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Universidad Nacional Autónoma de México Facultad de Medicina Servicio de Ginecología y Obstetricia Hospital General de México COMPLICACIONES PERINATALES EN MUJERES DE EDAD MATERNA AVANZADA SOMETIDAS A MÉTODOS DE REPRODUCCIÓN ASISTIDA T E S I S PARA OBTENER EL GRADO DE ESPECIALISTA EN GINECOLOGIA Y OBSTETRICIA P R E S E N T A Dra. Cintia Escudero Arellano ASESORES DE TESIS: Dra. Rocío Guerrero Bustos Dra. María Eugenia González Morales México, D. F. 16 de Julio del 2015 UNAM – Dirección General de Bibliotecas Tesis Digitales Restricciones de uso DERECHOS RESERVADOS © PROHIBIDA SU REPRODUCCIÓN TOTAL O PARCIAL Todo el material contenido en esta tesis esta protegido por la Ley Federal del Derecho de Autor (LFDA) de los Estados Unidos Mexicanos (México). El uso de imágenes, fragmentos de videos, y demás material que sea objeto de protección de los derechos de autor, será exclusivamente para fines educativos e informativos y deberá citar la fuente donde la obtuvo mencionando el autor o autores. Cualquier uso distinto como el lucro, reproducción, edición o modificación, será perseguido y sancionado por el respectivo titular de los Derechos de Autor. 2 CONTENIDO AGRADECIMIENTOS 3 ABREVIATURAS 4 RESUMEN 5 INTRODUCCION 6 MARCO DE REFERENCIA Y ANTECEDENTES 7 JUSTIFICACIÓN 19 PROBLEMA 19 OBJETIVOS 19 MATERIAL Y MÉTODOS 20 TIPO DE ESTUDIO 20 POBLACIÓN DE ESTUDIO Y TAMAÑO DE LA MUESTRA 20 CRITERIOS DE INCLUSIÓN 20 CRITERIOS DE EXCLUSIÓN 21 CRITERIOS DE ELIMINACIÓN 21 VARIABLES Y ESCALAS DE MEDICIÓN 21 RECOLECCIÓN DE DATOS Y ANÁLISIS DE LOS RESULTADOS 25 IMPLICACIONES ÉTICAS DEL ESTUDIO 26 RESULTADOS 27 ANÁLISIS ESTADÍSTICO DISCUSIÓN 30 CONCLUSIONES 32 REFERENCIAS 33 3 AGRADECIMIENTOS Le agradezco a Dios por darme fuerza cada día y permitirme terminar esta etapa de mi vida, y por ser el motor en todo lo que hago. Le agradezco a mis padres Blanca y Salvador por creer siempre en mí , por apoyarme en todo lo que hago, darme las herramientas necesarias para vivir la vida, por su amor incondicional, los amo con todo mi corazón. Le agradezco a mi hermano Jonathan, por formar parte de mi vida, y alentarme a seguir adelante. Le agradezco a Miguel el gran amor de mi vida por la paciencia, confianza, y su ayuda para impulsarme cada día a seguir a adelante. Le agradezco a mis maestros por siempre retarme a ser diferente, y a enseñarme cada día con esmero y dedicación. Agradezco a mi guardia por enseñarme el verdadero valor de la amistad, mis hermanos mi familia, por hacer los momentos difíciles, fáciles de llevar. Agradezco de corazón al Hospital General de México “Dr. Eduardo Liceaga” por permitirme ser parte de su historia, a mis pacientes por confiar en mí y permitirme ser parte de su vida. 4 ABREVIATURAS TRA: Técnicas de reproducción asistida FIV: Fertilización in vitro FIGO: Federación Internacional de Ginecología y Obstetricia ICSI: Inyección citoplasmática de espermatozoides RLA: Red latinoamericana de fertilidad DPPNI: Desprendimiento prematuro placenta normoinserta RCIU: Restricción del crecimiento intrauterino IIU: Inseminación intrauterina FSH: Hormona folículo estimulante HSG: Histerosalpingografía OMS: Organización mundial de la salud VIH: Virus de inmunodeficiencia humana HOC: hiperestimulación ovárica controlada LH: Hormona luteinizante hGC: Hormona gonadotropina coriónica humana GnRH: Hormona liberadora de gonadotropina GIFT: Transferencia intratubarica de gametos ZIFT: Transferencia intratubárica de cigotos 5 RESUMEN El embarazo en edades tardías es una condición que ha aumentado en los últimos años. En 1958 la FIGO definió como “añosa” a toda mujer que se embaraza después de los 35 años, generalmente esto se asocia con mayor riesgo de complicaciones perinatales. Objetivo: Conocer las complicaciones que se presentar con mayor frecuencia en embarazadas de edad materna avanzada sometidas a algún método de reproducción asistida en comparación con mujeres del mismo grupo de edad con embarazos espontáneos atendidas en el Hospital General de México “Dr. Eduardo Liceaga” entre el año 2011 y 2013. Método: Se realizó un estudio retrospectivo, descriptivo y analítico de casos y controles. Resultados: Se incluyeron 1365 mujeres, atendidas en el Hospital General de México “Dr. Eduardo Liceaga” del 1 Enero del 2011 al 31 de Diciembre 2013, con un promedio de edad de 38.4 años, con cualquier edad gestacional y con cualquier vía de resolución de la gestación (aborto, parto o cesárea), se dividieron en dos grupos de acuerdo a tipo de embarazo el cual podía ser espontáneo o logrado por TRA. En el embarazo espontáneo se encontraron 1239 (89%) mujeres y en embarazo logrado por TRA se encontraron 126 pacientes (11%), se observó que la principal complicación en ambos grupos fue la diabetes gestacional, sin embargo se observó que se duplico la incidencia en mujeres sometidas a alguna TRA (15.1%), la segunda complicación fueron enfermedades hipertensivas (6.9%), hemorragia obstétrica (0.8%) y por ultimo sepsis (0.1%). A su vez se observó la vía de resolución más frecuente en ambos grupos fue por cesárea (42.6%) en comparación con parto (24.1%). Conclusión:. En las embarazadas de 40 o más años de edad la principal causa de complicación del embarazo fue la diabetes gestacional, seguida por los trastornos hipertensivos inducidos por la gestación, que tuvieron una incidencia similar a la de la población general. La cesárea fue la vía de resolución más frecuente. La sepsis y la hemorragia obstétrica se presentaron en el mismo porcentaje en ambos grupos de estudio. El porcentaje de abortos fue mayor en mujeres sometidas a TRA. Palabras clave: edad materna avanzada, técnicas de reproducción asistida, resultados perinatales. 6 INTRODUCCIÓN Las estadísticas internacionales han demostrado que la infertilidad afecta a 10-15% de las mujeres con actividad sexual regular con edad entre 15-44 años , lo cual ha incrementado, ya que en el siglo pasado se reportó una frecuencia de 6.5%. Asimismo, se ha estimado que la incidencia acumulativa de su fertilidad es de 10.4%, mientras que la otra parte del grupo de estas mujeres han necesitado los servicios de fertilidad con un especialista, cuando menos una vez en su vida. Sin embargo este aumento también se debe a que hoy en día las mujeres desean embarazarse cuando la fertilidad natural está en declive, sobre todo por las tendencias sociales a buscar el embarazo a mayor edad, lo que deriva en trastornos ovulatorios y aneuploidias, además de la exposición a padecimientos de transmisión sexual, como la enfermedad pélvica inflamatoria, que limitan la fertilidad. La frecuencia de alteraciones en el eje ovárico varía entre los diferentes centros de atención de la infertilidad, pero se ha establecido que la disfunción ovulatoria ocupa 6 y 10%, dentro de los diagnósticos causales de la infertilidad. (1) La European Society of Human Reproduction and Embriology ha reportado cerca de cuatro millones de nacimientos producto de TRA y se estima que alrededor de 1% de todos los nacimientos en Estados Unidos se logran por medio de esta tecnología. (2) Hoy en día, el retraso de la edad de la maternidad en las mujeres de los países industrializados es un hecho claro y contundente. Se trata de una tendencia al alza, pues si bien hasta no hace mucho se consideraba como edad avanzada para ser madre los 35 años o más, trabajos recientes sitúan el punto de corte en los 40 años (3). En los Estados Unidos, el número de primeros nacimientos por cada 1.000 mujeres entre los 40 ylos 44 años de edad se ha incrementado un 70% entre 1991 y 2014. (4) Las razones que lo explican son múltiples, entre ellas podemos citar, el aumento del número de divorcios y segundos matrimonios, el incremento de matrimonios más tardíos, una mayor esperanza de vida al nacimiento, así como un mayor nivel educacional con la consecuente anteposición de una buena y segura carrera profesional a la maternidad que ha disparado la tasa de actividad femenina en los últimos años. A todos estos hechos hay que sumar los continuos avances en las técnicas de reproducción asistida (TRA) y un mejor control obstétrico. (5) La influencia de este retraso de la maternidad en el desenlace obstétrico y perinatal se ha estudiado bien en la literatura científica. La mayoría de los artículos científicos concuerdan a la hora de establecer una relación directa entre un desenlace obstétrico desfavorable y la edad materna avanzada. Otros autores cuestionan estos resultados. La diabetes gestacional, el parto pretérmino o el incremento de la tasa de cesáreas son algunas de las complicaciones obstétricas que aparecen con más frecuencia en gestaciones de mujeres de edad avanzada. Sin embargo, la influencia de la edad materna en un desenlace perinatal adverso es un tema aun en controversia. (5) 7 MARCO TEÓRICO Uno de los cambios más notables en la demografía de los países del primer mundo durante los últimos 20 años ha sido el aplazamiento de la maternidad, hasta después de los 30 años, esto para fines educativos, sociales y