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1 UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA DE MÉXICO FACULTAD DE MEDICINA DIVISIÓN DE ESTUDIOS DE POSGRADO SECRETARÍA DE SALUD DE MICHOACÁN HOSPITAL DE LA MUJER TESIS COMPARACIÓN DE DOSIS ÓPTIMA DE MORFINA NEUROAXIAL 100 y 200mcg PARA ANALGESIA POST OPERATORIA EN PACIENTES SOMETIDAS A HISTERECTOMÍA TOTAL ABDOMINAL PARA OBTENER EL GRADO DE ESPECIALISTA EN ANESTESIOLOGÍA PRESENTA DRA. SILVIA ALEJANDRA ZAVALA SALMERÓN ASESORES DE TESIS DRA. ANA JULIETA GODÍNEZ ARGÜELLO DR .RIGOBERTO DE JESÚS GALINDO AGUILAR MORELIA, MICHOACÁN A 28 JULIO DEL 2014 UNAM – Dirección General de Bibliotecas Tesis Digitales Restricciones de uso DERECHOS RESERVADOS © PROHIBIDA SU REPRODUCCIÓN TOTAL O PARCIAL Todo el material contenido en esta tesis esta protegido por la Ley Federal del Derecho de Autor (LFDA) de los Estados Unidos Mexicanos (México). El uso de imágenes, fragmentos de videos, y demás material que sea objeto de protección de los derechos de autor, será exclusivamente para fines educativos e informativos y deberá citar la fuente donde la obtuvo mencionando el autor o autores. Cualquier uso distinto como el lucro, reproducción, edición o modificación, será perseguido y sancionado por el respectivo titular de los Derechos de Autor. 2 SECRETARIA DE SALUD DE MICHOACÁN DR. CARLOS ARANZA DONÍZ SECRETARIO DE SALUD DR. RAFAEL VILLA BARAJAS JEFE DE ENSEÑANZA ESTATAL DRA. LILIANA OLIVERA ROMERO DIRECTORA DEL HOSPITAL DE LA MUJER DR. BERNARDINO ALCARAZ LÓPEZ JEFE DE ENSEÑANZA E INVESTIGACIÓN DR. HECTOR AGUILAR AMBRIZ JEFE DEL SERVICIO DE ANESTESIOLOGÍA DR. RIGOBERTO DE JESÚS GALINDO AGUILAR PROFESOR TITULAR DE LA RESIDENCIA EN ANESTESIOLOGÍA DRA.MARÍA GUADALUPE SANTILLAN JACINTO PROFESORA TITULAR ADJUNTO DE LA RESIDENCIA EN ANESTESIOLOGÍA 3 Este trabajo se realizó en las aulas del Hospital de la Mujer de la Secretaria de Salud de Michoacán en la ciudad de Morelia y en Hospital General Regional de Uruapan “Dr. Pedro Daniel Martínez” en la ciudad de Uruapan , Michoacán México DRA. ANA JULIETA GODÍNEZ ARGÜELLO ASESOR DE TESIS DR. RIGOBERTO DE JESÚS GALINDO AGUILAR COASESOR DE TESIS M. EN C. ALEJANDRO MENDOZA AMARO ASESOR METODOLÓGICO Y ESTADÍSTICO 4 COLABORADORES Dra. Alondra Denisse Álvarez Vera Residente de 2do año de Anestesiología Dra. Zaira Rocío Pérez Villagómez Residente de 1er año de Anestesiología Dra. Gabriela Contreras Millán Residente de 2do año de Anestesiología Dr. Salvador González Mora Residente de 3er año de Anestesiología 5 AGRADECIMIENTOS Principalmente a mis padres que siempre me han apoyado en mi carrera como profesionista. A mi madre que siempre ha está conmigo en este largo camino de mi carrera profesional, ya que sin ella no hubiera cumplido mi objetivo. Gracias por tu ayuda, y por tu paciencia, nunca tendré las palabras suficientes para agradecerte todo lo que haces por mí. Te amo Mamá. Con amor a mi padre ya que también sin su apoyo no hubiera llegado hasta donde estoy. A mi hermano, gracias por sus consejos, ayuda y sobre todo saber que cuento contigo infinitamente. Gracias dios por darme la oportunidad y la dicha de cumplir otra meta más en mi vida, gracias porque nunca me has abandonado a pesar de los tropiezos en la vida, me has ayudado a confrontar las situaciones y salir adelante nuevamente. Gracias por ser la luz que guía mi camino, por darme salud, perseverancia en este camino de la medicina, y por darme la fe que uno necesita día con día para salir adelante. Muchas gracias a mis asesores de tesis, a la Dra. Julieta Godínez Argüello y Dr. Rigoberto de Jesús Galindo por su apoyo incondicional durante mi Residencia, por sus consejos, enseñanza, paciencia apoyo, dedicación sobre todo su amistad. A todos mis adscritos del Hospital de la Mujer y Hospital General Regional de Uruapan Mich, por su enseñanza, dedicación, gracias por transmitir todos sus conocimientos, paciencia y amistad. A mis amigas que siempre han estado conmigo en este largo camino, que a pesar de la distancia y las situaciones se que cuento incondicionalmente con ellas, gracias por escucharme cuando más lo necesito, A mi hermana de corazón, por siempre estar conmigo. Gracias por entenderme y por siempre estar. Las quiero A mis Amigos de Residencia , Ana, Jesse , Beto, Chava sin ustedes no hubiera sido igual , gracias por su apoyo, amistad , paciencia y sobre todo saber que nos tenemos unos a otros , los quiero mucho, gracias por compartir este proceso juntos. Hay momentos en la vida que son especiales por si solos, compartirlos con las personas que quieres los convierte en inolvidables. “Nuestra recompensa se encuentra en el esfuerzo y no en el resultado, un esfuerzo total es una victoria completa “ Mahatma Gandhi 6 Índice Contenido páginas I II III IV V VI VII VIII IX X XI XII XIII XIV XV XVI XVII XVIII XIX XX XXI XXII XXIII XXIV Índice de figuras y cuadros……………………………………………………………...………………………………….. Resumen……………………………………………………………………………………………………………………………….. Abstrac………………………………………………………………………………………………………………………………….. Abreviaturas………………………………………………………………………………………………………………………….. Glosario…………………………………………………………………………………………………………………………………. Introducción………………………………………………………………………………………………………………………….. Antecedentes…………………………………………………………………………………………................................. Justificación……………………………………………………………………………………………................................. Planteamiento del problema……………………………………………………………………............................... Pregunta de investigación …………………………………………………………………………………………………….. Hipótesis………………………………………………………………………………………………………………………………… Objetivos……………………………………………………………………………………………………………………………….. Material y métodos……………………………………………………………………………..………………………………. Criterios de selección…………………………………………………………………………………………………………….. Descripción de variables………………………………………………………………………………………………………… Metodología………………………………………………………………………………………………………………………….. Análisis Estadístico…………………………………………………………………………………………………………………. Consideraciones éticas…………………………………………………………………………………………………………… Resultados……………………………………………………………………………………………………………………………… Discusión……………………………………………………………………………………………………………………………….. Conclusiones…………………………………………………………………………………………………………………………. Limitaciones ……………………………………………………………….............................................................. Referencias bibliográficas………………………………………………………………………………………………………. Anexos……………………………………………………………………………………………………................................. 