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ISSSfE UNIVERSIDAD NACIONAL AUTONOMA DE MEXICO FACULTAD DE MEDICINA DIVISION DE ESTUDIOS DE POSGRADO I.S.S.S.T.E. SUBDIRECCION GENERAL MEDICA CENTRO MEDICO NACIONAL " 20 DE NOVIEMBRE" COMPARACION DE METOCLOPRAMIDA VS . ONDANSETRON EN EL CONTROL DE NAUSEA Y VOMITO POSTOPERATORIO TESIS DE POSGRADO PARA OBTENER EL DIPLOMA DE ESPECIALIDAD ANESTESIOlOGIA P R E s E N T A DRA. TERESITA DE JESUS VEGA AMAYA FEBRERO 1999. UNAM – Dirección General de Bibliotecas Tesis Digitales Restricciones de uso DERECHOS RESERVADOS © PROHIBIDA SU REPRODUCCIÓN TOTAL O PARCIAL Todo el material contenido en esta tesis esta protegido por la Ley Federal del Derecho de Autor (LFDA) de los Estados Unidos Mexicanos (México). El uso de imágenes, fragmentos de videos, y demás material que sea objeto de protección de los derechos de autor, será exclusivamente para fines educativos e informativos y deberá citar la fuente donde la obtuvo mencionando el autor o autores. Cualquier uso distinto como el lucro, reproducción, edición o modificación, será perseguido y sancionado por el respectivo titular de los Derechos de Autor. OR ~"aG. 00"'''''''"' ,pr i ~ SUBDIRECTOR DE ENSEÑANZA E INVESTIGACIO : DRA. LlLIA RODRIGUEZ SANDOVi\L ASESOR DE TESIS DR. DANIEL ANGELlNO DE LEO N JEFE DE ENSEÑANZA E INVESTIGACION DE CIRUGIA DRA. TERESITA DE JESUS VEGA AMAYA AUTOR A MIS PADRES : Sr. Brigido Vega Hinostroza, Sra . Francisca Amaya de Vega. Resulta imposible decir en unas cuantas lineas el agradecimiento y el signi ficado que representan : Amor. Educación, Comprensión y Apoyo moral ; y sobre todo por s,u disponibilidad en todo momento y ante cualquier situación. Al Dr. Gerardo Navarro Toledo: por haber dado un especial giro a mi vida: y por su apoyo incondicional. A la Sra ModeslaToledo: Gracias por sus cuidados, consejos, y por dedicar parle de su tiempo a mi gran tesoro: Mi hijo . A mi hijo Gerardo Samuel: Deseando que los cuidados y ejemplo de sus padres hagan de éf un hombre de bien. A la Ora lilia Rodriguez Sandoval: por su apoyo para la realización de este Irabajo. A todas las personas que de un modo o de otro han intervenido en mi formación prolesional. MUCHAS GRACIAS. y que Dios los bendiga hoy y siempre. INDICE: RESUMEN INTRODUCCION 2 MATERIAL Y METODOS 5 RESULTADOS 7 DISCUSION 8 CONCLUSION 12 GRAFICAS 13 BIBLlOGRAFIA 17 COMPARASON OF METOCLOPRAMIDE VS ONDANSETRON IN CONTROL OF NAUSEA ANO VOMITING POSTOPERATIVE. SERVICE ANAESTHESIOLOGY. MEDICAL NATIONAL CENTER "20 DE NOVIEMBRE". ORA TERESITA DE JESUS VEGAAMAYA OBJECTIVE:To assesed the efficacy of ondansetron and metoclopramide administration in reduction of postoperative nausea and vomiting. METHODS. In 20 patient, ASA t ANO ti, 17-72 old years, undergoing elective surgery for resection thumor hypofisiary. The patier:'ts were randomly into ene of tWQ groups lo received. intravenously when the durammater was closed, either motoclopramide 10mg (group A) or ondansetron mg (group B). Both groups received a satandarised anaesthetic. Anesthesia was' induced with thiopentone and maintained with isoflurane and fentanyl. RESUL T: Patients received ondansetron experienced less postoperative nausea than those who received metoclopramide in the 2h following surgery (8(66.7%) vs 4(33.3%). Patients who received ondansetron experienced less postoperative nausea than who received metoclopramide in the 8 h following surgery (9(60%) vs (6(40%). Patients who received metoclopramide experienced less postoperative vomiting than those who received ondansetron in the 2h following surgery(10(52.6%) vs(9(47.4%). Patients who received metoclopramide experienced less postoperative vomiting than those received ondansetrron in 4h following surgery (7(53.8%) vs 6(46.2). CONCLUSIONS; Ondansetron is belter than mmetoclopramide for preventin nausea postoperative inmmediatly after surgery. Metocloprammide is better than ondansetron tor prevention vomiting