razones económicas. Sin embargo el efecto del retraso de la gestación hasta edades maternas más avanzadas han obscurecido el resultado obstétrico y perinatal de las pacientes. El embarazo en edad materna avanzada se define como la edad de 35 años o más, está asociado con eventos adversos del embarazo incluyendo parto prematuro, bajo peso al nacer, defectos cromosómicos, complicaciones del parto y cesárea, por lo tanto se considera un embarazo de alto riesgo. Por otra parte, la relación entre un desenlace obstétrico y perinatal desfavorable y las TRA también ha sido objeto de estudio en la literatura científica. Así, la mayoría de los artículos muestran mayor incidencia de placenta previa, preeclampsia, diabetes gestacional, parto pretérmino y cesárea en los embarazos conseguidos con TRA frente a los concebidos de forma espontánea. (6-7) En Canadá la proporción de nacimientos de mujeres de 30 a 34 años de edad ha aumentado de 18,9% en 1982 a 31,4% en 2005, mientras que en mujeres de 35 a 39 años de edad, estas proporciones han aumentado del 4,7% al 14,5%. La proporción de nacidos vivos de las mujeres de 40 años de años y más también ha aumentado desde el 0,6% en 1982 al 2,9% en 2005. En Suecia, el número de mujeres que dan a luz entre 40 y 44 años de edad y en 45 años o más aumentaron de 5,0 a 10,3 y de 0,2 a 0,5 nacimientos por cada 1.000 mujeres, respectivamente, a partir de la década de 1980 a 2001. En Inglaterra y Gales, el número de mujeres que dan a luz entre 40 y 44 años y de 45 años o más aumentaron de 05.01 a 08.04 y de 0,3 a 0,5 nacimientos por cada 1.000 mujeres, respectivamente, entre 1991 y 2001. En los Estados Unidos, el número de mujeres que dan a luz entre 40 y 44 años y de 45 años o más aumentaron de 3,8 a 7,4 y 0,2 a 0,4 nacimientos por cada 1.000 mujeres, respectivamente, entre 1981 y 1999. Es un hecho bien establecido que la fecundidad disminuye y el riesgo de aborto espontáneo aumenta con la edad . Sin embargo, los enormes avances en medicina reproductiva han compensado, en cierta medida, la disminución natural en la fecundidad y las mujeres hoy en día incluso posmenopáusicas han quedado embarazadas a través de ovocitos de donación. .FISIOPATOLOGIA Disminución progresiva en la fertilidad Existe dos eventos importantes: una disminución progresiva del número de oocitos y también una mala calidad de los oocitos (8). La mayor cantidad de oocitos está en la edad embrionaria, ya que a las 20 a 22 semanas existen 6.000.000 de oocitos; luego, al nacimiento, la cifra cae hasta 1.000.000, en la menarquía disminuye hasta 400.000, para finalmente alcanzar una cifra casi nula en la menopausia. Los oocitos decrecen por muerte celular programada, por ciclos anovulatorios, embarazos y lactancia. (9) Cuando la mujer envejece también lo hacen sus oocitos. Existe una declinación cualitativa fisiológica, tanto estructural como funcional, de los oocitos que ocurre con la edad de la mujer y, por lo tanto, se produce 8 aumento de la tasa de abortos espontáneos y de los recién nacidos con anomalías cromosómicas (10). En condiciones naturales, luego de un año de vida sexual normal, el 75% de las mujeres de 30 años tendrán un nacido vivo, cifra que disminuye a 66% en mujeres de 35 años, y a 44% en mujeres de 40 años (11). En el estudio de 30.102 ciclos, tanto de fertilización in vitro (FIV) como inyección citoplasmática (ICSI), de los centros de la red latinoamericana de fertilidad (RLA), se observó que en las mujeres menores de 35 años la tasa de implantación fue de 18,6% y de 31,4% de nacidos vivos, pero en mujeres mayores de 39 años la tasa de implantación decrece a 8,2% y los nacidos vivos solamente alcanzaron el 11,3%. Aumento de la morbimortalidad materna No está definido a qué edad aumenta el riesgo de morbimortalidad materna en estas mujeres; ya que hay poca literatura al respecto y sólo existen estudios de series con pequeñas poblaciones, muchos con multíparas o en centros de fertilización asistida. Se considera que el grupo real de importancia son las mujeres de 40 años o más, que tienen un aumento significativo de pérdida gestacional precoz, hipertensión arterial, diabetes, hemorragia periparto, partos instrumentales, operación cesárea y mortalidad materna (12). La pérdida gestacional precoz es un factor determinante en la fertilidad de la mujer de mayor edad; ya que la tasa de aborto espontáneo aumenta con la edad. En mujeres menores de 33 años la tasa de aborto corresponde a 9,9%, la que aumenta progresivamente junto con la edad. Así, la tasa de aborto para mujeres entre 33-34 años es de 11,4%; para el grupo de 35-37 es de 13,7%, en mujeres entre 38-40 años es 19,5%; para las de 41-42 años es de 29,9% y en las mayores de 42 la tasa de aborto espontáneo llega a 36,6% (13). El embarazo en la edad materna avanzada se asocia con un aumento del riesgo de complicaciones obstétricas secundarias a las enfermedades médicas subyacentes, a la disminución de la reserva cardiovascular y de la habilidad adaptativa al estrés físico que acompaña el envejecimiento. Como consecuencia de ello aparecen con mayor frecuencia complicaciones maternas tales como hipertensión arterial, diabetes gestacional y pregestacional. Hipertensión arterial y diabetes. Tanto la hipertensión arterial como la diabetes son patologías que aparecen como consecuencia de la mala adaptación de la mujer mayor de 40 años al estrés del embarazo. En un estudio retrospectivo realizado en el Hospital General de México “Dr. Eduardo Liceaga” durante el periodo Enero del 2011 – Diciembre del 2013, hubo un total de 5953 pacientes embarazadas, de las cuales 1365 fueron pacientes en el grupo de edad de 35-45 años, se observa un índice de diabetes gestacional 8.7%, en comparación con madres del grupo de edad 25-34 años con una tasa de 4.2%. Durante el mismo periodo, se analizaron los nacimientos en el contexto del síndrome hipertensivo del embarazo (hipertensión arterial crónica, preeclampsia, hipertensión arterial crónica mas preeclampsia sobreagregada y eclampsia) y se observó que en el grupo de mujeres de 35-45 años tienen una tasa de incidencia de 6.9% en comparación con el grupo de edad de 25-34 años la cual es del 5%, resulta estadísticamente significativo para este grupo de mujeres. Hemorragia periparto. Este tipo de hemorragias tienenmayor incidencia de ocurrir debido a ciertos cuadros clínicos como placenta previa, desprendimiento prematuro de placenta normoinserta (DPPNI), miomas sangrantes e inercia uterina. (14) 9 Operación cesárea. La tasa de nacimiento vía operación cesárea está sustancialmente elevada por hipertensión arterial, diabetes gestacional, partos pretérmino, retraso del crecimiento intrauterino (RCIU), accidentes placentarios y miomas uterinos al igual que las hemorragias periparto; además del sesgo por parte del obstetra al temor de enfrentar a una primigesta de 40-42 años y lo hace inducir mayores tasas de cesáreas. De los mismos registros del Hospital General de México “Dr. Eduardo Liceaga”, de las 1365 pacientes en edad entre 35-45 años la tasa de cesáreas 42.6% y la tasa de partos de 24.1%. (15) Mortalidad materna. La postergación de la maternidad sobre los 35 años aumenta los riesgos normales de la gestación, por lo que constituye un problema de salud pública mundial, que sigue en aumento a pesar de los esfuerzos regionales de prevención. Además, las tasas de mortalidad más altas en relación a los grupos etarios corresponden a las mujeres de 40 años o más. Morbilidad perinatal En esencia, la morbilidad perinatal se encuentra afectada por la presencia de patologías como síndrome de Down, malformaciones congénitas, bajo peso de nacimiento, parto de pretérmino, y mortalidad fetal tardía. Síndrome de Down. El temor a tener un hijo con síndrome de Down es el motivo de mayor incertidumbre y angustia en mujeres de edad avanzada. Las anomalías cromosómicas constituyen uno de los principales factores de riesgo asociados a la procreación en años tardíos, con un incremento exponencial a partir de los 35 años (11). Las mujeres de 20 años tienen un riesgo de Down de 1 por 1.667 casos y alteraciones cromosómicas de 1 en 526 casos; pero a medida que la edad aumenta, también lo hace la incidencia de tener hijos con síndrome de Down y el número de alteraciones cromosómicas (16) Bajo peso al nacer y parto de pretérmino. Estas patologías se observan con mayor frecuencia en mujeres de 40 años o más, probablemente como consecuencia de un factor de tipo isquémico, lo cual es uno de los tantos factores que se analizan para factores de riesgo de parto prematuro, al que se asocia el factor desconocido que tiene un rol importante. Se considera bajo peso al nacimiento a todo recién nacido con peso menor de 2.500 gr, y muy bajo peso de nacimiento a aquel que pesa menos de 1.500 gramos. El parto pretérmino es definido como aquel que ocurre antes de las 37 semanas de gestación. Los datos obtenidos indican que en el grupo de mujeres mayores de 40 tienen un riesgo relativo de 2,48. Mortalidad fetal tardía (mortinatos). La alta tasa de mortalidad fetal