7 8 9 10 11 12 13 20 21 22 23 24 25 26 27 29 30 31 32 35 36 37 38 41 Total de Páginas: 44 7 I. Índice de figuras y cuadros Cuadro 1 Cuadro 2 Cuadro 3 Cuadro 4 Cuadro 5 Cuadro 6 Cuadro 7 Cuadro 8 Cuadro 9 Contenido Variables generales Valores de la media en la presencia de prurito Valores de la media en nausea y vómito Valores de la media en depresión respiratoria Valores de la media en retención urinaria Valores de la media en tensión arterial Valores de la media en frecuencia cardiaca Valores de la media en Escala Visual Analógica Valores de la media de frecuencia respiratoria Páginas 32 32 32 33 33 33 33 34 34 8 II. Resumen Introducción:La histerectomía total abdominal es el segundo procedimiento quirúrgico mayor más común después de la cesárea. Debido a la alta incidencia de dolor postoperatorio (DPO) en pacientes sometidas a este procedimiento quirúrgico, el control adecuado del mismo es uno de los pilares una prioridad del manejo anestésico actual; los opioides son considerados el estándar de oro en la práctica clínica para el tratamiento siendo la morfina la más utilizada, con la aparición de efectos adversos y complicaciones asociadas en dosis altas. Objetivos: Describir la efectividad analgésica postoperatoria comparando dosis óptimas de morfina neuroaxial 100 y 200 mcg, valorando efectos adversos con las dosis empleadas y la necesidad de analgesia adicional de rescate. Material y métodos: Se realizó un estudio cuasi experimental (casos y controles), ciego, transversal, analítico y comparativo. Pacientes programadas para histerectomía total abdominal por cualquier etiología. Grupo I: morfina 100 mcg y Grupo II: morfina 200 mcg, asociados a bupivacaína hiperbárica 12.5 mg para bloqueo neuroaxial. Se valoró la eficacia analgésica y la necesidad de dosis de rescate, se midieron las variables EVA, frecuencia respiratoria, frecuencia cardiaca, retención urinaria, depresión respiratoria, nausea y vomito y presión arterial a las 6, 12 y 24 horas. Resultados: El empleo de 200mcg de morfina en pacientes sometidas a histerectomía total abdominal no representa un riesgo para las pacientes con relación a las constantes vitales, así como no representa una diferencia estadísticamente significativa en cuanto a efectos adversos como son depresión respiratoria, nausea, vómito y prurito. Tampopco se detectaron clínicamente diferencias entre ambios grupos en cuanto a efectos adversos. Se observa un beneficio clínico con relación al control del dolor a las 6 horas, sin embargo la falta de significancia estadística en las mediciones de la EVA la podemos explicar por una muestra demasiado pequeña en grupos. 9 III. Abstrac Introduction: Total abdominal hysterectomy is the second most common major surgical procedure after caesarean section. Due to the high incidence of postoperative pain (DPO) in patients undergoing this surgical procedure, proper control over it is one of the pillars of current anesthetic management. Opioids are considered the gold standard in clinical practice for the treatment being the most used morphine, with the occurrence of adverse effects and complications associated in high doses. Objectives: Describe postoperative analgesic effectiveness comparing optimal doses of neuraxial morphine 100 and 200 mcg, assessing adverse effects and the need for additional rescue analgesia. Material and methods: A quasi-experimental study (cases and controls), blind, cross, analytical and comparative was performed. Patients scheduled for total abdominal hysterectomy in any cause. Group I: morphine 100 mcg and Group II: 200 mcg morphine associated with hyperbaric bupivacaine 12.5 mg for neuraxial blockade. Analgesic efficacy and the need for rescue doses was assessed, the EVA variables, respiratory and heart rate, urinary retention, respiratory depression, nausea and vomiting, and blood pressure at 6, 12 and 24 hours were measured. Results: The use of 200mcg morphine in patients undergoing total abdominal hysterectomy without risk to patients regarding vital signs and does not represent a statistically significant difference in adverse effects such as respiratory depression, nausea, vomiting and pruritus. Moreover, clinically both also differences between groups in adverse effects were detected. Clinical benefit with respect to pain control at 6 hours, but the lack of statistical significance in the EVA measurements can be explained by a too small sample groups were observed. 10 IV. Abreviaturas SNC: Sistema nervioso central. AL: Anestésico local. PO: Post operatorio. DPOA: Dolor postoperatorio agudo. DPO: Dolor postoperatorio. HTA: Histerectomía total abdominal. NA: Neuroaxial. EN: Escala numérica. EVA: Escala visual analógica. PANI: Presión arterial no invasiva. LCR: Líquido cefalorraquídeo. IV: Intravenoso. FDA: Food and Drug Administration, Agencia de Alimentos y Medicamentos. ASA: American Society of Anesthesiologist, Sociedad Americana de Anestesiología. OMS: Organización Mundial de la Salud. N.M.D.A: Receptor al N: Metil – D Aspartato. BHE: Barrera hematoencefálica. GABA: Ácido gamma- aminobutírico, principal neurotransmisor inhibitorio. MCG: Microgramos. CM: Centímetros. MG: Miligramo. 11 V. Glosario Opioide: grupo de sustancia naturales y sus derivados semisintéticos y sintéticos que producen analgesia. Agonista: sustancia capaz de unirse a un receptor celular y provocar una acción determinada en la célula, generalmente similar a la producida por una sustancia fisiológica. Bloqueo neuroaxial o subaracnoideo: técnica de anestesia regional que consiste en la administración de un anestésico local en el espacio subaracnoideo a nivel de las vértebras lumbares se perfora la duramadre o aracnoides y se introduce el anestésico en el espacio subaracnoideo, mezclándose con líquido cefalorraquídeo, actúa bloqueando el impulso doloroso a nivel de la medula espinal. Intratecal: que se localiza o se produce dentro de las estructuras meníngeas o en el espacio subaracnoideo. Nociceptores: proceso neuronal mediante el cual se codifican y procesan los estímulos potencialmente dañinos para los tejidos también llamados receptores del dolor. Fármaco: sustancia natural o sintética capaz de producir un efecto anatómico o funcional en un organismo vivo. Percepción: capacidad para recibir mediante los sentidos, las imágenes, impresiones o sensaciones externas. Receptor: componentes de la célula que son capaces de identificar sustancias, sean neurotransmisores o hormonas. Receptores NK1: receptores de la neuro-quinina 1. Receptores AMPA: subtipo de receptores iono trópicos de glutamato. 