postoperative at 48h . COMPARACION DE METOCLOPRAMIDA Vs. ONDANSETRON EN EL CONTROL DE NAUSEA Y VOMITO POSTOPERATORIO. ANESTESIOLOGIA, C.M.N "20 DE NOVIEMBRE'. VEGA AMAYA TERESITA DE JESUS. OBJETIVOS: Evaluar la eficacia antiemética y antinauseosa de ondanselrón y metoclopramida a las 2 y 48 horas de postoperatorio. MATERIAL y METODOS: Se estudiaron 20 pacienles. de ambos sexos. hay nueve hombres y 11 mujeres; de t 7 a 72 años, ASA I Y 11 ; programados en lorma electiva para resección de tumor hipofisiario via transestenoidal. Se establecieron dos grupos de 10 pacientes cada uno. Todos los pacientes recibieron anestesia general balanceada con inducción a base de tiopental sódico y mantenimento con isoflourano y fentanyl en infusión. Al grupo A se le administró metoclopramida 10 mg, y al grupo B ondansetrón 8 mg. A los pacientes se les aplico uno u otro medicamento de manera aleatoria y a doble ciego. En los dos grupos se evaluo la presencia de nausea o vómito a las dos horas y a las 48 hrs del postoperatorio. RESULTADOS:En la fase de dos horas 8 pacientes (66.7%) y 9 (447.4%) no presentaron nausea ni vómito respectivamente contra 4 pacientes (33.3%) y 10 pacientes (52.6%) del grupo de metoclopramida estuvieron libres de nausea y vómilo respectivamente. En la fase de 48 horas 9 pacientes (60%) y 6 pacienles ( 46.2%) no presentaron nausea ni vómito en el grupo de ondansetrón. En el grupo de metoclopramida 6 pacientes (40%) y 7 (53.8%) no presentaron nausea ni vómito. CONCLUSIONES: A las 2 horas ondansetrón es más efectivo que metoclopramida en la prevención de nausea en este tipo de pacientes. En la fase de 48 horas metoclopramida es más antiemética que ondansetrón en el postoperatorio de estos pacientes CONTENIDO: INTRODUCCION: La nausea y el vómito postoperatorio son una de las consecuencias mas comunes e indeseables de la anestesia. Su incidencia es alta· mente variable, con índices que varian aproximadamente en un 30% durante las 24 horas siguientes a la cirugía (1). En otras bibliografías se reporta la nausea y el vómito como eventos sumamente frecuentes que varían ampliamente en su presentación des- de un 30 a un 83% y además como una importante causa de estancia hospitalaria posterior a la cirugía. En el postoperatorio del paciente neuroquirúrgico así como el estress que presenta el mismo, el acto de vomi tar puede tener efectos deletereos. que incluyen incremento en la presión intracraneana aumentando así el riesgo de hemorragia especialmente después de cirugfas de clipaje de aneurisma (2). La nausea y vomito posloperatorios son experiencias no placenteras para los pacientes. En el postoperatorio del paciente neuroquirurgico puede tener efectos sobre el suplemento de oxigeno ce rebral y el sangrado postopé'ra- torio. Alguna intervención que pudiera reducir esto , puede ser de beneficio. Estudios previos han demostrado la eficacia del ondansetron en la reducción de nausea y vómito postoperatorio en muchos procediminetos quirurgicos. Sin embargo en un estudio de s.e Pugh. no demuestra ventaja de ondansetrón sobre metoclopramida en la reducción de vómito en este tipo de pacientes. Ademas de ser menos efectivo que metoclopramida (3) . Campell y Miller, también han reportado la falla de on- dansetrón para control de nausea y vómito en el posloperastorio de pacientes de ciru· gia ambulatori,a: aunque en este estudio solo se usaron dosis de 4 miligramos (4) . En la mayoría de los estudios publicados previamente. el ondansetrón ha sido administrado como premedicación o inmediatamente después de la inducción de la anestesia. La mayoria de estos estudios han sido llevados a cabo en pacientes ginecológicas, y el tiempo quuirurgico es mucho menor que el que se emplea para un procedimiento intracraneal. (5) La nausea y vómito se han asociado por muchos años conel uso de anestésicos generales para procedimientos quirúrgicos. Aunque ha ocu- rrido una tendencia general hacia la disminución