en el grupo de mujeres mayores de 40 años, se explica en esencia por causas de origen fetal (10%), placentarias (10%) y maternas (80%); y al igual que en las patologías anteriores la causa desconocida aporta un alto porcentaje. Mortalidad fetal tardía es definida como muerte durante la gestación desde las 22 semanas o peso de 500 gramos al momento del parto. (17) Métodos de reproducción asistida Inseminación artificial En una relación sexual, un varón con cuenta espermática normal deposita en promedio 100 millones de espermatozoides móviles en el tercio superior de la vagina, debido al pH de esta, la mayoría de ellos quedan 10 arrestados en la región, otro tanto no sobrepasa las criptas cervicales y los que alcanzan el moco endocervical se desplazan fácilmente al útero, llegando a él algunos miles y sólo pocos a las trompas de Falopio. (18) La inseminación artificial es uno de los procedimientos básicos en la reproducción asistida, como el tratamiento de la infertilidad, cuyo objetivo esencial es depositar de manera artificial espermatozoides directamente en la cavidad uterina, y de esta forma evitar obstáculos a lo largo de su recorrido, además de favorecer su llegada al sitio donde ocurre la fecundación. La inseminación artificial es el depósito de semen en el aparato reproductor femenino con la finalidad de favorecer el encuentro de los espermatozoides ye l ovocito, sin la necesidad de un contacto sexual, para así ayudar a la gestación. (19) CLASIFICACIÓN Puede clasificarse de diversas maneras: Homologa o conyugal, cuando el semen utilizado corresponde a la pareja o esposo. Heterologa, cuando el origen de los espermatozoides proviene de donador. Con semen en fresco o criopreservado, se refiere al tiempo transcurrido después de la obtención de la muestra del semen. En el caso de semen de donador se prefiere el uso de muestras criopreservadas de varones con fertilidad demostrada y que hayan cumplido un protocolo de estudio previo a la obtención de la misma, así como posterior a seis meses de cuarentena para comprobar que se trate de una muestra segura y de calidad.Vaginal, cervical o intrauterina, de acuerdo con el sitio de depósito de la muestra de semen, se prefiere la inseminación intrauterina (IIU) debido a que se asocia con mejores resultados reproductivos. En ciclo natural o con estimulación ovárica con cualquiera de las siguientes alternativas: citrato de clomifeno, inhibidores de la aromatasa, gonadotropinas y/o con FSH (hormona foliculoestimulante) recombinante. (19,20) EVALUACION PREVIA Es necesario realizar una evaluación integral de la pareja con infertilidad a fin de establecer el diagnóstico y por consiguiente, un tratamiento específico. Para realizar la IIU se requiere de las siguientes condiciones; permeabilidad por lo menos una de las trompas de Falopio, demostrada mediante histerosalpingografia (HSG); cavidad uterina normal, evidencia de HSG, ultrasonido o histerosonografía; cultivos negativos para Chlamydia, confirmación de ovulación y que la muestra espermática se encuentre en parámetros aceptables, de acuerdo con los criterios actuales de cantidad, movilidad y morfología establecidos por la Organización Mundial de la Salud (OMS) en 2010. (20) INDICACIONES DE INSEMINACION HOMOLOGA Hoy en día, la inseminación artificial homóloga se indica en varones con muestras espermáticas levemente alteradas o bien cuando existe incapacidad para depositar el semen en la vagina después de una disfunción eréctil, eyaculación retrograda o hipospadias. En la presencia de anticuerpos antiespermatozoides en el varón, infertilidad por causa no determinada o inexplicable, factor cervical alterado, aparición de anticuerpos antiespermatozoides en el moco cervical, alteraciones ovulatorias, síndrome de ovario poliquístico y 11 endometriosis etapas I y II son situaciones en las que la IIU también pueden vincularse con resultados reproductivos favorables. Asimismo son indicativos de este tipo de inseminación las condiciones especiales donde se requiere selección del sexo, incluso en parejas en espera de fertilización in vitro (FIV), dado que algunas prefieren someterse a esta alternativa por tratarse de un procedimiento de menor complejidad. (21) En varones infectados con el virus de inmunodeficiencia humana (VIH), la inseminación es un procedimiento seguro, eficiente y reproducible; la muestra del semen se prepara realizando repetidos lavados con el propósito de eliminar el plasma seminal y los posibles virus que en él se pudieran encontrar, luego está se procesa mediante gradientes de densidad swim up. La muestra final se divide en dos fracciones: una de ellas se utiliza para descartar la presencia del VIH por medio del análisis de carga viral de DNA y RNA con PCR (reacción en cadena de polimerasa) y la otra se destina a la inseminación artificial. El factor cervical como causa de infertilidad aún se debate y existen numerosas publicaciones en contra de la IIU como alternativa eficaz para tratar la alteración cervical, pues se argumenta que no hay beneficio en la tasa deembarazo, Cochrane concluye que no existen pruebas en torno a que la IIU sea un tratamiento efectivo para la hostilidad cervical. (22) INDICACIONES DE INSEMINACIÓN HETEROLOGA En la actualidad, las principales indicaciones para el uso de semen de donador han disminuido con la aparición de la inyección intracitoplasmática de espermatozoides (ICSI), por lo que hoy en día solo se indica en varones con alteración espermática grave, azoospermia con biopsia testicular negativa, infección por VIH o hepatitis C en el hombre, isoinmunización grave por factor Rh en mujeres solteras y en casos donde exista dificultad para acceder a las técnicas de reproducción asistida (TRA), en situaciones en las que la ICSI por factor masculino seriamente afectado no fue exitosa cuando se cuenta con embriones con diagnóstico genético de preimplantación alterado. (21) CONTRAINDICACIONES La inseminación artificial intrauterina se contraindica cuando existen anormalidades cervicales que impidan el procedimiento, como atresia cervical, inflamación cervical grave, alteración inflamatoria de la cavidad endometrial (endometritis), obstrucción tubarica bilateral y variación espermática grave que no permita obtener por lo menos cinco millones de espermatozoides móviles después de la capacitación. (22) RECOLECCIÓN DE LA MUESTRA La muestra se recolecta por medio de masturbación en un frasco estéril, con un periodo ideal de abstinencia mínimo de dos días y un máximo de siete. De preferencia, debe tomarse en el laboratorio con el fin de limitar la exposición del semen a las fluctuaciones de temperatura y para controlar el tiempo entre la recolección y el análisis. La muestra se debe mantener a una temperatura de 20 y 37° C. TECNICAS DE PREPARACIÓN ESPERMÁTICA Es preferible contar con análisis previo de semen que permita elegir el método de preparación de la muestra a inseminarse; sin embargo, el día del procedimiento pueden encontrarse características diferentes, dada la 12 variabilidad biológica conocida en el varón, lo que conlleva a un cambio de decisión. La calidad del eyaculado es el principal factor para seleccionar el método de preparación espermática. Con el progreso de las técnicas de laboratorio, las muestras seminales son preparadas o “capacitadas”, esto permite separar los espermatozoides móviles y eliminar el plasma seminal y sus impurezas, células inmaduras y detritus, con la finalidad de depositar la cavidad uterina sólo espermatozoides con movilidad progresiva. (18) RECUENTO DE ESPERMATOZOIDES MÓVILES Es la selección de espermatozoides móviles progresivos posterior a la preparación de la muestra seminal en el laboratorio. Toma en consideración el volumen de la muestra y el porcentaje de espermatozoides móviles por mililitro. Este parámetro favorece la toma de decisiones respecto a la técnica de reproducción asistida más adecuada para el paciente, en términos de tasas de embarazo. No hay un consenso sobre el límite inferior de la calidad espermática para lograr un embarazo por inseminación artificial. La mayor parte de los autores coinciden en que con cifras menores a 4% de espermatozoides de forma normal la posibilidad de lograr un embarazo se asocia con un pronóstico deficiente. La tasa de embarazo es menor si el semen contiene menos de 10 millones de espermatozoides, otros investigadores mencionan rasgos de tres millones de espermatozoides móviles, se recomienda la fertilización in vitro (FIV) y con menos de un millón, la alternativa a seguir es la ICSI. (21) HIPERESTIMULACIÓN OVÁRICA CONTROLADA Esta técnica, aunada al uso de gonadotropinas solas o combinadas en la IIU representa un tratamiento que se utiliza a menudo con eficacia para la infertilidad. Eleva las tasas de embarazo al aumentar el número de gametos en las trompas uterinas, favorece la resolución de disfunciones ovulatorias comunes, la programación del momento de la ovulación y la receptividad endometrial. Con la hiperestimulación ovárica controlada (HOC) se trata de llevar dos folículos a