12 VI. Introducción. La histerectomía total abdominal es la operación más realizada por el ginecólogo y es el segundo procedimiento quirúrgico mayor más común después de la cesárea, siendo que en Estados Unidos se realizan más de 500 000 histerectomías por año y se estima que un tercio de mujeres de este país, se les habrá extirpado el útero antes de llegar a los 65 años, siendo la etiología más frecuente sangrado uterino anormal por patología benigna como la miomatosis uterina frecuente .1, 2,3. Debido a la alta incidencia de dolor postoperatorio (DPO) en mujeres sometidas a este tipo de procedimiento y sus complicaciones asociadas, el control adecuado del mismo es uno de los pilares fundamentales del manejo anestésico actual, ya que garantiza disminución del tiempo de estancia hospitalaria teniendo un impacto positivo, en el resultado final de los pacientes.4. Dentro de la literatura mundial, la anestesia espinal ha ganado reconocimiento dentro de las técnicas para bloqueos neuroaxiales debido a su facilidad de aplicación, titulación y bajo efectos colaterales indeseables y además brinda la posibilidad de adicionar fármacos a los anestésicos locales para la obtención de efectos clínicos deseables como prolongación de bloqueo y analgesia.4, 5, Los opioides son considerados el estándar de oro en la práctica clínica para el tratamiento de dolor postoperatorio, y la morfina es uno de los más comúnmente usados , estos son a menudo administrados con anestésicos locales neuroaxiales en pacientes para cirugías mayores como la histerectomía total abdominal, su uso vía neuroaxial mejora las condiciones postoperatorias del paciente, proporcionando analgesia prolongada en una sola dosis, sin bloqueo motor, con un excelente perfil de seguridad y bajo costo, y con la demanda de menordosis en comparación con la administración por vía sistémica, sin embargo el uso de morfina neuroaxial no elimina el riesgo de efectos adversos y otras complicaciones.5,7 El objetivo general de este estudio es describir la efectividad analgésica postoperatoria comparando dosis óptimas de morfina neuroaxial, valorando efectos adversos con las dosis empleadas y la necesidad de analgesia adicional. 13 VII. Antecedentes Algunas referencias de la histerectomía remontan al siglo V A.C en la época de Hipócrates, los primeros intentos de extirpar el útero fueron por vía vaginal, por prolapso uterino o inversión uterina en el cual se manejaba el éter y cloroformo como manejo anestésico, y como consecuencias se reportaban hemorragias postoperatorias, por lo que su uso debía ser sumamente cuidadoso. En cuanto a la anestesia regional, más de un siglo ha pasado desde que August Bier describió por primera vez la administración intratecal de cocaína para mantener insensible al dolor gran parte del cuerpo para fines quirúrgicos .En 1979 se reporta por primera vez el uso de opioides intratecales y epidurales para el manejo del DPOA.8, 9, 10,11 El dolor se considera una respuesta neurofisiológica muy compleja, se define como una experiencia sensorial y emocional displacentera, asociada a daño tisular, ya sea real, potencial o descrita en términos de dicho daño.12, 13, 14, 16, 17, 18, 19, 20,21 El DPO es un dolor de tipo agudo ,se presenta en un paciente al que se habrá de intervenir quirúrgicamente, ya sea asociado con enfermedad preexistente, al procedimiento quirúrgico o combinación de ambos, debida a la gran cantidad de factores que intervienen en su producción y es secundario a una agresión directa o indirecta que se produce durante el acto quirúrgico, siendo en la actualidad uno de los problemas asistenciales más comunes en los hospitales; por otro lado su manejo ineficaz se asocia a eventualidades potencialmente adversas como complicaciones que produce en los distintos sistemas del organismo, y estancias hospitalarias prolongadas 13,15,17,,20,21 A pesar del avance en técnicas analgésicas y medicamentos, tanto en países desarrollados como en países en desarrollo, se estima que la incidencia de DAPO es de un 20 a 70% e incluso se reportan tasas de dolor postoperatorio que superan el 70% de los pacientes intervenidos .Esto plantea un reto ya que deja clara, la necesidad de crear estrategias basadas en la evidencia científica capaces de proporcionar a los enfermos un adecuado alivio del dolor. 12, 13,14 1.- Neurofisiología del dolor agudo post operatorio Existen dos mecanismos implicados en la producción de dolor postoperatorio, el primero por una lesión directa sobre las fibras nerviosas de las diferentes estructuras afectadas por la técnica quirúrgica y la segunda por la liberación de sustancias alógenas capaces de activar o sensibilizar los nociceptores.13, 15, 17,21 14 Los nociceptores son terminaciones libres de dos tipos principalmente, los mecanorreceptores A (mielínicos) y los receptores C polimodales (amielínicos), ambos tienen un umbral alto de activación. La sensación de dolor se produce por estimulación directa de estas terminaciones nerviosas,pero también la inflamación producida por el procedimiento quirúrgico producirá una sensibilización periférica que aumenta la sensibilidad de estos nociceptores , o lo que es lo mismo disminuye el umbral de activación. Este fenómeno de sensibilidad periférica participan sustancias como las prostaglandinas, potasio, bradicininas, sustancia p, calcitonina, histamina, algunas de estas sustancias excitan directamente a la membrana del nociceptor, mientras otras actúan de forma sinérgica sobre el nociceptor, o células de su entorno, modulando su sensibilidad nociceptiva. Junto con el fenómeno de sensibilidad periférica, existe un fenómeno de sensibilidad central que se produce en las neuronas del asta posterior de la medula espinal y es lo que se denomina fenómeno de Wind-up o también llamado sumación temporal aditiva(descarga exagerada por estimulación repetitiva de fibras c),esta sensibilización da lugar a liberación de sinapsis en el asta posterior de neurotransmisores, principalmente de sustancia p y glutamato que actuarían respectivamente sobre receptores lentos NK1 y rápidos AMPA dando lugar a despolarización de la neurona, y por el flujo mantenido de neurotransmisores, en este proceso también interviene el oxido nítrico y prostaglandinas sintetizadas a este nivel. El control de estos dos fenómenos fisiológicos de sensibilización periférica y central es el objetivo que se busca en la clínica para lograr un adecuado control post operatorio. 