en la incidencia e intensidad del problema, aun ocurre con inaceptable frecuencia. Es estresante para el paciente y potencialmente deletereo para la recupe ración postoperatoria, incluye serias complicaciones: síndrome de Mallory Weiss. ruptura del esófago (síndrome de Beerhaave), deshidratación, alcalemia, y aspiración de contenido gástrico. (6) La etiología de la nausea y vómito es mult ifactorial e incluye factores relacionados y no relacionados con la anestesia. Incluye factores tales como edad, sexo y peso. (7) Los anestésicos y los fac tores quirúrgicos incluyen tipo y duración de la operación, tipo de inducción y agentes de mantenimiento usados. (8) . Los opioides, por su acción en la zona quimioreceptora de disparo del vómito. juegan un importante papel estimu lando este centro para provocar nausea y vomito. (9) La patofisiologia exacta de la nausea y vomito postoperatorio no es bien conocida. Sin embargo, existen vías y nuerotrasmisores comunes entre los circuitos neuronales. involucrados en la presentación de nuasea y vómito postoperatorios y otras causas de émesis, tales como pacientes con cancer recibiendo quimioterapia o radioterapia. (5) El ondanselrón se ha involucrado en la prevención de nausea y vómito postope ratorio desde 1988. Grandes estudios multicéntricos han demostrado que la administración intravenosa de 4 miligramos es efectiva. (10) El desarrollo en [a cl ínica del uso de este medicamento es continuo. pero muchos estudios clínicos aun necesitan ser revisados. Hasta la fecha. todos los grandes estudios multicéntricos de ondansetrón han sido controlados con placebo. La razón para el dise- ño de estos es-tudios es que hasta hoy no hay un estandar de oro para tratamiento de nausea y vómito postoperatorio. La mayoria de los antieméticos comunmente usados para este fin inckJyen droperidol. metoclopramida. plocorperacina. escopolamina y prometacina. La otra razón es que la dosis de Ondansetrón para estudios comparativos han sido recientemente establecidas. (5) Muchos estudios evaluan la eficacia de ondansetrón contra otros antieméticos. En un estudio comparativoi de A.F. Mollins y colaboradores en donde se comparó la inCidencia de nausea y vómito postoperatorio en pacientes de cirugía ginecológ ica laparoscópica a las cuales se les administró ondansetrón 4 miligramos o metocloprammida 10 miligramos o placebo. los resu ltados fueron que los síntomas eméticos se presentaron en un 26% del grupo de ondansetróñ: en 42% en el grupo de metoclopramida y 50% en los que recibieron placebo (11 l . En este trabajo se analiza la eficacia del ondansetrón frente a metoclopramida para el manejo postoperatorio de pacientes neuroquirurgicos. En los reportes de la literatura mundial no se han reportado muchos estudios de este tipo, pero si se encuentran publicaciones en donde se comparan ondanselrón contra metoclopramida para el manejo de pacientes con otro tipo de cirugías. MATERIAL Y METODOS: Este estudio se realizó en forma prospectiva aleatoria y a doble ciego. La investigación fué aprobada por el consejo de ética del hospital y los pacientes dieron su consentimiento por escrito. Se seleccionaron 20 pacientes de ambos sexos cuyas edades varian desde 17 a 72 años, con clasificación de ASA I o 11. programados en forma electiva de resección de tumor hipofisiario vía transesfenoidal. en el centro médico nacional "20 de Noviembre", en un periodo de estudio de Enero a Octubre de 1998. Los pacientes se dividieron en forma aleatoria en dos grupos; para recibir ya sea metoclopramida u ondansetrón por vía intravenosa en el momento del cierre de la duramadre. Los pacientes del grupo A rec ibieron metoclopramida 10 miligramos (mg) y los pacientes del grupo B Ondansetrón 8 mg. Todos los pacientes recibieron la misma técnica anestésica. La inducción fué hecha con tiopental a 5 mg Ikg de peso. Pancuronio a 0. 