la etapa de madurez, si se excede este número, se incrementa el riesgo de embarazo múltiple. Con tres o más folículos maduros este riesgo aumentó de 6.14 a 10% esta posibilidad. En su mayoría, los estudios reportan mayores tasas de embarazo cuando se combina la HOC con la inseminación (17%), en comparación con el ciclo natural o citrato de clomifeno (8%); cuando se utiliza este último a dosis de 50 a 150 mg cada 24 h por cinco días, no hay diferencia si se inicia el tercero o quinto día del ciclo. Con el uso de gonadotropinas la dosis habitual es de 75 a 150 UI por día a partir del tercer día, con esquemas de step down o step up, dependiendo de cada caso. La dosis de gonadotropinas debe individualizarse en función de las características de la paciente y de la respuesta ovárica. (23) SEGUIMIENTO FOLICULAR El primer estudio basal ecográfico se realiza de los días 1 al 3 del ciclo con la finalidad de contar el número y tamaño de folículos antrales, así como las características del endometrio; si existen las condiciones óptimas, se inicia el esquema de hiperestimulación ovárica y se efectúa un ultrasonido ovárico de seguimiento cinco 13 días después de la estimulación para determinar el número y diámetro de los folículos, así como el grosor endometrial. A partir de este momento, el monitoreo folicular y endometrial se individualiza en cada paciente, de acuerdo con la respuesta a la estimulación. La madurez ovular se induce cuando los folículos alcanzan un tamaño de 16 a 18 mm, está puede llevarse a cabo con coriogonadotropina alfa, 250 a 500 mcg o con gonadotropina coriónica humana (hGC) a dosis de 5000, 6500 y 10,000 UI. La tasa de implantación embrionaria se ha correlacionado con el tamaño del folículo; se han reportado tasas de embarazo que van desde 15.3 a 33.3% en pacientes que recibieron hGC cuando el tamaño folicular se encontraba entre 16 y 19 mm de 10.1 a 25% si el tamaño era de entre 20 y 21 mm de 6.5 a 17.2% cuando el folículo oscilaba entre 22 y 23 mm. (20) CANCELACIÓN DE LA INSEMINACIÓN Algunos autores señalan que es suficiente la presencia de más de dos folículos para cancelar el ciclo de inseminación; sin embargo, otros señalan que cuando existan más de siete folículos o una concentración de estradiol mayor o igual a 1385 pg/mL. Si no hay respuesta a la estimulación al día 8 del ciclo, se considera como un criterio para cancelar la estimulación y el procedimiento. MOMENTO DE REALIZAR LA INSEMINACIÓN En cuanto al momento en que se debe realizar la inseminación, también suscita diferencias. Los reportes de la literatura determinan que la ovulación ocurre entre 24 y 56 h, después del inicio del pico de LH, con una media de 32 h. Los mejores resultados se observan cuando se realiza la IIU 36 h después de la aplicación de hGC, en contraposición a si se efectúa a las 24 h. Tres horas antes o después de las 36 h no modifican las tasas de embarazo. (22) MÉTODO DE INSEMINACIÓN La inseminación artificial intrauterina es por mucho el método más común. Se practica mediante la introducción de 0.2 a 0.5 mL de muestra espermática en la cavidad endometrial con un catéter especial y la paciente en posición de litotomía. INSEMINACIÓN INTRAUTERINA SIMPLE VS DOBLE Con la finalidad de mejorar los resultados, se ha propuesto realizar la inseminación a las 24 hrs tras la aplicación de hGC o con doble eyaculado o en dos ocasiones en un ciclo en días consecutivos, aunque estas alternativas no han logrado elevar las tasas de embarazo. Ragni, Zeyneloglu y Bisonnete reportaron un incremento en estas tasas cuando se realizó doble inseminación, con 20 a 30% de éxito por ciclo, en comparación con l0- 15% en los casos que se efectuó inseminación única. Sin embargo, los metaanalisis acerca de inseminación doble no han encontrado diferencia estadística en la tasa de gestación. (22) COMPLICACIONESSe ha reportado infección pélvica en muestras de semen preparadas y no preparadas. Asimismo, existe información de un incremento en la tasa de aborto después de IIU, aunque la razón se desconoce. La incidencia de embarazo ectópico aumenta sobre todo en pacientes con daño tubárico vinculado. También debe considerarse la más rara posibilidad de embarazo heterotópico. 14 TASA DE EMBARAZO El éxito de este procedimiento va de la mano con los factores pronóstico. La tasa de embarazo varía de 8 a 25% por ciclo. Estos resultados pueden modificarse en función de la indicación del procedimiento. Fertilización in vitro Durante las últimas décadas, la incidencia y el reconocimiento de la infertilidad ha incrementado y, con ello, las opciones terapéuticas disponibles para los pacientes. No hace mucho tiempo las técnicas de microcirugía mediante laparotomía fueron reemplazadas por un abordaje laparoscópico menos invasivo. De la misma manera, los procedimientos laparoscópicos ahora están siendo sustituidos por técnicas de reproducción asistida, aún menos invasivas y más eficientes. Debido a los avances en farmacología, biología celular y genética, se ha logrado un mejor y más preciso control sobre los procesos de concepción. Al optimizar la cantidad, calidad, y maduración de gametos, así como su inseminación en un ambiente controlado, ahora se tiene la habilidad de asistir y confirmar la fertilización, además de evaluar el desarrollo de los embriones, efectuar su diagnóstico y selección antes de transferirlos al útero para continuar mejorando las tasas de embarazo, mientras se reducen los embarazos gemelares y aquellos genéticamente anormales. La tecnología de reproducción asistida (TRA) es un término empleado para referirse a la manipulación y manejo de gametos con la finalidad de lograr un embarazo. De acuerdo con la Centers for Disease Control and Prevention (CDC), la TRA incluye todos los tratamientos de fertilidad en los cuales los óvulos, espermatozoides y embriones son manejados en el laboratorio. Los procedimientos en los que únicamente se manejan espermatozoides (p ej. Inseminación intrauterina) o en los que las pacientes son sometidas a inducción de la ovulación sin el objetivo de aspirar óvulos no se clasifican como TRA. Esta tecnología incluye, pero no se limita, a fertilización in vitro (FIV), transferencia intratubarica de gametos (GIFT), transferencia intratubárica de cigotos (ZIFT), criopreservación de embriones y óvulos, donación de embriones y óvulos, y maternidad subrogada. De manera resumida, un ciclo de tratamiento con FIV consta de las siguientes etapas: preparación, hiperestimulación ovárica controlada (HOC), aspiración ovular, fertilización , cultivo y selección embrionaria, así como transferencia de embriones. (22) INDICACIONES Originalmente la FIV fue creada para tratar la obstrucción tubarica, sin embargo hoy en día las indicaciones para llevar a cabo este tipo de tecnología se han ampliado de forma extensa, mismas que se exponen a continuación. -Factor tubárico La FIV se considera el tratamiento de elección en caso de daño tubarico bilateral irreparable, enfermedad adhenrencial grave o en caso de antecedente de salpingectomía bilateral. La controversia ocurre casos de daño parcial o de antecedente de salpingoclasia bilateral, donde mediante técnicas laparoscópicas pudiera corregirse la anatomía de las trompas de Falopio. Dado que la corrección quirúrgica, cuando hay obstrucción tubárica distal, ofrece tasas de embarazo de 10-25% al año del procedimiento y que de 5-20% de estas concepciones resultan en embarazos extrauterinos, en comparación con los resultados de FIV; las técnicas 15 quirúrgicas deben reservarse para pacientes que tienen una contraindicación específica para la fertilización in vitro. (22) -Factor masculino Cerca del 30% de las parejas que sufren infertilidad tienen algún grado de afección en el factor masculino. Cuando este tiene un daño leve o moderado, es decir, si cuenta con al menos 5 millones de espermatozoides móviles totales, se puede ofrecer como primera opción terapéutica la capacitación espermática con inseminación intrauterina (IIU), junto con hiperestimulación ovárica controlada. En estos casos la taza de embarazo por ciclo de tratamiento es de aproximadamente 10-12%. Cuando se trata de oligoespermia o astenospermia grave, o azoospermia que requiera de biopsia testicular para la obtención de espermatozoides (ICSI), es la única opción para lograr una adecuada fertilización del óvulo. Mediante el uso de ICSI, las tasas de embarazo esperadas por ciclo de tratamiento son similares a las obtenidas en pacientes sometidos a FIV con un factor masculino normal. (22) -Endometriosis No se ha logrado establecer de manera definitiva el papel que juega la endometriosis en la fisiopatología de la infertilidad; sin embargo, la alta prevalencia (25-50%) de este padecimiento en pacientes infértiles, en comparación con la población fértil (5%), demuestra la presencia de una clara relación. El grado de gravedad de la endometriosis va de la mano con la incidencia de la infertilidad. Cuando existe una endometriosis moderada o seria, las adherencias ocasionan una alteración mecánica de la pelvis que induce la