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1 UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA DE MÉXICO FACULTAD DE MEDICINA DIVISIÓN DE ESTUDIOS DE POSGRADO E INVESTIGACIÓN CENTRO MÉDICO NACIONAL SIGLO XXI UMAE HOSPITAL DE ONCOLOGÍA TRABAJO DE INVESTIGACION PARA OBTENER EL GRADO DE CIRUGÍA ONCOLÓGICA CORRELACIÓN DE LA PROFUNDIDAD Y TAMAÑO DEL TUMOR ENTRE RESONANCIA MEGNÉTICA NUCLEAR PREOPERATORIA Y REPORTE DE PATOLOGÍA EN MUJERES CON CÁNCER DE ENDOMETRIO OPERABLES. REALIZADO EN EL HOSPITAL DE ONCOLOGÍA CMN SXXI, IMSS. NOMBRE DEL ALUMNO TUTOR ADALID PÉREZ CASTILLEJOS JOSÉ A. ABREGO VÁSQUEZ Número de registro nacional: R-2014-3602-37 2015 Ricardo Texto escrito a máquina México D.F. Ricardo Texto escrito a máquina Ricardo Texto escrito a máquina UNAM – Dirección General de Bibliotecas Tesis Digitales Restricciones de uso DERECHOS RESERVADOS © PROHIBIDA SU REPRODUCCIÓN TOTAL O PARCIAL Todo el material contenido en esta tesis esta protegido por la Ley Federal del Derecho de Autor (LFDA) de los Estados Unidos Mexicanos (México). El uso de imágenes, fragmentos de videos, y demás material que sea objeto de protección de los derechos de autor, será exclusivamente para fines educativos e informativos y deberá citar la fuente donde la obtuvo mencionando el autor o autores. Cualquier uso distinto como el lucro, reproducción, edición o modificación, será perseguido y sancionado por el respectivo titular de los Derechos de Autor. 2 INSTITUTO MEXICANO DEL SEGURO SOCIAL UMAE 611 HOSPITAL DE ONCOLOGIA CMN SXXI SERVICIO DE TUMORES GINECOLOGICOS AUTORIZACION DE TESIS __________________________ Dr. Adalid Pérez castillejos _______________________ ____________________ Dr. José A Abrego Vásquez Dr. Félix Quijano Castro ____________________________ ______________________________ Dr. Mara Denhy Mendoza Jiménez Dr. Jorge Armando Castelán Pedraza. Imagenología servicio de RMN Anatomía Patológica . Asesores de tesis _______________________ Dr. Francisco Gallegos Profesor titular del curso de Especialidad Cirugía Oncológica Hospital de Oncología CMNSXXI ________________________ Dr. Gabriel González Ávila Director de Educación e Investigación en Salud Hospital de oncología CMN SXXI 3 1'.\1'" 1 ,,( 1 DireC C10ll de PrestacioJ1e'S Med~as l .-.-.. ' ""'"""" ~~ .... , _ ..... ~" """",,,,_ .. ........., ... "" s.. ... c_ """' .. __ ..... 1" ..... , __ " s-o 4(t5." ..... DI' 0IfC0l¡X; .... ctO",.o "'.,,,:,, ."",,,,, ... S'GlO ". ~. ' ..... ".C. J OS[ ~L8[1ITO ~8R[(¡O IIASQUfZ PRESENTE 'tnOO ~I "11'_ lO oot fico"". Que <:1 ~ ~ nve>"<¡<><IÓn ron ',lUlo CORR . ..... ClÓN D ...... PROfUNDIDAO V U MAÑO OEL TuMO R .NT~! RE SONANC'A MA(¡N inCA NuCL!AR PREOP!RATOR IA v REPORn D. PATO<.oGb EN MUJERES CON CÁNCER DE [NDOMURIO QPU'AeLES. """ ."",."ó • ,,,,, .. <let0<J0n de n'~ ~on1i" L",.I do 10 •• "'-"'" V ¡"t . .... In .. ,SI'~~, .n SooIU<l, <lO ocuoroo con .... , .. ~ <le , ,,' ''''''V'''''''' <1< .... ,ev",,,, ... Cu,","o ron '" CAl"" metOOC>l<.gou v lo< re<!u .... m' .... ''''' <1< E' " a V "" In .. ">gaoOO , p<oc lo Q"" .' ~,," - - n A U 1 O R J I A P P ron'" ""me<» <1< roy'''''' ;t>Otrtooonot' IMSS 4 CORRELACIÓN DE LA PROFUNDIDAD Y TAMAÑO DEL TUMOR ENTRE RESONANCIA MEGNÉTICA NUCLEAR PREOPERATORIA Y REPORTE DE PATOLOGÍA EN MUJERES CON CÁNCER DE ENDOMETRIO OPERABLES Pérez Castillejos Adalid, Abrego Vázquez José A, Quijano Castro Félix, Mendoza Jiménez María Denhy, Castelán Pedraza Jorge Armando. INTRODUCCIÓN. El cáncer de endometrio es el tumor ginecológico maligno más común en Estados Unidos. La mediana de edad del diagnóstico es de 61 años. Actualmente la cirugía juega un papel vital en el tratamiento de cáncer de endometrio en todos los estadios, a pesar de ser el cáncer ginecológico más común en países desarrollados, todavía hay muchas preguntas sin respuestas sobre el tratamiento quirúrgico óptimo. OBJETIVO. Determinar la correlación del grado de profundidad y tamaño del tumor entre Resonancia Magnética nuclear y reporte de patología definitivo en mujeres con cáncer de endometrio MATERIAL Y MÉTODO: Estudio retrospectivo realizado entre octubre 2013 a octubre 2014 en el Hospital de Oncología CMN SXXI. Para el análisis estadístico comparativo de los datos se utilizó la prueba coeficiente de correlación de Pearson, se estudiaron variables de correlación de tamaño, localización y profundidad de invasión entre IRM preoperatorio y RHP definitivo. RESULTADOS: La correlación observada en nuestro estudio de cohorte fue la siguiente: para el tamaño fue una correlación de 0.35 con una p= 0.01, para la localización en el fondo uterino una correlación del 50% para el cuerpo del 75.5% y para el istmo del 100%. Con una R de Pearson de 0.44 y de spearman 0.39 y una P= 0.03, para la profundidad >50% fue de 69.2% y para invasión <50% de 77:8%, con una R de Pearson de 0.4 y correlación de spearman 0.46 y una p= 0.04 CONCLUSIÓN: Los resultados en este estudio fueron significativos en relación a la localización y profundidad de invasión, se requiere de nuevos estudios con número de muestra mayor para así determinar su utilidad para clasificar