1 mg/kg de peso como relajante muscular. Se realizó ventilación manual con oxigeno al 100% hasta alcanzar relajación establecida, posteriormente se llevó a cabo la intuba ción orotraqueal con sonda tipo Murphy segun el calibre adecuado pa ra cada paciente . El mantenimiento se realizó a base de oxigeno al 100%. isoflorano 1 %, fentanyl en infusión a 5mcg/kg. hora. La concentración de isoflorano fué ajustada según la situación cHnica . Se admisnitraron dosis adicionales de pancuronio según fueran requeridas. Cuando el cirujano indico el cierre de la duramadre . los pacientes recibieron el antiemético en forma aleatoria y a doble ciego. Al término de la cirugia los anestesicos fueron descontinuados. se revei rtió el bloqueo neuromuscular segun era requerido con neostigmina, y fueron extubados cuando la ventilación se reestableció en forma satisfactoria . A todos los pacientes se les indico metoclopramida 10 mg. IV. commo terapia de rescate antiemético. Los veinte pacientes se observaron en las primeras dos horas del postoperatorio. para verificar la presencia de nausea y vómi to, y en las 48 horas siguientes, mediante un cuestionario hecho en forma directa al paciente. El punto a considerar en primer lugar fueron los pacientes que no presentaron nausea o vomito postoperatorio tanto como en el periodos de dos horas asi como en el de 48 hrs. El segundo punto fué la administración de terapia antiemetica de rescate. RESULTADOS: Se estudiaron un tota l de 20 pacientes, en un periodo de Enero de 1998 a Octubre de 1998, de ambos sexos, 9 hombres y 11 mujeres,cuyas edades variaron de 17 a 72 años, con una media de 43.5 (+- 13.23). Todos los pa- cientes fueron postoperados de resección de tumor hipofisiario bajo anestesia general balanceada. En la fase de dos horas los pacientes que no presen· taron nausea fueron un total de 12 de los cuales cuatro pertenecen al grupo de metocJop ramida ( 33.3%) Y ocho al grupo de ondensetrón ( 66 .7%). En las 48 horas si- guientes los pacientes que no presentaron nausea fueron un total de 15; de los cuales seis pertenecen al grupo de metoclopramida (40%) y nueve al grupo de ondansetrón (60%). La presentación de vómito en la fase de dos horas fu é de la siguiente manera: 19 pacientes en total estuvieron libres de vómito de los cuales 10 pertenecen al grupo de metoclopramida (52.6%) y nueve al grupo de ondansetrón (47.4%). A tas 48 horas el tota l de pacientes sin vóm ito fué de 13, de los cuales 7 pertenecen al grupo de metoclopramida (53.8%) y 6 al grupo de ondansetrón (46.2%). Los efectos colaterales se presen taron solo a las 48 horas en dos pacientes del grupo de ondansetrón: en un paciente hubo efectos piramidales y en otro cefalea. Se aplicaron en lotal 8 dosis de rascate a base de 10 miligramos de metoclopramida en la fase de 48 horas. Se aplicaron Ires dosis al gru- po de meloclopramida (37.5%) y 5 dosis al grupo de ondansetrón (62 .5% ). El tiempo anestésico varió desde 150 minutos a 300 minutos, con una media de 230.5 minutos (+- 3 1.93 minutos) . DISCUSION: La nausea y vómito post operatorios son efectos colaterales preocupantes de la anestesia general y lacirugía y aunque la incidencia a venido disminuyendo con los cambios en las prácticas y técnicas quirúrgicas aún muestra alta incidencia en ciertos subgrupos de pacientes. (12) Hay pocos estudios en donde se valora la incidencia para nausea y vómito en pacientes neuroquirúrgicos. En este estudio se evalúa pa- cientes con resección de tumor hipofisiario vía transesfenoidal. los cuales. en su mayoría salen de la sala de operaciones extubados. El propósito de evitar la nausea y vómito de estos pacientes es evitar aumentos en la presión intracraneana y el con- secuente sangrado postoperatorio. El ondansetrón es una antagonista especifico y selectivo del receptor de cinco hidroxitriptamina5HT3 (13). Si las vias del receptor 5HT3 son una parte de la etiologia de la emesis postoperatoria, esto puede explicar porque la metoclopramida. también un agonista del receptor SHT3. pero