infertilidad. En casos de endometriosis mínima o leve, se considera que la respuesta inflamatoria-humoral puede interferir con la habilidad de los gametos para interactuar. -Anovulación Los trastornos anovulatorios como el síndrome de ovarios poliquísticos o el hipogonadismo hipogonadotrópico por lo general se tratan de manera efectiva mediante diferentes técnicas para inducir la ovulación, Cuando estos tratamientos fallan después de tres o cuatro intentos, se pueden considerar las técnicas de reproducción asistida. (22) -Infertilidad inexplicable Se estima que alrededor de 30% de las parejas tratadas por infertilidad no tienen un diagnóstico identificable posterior a completar los estudios básicos. Debido a que no hay una etiología en particular, se han propuesto múltiples tratamientos que van desde el manejo expectante hasta las técnicas de reproducción asistida para abordar este problema. Al evaluar los diferentes manejos para la infertilidad inexplicable de forma objetiva es indispensable tomar en cuenta que cerca del 10% de estas parejas se embarazan espontáneamente en el transcurso de un año. La mayoría de los estudios clínicos prospectivos no han logrado demostrar una gran ventaja mediante el uso de citrato de clomifeno o IIU, en comparación con el abordaje expectante. -Otras indicaciones Hoy en día las indicaciones para el uso de técnicas de reproducción asistida no se limitan al tratamiento de parejas infértiles. Las nuevas tecnologías disponibles permiten evaluar la composición genética y 16 cromosómica de los embriones, otorgando la posibilidad de ultraseleccionar embriones antes de transferirlos al útero. Esto da la posibilidad a las parejas portadoras de mutaciones genéticas eliminen el riesgo de transmitir dichas mutaciones a sus hijos y proporciona una ventaja para aquellas con mayor riesgo de aneuploida de sus gametos. (22) PREPARACIÓN PREVIO AL CICLO DE FIV Durante esta fase es indispensable llevar a cabo una historia clínica, exploración física y evaluación preconcepcional completa de la pareja. Resulta importante establecer la capacidad de llevar un embarazo a término, identificar trastornos agregados que pudieran complicar el embarazo y antecedentes familiares de alteraciones genéticas. Como complemento a la evaluación clínica, se completa una lista de estudios básicos, entre ellos infectocontagiosos, tiroideos , etc, para ambos. Si se detecta cualquier alteración con estos estudios, se toma el tiempo necesario para corregir el problema o las precauciones necesarias antes de completar el ciclo. Un aspecto importante que tambiénse debe considerar antes de iniciar con el ciclo es la evaluación exhaustiva de la reserva ovárica, para así determinar el tipo de protocolo de estimulación y la dosis de gonadotropinas necesarias a fin de llevar a cabo la hiperestimulación ovárica controlada. El pronóstico reproductivo se asocia con la edad, el historial reproductivo, los marcadores endocrinos y hallazgos ultrasonográficos. (22) HIPERESTIMULACION OVARICA CONTROLADA La eficacia y mayores tasas de éxito vinculados con la FIV se relacionan con la habilidad de obtener un mayor reclutamiento y desarrollo folicular por medio de dosis suprafisiológicas de gonadotropina. Este, logrando así un mayor número de óvulos disponibles para fertilizar y de embriones, de los cuales seleccionan los de mejor calidad morfológica para transferir. Las pacientes sometidas a una hiperestimulacion ovárica controlada para FIV pueden asignarse a tres grupos principales: aquellas con riesgo incrementado de hiperestimularse (altas respondedoras); en las que espera tener una respuesta adecuada (normorespondedoras) y las clasificadas como respondedoras bajas. Con el objetivo de obtener una respuesta folicular sincrónica y lograr la programación de los ciclos, es conveniente suprimir la actividad folicular durante el ciclo previo al ciclo de estimulación. Esto se consigue mediante la administración de una píldora anticonceptiva combinada de dosis bajas o con el suministro de un agonista de la GnRH en la fase lútea previa. A los cuatro días de haber suspendido la píldora anticonceptiva o a los tres después de haberse presentado la menstruación en un ciclo con agonistas del GnRH, se realiza un ultrasonido basal con la finalidad de evaluar nuevamente y descartar la presencia de quistes funcionales en los ovarios que pudieran interferir en la respuesta a la estimulación. Además se miden los valores basales de estradiol para confirmar que la actividad folicular se encuentra inhibida. Una vez comprobada la supresión ovárica, se inicia la hiperestimulación ovárica controlada utilizando gonadotropinas recombinantes o urinarias. La respuesta a la estimulación se evalúa por medio de ultrasonido y medición de estradiol sérico, para así realizar los ajustes necesarios a las gonadotropinas. Este seguimiento se efectúa cada dos o tres días al principio de la estimulación y a diario hacia el final, hasta alcanzar un tamaño folicular de madurez de 18 mm en por los menos dos folículos. (22) 17 ASPIRACION FOLICULAR La aspiración folicular para extraer los óvulos se ha estandarizado bastante alrededor del mundo. A pesar que antes se trataba de un proceso hospitalario que requería de internamiento y laparoscopia, con la llegada de ultrasonido vaginal ésta se volvió un proceso ambulatorio mucho más seguro, el cual se puede realizar con relativa facilidad bajo ligera sedación. Mediante la visualización y la guía ultrasonográfica por vía vaginal se identifican los folículos y se pasa una aguja con punta ecogénica a través del fórnix vaginal, luego se aspira el líquido folicular en donde se encuentran alojados los ovovitos rodeados de células de granulosa. La aspiración folicular se programa 36 h después de la administración de hGC recombinante. La asepsia se lleva a cabo con un exhaustivo lavado vaginal, utilizando cloruro de sodio al 0.9% y un sistema de aspiración con aguja de 18 G de un solo lumen. (22) MÉTODO DE FERTILIZACIÓN Posterior a la aspiración ovular, se determina la técnica ideal para lograr la fertilización. Esto depende de las características espermáticas y la documentación de fertilización previa, así como la indicación del procedimiento de FIV. La inseminación convencional consiste en exponer directamente del óvulo a una concentración de 30000 a 50000 espermatozoides móviles, después de un lavado. La técnica ha ido mejorando y evolucionando hasta llegar a la inyección intracitoplásmatica del esperma (ICSI) es el método de elección en casos de factor masculino grave. El procedimiento puede resultar en una alta tasa de fertilización y de embarazo clínico, el margen de concentración, motilidad y morfología espermática, aun cuando los espermatozoides, son obtenidos del epidídimo (MESA) o del testículo (TESA). (22) CULTIVO , SELECCIÓN Y TRANSFERENCIA DE EMBRIONES No obstante los grandes avances de diversos ámbitos de esta tecnología, la herramienta para evaluar y seleccionar los embriones a fin de transferirlos se sigue basando en la apariencia morfológica de los mismos. Se ha descrito un sinnúmero de variables morfológicas en embriones en estadio de clivaje y mantenerlos en cultivo extendido hasta el quinto día ha ayudado a identificar mejor aquellos que tendrán más posibilidad de implantarse. Durante el desarrollo embrionario se evalúan los siguientes aspectos: en el día uno la valoración se limita a determinar si el óvulo ha tenido la capacidad de llevar a cabo los cambios sugestivos de fertilización; esto es, se confirma con la presencia de pronúcleos en el citoplasma y la expulsión del segundo cuerpo polar. Ya que se ha confirmado la fertilización, el cigoto o embrión temprano se coloca en medio de cultivo para etapa celular y permanece en una incubadora bajo estricto control de temperatura, pH y concentración de CO2. En los días 2 y 3, el embrión se evalúa de nuevo, describiendo el número de células o blastómeras, el grado de clivaje o división celular, la simetría de las blastómeras, apariencia de del citoplasma, presencia y extensión de fragmentos celulares, así como la manifestación de multinucleación celular. La transferencia en etapa de blastocisto permite limitar el número de embriones a transferir, el proceso de trasladarlos se lleva a cabo en una sala contigua al laboratorio de FIV. Con la paciente en posición de litotomía y la vejiga llena, se coloca un espejo vaginal, se retiran las secreciones vaginales y se aspira el moco cervical, luego se utiliza un catéter de lavado (flushing catéter), con el que se lava el orificio cervical con medio cultivo. Ya que se ha identificado la angulación del cuello uterino y el trayecto hacia la cavidad 18 endometrial, los embriones se cargan en el catetér de transferencia y, con guía ultrasonográfica, este se introduce a través del cuello uterino para depositar los embriones a 1 cm del fondo del útero. A pesar que la técnica varia de centro a centro, la evidencia científica es consistente en sugerir el beneficio de hacer la transferencia bajo control ultrasonográfico, con la