en grupos de riesgos preoperatoriamente y evitar la linfadenectomía en las pacientes que están en bajo riesgos de actividad pélvica y para aortica 5 ÍNDICE Contenido Pág. Antecedentes 06 Planteamiento del problema 15 Pregunta de investigación 17 Justificación 17 Hipótesis 18 Objetivo Principal 18 MATERIAL Y MÉTODO 18 Tipo de estudio 18 Diseño del estudio 18 Lugar del estudio 18 Población 19 Criterios de inclusión exclusión y eliminación 19 Tamaño de la muestra 20 VARIABLES Variables dependientes20 Variables independientes 21 DESCRIPCIÓN GENERAL DEL ESTUDIO 22 CÁLCULO DEL TAMAÑO DE LA MUESTRA 22 ANÁLISIS ESTADÍSTICO 23 CONSIDERACIONES ÉTICAS 23 RECURSOS 24 RESULTADOS 25 DISCUSIÓN 30 CONCLUSIONES 31 CONSIDERACIONES ÉTICAS 32 CRONOGRAMA DE ACTIVIDADES 33 CARTA DE CONSENTIMIENTO INFORMADO 34 HOJA DE CAPTURA DE DATOS 35 REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 36 6 ANTECEDENTES El cáncer de endometrio es el tumor ginecológico maligno más común en Estados Unidos. The American Cáncer Society estimó 42 160 casos y 7 780 muertes en el 2009.1La mediana de edad del diagnóstico es de 61 años, presentándose entre mujeres de 50 y 60 años. 90% de los casos ocurre en mujeres de 50 años. Cerca de 20% son diagnosticados antes de la menopausia, incluyendo 5% desarrollan la enfermedad antes de los 40 años. En México, el cáncer de endometrio ocupó en el 2002 el sexto lugar en incidencia entre las mujeres, con 1583 casos notificados, que corresponde 1.4 de los tumores malignos. En el mismo año se comunicaron 237 defunciones equivalentes a 0.43% de las muertes por causas malignas, sin considerar el sexo, para una tasa de mortalidad de 0.5 por cada 100 000 habitantes y una letalidad estimada de 16%.2 Casi el 75% de las mujeres con cáncer de endometrio se presentan con enfermedad en estadio temprano, el 90% experimentan sangrado uterino anormal. Aproximadamente 72% se encuentran en EC I, 12% en EC II, 13% en EC III, y 3% en EC IV.3 Actualmente la cirugía juega un papel vital en el tratamiento de cáncer de endometrio en todos los estadios. A pesar de ser el cáncer ginecológico más común en países desarrollados, todavía hay muchas preguntas sin respuestas sobre el tratamiento quirúrgico óptimo.4 El tipo endometroide es el tipo histológico más común con 90% de los casos, los tumores surgen en el epitelio de revestimiento del útero. Raros tipos histológicos incluyen el carcinoma papilar seroso, carcinoma de células claras, carcinoma papilar y carcinoma mucinoso representando el 10% restante. En general, todos estos tipos histológicos poco comunes están asociados con una edad de inicio más tardía, mayor riesgo de metástasis extrauterina y un peor pronóstico en comparación con los adenocarcinomas típicos grado 1. 5 7 El cáncer de endometrio se divide en 2 categorías en función a las características epidemiológicas y clínicas. Los tumores de tipo 1 son los más comunes, relacionados con los estrógenos, mujeres más jóvenes, obesas y peri menopáusicas, procedida de la hiperplasia endometrial y de bajo grado 70- 80% de los casos. Los tumores de tipo II se asocian con enfermedad de alto grado, así como subtipos histológicos más agresivos como el carcinoma seroso papilar o de células claras.6 La proliferación anormal y la transformación neoplásica del endometrio se ha asociado con la exposición crónica de estrógenos. Dentro de los factores de riesgo para cáncer de endometrio, se incluyen exposición crónica de estrógenos incluyendo la ingesta de endógenos y exógenos, tumores que secretan estrógenos, baja paridad, periodos prolongados de anovulación, menarca temprana y menopausia tardía.7 La obesidad mórbida tiene mayor riesgo de cáncer endometrial, presumiblemente debido a que sus adipocitos son capaces de convertir la androstenodiona de origen suprarrenal en estrógeno circulante débil. Aproximadamente el 70% de las mujeres con cáncer endometrial son obesas.8 Estudios epidemiológicos han identificado consistentemente que la DM2 y la HAS como factores de riesgo para cáncer de endometrio. La posible relación entre el uso a largo plazo de tamoxífeno como terapia adyuvante para el cáncer de mama y el desarrollo de cáncer de endometrio se ha atribuido a sus propiedades agonista de estrógeno. A pesar de una asociación entre el tamoxífeno y el carcinoma del endometrio, el riesgo global es pequeño en comparación con el riesgo de recurrencia de cáncer de mama, las mujeres que reciben terapia con tamoxífeno a largo plazo deben de ser controlados para detectar anomalías uterinas.9 La hiperplasia endometrial es la lesión precursora del cáncer de endometrio más común. Se caracteriza por el aumento del número de glándulas, así como atipia citológica, se clasifica en 4 subtipos, cada uno con riesgos de transformación maligna: hiperplasia simple con riesgo de 1%, 8 hiperplasia compleja con riesgo de 3%, hiperplasia simple con atipia con riesgo de 8% y la hiperplasia compleja con atipia con riesgo de 29%.10 Por otro lado el cáncer de endometrio no es una enfermedad hereditaria, sin embargo, una predisposición genética se ha visto en 