que posee otras propiedades tales como actividad antidopaminérgica e incremento de la motil idad gástrica. puede ser más efectiva en esta población. (4). La mayoría de los estudios que se han hecho con ondansetrón, son con pacientes de procedimientos quirúrgicos cortos en donde los pacientes se exponen en menor grado a los anestésicos. En este estudio los tiempos anestésicos son mucho mayores y la exposición a opiodes 'y halogenados es mayor. La incidencia, etiología. y prevención de la nausea y vómito postoperatorios ha sido bien revisada (14). La etiología multifactorial de la nausea y vómito posloperatorio requiere tomar en cuenta como contribuye la tecnica anestésica , tipo y duración de citrugia, el régimen analgésico postoperalorio y una multitud de factores del paciente (Sexo. edad, obesidad. ansiedad) . (15) En el presente estudio se trató de estandarizar los fac- tores de riesgo para la presentación de nausea y vómito postoperatorios. Todos los pacientes se les administró una misma técnica anestésica, la distribución por sexos fué similar en los dos grupos. a todos se les rea lizó el mismo procedimiento quirúrgico y con la misma técnica. Se evaluo la presencia de nausea y vómi to en dos fases; una de dos horas y otra de 48 horas. En este estudio se mostró que la metoclopramida carece de efectros antieméticos en las primeras horas del postoperatorio . En cambio ondansetrón se observa con mayor eficacia antinauseosa y antiemética per<;> solo en las primeras horas. En un reciente estudio se encontró que el ondansetrón se asoció con menos nausea postoperastoria de metoclopramida (13% Vs. 54%) , pero no menos vómito ( 40% Vs 63%) (16) En este trabajo encontramos una distribución similar de resultados aunque no son estadisticamente significativos debido a la muestra tan pequeña. Hay estudio de cirug ía lapa roscó pica ginecológica en donde se usa ondansetrón a 4 miligramos y se compara con metoclopramida a 10 mil igramos, los resultados apuntan a una mayor eficacia del ondansetrón (17). En estos estudios el tiempo anestésico es menor así como la exposición a opioi- des . La técnica anestésica elegida en este estudio da la impresión de que se asocian con una mayor incidencia de nausea y vomito postoperatorio. Se excluyó aquellos pacientes a los cuales se les administró dexa- metasona. El tiempo para el cual aparece la nausea y vómito postoperatorio en estos pacientes. no tuvo una distribución uniforme; pero en un es- tudio de A.F. Mallins se reporta que ocurre con mayor frecuencia inmmediatamente después de la cirugía. ya sea en el quirófano o en el paso del paciente a su cuarto. Esto nos podría hablar de una trasferencia temprana del paciente a su cama. Lo que es mas interesante es que en este estuudio 19 pacientes presentaron los sintomas por primera vez cuando dejaron el hospital. En un estudio hecho en niños postoperados de extra bismo demostró una significante reducción en el númerro de episoidios de vómito en el paciente a las 24 horas de su egreso del hospital. en el grupo tratado con ondansetrón cuando se compara con el grupo placebo. En el grupo de metoclopramida los episodios de vómito también se redujeron a las 24 horas de su egreso del hospital cuando se comparan con placebo. pero la reducción en este grupo solo tuvo significancia estadistica antes del egreso del hospital. (18) Nuestros pacientes no egresaron tempranamente debido a que hay quo observar complicaciones neurológicas inherentes a la cirugía, y se pudo observar que 48 horas después. se presentaron sintomas eméticos o nauseosos debido quizá a que la droga administrada no tiene efecto duradero. Los reportes bibliográficos en cuanto a la incidencia de nausea y vómito postoperatorio en pacientes tratados con metoclopramida varian grandemente. En estudios de pacientes con cirugía laparoscópica: la incidencia varia entre un 30 y un 60% ( 19.20.21) Este estudio carece de grupo control , pero en este