vejiga llena y catéteres suaves. SOPORTE DE LA FASE LUTEA El uso de agonistas de GnRH y la extracción de las células de la granulosa durante la aspiración folicular pueden tener como consecuencia defectos en la función del cuerpo lúteo en la fase secretora de los ciclos de FIV. El soporte de la fase lútea, ya sea mediante la administración de hGC o pogesterona, ha demostrado mejorar las tasas de embarazo de manera significativa. La progesterona se utiliza con mayor frecuencia, pues la hGC se asocia con mayor riesgo de síndrome de hiperestimulación ovárica. (22) 19 JUSTIFICACIÓN Actualmente el estilo de vida de las mujeres en edad reproductiva ha llevado a retrasar la maternidad por diversas razones personales y profesionales. Esto ha traído por resultado que las parejas busquen el embarazo a edades más avanzadas; en consecuencia se ha incrementado el uso de técnicas de reproducción asistida. La Federación Internacional de Ginecólogos y Obstetras (FIGO) definió a la ‘edad materna avanzada’ como aquella mayor de 35 años. La edad materna avanzada se considera un riesgo obstétrico alto para complicaciones materno-perinatales y en varias instituciones estas pacientes son manejadas en cuidados de nivel especializado. Los trastornos hipertensivos gestacionales, diabetes, la restricción del crecimientointrauterino, prematuridad, nacimiento por cesárea, puntuación baja de Apgar, muerte perinatal y el peso bajo al nacer son ejemplos de factores que son asociados con la edad materna avanzada. En el Hospital General de México “Dr. Eduardo Liceaga”, se cuenta con el servicio de Medicina Materno Fetal donde se da atención a todas las pacientes con edad materna avanzada, identificando factores de riesgo desde el primer trimestre del embarazo, debido a que es un hospital de referencia a nivel nacional, se reciben pacientes de diferentes estados de la República Mexicana, a pesar de que no se cuenta con un servicio de Biología de la Reproducción, si contamos con las herramientas necesarias para dar atención a pacientes embarazadas con alguna técnica de reproducción asistida, lo que ha hecho que los últimos años tengamos más afluencia de pacientes referidas de diversos centros de reproducción asistida del país. Entre el año 2011 y 2013 se atendieron en total 1365 entre 35-45 años lo que representa el 22.9% del total de las mujeres embarazadas que son vistas en nuestra unidad, se realizó un estudio retrospectivo, descriptivo y observacional en el Hospital General de México Dr. Eduardo Liceaga, con título “Complicaciones en embarazadas con edad materna avanzada” realizado por la Dra. Carmen Aguilar Pérez donde se incluyeron 5963 mujeres con un promedio de edad de 30.84 años (+-4.67), donde se compararon las complicaciones que presentaron mujeres dividas en dos grupos de edad de 25-34 años donde se encontraron 4598 mujeres (77.1%) y 1365 en grupo de edad de 35-45 años (22.9%) atendidas en el periodo del 1° de enero 2011 al 31 de diciembre del 2013, con cualquier edad gestacional y con resolución del embarazo por aborto, parto o cesárea, sanas o que hubieran presentado alguna complicación perinatal donde se observó que las mujeres de 35 años o más se relacionan con mayor riesgo de complicaciones durante el embarazo o en la resolución del mismo, y debido al número creciente de mujeres sometidas a métodos de reproducción asistida, y conociendo que el número de complicaciones materno-fetales son mayores en este grupo de edad, se hace de vital importancia conocer las complicaciones perinatales que presentan estas pacientes en nuestro medio y así lograr la prevención de las mismas, por lo que se realizó este estudio. Objetivos Objetivo General Conocer las complicaciones que se presentar con mayor frecuencia en embarazadas de edad materna avanzada sometidas a algún método de reproducción asistida en comparación con mujeres del mismo grupo de edad con embarazos espontáneos atendidas en el Hospital General de México “Dr. Eduardo Liceaga” entre el año 2011 y 2013. 20 Objetivos Específicos 1.-Identificar el método de reproducción asistida con mayor riesgo de complicaciones perinatales en mujeres de edad materna avanzada. 2. Determinar la vía de resolución de la gestación más común en mujeres de edad materna avanzada sometidas a métodos de reproducción asistida. 3.-Determinar la frecuencia de enfermedades hipertensivas asociadas a la gestación en mujeres de edad materna avanzada sometidas a métodos de reproducción asistida en comparación a mujeres del mismo grupo de edad con embarazos espontáneos. 4.-Comparar la frecuencia de hemorragias obstétricas en mujeres de edad materna avanzada sometidas a métodos de reproducción asistida en comparación a mujeres del mismo grupo de edad con embarazos espontáneos. 5.-Conocer la incidencia de diabetes gestacional en mujeres de edad materna avanzada. MATERIAL Y MÉTODOS TIPO DE ESTUDIO Se realizó un estudio longitudinal, retrospectivo, descriptivo y analítico de casos y controles, de pacientes con edad materna avanzada de 35-45 años con resolución de la gestación, atendidas en Hospital General de México “Dr. Eduardo Liceaga” entre 2011 y 2013. La información se obtuvo, revisando los registros estadísticos del Hospital General de México “Dr. Eduardo Liceaga”. POBLACION DE ESTUDIO Y TAMAÑO DE LA MUESTRA El grupo control estuvo integrado por el total de embarazadas atendidas en el Hospital General de México “Dr. Eduardo Liceaga” del 1º de Enero 2011 al 31 de Diciembre 2013, con edades de 35 a 45 años, con cualquier edad gestacional y con resolución del embarazo por aborto, parto o cesárea, sanas o que hayan presentado alguna complicación perinatal. El grupo de casos se conformó por el total de embarazadas atendidas en el Hospital General de México “Dr. Eduardo Liceaga” del 1º de Enero 2011 al 31 de diciembre 2013, con edades entre 35 y 45 años, las cuales hayan sido sometidas a una técnica de reproducción asistida con cualquier edad gestacional y con resolución del embarazo por aborto, parto o cesárea, sanas o que hayan presentado alguna complicación perinatal. CRITERIOS DE INCLUSIÓN 1. Todas las pacientes embarazadas con edad materna avanzada de 35-45 años de edad atendidas en Hospital General de México “Dr. Eduardo Liceaga”, con resolución del embarazo por aborto, parto o cesáreas, sin ninguna enfermedad crónica asociada. 21 2. Total de pacientes embarazadas entre 35 y 45 años de edad, con embarazos espontáneos quienes tuvieron alguna complicación durante el embarazo o en la resolución del mismo. 3. Total de pacientes embarazadas con edad materna avanzada entre 35 y 45 años, con antecedente de haber sido sometidas a algún método de reproducción asistida, con resolución del embarazo por aborto, parto o cesáreas, sin ninguna enfermedad crónica asociada. 4. Total de pacientes embarazadas entre 35 y 45 años de edad, con antecedente de haber sido sometidas a algún método de reproducción asistida, quienes tuvieron alguna complicación durante el embarazo o en la resolución del mismo. CRITERIOS DE EXCLUSIÓN 1. Pacientes embarazadas menores de 35 años o mayores de 45 años 2. Mujeres embarazadas con enfermedades crónicas pregestacionales. 3. Pacientes quienes tuvieron resolución del embarazo fuera del Hospital General de México “Dr. Eduardo Liceaga”. CRITERIOS DE ELIMINACIÓN 1. Pacientes que no se cuente con el expediente clínico completo. VARIABLES Y ESCALAS DE MEDICIÓN En el trabajo realizado se incluyen variables las cuales se enlistan a continuación, así como su definición, clasificación, escala de medición y unidad de medida a considerar. Variables cuantitativas a) Edad materna b) Edad gestacional Variables cualitativas a) Parto b) Cesárea c) Aborto d) Hemorragia obstétrica e) Preeclampsia f) Eclampsia g) Inseminación artifical h) Fertilización in vitro 1. Parto: Conjunto de fenómenos activos que permiten la expulsión del producto, la placenta y sus anexos por vía vaginal (Gobierno Federal, 2014). Tipo de variable: Dependiente. Escala de Medición: Cualitativa nominal. Unidad de Medida: NA. 22 2. Cesárea: Intervención quirúrgica que tiene como objetivo extraer el producto de la concepción y sus anexos ovulares a través de una laparotomía e incisión de la pared uterina (Secretaría de Salud, 2002). Tipo de variable: Dependiente. Escala de Medición: Cualitativa nominal. Unidad de Medida: NA 3. Aborto: es la expulsión o extracción del producto de la concepción antes de las 21 semanas completas de gestación, el feto habrá de pesar menos de 500 gramos. (Secretaria de Salud 2009) Tipo de variable: Dependiente. Escala de Medición: Cualitativa nominal. Unidad de Medida: NA 4. Hemorragia obstétrica: es la pérdida sanguínea que puede presentarse durante el período grávido o puerperal, superior a 50ml post-parto o 100ml post-cesárea proveniente de genitales internos o externos. La hemorragia puede ser hacia el interior (cavidad peritoneal) o al exterior (a través de los genitales externos). (Secretaria de Salud 2009) Tipo de variable: Dependiente. Escala de Medición: Cualitativa nominal. Unidad deMedida: NA 