10% de los pacientes, de los cuales 5% está asociado con síndrome de Lynch o cáncer colorectal sin pólipos (HNPCC), es un síndrome autosómico dominante, causado por una mutación de la línea germinal en uno de los genes reparadores del DNA (HML1, HMS 2, MSH6, PMS2), se asocia con edad temprana en el diagnóstico de cáncer y el desarrollo de varios tipos de cáncer, particularmente cáncer de colon y endometrio. Las mujeres con síndrome de Lynch tienen entre un 40 a 60% de riesgo de cáncer de endometrio.11 A las mujeres mayores de 40 años que presentan sangrado uterino anormal es necesario realizarles una biopsia endometrial para descartar la presencia de cáncer de endometrio.12 Cualquier paciente de 35 años con evidencia de células glandulares atípicas en el frotis de Papanicolaou, debe de someterse a una biopsia endometrial.13 De igual manera en los pacientes en donde persisten los síntomas con biopsia endometrial negativa se recomienda la histeroscopía con biopsias dirigidas.14 Con el fin de confirmar el diagnóstico de cáncer endometrial, se requiere un diagnóstico con tejido y no debe ser sustituido por los estudios de imagen como la ecografía. La ecografía puede ser útil en especial en los pacientes en la cual la obtención de muestra de tejido no es factible. Se ha demostrado que el 96% de las mujeres con grosor de más de 5mm tienen cáncer de endometrio.15 Los únicos requisitos para una evaluación preoperatoria son un examen físico y tele de tórax. El uso de Tomografía computarizada (TAC) y Resonancia Magnética Nuclear (IRM) no está indicada a menos que exista sospecha de enfermedad extrauterina, en subtipos histológicos de alto riesgo como el carcinoma seroso papilar o de células claras. En pacientes en los que existe sospecha de compromiso cervicalestá indicada la IRM.16 Niveles de Ca 125 en el suero puede ser un predictor de enfermedad extrauterina. En un estudio de 9 214 pacientes con cáncer de endometrio, el Ca 125 se encontró que es un factor de riesgo independiente para metástasis.17 Los factores pronóstico se han estudiado desde finales de la década 1970, el estudio del Dr. Creasman en 1987 presentó 621 paciente con cáncer de endometrio EC I, identificando como factores pronóstico para recurrencia ganglionar y pélvica, el grado histológico y la profundidad de invasión; concluyendo que a mayor profundidad de invasión al miometrio y mayor grado, aumentan las posibilidades de compromiso ganglionar pélvico y para aórtico, así tenemos que un grado 3 y profundidad mayor al 50% del miometrio tiene el riesgo de compromiso ganglionar pélvico y para aórtico de 34% y 23% respectivamente. En base a esto, clasificó a los pacientes en grupos de riesgo, así tenemos que el grupo de bajo riesgo incluyen EC 1, grado 1 con riesgo de compromiso ganglionar pélvico de 0%, Grupo de riesgo intermedio incluyen invasión de la profundidad de superficial y medio del miometrio, grado histológico 2-3 en los cuales con un factor tiene 3% de riesgo de compromiso ganglionar pélvico, y la presencia de 2 factores tiene compromiso ganglionar pélvico de 6% y riesgo de compromiso ganglionar para aórtico de 2%, Grupo de alto riesgos todos aquellos con invasión de más del 50% del miometrio y cualquier grado con un riesgo de compromiso ganglionar pélvico y para aórtico de 18% y 15% respectivamente.18 Posteriormente el Dr. Morrow et al en 1991 estudio 1181 pacientes identificando y agregando a los factores clásicos establecidos previamente por el Dr. Creasman los siguientes factores que influyen en la recurrencia. La invasión linfovascular con tasa de recurrencia de 26.5%, invasión al cérvix con una tasa de recurrencia de 16% y citología positiva de 19%, dentro de sus resultados 18% recurrencia vaginal y 32% pélvico y vaginal de los que recibieron adyuvancia con RT.19 En conclusión los factores pronósticos más importantes son el grado histológico, profundidad de invasión al miometrio, e invasión cervical, otros menos importantes son la invasión del espacio linfovascular. En el 2009 la FIGO Committee on Gynecologic Oncology revisó la estadificación de 1988. La estadificación quirúrgica completa incluye HTA +SOB+ Linfa pélvica bilateral y para aórtica. Dado que el cáncer de endometrio 10 se origina en el fondo una HTA extra facial es suficiente para obtener márgenes suficientes. La HTA radicales se recomienda cuando hay compromiso cervical.20 La salpingo ooforectomia bilateral es recomendada ya que los ovarios son un sitio relativamente común de metástasis ocultas. El estado de la citología pélvica ya no es parte de la estadificación, sin embargo, el sistema de clasificación revisada requiere que se obtenga la citología y se informe por separado sin cambiar la estadificación. Las indicaciones de la estadificación quirúrgica sigue siendo un tema de controversia. Los defensores proponen que se debe realizar en todos los pacientes independientemente del grado del tumor o de la profundidad de la invasión. Los opositores argumentan que no hay ninguna indicación para la estadificación de los pacientes con enfermedad en estadio clínico