estudio, se registra una incidencia de nausea y vómito postoperatorio con el uso de metoclopramida, del 32%. En el estudio de J, H. Rafael. se registró menos nausea y vómito en el grupo que recibió ondansetrón. La diferencia más marcada se registró inmediamente después de la anestesia y entre las cuatro y 24 horas despúes de la operación. pero no se alcanzaron valores de significancia estadística a las 2 horas . En la fase de dos horas de este estudio. para la presentación de nausea, los resultados si fueron estadisticamente significativos. La dosis usada de ondansetrón en este estudio es de 8 mg; pero hay estudios que reportan que la dosis de 4 mg es efectiva( 15. 17.18.21) En este estudio se decidió hacer la comparación de los dos medicamentos con dosis de 8 mg para ondansetrón y 10 mg para meloclopramida debido a que no se deseaba evaluar la dosis eficaz de ondansetrón. si no . su grado de efectividad frente a metoclopramida. Los efectos adversos inherentes de cada medicamento son variables ~ Con la metoclopramida se puede presentar cierta hipotensión. mientras que con ondansetrón. la cefalea. estreñimiento, efectos piramidales y ansiedad son los mayormente registrados. Los pacientes estudiados no presentaron efectos adversos en su mayoría a excepción de dos pacientes en el grupo de ondansetrón. Uno de los pacientes presentó cefalea y el otro estreñimiento. Es dificil valorar si estos dos efectos se debieron en realidad a la aplicación de ondansetrón : En primer lugar. los pacientes postoperados de resección de tumor en silla turca. de ahí que la cefalea. sea un síntoma poco confiable para ser atribuido a ondansetrón. Debido a que uno de los eleclos colaterales del ondansetrón es la cefalea esto puede hacer que los pacientes requieran de mas dosis analgésicas en el postoperatorio ( 3). En otros estudios también se ha visto mayor demanda de analgésicos en los pacientes que reciben ondansetrón (23.13). Este efecto se puede relacionar posiblemente a los afectos de la serototonina sobre las vías del dolor particularmente en el cardan espinal (24) . CONCLUSIONES: 1. En este estudio se demuestra que ondansetrón tiene mayor efecto antinauseoso comparado con metoclopramida en las primeras horas del postoperatorio. 2. Para las siguientes 4 horas del postoperatorio se observa mayor efecto antiemético de metoclopramida VS. Ondansetrón para este tipo de pacientes. 3. Finalmente en el postoperatorio de estos pacientes son otras vías las que actuan en la producción de vómito y no solo las vías de los receptores de la 5 hidroxi triptamina. ............ ............ .... .... IfIIII IfIIfI COMPARACION DE METOCLOPRAMIDA vs ONDANSETRON EN EL CONTROL DE EFECTOS No. de casos • METOCLOPRAMlDA 2 ~ j..II---- ~ lfI SI NO lfI .. En 2Hrs. no se presento efecto en ningún caso 11 ~----------------------------------------~nn~: ............ ,.,.,.,.,.,. ,.,.,.,.,.,. ,.,. ,.,. ,.,. .... '!IJ!I I!i'!l 10 No. 8 de 6 casos 4 2 O COMPARACION DE ~ETOCLOPRAMIDA vs ONDANSETRON EN EL CONTROL DEL VOMITO 2 Horas • METOCLOPRAMIDA o ONDANSETRON 48 Horas • METOCLOPRAMIDA No. de casos SI NO SI NO ~~ ~I!I 111 ,. ,. ~--------------------------------------~nn~: ,.,.,.,.,.,. l1lil1lil1lil1lil1lil1li l1lil1lil1lil1lil1lil1li l1lil1li l1lil1li .... l1li .. '!I'!I I!I'!I No. de casos , • 7 • S 4 3 2 , o SI COMPARACION DE METOCLOPRAMIDA vs ONDANSETRON . EN EL CONTROL DE NAUSEA 2 Horas • METOCLOPRAMIDA • ONDANSETRON NO 48 Horas No . de • METOCLOPRAMIDA caso,.s _-=="=O=N=D=AN=SE=T=RO=N====-~10 r :t====== 1 O !JII!I lP!1 l1li l1li SI NO l1li ~------------------------------------~~~: l1lil1lil1lil1lil1lil1li ,.,.,.,.,.,. ,.,.,.,.,.,. ,.,. ,. ,. I!II!I " to '!H) " No. de casos COMPARACION DE METOCLOPRAMIDA vs ONDANSETRON EN LA DOSIS DE RESCATE 5 4 3 2 O o METOCLOPRAMIDA • ONDANSETRON ~ '!I " l1li ,. SI NO En 2Hrs. no se administro 11 en n¡"giln caso 11 ,. ,.,.,.,.,.,. BIBLlOGRAFIA: 1. 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