5. Preeclampsia: Síndrome multisistémico de severidad variable, específico del embarazo, caracterizado por una reducción de la perfusión sistémica generada por vasoespasmo y activación de los sistemas de coagulación. Se presenta después de la semana 20 de la gestación, durante el parto o en las primeras 6 semanas después de éste”. (Secretaria de Salud 2002) Tipo de variable: Dependiente. Escala de Medición: Cualitativa nominal. Unidad de Medida: NA 6. Eclampsia: Pacientes con preeclampsia que presentan convulsiones o estado de coma en ausencia de otras causas y que pueden aparecer antes del trabajo de parto, durante el mismo o después. (Secretaria de Salud 2002) Tipo de variable: Dependiente. Escala de Medición: Cualitativa nominal. Unidad de Medida: NA Criterios de preeclampsia/eclampsia Preeclampsia leve: presión mayor de 140/90 mm Hg, y menor a 160/110 mm Hg, proteinuria menos de 3 g/L en orina de 24 horas o tira reactiva con proteinuria cuantitativa de + o ++ en tiras reactivas. Las cruces, determinadas en el labstix, corresponden a un estimado de proteinuria en mg/dL como sigue: (Guías Práctica Clínica 2010) 23 • Negativa • Trazas: entre 15 y 30 mg/dL • 1+: entre 30 y 100 mg/dL • 2+: entre 100 y 300 mg/dL • 3+: entre 300 y 1,000 mg/dL • 4+: > 1,000 mg/dL Preeclampsia leve: Criterios mínimos PA > o = a 140/90 mm Hg después de 20 semanas de gestación, durante el parto o en las 6 primeras semanas después del parto. Proteinuria > ó = 300 mg/24 horas o > ó = 1+ en pruebas con tira colorimétrica. Preeclampsia severa: Certidumbre aumentada de preeclampsia Se presenta después de 20 semanas de gestación, durante el parto o en las 6 primeras semanas después del parto. PA > ó = 160/110 mm Hg Proteinuria de 2.0 g/24 h o > ó =2+ en pruebas colorimétricas. Creatinina sérica >1.2 mg/100 ml a menos que se sepa que previamente estaba alta. Plaquetas <100 000/mm³ Hemólisis microangiopática (LDH eleveda) mayor o igual a 600UI ALT o AST al doble Cefalea u otra alteración cerebral o visual, persistente Dolor epigástrico persistente Oliguria menor o igual a 500 ml en 24 horas Edema agudo de pulmón Dolor en hipocondrio derecho Restricción del crecimiento intrauterino Oligohidramnios 24 7.-Sepsis: sospecha o infección intrauterina o pélvica probada más datos de respuesta inflamatoria sistémica. Y que presenta dos o más de los siguientes criterios: - Temperatura >38 C o <36 C - Frecuencia cardiaca >90 latidos/min - Frecuencia respiratoria >20 /min - PaCO2 <32 mmHg - Leucos >12,000, <4,000, o >10% bandas - Hiperglucemia (glucosa >120) en ausencia de diabetes - Balance positivo de líquidos (>20 mL/kg dentro 24 horas) (ACOG 2012) 8.-Diabetes Gestacional Definición: Padecimiento caracterizado por la intolerancia a los carbohidratos, con diversos grados de severidad, que se reconoce por primera vez en el embarazo, y que puede o no resolverse después de éste (Gobierno Federal, 2010). Tipo de variable: Independiente. Escala de Medición: Cualitativa ordinal. Unidad de Medida: Se clasifica según White CLASIFICACIÓN DE DIABETES GESTACIONAL SEGÚN WHITE CLASE Diabetes gestacional NO insulino-dependiente A1 Diabetes gestacional insulino-dependiente A2 Edad de inicio >= 20 años B1 Duración <10 años sin lesiones vasculares B2 Edad de inicio a los 10 años de edad C1 Duración 10-19 sin lesiones vasculares C2 Edad de inicio <10 años D1 Duración >=20 años D2 Retinopatía benigna D3 Arterias calcificadas de miembros inferiores D4 Arterias calcificadas de pelvis E Nefropatía F 25 1.Clasificación de Diabetes Gestacional según White 9.- Inseminación artificial: Es uno de los métodos básicos en la reproducción asistida, como tratamiento de fertilidad, cuyo objetivo esencial es depositar de manera artificial espermatozoides directamente en la cavidad uterina, y de esta forma, evitar obstáculos a lo largo de su recorrido, además de favorecer su llegada al sitio donde ocurre la fecundación. Se clasifica en Homologa o heterologa. (COMEGO 2015). Tipo de variable: Dependiente Escala de Medición: Cualitativa nominal Unidad de medida: NA 10.-Fertilizacion in vitro : Es un método de reproducción asistida el cual consta de las siguientes etapas preparación, hiperestimulación ovárica controlada, aspiración ovular, fertilización, cultivo y selección embrionaria así como transferencia de embriones. (COMEGO 2015) Tipo de variable: Dependiente Escala de Medición: Cualitativa nominal Unidad de medida: NA RECOLECCIÓN DE DATOS Y ANÁLISIS DE RESULTADOS El plan y la forma de obtener los datos para el presente trabajo se menciona a continuación: 1. Listado estadístico de todas las pacientes con diagnóstico de embarazo, sin importar resolución del mismo, atendidas en el Hospital General de México “Dr. Eduardo Liceaga” dentro del periodo comprendido entre 1º de enero 2011 y 31 de diciembre 2013, con edades de 35 a 45 años. 2. Computadora con paquete office. 3. Área de archivo para revisión de expedientes de la unidad de Ginecología y Obstetricia del Hospital General de México “Dr. Eduardo Liceaga”. 4. Bibliografía de revistas, artículos, libros, normas oficiales mexicanas relacionados con el tema. 5. Equipo de oficina. Multiorgánico G Cardiopatía H Retinopatía proliferativa R Trasplante T 26 Plan de recolección de datos: 1. Solicitud autorizada por parte del jefe del servicio de la unidad de Ginecología y Obstetricia del Hospital General de México “Dr. Eduardo Liceaga” y de la encargada del área de estadísticas de la Unidad de Ginecología y Obstetricia para obtener el listado de pacientes embarazadas registradas en el período ya mencionado. 2. Recabar los datos especificados en la hoja de recolección de datos tipo Excel. 3. Transcribir la información en un ordenador con hojas de cálculo compatibles con el sistema estadístico a utilizar. IMPLICACIONES ÉTICAS DEL ESTUDIO El trabajo realizado no amerito el sustento del Comité de ética del Hospital General de México “Dr. Eduardo Liceaga” ni de la Comunidad Científica del Hospital, ya que no puso en riesgo el estado de salud físico o mental de las pacientes embarazadas implicadas ni la de sus fetos. Sólo se utilizaron técnicas y métodos de investigación documental retrospectivos y revisión de expedientes clínicos y otros, en los que no se identificó al paciente ni se trataron aspectos sensibles de su conducta. 27 RESULTADOS Se realizó una búsqueda de expedientes clínicos los cuales se registraron en el archivo del Hospital General de México “Dr. Eduardo Liceaga” del 2011 al 2013 pacientes las cuales acudieron para la resolución de la gestación (parto, cesárea o aborto) con edades de 35-45 años y las complicaciones que presentaron fueron (diabetes, hemorragia, preeclampsia leve, preeclampsia severa, eclampsia y sepsis). Durante el estudio se incluyeron 1365 mujeres en el grupo de edad de 35-45 años con un promedio de edad 38.4 años , de las cuales 329 (24.1%) fueron partos, 582 (42.6%) cesáreas y 454 (33.3%) fueron abortos. Se dividió la muestra en pacientes de edad materna avanzada con embarazos espontáneos y pacientes sometidas a técnicas de reproducción asistida. Del total de mujeres con edad materna avanzada ,1239 presentaron embarazos espontáneos, y la resolución de la gestación fueron 322 (26%) por parto, 510 (41.2%) por cesárea y 407 (32.8%) presentaron abortos, 126 pacientes lograron la gestación por técnicas de reproducción asistida, la resolución de la gestación fue de la siguiente manera 7 (5.6%) presentaron parto, 72 (57.1%) cesárea y 47 (37.3%) presentaron abortos. (TABLA 1 Y FIGURA 1 Y 2)RESOLUCIÓN DEL EMBARAZO, MUJERES DE 35-45 AÑOS PERÍODO ENERO 2011 A DICIEMBRE 2013 Resolución del Embarazo Embarazo espontaneo N= 1239 Embarazo con TRA N=126 Resultado Global N= 1365 Parto 322 26% 7 5.6% 329 24.1% Cesárea 510 41.2% 72 57.1% 582 42.6% Aborto 407 32.8% 47 37.3% 454 33.3% Total 1239 126 1365 Porcentaje total 100,0% 100,0% 100,0% Tabla 1: Resolución del embarazo según embarazo espontaneo o con uso de TRA y de manera global 28 En total durante el periodo 2011 al 2013 fueron atendidas 126 pacientes de edad materna avanzada con antecedentes de infertilidad , las cuales fueron sometidas a alguna técnica de reproducción asistida en diferentes centros de fertilidad, las cuales representan el 11% del total de pacientes de edad materna avanzada atendidas en el Hospital General de México. Presentado una edad promedio de 40.8 años. 0 100 200 300 400 500 600 700 Parto Cesárea Aborto FIG 1 Resolucion del embarazo N=1365 0 100 200 300 400 500 600 PARTO CESAREA ABORTO Fig 2. Resolución de la gestación por tipo de embarazo espontáneo o por TRA ESPONTANEO TRA 329 582 454 Total de pacientes atendidas 2011-2013 con edad materna avanzada, y sus vías de resolución. 