temprano, ya que tienen una baja probabilidad de metástasis en los ganglios linfáticos y los riesgos de una linfadenectomía son mayores que los posibles beneficios de contar con la información obtenida de la estadificación. Un tercer grupo propone que la estadificación quirúrgica está indicada en un selecto grupo de mujeres con mayor riesgo de enfermedad extrauterina, sin embargo, la definición precisa de un paciente de alto riesgo sigue siendo difícil de alcanzar. Dos ensayos aleatorizados publicados desde 2009 han generado un gran debate sobre el papel de la linfadenectomía en el cáncer de endometrio en etapa temprana. El primer estudio fue un ensayo aleatorizado donde los pacientes seleccionados compararon linfadenectomía sistemática versus no linfadenectomía (grupo control). Un total de 514 pacientes fueron seleccionados de 31 centros en dos países durante un período de 10 años. La linfadenectomía pélvica sistemática se requiere en el brazo de linfadenectomía, mientras que la disección aórtica se dejó a criterio individual del cirujano. Después de 49 meses de seguimiento, el índice de riesgo ajustado para la recaída (HR 1,20, intervalo de confianza del 95 % [ IC]: 0,75 a 1,91 ) y la muerte (HR 1,16 , IC 95 %, 0,67-2,02 ) fueron similares. Complicaciones postoperatorias tempranas y tardías fueron más frecuentes en los pacientes que habían sido sometidos a una linfadenectomía pélvica (13.3 % vs 3.2 %, P <0,001). Más pacientes recibieron tratamiento adyuvante en el grupo control en 11 comparación con el grupo de linfadenectomía (25 % vs 17 %, P = 0,03). Las tasas de supervivencia libre de enfermedad a los 5 años fueron similares entre los dos grupos (81 % y 86 %) y tasa de sobrevida global a 5 años de 82% y 90 %.21 El segundo ensayo se conoce como ASTEC. Su objetivo fue determinar si la linfadenectomía aumenta la supervivencia independientemente de la irradiación adyuvante. Este ensayo incluyó 85 centros en 4 países y pacientes acumulados de más de 7 años. Un total de 1.408 mujeres con cáncer de endometrio se asignaron al azar a la cirugía convencional (histerectomía, salpingo ooforectomía bilateral, lavados peritoneales y la palpación de ganglios para-aórticos, n = 704) o la cirugía estándar más linfadenectomía (n = 704). l. Después de ajustar las características basales y los detalles de patología, la razón de riesgo para la supervivencia global fue de 1,04 (IC 95%, 0,74-1,45, P = 0,83) y la supervivencia libre de recurrencia fue de 1,25 (IC, 0,93-1,66 95%, p = 0,14). Los autores concluyeron que no había evidencia de un beneficio en términos de supervivencia global o supervivencia libre de recurrencia en la linfadenectomia pélvica en las mujeres con cáncer de endometrio temprano.22 En un estudio retrospectivo cuyo objetivo fue ayudar a determinar, si la linfadenectomía sistemática completa, incluyendo los ganglios linfáticos para aórticos, debe formar parte del tratamiento quirúrgico de los pacientes de riesgo intermedio y alto de recurrencia. Un total de 671pacientes con cáncer de endometrio que se habían sometido ya sea a linfadenectomía pélvica sistémica o linfadenectomía pélvica y aórtica en dos centros. El objetivo primario fue la supervivencia global. Los autores encontraron que la supervivencia global fue significativamente mayor en el grupo de la linfadenectomía pélvica y para- aórtica que en el grupo de linfadenectomía pélvica sola (HR0,53, IC del 95%:0,38 a 0,76, p = 0,0005). Estos resultados fueron evidentes en los pacientes con riesgo intermedio y alto de recurrencia, pero no en los pacientes de bajo riesgo. Además, la linfadenectomía pélvica y para-aórtica redujo el riesgo de muerte en comparación con linfadenectomía pélvica sola. Para los pacientes de riesgo intermedio y de alto riesgo, el 77% en el grupo de la 12 linfadenectomía pélvica y para-aórtica y el 84% en el grupo de la linfadenectomía pélvica recibió terapia adyuvante (P =0,10).23 Surveillance, Epidemiology and End Results data base, (SEER), Chan et al. Evaluaron un total de 39.396 pacientes con cáncer uterino endometrioide. Los pacientes que se sometieron a procedimientos de estadificación quirúrgica que incluyó una linfadenectomía fueron comparados con aquellos que no se someten a una linfadenectomía. Durante un período de 14 años, en el estadio I grado 3, a los que fueron sometidos a linfadenectomía tenían una supervivencia específica de la enfermedad a 5 años mejor que los que no tenían la linfadenectomía (90%vs 85%, p =0,0001), sin embargo, ningún beneficio para la linfadenectomía se observó en los pacientes con etapa I, grado 1 (P =0,26) y grado 2(P =0,14).24 El tratamiento de cáncer de endometrio se divide en 3 categorías: 1) enfermedad limitada al útero, 2) sospecha de involucro cervical, 3) sospecha de enfermedad extrauterina. Los pacientes en EC 1 cualquier grado tienen una sobrevida a 5 años de 88%, y la recomendación para estos pacientes es la HTA+SOB+ disección pélvica bilateral y para aórtica.25 Para pacientes con sospecha de involucro cervical, la HTA radical debería ser considerado, sin embargo SOB + disección pélvica bilateral y para aórtica y citología (lavado peritoneal) debería ser realizado; en estos casos la HTA radical probé control local y sobrevida comparado con la HTA piver I. 26 En sospecha de enfermedad extrauterina estudios de imagen deben ser indicados; en enfermedad intra abdominal (ascitis, nódulos en omento, ovario, o involucro peritoneal) la intervención quirúrgica usando HTA+SOB+ disección de nódulos pélvicos bilateral y para aórticos con citología (lavado peritoneal) y debulking está indicado. 