12,13, 15 2.-Niveles de actuación en el tratamiento de dolor postoperatorio Se consideran cuatro fases desde la producción de la lesión, hasta la percepción de la misma: transducción, transmisión, modulación y percepción. Transducción: proceso que ocurre en el nociceptor, aquí el estímulo doloroso se convierte en estimulo eléctrico, Transmisión: es la conducción de este estímulo a través de las fibras nerviosas aferentes a la médula, Modulación: son los procesos que acontecen en la medula espinal y que pueden suprimir o amplificar el estímulo nociceptivo, al final la percepción de la sensación dolorosa. Las técnicas para tratamiento del dolor deben estar dirigidas para actuar sobre algunos de los vías citados anteriormente.15, 17 15 3.- Escalas de evaluación del dolor No existe un método objetivo y directo que permita medir el dolor, la implementación de un programa eficaz seguro de analgesia postoperatoria requiere evaluación y documentación de forma objetiva, sistemática y periódica del dolor, los métodos más utilizados son los siguientes: 11, 12, 13, 14.17, 20,21 3.1 Informes subjetivos dolor del dolor: son los métodos más utilizados en la evaluación clínica y en investigación, se basan en el informe que el paciente realiza generalmente de la intensidad del dolor (escalas descriptivas simples) 3.2 Escala visual análoga (EVA): a un EVA de 1 a 4 le corresponde la categoría de dolor leve, de 5 a 7 una de dolor moderado, y de 8 a 10 una de dolor severo. 3.3 Escala verbal análoga EVERA: se categoriza el dolor en leve, moderado y severo. 3.4 Cuestionario de dolor de McGill: contiene 20 grupos de palabras descriptivas que a su vez están integrados en 4 grandes grupos: 1) diez sensitivas, 2) cinco afectivas, 3) una evaluativa, 4) cuatro diversas. Las palabras de cada clase tienen un valor dependiendo de la intensidad del dolor, este es confiable y puede realizarse de 5 a 15 minutos.17 4. Analgesia multimodal Implica que el adecuado control del dolor postoperatorio, que permita una recuperación temprana de las actividades normales del paciente, implica la combinación de diversas clases de analgésicos así como el uso de diferentes vías de administración, con el objetivo de lograr un adecuado control del DPO, se usa como parte de la analgesia anticipada (previa a la incisión) o como analgesia preventiva (luego de la incisión).El objetivo será conseguir a través de la combinación y asociación de fármacos analgésicos, aumentar su poder o su potencia analgésica, mejorando su disponibilidad y atenuando la intensidad de los efectos adversos y/o disminuir su frecuencia de aparición, facilitando la rehabilitación del paciente y disminuyendo el tiempo de estancia intrahospitalaria14, 15,16 16 Las vías de elección para la administración de los analgésicos debe ser la intravenosa y la regional continua, la utilización de analgésicos de manera combinada para abordar el dolor agudo producido por la cirugía, no debe reducirse al postoperatorio, sino que debe de abarcar desde el preoperatorio hasta la recuperación funcional del paciente. 5. Analgesia preventiva Se define como la administraciónde un fármaco o realización de una intervención, que sean capaces de inhibir o bloquear la respuesta dolorosa (nocicepción), con la finalidad de prevenir el dolor asociado a un procedimiento quirúrgico durante el tiempo que dure la recuperación del enfermo (desde el final de la cirugía hasta semana después de la misma) La analgesia administrada antes de que se produzca la agresión quirúrgica podría bloquear el desarrollo de la hiperexcitabilidad neuronal del SNC, es decir que la sensibilización periférica y central se podría prevenir mediante analgésicos que sobrevengan antes de la lesión tisular. Para que los estudios de analgesia preventiva sean adecuados deben considerarse dos requerimientos básicos: 12, 15,16 a)- Verificar la efectividad de efecto farmacológico de un tratamiento (p.ej. midiendo los niveles plásticos de Beta endorfinas o cortisol). 15 b)-Extender el tratamiento antinociceptivo al postoperatorio inmediato (12 a 48 horas dependiendo del tipo de cirugía.15 6- Estrategia de analgesia Neuroaxial Esta técnica que consiste en la aplicación de un medicamento en cercanías del cordón espinal intratecalmente, se emplea para administrar un gran número de medicamentos para proveer tanto anestesia, analgesia y tratamiento en gran número de enfermedades agudas y crónicas. Inicialmente solo los AL fueron utilizados por esta ruta, sin embargo los opioides vía NA transformaron la historia de analgesia postoperatoria. La morfina se introdujo en la clínica hace más de 200 años, es el opioide con el cual se comparan todas las drogas analgésicas y sigue siendo el narcótico más empleado en la analgesia post quirúrgica NA. La anestesia NA es cada día más frecuente para HTA, lo cual ha promovido la adicción de opioides para optimizar la anestesia y/o para producir analgesia post operatoria neuroaxial prolongada, el procedimiento es simple, rápido y 17 relativamente con bajo riesgo de complicaciones o fallas. Aunque la dosis óptima de morfina intratecal depende del entorno quirúrgico, parece haber un efecto analgésico techo por encima del cual el riesgo de efectos adversos son mayores a los beneficios de la mejora analgésica y que motivo la búsqueda de dosis optimas en los diversos grupos de pacientes.20,21,22,23,24 7. Morfina De los más de 20 alcaloides que se encuentran en el opio, la morfina representa el mayor porcentaje de ellos y es más empleado en el mundo, los alcaloides derivados del opio se dividen en dos grandes grupos químicos: los fenantrenos e isoquinolinas , la morfina es uno de los principales fenantrenos. Es un alcaloide natural consistente en un anillo de benzeno con un grupo hidroxifenólico(R) en la posición 3, un grupo alcohólico (R1) en la posición 6 y un átomo de nitrógeno. La morfina es un polvo blanco cristalino, inodoro y soluble en agua; su estructura molecular es (C17H19NO3)2 H2SO45H2O, con peso molecular de 758.83 Da y es químicamente designado como sulfato 7,-8-didehidro-4,5-epoxi-17-metill – (5a, 6a) morfinan-3,6-diol sulfato (2:1)(sal) pentahidrato. Su Pk es de 8. Se trata de una base débil, el 79% de su concentración esta en forma ionizada a un pH de 7.40.Tiene una unión a proteínas de 40% principalmente a la albumina con un volumen de distribución de 1.5 a 4.7 L/kg, se distribuye en forma libre o unida a proteínas, para concentrarse ampliamente en tejido parenquimatoso, principalmente en hígado, riñón, bazo, glándulas suprarrenales y tiroides. Aunque pasa fácilmente la barrera placentaria encontrando niveles elevados en sangre fetal, no sucede lo mismo con la BHE, aunque el sitio primario de acción de la morfina es el SNC, en el adulto solo pasan pequeñas cantidades de morfina por la BHE en comparación con opioides liposolubles, las concentraciones en LCR es de 17% de la concentración plasmática, y lo atraviesa en pequeñas cantidades en el adulto.25 La morfina se une específicamente y con gran afinidad a los receptores opioides, es un potente agonista de los receptores opioides mu .Los receptores opioides incluyen los mu (mu1 y mu 2), K y &, todos ellos acoplados para los receptores de la proteína G y actuando como moduladores, tantos positivos como negativos de la transmisión sináptica que tiene lugar a través de estas proteínas. Los receptores opioides se localizan frecuente en la porción final del axón pre sináptico de la célula nerviosa y modulan la liberación de neurotransmisores al inhibir la entrada en funcionamiento del potencial de acción, con lo que disminuye la cantidad de sustancia transmisora liberada. El efecto de este receptor opioide es evidente en los nociceptores, donde la liberación de la 18 sustancia P la inhibe, lo que explica el efecto analgésico sobre los trasmisores receptores opioides .26, 27 La analgesia se debe a los cambios en la percepción del dolor a nivel espinal que ocasionan al unirse a los receptores mu 2, & y K, y a nivel supra espinal, a los receptores mu1 y K. La morfina no muestra un efecto techo analgésico. La densidad de los receptores opioides mu disminuye con la edad y se acompaña de incrementos en la afinidad. 28 La morfina también actúa modulando los sistemas endocrino e inmunológico, el bloqueo de los neurotransmisores GABA y acetilcolina inhiben la liberación de vasopresina, somatostatina, insulina y glucagon. Aun no se conoce bien por qué mecanismo los agonistas opioides estimulan los procesos inhibitorios y estimulantes al mismo tiempo. La morfina es un fármaco con reconocidas propiedades inmunomoduladoras, la reducción de la respuesta al estrés inducida por la administración de morfina se relaciona directamente con la alteración de la actividad de la inmunidad celular, reduciendo significativamente la actividad antibacteriana, histólisis respuesta proliferativa y producción de citocinas. Esta modulación parece estar mediada por receptores opioides encontrados en células del SNC. Un mecanismo de retro-alimentación negativo a través del eje hipotalámico- hipofisario- adrenal podría potenciar el efecto inhibitorio de la morfina sobre el sistema inmune. 29 La duración de la concentración depende de la absorción de la sustancia, la distribución e organismo, el metabolismo y la eliminación. La absorción y distribución determinan la presencia del fármaco en el sitio de acción (invasión), la salida del fármaco del lugar de acción (evasión) está determinada por el metabolismo y la eliminación. Un aspecto importante de la farmacocinética es la absorción o biodisponibilidad, es decir la entrada del fármaco en el torrente sanguíneo, que varía según la vía de administración. La administración intratecal de morfina produce efecto analgésico máximo con dosis mucho menores que las requeridas por otras vías de administración, además de tener un aclaramiento más lento, lo que le otorga una analgesia sostenida de hasta 24 horas, sin embargo se produce difusión rostral del fármaco que produce depresión respiratoria tardía que aparece con la morfina. La dosis intratecal debe ser muy baja, equivalente solo a 10% de la dosis epidural para mantener el mismo efecto,los efectos analgésicos de la morfina no se correlacionan con los niveles plasmáticos, por lo que su efecto no es predecible, ya que cada paciente existe una concentración plasmática mínima 19 efectiva que proporciona analgesia. El efecto analgésico de cada paciente depende de la edad, estado físico y psíquico y el haber sido medicado con opioides en otras ocasiones. La biotrasformación se lleva a cabo en el hígado (90%) por el citocromo P450 2 D6, aunque también tiene un metabolismo parcial en el cerebro y los riñones. La vía principal del metabolismo de la morfina es a través de la conjugación con el ácido glucurónico dando origen tanto a los meta bolitos activos como inactivos, la morfina-6-glucurónido es el metabolito activo más importante debido a su mayorpotencia y a sus niveles sanguíneos más elevados, este metabolito puede ser la causa de la mayor parte de la actividad analgésica de la morfina en pacientes que la reciben por vía oral de manera crónica. El metabolito morfina-3-glucurónido como efectos es que puede antagonizar los efectos con altas dosis de morfina, produciendo hiperalgesia y mioclono, se cree que es responsable de la tolerancia a la morfina. La morfina se elimina en forma de los conjugados anteriores por vía urinaria y biliar el 90% de la dosis administrada se elimina por la orina en 24 horas, mientras que 7 a 10% se excreta por las heces; La morfina-6-glucorónido se excreta por filtración glomerular, en casos de insuficiencia renal sus concentraciones se pueden incrementar dando origen a efectos indeseables potencialmente peligrosos, como consecuencia de su acumulación. 30 El DPO después de una cirugía ginecológica puede ser controlado con la administración de opioides intratecales, una duración adecuada de analgesia para el tiempo de hospitalización y requerimiento menor de analgésicos opiáceos por vía IV. La morfina ha sido el agente más utilizado para analgesia vía intratecal. 