años; ocasionalmente presentan estrabismo, el cual, sin tratamiento, desarrolla a blefaroespasmo refractario a todos los modos de terapia. [2, 25] Los cambios estromales corneales densos parecen desestabilizar el epitelio corneal, resultando en una queratopatía superficial puntiforme, queratitis filamentaria y erosiones epiteliales recurrentes, observándose con frecuencia en pacientes adolescentes y adultos, las cuales pueden causar dolor y, en algunos casos, cicatrices 15 corneales que afectan la visión; la queratopatía en banda, la neovascularización
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