27 Pacientes con enfermedad extrauterina (vagina, vejiga, intestino, recto o involucro parametrial) son típicamente tratados con RT o BQT con/sin QT y/o QX.28 Para pacientes con enfermedad extra abdominal 13 (hígado) HTA``SOB paliativa con/sin QT, RT y/o hormonoterapia puede ser considerado. Tratamiento adyuvante para enfermedad confinada al útero, varios estudios en fase III han sugerido su beneficio, sus resultados sólo probé control local, periodo libre de enfermedad pero no sobrevida global. El uso de RT adyuvante probé control pélvico en pacientes seleccionados con factores de riesgos. Muchos de estos ensayos tienen limitaciones porque incluyeron pacientes de bajo riesgo, teniendo bajo poder para pacientes de alto riesgo. Cuatro ensayos han evaluado el rol de la RT pélvica adyuvante en 2 de estos ensayos los pacientes no fueron formalmente estadificado (PORTEC 1/Aelders). 29,30 En el tercer ensayo (ASTEC/EN5)31 sólo 50% de los pacientes fueron adecuadamente estadificados, sin embargo, la estadificación quirúrgica fue realizada en el 4to ensayo (GOG 99).32 El PORTEC 1 mostró su beneficio terapéutico en pacientes seleccionados confinado al útero, la RT decrementó significativamente la recurrencia loco regional pero no incrementa la sobrevida global.29 El Estudio Aelders encontró que la RT reduce la recurrencia loco regional vaginal, pero no reduce la metástasis a distancia o no mejora la sobrevida global.30 El ensayo randomizado ASTEC/EN5 sugiere que la radioterapia pélvica sóla no probé periodo libre de enfermedad o sobrevida global en pacientes con EC temprano con riesgo intermedio o alto.31 El ensayo GOG 99 mostró que la RT pélvica adyuvante mejora el control local y el periodo libre de enfermedad sin beneficio en la sobrevida global.32 El beneficio de la RT pélvica vs BQT en enfermedad confinada al útero se estudió en el ensayo PORTEC 2 mostrando excelente y equivalente tasa de control pélvico y vaginal con ambos tratamientos adyuvantes sin beneficio en la sobrevida global.33 Un estudio retrospectivo SEER de 21 249 pacientes encontró que la RT adyuvante mejora la sobrevida global en EC1 G3.34 Un meta análisis encontró 14 que la RT pélvica adyuvante en EC I fue asociado con ventajas en la sobrevida global en pacientes de alto riesgo pero no en pacientes de bajo riesgo.35 En enfermedad extrauterina con estadios avanzados se incrementa el riesgo de recurrencia y la necesidad de adyuvancia, sin embrago, las opciones para tratamiento adyuvante no ha sido determinado. La terapia adyuvante se beneficia en pacientes de alto riesgo confinado al útero (PORTEC 3) Los pacientes con grado 2-3 de cáncer de endometrio, se encuentran con mayor riesgo de invasión miometrial, intraoperatoriamente se obtienen cortes congelados o inspección macroscópica del útero generalmente se llevan a cabo para evaluar la profundidad de invasión del miometrio.36,37 Sobre la base de estos resultados el cirujano decide si en el momento de la HTA la linfadenectomia se debe llevar a cabo. El tratamiento inicial de un paciente con cáncer ofrece la mejor oportunidad para la curación por lo que la precisa evaluación preoperatoria en la evaluación de la profundidad del miometrio es muy importante.38 En las modalidades de imagen se ha propuesto para la invasión de la profundidad del miometrio que la IRM contrastada tiene una mayor sensibilidad y especificidad que el USG endovaginal.39 Un meta análisis cuyo objetivo fue determinar el valor de la RMN contrastada preoperatoria en la profundidad del miometrio para cada grado de cáncer de endometrio y para determinar si los hallazgos con IRM contribuyen a la estadificación del cáncer de endometrio. Los resultados de este estudio confirman la alta frecuencia de invasión al miometrio en pacientes con grado 2-3, sin embargo, los pacientes con grado 1 tenían una frecuencia media de 13% de invasión de profundidad al miometrio, este estudio aporta pruebas de que en los pacientes con biopsia demostrada de cáncer endometrial, la IRM con contraste preoperatorio debe ser considerado como complementación diagnóstica para la planificación del tratamiento. 