20 VIII. Justificación En México cerca de 16 millones de personas utilizan los servicios de salud cada año, de este grupo cuatro millones serán hospitalizados, y un 27% de los hospitalizados presenta una etiología quirúrgica. El 80% de los hospitalizados tendrá dolor moderado a severo en intensidad, esto plantea un reto, ya que deja clara la necesidad de crear estrategias basadas en evidencia científica capaces de proporcionar a los enfermos un adecuado alivio del dolor. En México la HTA por miomatosis uterina constituye la primera causa de cirugía ginecológica, siendo una cirugía que se correlaciona con una elevada incidencia de DAPO hasta en un 73.3%, En el año 2013 en el hospital de la mujer se realizan en promedio 286 HTA al año, de las cuales 62% son programadas y resto no programadas, siendo la etiología más frecuente miomatosis uterina. En el postoperatorio inmediato y mediato, según las recomendaciones de la OMS, el tratamiento del dolor debe realizarse principalmente con opioides, ya que son los medicamentos que han demostrado una mayor eficacia en el tratamiento del dolor. Las guías internacionales de tratamiento de DAPO enfatizan este grupo quirúrgico, recomendando profilaxis analgésica y tratamiento agresivo del dolor inmediato a la recuperación analgésica. El uso de morfina intratecal mejora condiciones postoperatorias del paciente, proporcionando analgesia prolongada en una sola dosis, sin bloqueo motor, su adecuado perfil de costo- efectividad, el cual ofrece una buena alternativa de analgesia post operatoria a bajo costo, esta se encuentra en el cuadro básico de medicamentos, por lo tanto no genera gastos extras a la institución. Por todo lo antes mencionado se desarrolló este proyecto con la finalidad de proporcionar una analgesia PO adecuada en pacientes sometidas a HTA y conocer dosis óptima de morfina para dicho procedimiento, valorando efectos adversos del fármaco. 21 IX. Planteamiento del problema En virtud de la importancia que representa el bienestar de los pacientes que son sometidos a procedimientos quirúrgicos, el mal manejo del dolor postoperatorio es uno de los factores que, en mayor medida, genera insatisfacción de las usuarias de los servicios quirúrgicos y se refleja en los indicadores de calidad. En 1984 la FDA aprobó la utilización de morfina vía NA con fines analgésicos y es altamente utilizada en el periodo pre quirúrgico, dosis bajas de morfina intratecal van de 100 a 300 mcg con adecuada analgesia y disminución significativa de morfina endovenosa adicional las primeras 24 horas del postoperatorio, dosis que exceden 500 mcg están asociadas a un incremento en los efectos adversos. 22 X. Pregunta de Investigación ¿Cuál es la dosis óptima de morfina intratecal postoperatoria en pacientes sometidas a histerectomía total abdominal para analgesia posquirúrgica? 23 XI. Hipótesis Dosis de 200 mcg de morfina intratecal proporciona mayor beneficio analgésico que la administración de 100mcg en la histerectomía total abdominal. 24 XII. Objetivos Objetivo general: Comparar la efectividad analgésica de la morfina neuroaxial 100 y 200 mcg en pacientes sometidas a histerectomía total abdominal electiva. Objetivos específicos: A) Medir la intensidad del dolor postoperatorio en HTA utilizando EVA. B) Determinar el momento de uso de medicamentos de rescate (ketorolaco 30 mg) en pacientes sometidas a dicho estudio. C) Identificar los efectos adversos más frecuentes con el uso de opioides por vía neuroaxial (prurito, náusea, vómito, retención urinaria), pese a la medicación (ranitidina, ondansetrón). 25 XIII. Material y métodos Tipo de estudio: cuasi experimental (casos y controles), ciego, transversal, analítico y comparativo. Población de estudio: El universo de nuestro estudio lo conforman pacientes programadas para histerectomía total abdominal por cualquier etiología en Hospital de la Mujer de Morelia, Michoacán y el Hospital Regional de Uruapan, Michoacán. Tamaño de la muestra: Muestra por conveniencia. 26 XIV. Criterios de selección Criterios de inclusión: Pacientes con estado físico ASA I, II, III programados para histerectomía total abdominal programada. Pacientes sometidas a histerectomía total abdominal bajo anestesia regional. Pacientes mayores de 35 años y menores de 60 años. Peso: 60 a 80 kilos. Estatura: 1.50 a 1.70. Criterios de exclusión: Pacientes que no deseen participar. Pacientes con contraindicación de anestesia neuroaxial. Pacientes con utilización de medicamentos depresores del SNC. Pacientes que se conozcan con alergias a opioides principalmente a morfina. Criterios de eliminación: Pacientes que presenten depresión respiratoria. Pacientes que presenten reacción alérgica a algún fármaco utilizado. Aparición de complicaciones anestésicas y quirúrgicas (CPPD, raquía masiva, toxicidad a anestésicos locales, aracnoiditis, sangrado excesivo) Pacientes que salgan voluntariamente del estudio 27 XV. Descripción de variables Variables independientes: 1. Tratamiento de estudio (grupo I): administración de dosis única de bupivacaína hiperbarica 12.5 mg más 100 mcg de morfina vía neuroaxial. 2. Tratamiento de estudio (grupo II): administración de dosis única de bupivacaína hiperbarica 12.5 mg más 200 mcg de morfina vía neuroaxial. Variables dependientes: EVA, depresión respiratoria, nausea, vómito, retención urinaria, prurito, tensión arterial, frecuencia cardiaca, frecuencia respiratoria. 