29 Se observó que fue mayor el número de cesáreas (57.1%) y abortos (37.3%) en pacientes sometidas a técnicas de reproducción asistida en comparación con las pacientes de edad materna avanzada con embarazo espontaneo con porcentaje de cesáreas (41.2%) y abortos (32.8%). (FIGURA 2) Dentro de las complicaciones identificadas en las pacientes de edad materna avanzada se encontraron diabetes gestacional (8.7%), hemorragia (0.8%), preeclampsia leve (3.9%), preeclampsia severa (2.9%), eclampsia (0.1%), sepsis (0.1%), se observó que la diabetes gestacional (15.1%), hemorragia (3.9%) , preeclampsia severa (3.1%) y preeclampsia leve (7.2%) son más frecuentes en mujeres sometidas a métodos de reproducción asistida, tal y como lo podemos observar en la (TABLA 2 Y FIGURA 3) sin embargo en las mujeres con embarazos espontáneos se presentó un caso de sepsis y eclampsia lo cual no se observó en el otro grupo de pacientes. COMPLICACIONES EN EMBARAZADAS DE EDAD MATERNA AVANZADA ATENDIDAS EN HGM DE ENERO 2011 A DICIMEBRE 2013 Complicaciones TIPO DE EMBARAZO Resultado global N= 1365 Espontáneo N= 1239 TRA N=126 Diabetes Gestacional 101 19 120 8.15% 15.1% 8,7% Eclampsia 1 0 1 0.05% 0% 0,1% Hemorragia 6 5 11 0.5% 3.9% 0,8% Preeclampsia leve 44 9 53 3.6% 7.2% 3,9% Preeclampsia severa 35 4 39 2.8% 3.1% 2,9% Sepsis 1 0 1 0.05% 0% 0,1% Ninguna 1051 89 1140 84.8% 70.7% 83.5% Tabla 2: Complicaciones encontradas en el grupo de estudio, de manera global y por tipo de embarazo 30 DISCUSIÓN Uno de los cuestionamientos principales del trabajo era saber si los resultados perinatales de un embarazo logrado por técnicas de reproducción asistida en mujeres de edad materna avanzada con mayor frecuencia eran adversos en comparación con embarazos espontáneos en el mismo grupo de edad, se ha demostrado en diferentes estudios que la edad materna avanzada puede influir negativamente en el resultado del embarazo presentando mayor riesgo de aborto espontáneo. La reserva ovárica disminuye con la edad, lo que hace que la calidad de los oocitos también disminuya, lo que genera mayor índice de aneuploidias. Se ha observado que 2/3 de los abortos de mujeres embarazadas en edades tardías presentan alteraciones cromosómicas. Por esta razón los embarazos espontáneos en la perimenopausia son menores, lo que lleva a las pacientes a buscar un embarazo por medio de técnicas avanzadas de reproducción. (25) En nuestro estudio observamos que la tasa de abortos en mujeres de edad materna avanzada es alto 33.3 % sin embargo en comparación con un estudio que se realizó comparando mujeres en los grupos 25-34 años con mujeres de 35-45 años de edad, la incidencia de aborto no es mayor ya que la tasa fue de 46.8 % en el Hospital General de México “Dr. Eduardo Liceaga” en el periodo de 1º de Enero 2011 al 31 de Diciembre del 2013. De acuerdo con la mayoría de los estudios hemos hallado una asociación entre la edad materna avanzada y un mayor riesgo de desarrollar patología gestacional como diabetes o estados hipertensivos del embarazo. La diabetes gestacional fue la principal complicación en nuestra muestra con un porcentaje de 8.7% muy similar a lo reportado en otros estudios Hera y cols. (24), se observó una mayor incidencia de la misma en mujeres sometidas a TRA duplicándose la tasa 15.1% esto se podría explicar porque la edad promedio de las 0 20 40 60 80 100 120 Diabetes gestacional Eclampsia Hemorragia Preeclampsia leve Preeclampsia severa Sepsis Figura 3 Complicaciones por tipo de embarazo Espontáneo TRA No se incluyen pacientes sin complicaciones. 31 mujeres sometidas a TRA fue de 40.8, la cual es mayor que la edad de las pacientes con embarazos espontáneos. La Organización Mundial de la Salud define a la mortalidad materna como la causa de defunción de la mujer durante el embarazo, parto o dentro de los 42 días siguientes a la terminación del embarazo, debida a cualquier causa relacionada con o agravada por el embarazo o su atención, pero no por causas accidentales o incidentales (OPS/OMS, 1995:139). Dentro los factores de riesgo de mortalidad materna se encuentra la edad materna avanzada con un riesgo 3.7 veces mayor que la población general, y las principales tres causas son hemorragia, trastornos hipertensivos y sepsis. En nuestro estudio observamos que los trastornos hipertensivos (6.9%) y las hemorragias obstétricas (0.8%) ocupan el segundo y tercer lugar, se observa una mayor incidencia en mujeres sometidas a TRA. Las pacientes de edad materna avanzada son mujeres de riesgo particularmente elevado para desarrollar preeclampsia así como enfermedad cardiovascular, esta situación es cada vez más frecuente debido al efectivo control de la natalidad, los avances en la tecnología de reproducción asistida y el mayor nivel educacional. Los trastornos hipertensivos se observaron como la segunda complicación con porcentaje total de 6.9 %, se observó mayor incidencia en las mujeres sometidas a TRA con un porcentaje de 10.3% esto podría relacionarse por la frecuencia aumentada de enfermedades crónicas como la hipertensión arterial sistémica y diabetes mellitus en pacientes mayores de 40 años. Se observó en un estudio observacional descriptivo realizado en el Hospital Universitario de Salamanca del 2006 al 2011, 12 pacientes con diagnóstico de preeclampsia con edad materna avanzada, se concluyó que la edad materna avanzada aunque no se relaciona con las cifras tensionales, proteinuria, transaminasas, deshidrogenasa láctica, plaquetas o tratamiento hipotensor, incrementa sin embargo el tiempo de hospitalización, lo que contribuye a empeorar la evolución de la enfermedad está relacionada con rasgos del síndrome metabólico como la dislipidemia pregestacional y el nivel de ácido úrico, que es un marcador de estrés oxidativo, daño tisular e inflamación y cuya elevación puede ser al igual que la dislipidemia, la expresión de un síndrome metabólico subyacente. En nuestro estudio se observó un índice alto de cesáreas en pacientes de edad materna avanzada la cual es de 42.6%, e incluso es mayor en las pacientes sometidas a TRA la cual es del 57.1%, estos datos se relacionan a lo observado en otros estudios, como los de Vázquez y cols. realizado en el 2010 donde se observó enlentecimiento de la dilatación del parto asociada a la edad materna, sobre todo cuando se trata de pacientes primíparas (25), así como la necesidad de detener el uso de oxitocina durante el trabajo de parto, ambos hechos pueden determinarla forma de finalización del embarazo en nuestra unidad, podríamos explicar este aumento de cesáreas en mujeres de este grupo de edad, debido a que las pacientes que se identifican con embarazos de alto riesgo en el Hospital General de México “Dr. Eduardo Liceaga” se ingresan para inducción del trabajo de parto si cuenta con condiciones favorables para el mismo a la semana 39 de gestación, para disminuir el riesgo de complicaciones materno-fetales y esto muchas veces termina en distocia. 32 CONCLUSIONES Realizando un análisis de nuestros resultados concluimos que la edad materna avanzada en nuestro medio es factor de riesgo para presentar diabetes gestacional, enfermedades hipertensivas y hemorragia obstétrica, así como mayor tasa de cesáreas, todo ello repercute en la morbilidad materna y fetal, convirtiendo a estas pacientes en un grupo poblacional de alto riesgo obstétrico que requiere una atención prenatal adecuada. En nuestra unidad no contamos con un servicio especializado de Biología de la reproducción, sin embargo al ser un hospital de tercer nivel , nos convierte en un centro de referencia para pacientes con patología obstétrica, y debido a los cambios demográficos que se han observado en la población, las mujeres cada vez postergan la maternidad para edades más avanzadas, lo que es contraproducente para la fertilidad, y se hace mayor uso de las TRA, en nuestro estudio se observó que estas pacientes presentan mayor tasa de abortos, también se concluyó que las TRA aumentan la incidencia de patología obstétrico y neonatal. Debido al aumento de la edad de las mujeres de nuestra población y al aumento de la demanda de TRA, es de suma importancia informar a las pacientes de los riesgos obstétricos y neonatales potenciales, dar un consejo preconcepcional ajustado a la realidad, y que las pacientes realicen un análisis detallado entre las ventajas y desventajas del uso o no uso de las TRA, así como el riesgo de pacientes multigestas que pretenden un nuevo embarazo con TRA. Es de vital importancia identificar pacientes con factores de riesgo que podrían generar complicaciones potencialmente mortales durante la gestación, y como médicos explicar ampliamente los riesgos a los que someteríamos a una paciente si realizamos alguna TRA, sabemos que el deseo de ser padres en muchas parejas es fuerte sin embargo, debemos ser realistas con las pacientes y explicarles que existen patologías que simplemente no hacen posible un embarazo, en el Hospital General de México “Dr. Eduardo Liceaga” manejamos pacientes con patologías de base muy agresivas, por lo que debemos insistir mucho en implementar programas de planificación familiar, junto con otros servicios tratantes; ya que estas pacientes durante su embarazo , atención de parto y puerperio necesitan de un manejo multidisciplinario. 33 REFERENCIAS 1.-Hernandez-Valencia M, Zarate A. Esterilidad inexplicable: evaluación médica terapéutica. 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