40 En un estudio cuyo objetivo fue determinar la exactitud diagnóstica de invasión al miometrio y cervical, 72 pacientes se sometieron a IRM 15 preoperatoria, se comparó los resultados de la IRM con el resultado histopatológico, la sensibilidad , especificidad y seguridad para detección de invasión del miometrio >50% fue de 71%, 86% y 58% respectivamente. El valor predictivo positivo fue de 77% y el valor predictivo negativo fue de 83%. La sensibilidad, especificidad, y seguridad para la invasión cervical fue de 41%, 97% Y 47% respectivamente, considerando que la IRM ayuda a la planificación del tratamiento quirúrgico del cáncer de endometrio con una precisión aceptable, especificidad buena sin embargo, con una sensibilidad suboptima.41 16 PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA Actualmente la cirugía etapificadora es el principal tratamiento de cáncer de endometrio de todos los estadios. Los defensores de la estadificación quirúrgica proponen que se debe realizar en todos los pacientes independientemente del grado y tamaño del tumor o de la profundidad de la invasión miometrial. Los opositores argumentan que no hay ninguna indicación para la estadificación de los pacientes con enfermedad en estadío clínico temprano (tumores pequeños y de poca profundidad en el miometrio), ya que tienen una baja probabilidad de metástasis en los ganglios linfáticos y los riesgos de una linfadenectomía son mayores que los posibles beneficios, a pesar de la información obtenida. Un tercer grupo propone que la estadificación quirúrgica está indicada en un selecto grupo de mujeres con alto riesgo de enfermedad extrauterina, sin embargo, la definición precisa de un paciente de alto riesgo sigue siendo difícil de alcanzar. No existe un método en la actualidad que nos diga cuál es el tamaño del tumor y el porcentaje de invasión miometrial de forma preoperatoria lo cual nos ayudaría a identificar a las pacientes que se beneficiarían con una linfadenectomía, una opción descrita ha sido la imagen por resonancia magnética, por lo que el conocer la correlación del reporte de resonancia magnética preoperatoria con el reporte histopatológico final de la pieza quirúrgica ayudaría a saber si es un método útil para identificar preoperatoriamente a qué pacientes deben ser sometidos a cirugía etapificadora completa. La profundidad de invasión miometral, el tamaño y la localizacióntumoral son los principales factores pronóstico para predecir metástasis ganglionares pélvicas. 17 Los pacientes con más del 50% de invasión del miometrio tienen 6 a 7 veces mayor riesgo de presentar metástasis pélvicas y para aórticas cuando se compara con pacientes con <50% de invasión. Hasta el momento no existe un consenso de la forma de seleccionar antes de la cirugía que podían beneficiarse con cirugías no tan extensas pudiendo ser una opción la IRM preoperatoria. En nuestro hospital no se conoce que correlación que existe entre la imagen de resonancia magnética preoperatoria con el reporte de patología de la pieza quirúrgica en el post operatorio en relación al tamaño del tumor y la profundidad en el miometrio. PREGUNTA DE INVESTIGACIÓN ¿Cuál es la correlación entre el tamaño y la profundidad reportada en la Resonancia Magnética Nuclear preoperatoria y reporte de patología en mujeres con cáncer de endometrio operables? JUSTIFICACIÓN El beneficio de esta investigación sería enfocado al paciente ya que al identificar a través de un estudio de gabinete la profundidad de invasión nos apoyaría a identificar a los pacientes de bajo riesgos en la cual se podría omitir la linfadenectomía pélvica y como consecuencia evitar la morbilidad que conlleva este procedimiento. 18 HIPÓTESIS La correlación del grado de profundidad y tamaño del tumor entre Resonancia Magnética Nuclear y reporte de patología definitivo en mujeres con cáncer de endometrio será del >9. OBJETIVOS Principal Determinar la correlación del grado de profundidad y tamaño del tumor entre Resonancia Magnética nuclear y reporte de patología definitivo en mujeres con cáncer de endometrio. MATERIAL Y MÉTODOS Tipo de estudio Por maniobra: Descriptivo. Por número de mediciones: transversal Por Forma de recolección de información: Prolectivo. Por número de grupos: Analítico. Diseño del estudio Transversal analítico. Lugar del estudio Hospital de Oncología del Centro Médico Nacional siglo XXI IMSS. 19 Población Pacientes derecho habientes del IMSS con diagnóstico de Cáncer de endometrio de reciente envío al servicio de Tumores Ginecológicos del hospital de Oncología del Centro Médico Nacional Siglo XXI. Criterios de inclusión, exclusión y eliminación Criterios de inclusión 1. Sexo femenino. 2. Mayores de 18 años. 3. Pacientes con diagnóstico de cáncer de endometrio enviados al servicio de Tumores Ginecológicos del hospital de oncología del IMSS CMN siglo XXI. 4. Que acepten ingresar al protocolo y que firmen el consentimiento informado. 5. Con IRM preoperatorio Criterios de exclusión 1. Pacientes con obesidad extrema que no se pueda realizar la IRM 2. Pacientes tratadas fuera de la unidad por cáncer de endometrio 3. Cáncer de endometrio con invasión a cérvix Criterios de Eliminación. 1. Pacientes que decidan abandonar o bien que no pueda realizarse el seguimiento. 2. Pacientes que posterior a la etapificación se corrobore otro diagnóstico diferente a cáncer de endometrio. 