28 XV. Descripción de variables Variable Definición Indicadores Frecuencia cardiaca Número de latidos del corazón en un periodo de tiempo Latidos de corazón por minuto Tensión arterial Presión ejercida por la sangre sobre las paredes de las arterias Milímetros de mercurio Retención urinaria Imposibilidad de vaciar adecuadamente y de forma voluntaria el contenido vesical Sonda Foley EVA Mide la intensidad del dolor, con la máxima reproductibilidad Línea horizontal de 10 cm , los extremos representan las expresiones externas de un síntoma Depresión respiratoria Respiración lenta menos de 12 por minuto Frecuencia respiratoria Frecuencia respiratoria Cantidad de respiraciones en un periodo de tiempo determinado Número de respiraciones por minuto Prurito Sensación cutánea que desencadena una respuesta motora enérgica. Rascado de la piel. Náusea Sensación desagradable con deseo de expulsión de contenido gástrico Interrogatorio directo a la paciente VómitoExpulsión de contenido gástrico, visualizado directamente Interrogatorio directo a la paciente 29 XVI. Metodología Previa autorización de dicho protocolo por comité local de Bioética e investigación del Hospital de la Mujer y habiendo obtenido una carta de consentimiento informado del paciente para realizar dicho estudio ,se reclutaran a pacientes del sexo femenino para el estudio en el periodo comprendido de marzo a junio del 2014 sometidas a histerectomía total abdominal bajo anestesia regional y con estado físico ASA I,II, III. Se excluirán a pacientes con contraindicación de anestesia regional, utilización de medicamentos depresores de SNC, pacientes que se conozcan con alergias a opioides principalmente y aquellas que no deseen participar, se corrobora ayuno por 8 horas y se seleccionaran de forma aleatoria tres grupos de 15 pacientes cada uno, designándose Grupo I y Grupo II, se realizara la canalización de una vena periférica y se infundirán soluciones cristaloides calculados de 10 a 15 ml por kg antes de la anestesia raquídea, posterior se aplicara como pre medicación una hora antes de iniciar la anestesia con ondansetrón 8 mg IV y ranitidina 50mg IV, una vez en el quirófano se monitorizara con electrocardiografía, oximetría continua, y PANI cada 5 minutos y se administrara oxígeno suplementario por cánula nasal a 2 a 3 litros por min ,se colocara a la paciente en decúbito lateral izquierdo, se realizara asepsia y antisepsia de la región dorso lumbar, se puncionara a nivel de espacio L2, L3 con aguja Whitacre #27,hasta obtener LCR de características normales, posteriormente administraremos a todas las pacientes bupivacaína hiperbarica a una dosis de 12.5 mg más una dosis de 100 mcg de morfina a las pacientes del Grupo I y 200 mcg de morfina a las pacientes de GrupoII, posterior al procedimiento quirúrgico se registraran las siguientes variables: intensidad del dolor, necesidad de analgesia de rescate y efectos secundarios de la morfina. El DPO se medirá con EVA a las 6, 12 y 24 horas postoperatorias, en la cual se calificara con 0-3 como respuesta analgésica satisfactoria, 4 o más como analgesia no satisfactoria; en caso de que el dolor sea de más de 4 o más en la EVA se administraran 30 mg de ketorolaco IV cada 6 horas (Analgesia de rescate). Se registraran los efectos secundarios propios de los opioides intratecales de las cuales la más temible la depresión respiratoria. 30 XVII. Análisis estadístico Para comparar el comportamiento de los grupos, se utilizará el análisis de grupos para la prueba de Levene en las variables no dependientes. El análisis de las variables dependientes se realizarán con la prueba T- Student. Los datos fueron analizados con el software Statistical Product and Service Solutionsantes denominado Statistical Package for the Social Sciences (SPSS), versión 19, con un nivel de significancia de α=0.05. 31 XVIII. Consideraciones éticas La presente investigación se regió por las declaraciones de la Asociación Médica Mundial de Helsinki (1964), con las modificaciones de Tokio de 1975, Venecia de 1983, Hong Kong de 1989, Somerset West de 1996 y de acuerdo a las Normas Internacionales para la Investigación Biomédica en Sujetos Humanos en Ginebra de 2002 del Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias Médicas perteneciente a la Organización Mundial de la Salud. Por lo que apegado a los documentos previos se mantuvo total discreción con respecto a los datos generales y los resultados obtenidos en este trabajo así como durante todo el tiempo de la investigación se contemplaron las normas del Reglamento de la Ley General de Salud en Materia de Investigación para la Salud. Por lo que ningún participante hasta el término del estudio sufrió daño físico ni moral durante el desarrollo de la investigación. Y en caso de ser publicados los resultados se mantendrá el anonimato. 32 XIX. Resultados En el presente estudio encontramos resultados donde se observa, que en general que no hay amplias diferencias entre los números de casos y las medias de las variables. Como se aprecia en el Cuadro 1, las diferencias en las medias aritméticas de edad en ambos grupos son poco mayor a 6 años y 6 kg, lo que nos pudiera indicar algún sesgo, sin embargo en talla y ASA las diferencias son menores, siendo la variable ASA de mayor importancia clínica en la que no encontramos diferencias amplias. Grupo Edad Peso Talla ASA 100mcg 51.8 62.7 1.59 1.7 200mcg 44.09 68.45 1.60 2.09 Cuadro1. Medias de las variables generales En el cuadro 2, se aprecia que hubo una diferencia en la presencia de prurito entre los grupos a las 6 y 12 horas, sin embargo esta diferencia desaparece a las 24 horas. Prurito Grupo 6 Hrs 12 Hrs 24 Hrs 100 mcg 0.3 0.3 0.3 200 mcg 1.63 1.36 0.36 Cuadro 2. Media de la presencia de prurito En el cuadro 3, se aprecia que la náusea y vómito son más marcados en el grupo de 200mcg en las primeras 6 horas, desapareciendo totalmente a las 24 horas. Náusea/Vómito Grupo 6 Hrs 12 Hrs 24 Hrs 100 mcg 0.1 0 0 200 mcg 0.63 0.18 0.09 Cuadro 3. Media de nausea y vómito 33 En el cuadro 4, se aprecia que no hubo casos que presentaran depresión respiratoria. Depresión Respiratoria Grupo 6 Hrs 12 Hrs 24 Hrs 100 mcg 0 0 0 200 mcg 0 0 0 Cuadro 4. Media de depresión respiratoria En el cuadro 5, se aprecia que no hubo casos de presento retención urinaria posterior al retiro de sonda Foley, la cual fue valorada a las 24 horas. Retención urinaria Grupo 24 Hrs 100 mcg 0 200 mcg 0 Cuadro 5. Media de retención urinaria En el cuadro 6, se aprecia que no hay diferencias de importancia clínica en la tensión arterial media en ambos grupos. Tensión Arterial Media Grupo 6 Hrs 12 Hrs 24 Hrs 100 mcg 83 84 84.5 200 mcg 82.2 83.7 78.6 Cuadro 6. Media de Tensión arterial Media En el cuadro 7, se aprecia que la frecuencia cardiaca es similar entre ambos grupos. Frecuencia Cardiaca Grupo 6 Hrs 12 Hrs 24 Hrs 100 mcg 70.8 71.6 71.2 200 mcg 72.2 71.09 69.8 Cuadro 7. Media de Frecuencia Cardiaca 34 En el cuadro 8, se aprecia que el dolor postoperatorio es ligeramente más intenso para las primeras 6 horas con la dosis más baja, sin notable diferencia con ambas dosis a las 12 horas; siendo casi nulo a las 24 horas. Escala Visual Análoga Grupo 6 Hrs 12 Hrs 24 Hrs 100 mcg 2.7 1.3 0.3 200 mcg 2.1 1.1 1 Cuadro 8. Media de Escala