20 Tamaño de la Muestra El muestreo se realizará a conveniencia de todos los casos a partir del mes de octubre del 2013, hasta completar el grupo de pacientes anual diagnosticados y tratados de cáncer de endometrio. VARIABLES Variables dependientes Variable Definición Conceptual. Definición Operativa. Tipo de variable Escala de medición Unidades de medición Profundidad distancia de un elemento con respecto a un plano horizontal de referencia cuando dicho elemento se encuentra por debajo de la referencia. Porcentaje en relación a la profundidad del tumor hacia el miometrio > 50% < 50 % Interés Cuantitativa continua. Milímetros Tamaño Las dimensiones o medidas de un objeto: Para objetos de una dimensión, es la longitud, altura o anchura. Longitud del tumor en su diámetro mayor. Interés Cuantitativa continua Centímetros. Localización Determinación del lugar en el que se encuentra una persona o una cosa. Lugar que ocupa el tumor de acuerdo a la localización anatómica del útero. Interés Cualitativa nominal 1.-Fondo 2.-Cuerpo 3.- Istmo http://es.wikipedia.org/wiki/Distancia http://es.wikipedia.org/wiki/Plano_(geometr%C3%ADa) http://es.wikipedia.org/wiki/Horizontal http://es.wikipedia.org/wiki/Dimensi%C3%B3n http://es.wikipedia.org/wiki/Longitud_dimensional http://es.wikipedia.org/wiki/Alto_dimensional 21 Variables independientes Variable Definición Conceptual . Definición Operativa. Tipo de variable Escala de medición Unidades de medición Edad Tiempo transcurrido desde el nacimiento hasta la muerte del mismo Edad cumplida en años desde el nacimiento hasta la consulta Universal Cuantitativ a Discreta Número de años Tipo Histológico Resultado del estudio de patología de las células tumorales derivados de cortes finos de tejido Resultado de reporte histopatológico de adenocarcinom a tipo endometroide o no. Universal Cualitativa Nominal 1.-Si 2.-No Grado de Diferenciació n Sistema que se usa para clasificar las células cancerosas en cuanto a su diferencia de las células normales cuando se ven al microscopio . El patólogo puede también determinar el grado del tumor e identificar otras características de las células del tumor. Universal Cualitativa ordinal 1.- Bien diferenciado 2.- moderadament e diferenciado 3.- poco diferenciado. CA 125 glicoproteín a de elevado peso molecular (mucina) que puede ser producida por diferentes estructuras como los mesotelios (pleura, peritoneo y pericardio), trompa de Falopio, endocérvix y fondo vaginal un nivel muy alto de CA 125 en la sangre sugiere que el cáncer probablemente se propagó fuera del útero UNIVERSA L Cuantitativ a continua U/ML http://es.wikipedia.org/wiki/Glicoprote%C3%ADna http://es.wikipedia.org/wiki/Glicoprote%C3%ADna 22 DESCRIPCIÓN GENERAL DEL ESTUDIO En el presente trabajo una vez captados los pacientes con cáncer de endometrio de reciente diagnóstico sin tratamiento previo y habiendo firmado la hoja de consentimiento informado y aceptado ingresar al estudio se realizarán historia clínica y captura de datos en la hoja correspondiente, se confirmará histología mediante revisión de laminillas si la biopsia se realizó en otro hospital o bien se realizará biopsia de endometrio en hospital de oncología, posteriormente se realizarán estudios de laboratorio y valoración preoperatoria para determinar si está en condiciones de operabilidad y se les realizará Resonancia Magnética Nuclear (IRM). Se determinará fecha quirúrgica y firmará hojas de programación y consentimiento informado para la cirugía. Se realizará la cirugía estándar para el cáncer de endometrio en la cual se someterá a HTA+SOB+ linfadenectomía pélvica bilateral y muestreo para aórtico y se enviará la pieza quirúrgica a patología. Aproximadamente 15 días posteriores a la cirugía se conoce el reporte de patología en donde se incluye siempre el tamaño del tumor, la localización en el útero así como el grado de invasión al miometrio reportado en porcentaje, lo cual se va a correlacionar con los reportes de resonancia magnética obtenidos antes de la cirugía. CÁLCULO DEL TAMAÑO DE LA MUESTRA: Se incluirá a los pacientes con diagnóstico de cáncer de endometrio de primera vez tratados durante el periodo de octubre 2013 a octubre 2014 en el servicio de Tumores ginecológicos de H de Oncología Siglo XXI. 23 ANÁLISIS ESTADÍSTICO. La información obtenida, se registrará en una hoja derecolección de datos construida exprofeso, para después capturarse en una base de datos computarizada (access). Los datos se expresarán como media ± DE cuando muestren distribución normal o mediana y amplitud en caso contrario. Para evaluar la correlación entre las variables de interés se calculará el coeficiente de correlación de Pearson cuando los datos muestren una distribución normal o el coeficiente de correlación de Spearman en caso contrario. El análisis estadístico se realizará con el paquete SPSS versión 20. CONSIDERACIONES ÉTICAS El reporte de IRM y RHP forma parte de la evaluación diagnóstica y terapéutica de la enfermedad donde el consentimiento informado para cirugía se realiza de forma rutinaria. Para el propósito de este estudio no se está realizando ninguna intervención ajena a la ya descrita. Se utilizará la información obtenida durante el proceso de atención. La realización de la RMN preoperatoria representa para los pacientes participantes un riesgo mínimo. Según lo estipulado en el reglamento de la Ley General de Salud en Materia de Investigación, en su artículo 17 categoría II. Toda la información de cada paciente así como los resultados de la RMN y el RHP serán mantenidos en completa confidencialidad. El presente protocolo será sometido ante el comité local de Investigación del Hospital de Oncología y cumple con los principios de la Declaración de Helsinki, en su versión de la reunión de Washington 2002. 