Visual Análoga En el cuadro 9, se aprecia que no hubo diferencias en la frecuencia respiratoria de importancia clínica en ambos grupos. Frecuencia Respiratoria Grupo 6 Hrs 12 Hrs 24 Hrs 100 mcg 14.7 15.3 15 200 mcg 14.9 14.4 14.7 Cuadro 9. Media de la frecuencia respiratoria 35 XX. Discusión Se realizó un análisis estadístico con la finaliad de encontrar diferencias significativas entre ambos grupos. Se utilizó la prueba de Levene para comprobar que los grupos son equiparables en las variables independientes (edad, peso, talla, ASA), lo que da certeza estadística al análisis para la prueba t de Student. Se analizaron los grupos con relación al dolor, sin encontrar diferencias significativas en la Escala Visual Análoga del dolor a las 6, 12 y 24 horas, sin embargo podemos apreciar que existe una diferencia en EVA a las 6 horas en las medias de 2.7 en el grupo de 100mcg de morfina contra 2.1 en el grupo de 200mcg, lo que nos indica que, clínicamente tiene un mejor manejo del dolor el grupo de 200mcg. Podemos suponer que la ausencia de significancia estadística se debe a que la muestra es demasiado pequeña con 10 casos en cada grupo. Desde otra perspectiva, no encontramos diferencias significativas en las constantes vitales y síntomas adversos como naucea,vómito y prurito o en la aplicación de analgésico de rescate. Lo que nos indica que utilizar 200mcg de morfina no representa un riesgo para el procedimiento quirúrgico, ni genera molestias como efectos indeseados en los pacientes. 36 XXI. Conclusiones Concluimos que utilizar 200mcg de morfina en pacientes sometidas a histerectomía total abdominal no representa un riesgo para las pacientes con relación a las constantes vitales, así como no representa una diferencia significativa en cuanto a efectos adversos como son depresión respiratoria, nausea, vómito y prurito. Se observa un beneficio clínico con relación al control del dolor a las 6 horas, sin embargo la falta de significancia estadística la podemos explicar por una muestra de los grupos demasiado pequeñas. 37 XXII. Limitaciones La principal limitación del presente estudio fue la dificultad para incluir pacientes en el protocolo debido la referencia de efectos adversos en la literatura. Sin embargo pudimos comprobar que dichos efectos adversos no son significativos, lo que abre la puerta para continuar con el estudio para lograr una mayor muestra que permita un tratamiento estedístico adecuado. 38 XXIII. Referencias bibliográficas 1.-Ortega R, Carmona. Histerectomía abdominal. Servicio de obstetricia y ginecología. Hospital Universitario Virgen de las Nieves .2011; 1-4. 2.-Matute A, Rodríguez J, Ortiz M, Smeke J. Lesiones urológicas post histerectomía en el centro médico ABC. An Med (Mex). 2010; 55(4):185-188. 3.-Torres de la Paz Y, Piti H, Ramírez F, Ramírez D, Paniagua A. Causas y frecuencia de histerectomía en el departamento de Ginecología en la maternidad nuestra señora de Altagracia. Rev. Med Dom. 2011; 72(1):83-87. 4.-Giraldo M, Lopera L, Pérez A, Vargas A, Vasco M. Utilización de morfina intratecal para analgesia post operatoria en cirugía ginecológica. 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Anexos Consentimiento Informado Fecha: Día Mes Año 2014 Yo_________________________________________________ de_______ años de edad, reconozco que me han informado en forma amplia, precisa, clara y sencilla de los riesgos y beneficios de someterme al procedimiento anestésico, con el fin de participar en el protocolo de investigación COMPARACIÓN DE DOSIS ÓPTIMA DE MORFINA NEUROAXIAL 100,150 Y 200 MCG PARA ANALGESIA POSTOPERATORIA EN PACIENTES SOMETIDAS A HISTERECTOMÍA TOTAL ABDOMINAL, útil para manejo de pacientes sometidas a este procedimiento con el fin de lograr una analgesia postoperatoria óptima, en una sola dosis y valorar la necesidad de dosis de rescate. Se me ha explicado que el medicamento utilizado es seguro y no repercutirá en mi bienestar. Estoy consciente que en cualquier momento pueden presentarse complicaciones y cambios hemodinámicas como respuesta a mi organismo ante los mismos y de los cuales desconocía previamente, así mismo he sido informada de posibles eventos adversos producidos por anestesia neuroaxial; así como del medicamento siendo que la morfina puede provocar depresión respiratoria, prurito, retención urinaria, lo cuales son unos de sus efectos adversos. Se me informo que estoy predispuesta a presentar respuestas alérgicas, reacciones adversas idiosincráticas o efectos indeseables a los anestésicos, medicamentos y soluciones utilizadas durante el procedimiento, mismas que pueden traer consecuencias y complicaciones en mi organismo y que pueden requerirtratamientos complementarios médicos y/o quirúrgicos así como perder la vida .Por lo que he comprendido las explicaciones, han sido aclaradas todas mis dudas y estoy satisfecho de la información recibida . Comprendo el alcance de los riegos y beneficios, firmo este consentimiento por mi libre voluntad en presencia de mis testigos o familiares, por lo que AUTORIZO al especialista a someterme a dicho procedimiento anestésico ____________________________________ ________________________________ Nombre y firma Paciente Nombre y firma del Anestesiólogo 42 31 43 44 Hoja de recolección de datos fecha: Nombre_______________________________________________________________edad:_____ asa______________________peso:___________ talla:__________dosis morfina:__________ Dolor postoperatorio: eva 6 horas 12 horas 24 horas Eva Prurito 6 horas 12 horas 24 horas Depresión respiratoria Nausea, vomito Retención urinaria (posterior a retiro de sonda foley (24 horas signos vitales 6 horas 12 horas 24 horas Presion arterial Frecuencia cardiaca Frecuenciarespiratoria Portada Índice I. Índice de Figuras y Cuadros II. Resumen III. Abstrac IV. Abreviaturas V. Glosario VI. Introducción VII. Antecedentes VIII. Justificación IX. Planteamiento del Problema X. Pregunta de Investigación XI. Hipótesis XII. Objetivos XIII. Material y Métodos XIV. Criterios de Selección XV. Descripción de Variables XV. Descripción de Variables XVI. Metodología XVII. Análisis Estadístico XVIII. Consideraciones Éticas XIX. Resultados XX. Discusión XXI. Conclusiones XXII. Limitaciones XXIII. Referencias Bibliográficas XXIV. Anexos
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