24 Recursos Recursos humanos Tesista: DR. Adalid Pérez Castillejos Residente de tercer año de Cirugía Oncológica Recursos Físicos. Áreas físicas Hospital de oncología CMN Siglo XXI Recursos Financieros. Propios de la Institución. Propios del tesista. 25 RESULTADOS. El total de los pacientes estudiados son 22, todos ellos con cáncer de endometrio diagnosticados y tratados en el departamento de Ginecología Oncológica del CMN SXXI en el periodo comprendido de Octubre 2013 a Octubre 2014. Características demográficas de los 22 pacientes estudiados: Genero Femenino 100% Edad Media 58 años 35 – 70 años Estadio Clínica FIGO 2010 IA IB II IIIA IIIC 6 pacientes (27%) 5 pacientes (23%) 6 pacientes (27%) 1 paciente (5%) 4 pacientes (18%) Tipo histológico Tipo endometrioide 100% Grado histológico G1 G2 G3 13 pacientes (14%) 14 pacientes (63%) 5 pacientes (23%) Invasión linfovascular presente. 11/22 pacientes 50% Ca 125 8/22 pacientes Media 20 UI/L 36.7% 5 – 290 UI/L Linfadenectomía No se realizo Se realizo Linfadenectomía negativa Linfadenectomía positiva: 2+/10 ganglios disecados 3+/13 ganglios disecados 1+/19 ganglios disecados 4+/19 ganglios disecados Media disecados 15 ganglios 2 pacientes (9%) 20 pacientes (89%) 16 pacientes (72%) 4 pacientes ( 18% ) 3 – 25 ganglios Adenomiosis 10/22 pacientes 45% 26 Invasión a cérvix En IRM 6/22 pacientes (27%) En RHP 8/22 pacientes (36.7%) No se correlacionó Extensión a otros órganos En IRM 3/22 pacientes (43%) En RHP 4/22 pacientes (57%) No se correlacionó Localización Índice de correlación de 0.39 P= 0.03 En IRM Fondo 4 (18%) Cuerpo 17 (77%) Istmo 1 (5%) En RHP Fondo 6 (27%) Cuerpo 15 (68%) Istmo 1 (5%) Profundidad Índice de correlación 0.46 p= 0.04 En IRM <50% 9(41%) >50% 13 (59%) En RHP <50% 11 (50%) >50% 11(50%) . Tamaño Índice de correlación de 0.35 p= 0.01 En IRM 34mm (14-67 ) En RHP 31 mm (18-80) CORRELACIONES La media en tamaño reportada en mm de la IRM y RHP fue la siguiente: Media Rango Numero Tamaño IRM 45.68 14 – 67 mm 22 Tamaño RHP 39.91 15 – 80 mm 22 IRM 45% RHP 39.% 27 La correlación observada entre el tamaño de la IRM preoperatorio y el RHP fue de 0.35 con una p= 0.01 La IRM localizó de forma preoperatoria el tumor de la siguiente manera: fondo uterino 27.3%, cuerpo uterino 68.2% e istmo 4.5%. La correlación de la localización entre IRM preoperatoria y RHP se observó para el fondo uterino del 50%, para el cuerpo de 75.5% y para el istmo una correlación del 100%. Con una R de Pearson de 0.44 y de spearman 0.39 y una P= 0.03 fondo uterino cuerpo uterino istmo 27.30% 68.20% 4.50% Localizacion por IRM preoperatorio Fondo uterino Cuerpo uterino istmo 50% 76.5% 100% 28 La IRM preoperatoria detecto la profundidad de invasión de la siguiente manera: para tumores T1a fue de 50% y para tumores T1b fue del 50% La correlación de la profundidad entre IRM preoperatoria y RHP para profundidad >50% (T1b) fue de 69.2% y para invasión <50% (T1a) de 77:8%. Con una R de Pearson de 0.4 y correlación de spearman 0.46 y una p= 0.04. p.04 T1a T1b 50% 50% Profundidad de invasion por IRM preoperatorio >50% <50% 69% 77% Correlación de la profundidad 29 RESULTADOS 22 pacientes todos del género femenino, con una media de edad de 58 años ( 35 -70 años), la Etapa clínica de la FIGO 2010 fue la siguiente EC IA 6 pacientes (27%) , EC IB 5 pacientes (23%), EC II 6 pacientes (27%) , EC IIIA 1 paciente (5%) , EC IIIC 4 pacientes (18%), la estirpe histopatológica fue de tipo endometrioide en 100% de los casos, el grado histológico se distribuyó de la siguiente manera G1 13 pacientes (14%) , G2 14 pacientes (63%), G3 5 pacientes (23%), la invasión linfovascular se observó en 11/22 pacientes (50%), el Ca 125 solo se determinó en 8/22 pacientes (36%), con una media de 20 UI/L con un rango entre 5 UI/L – 290 UI/L la linfadenectomia pélvica no se realizó en 2 pacientes, en un paciente fue debido a inestabilidad hemodinámica que amerito manejo en UCI y en la otra paciente considero el cirujano que por ser un G1 y con una profundidad menor del 50% ( la información se extrajo del expediente) no era candidato a linfadenectomia pélvica, la linfadenectomia pélvica fue negativa en 16 pacientes (72%) y solo en 4 pacientes fueron positivas (18%), de estos pacientes en el primero fueron positivos 2/10 ganglios disecados, en el segundo pacientes fueron positivos 3/13 disecados, en el tercer paciente fue positivo 1/19 disecados y en el último pacientes fue 4/19 disecados, la media de adenopatías pélvicas disecadas fue de 15 (3-29 ganglios). La adenomiosis se observó en 10/22 pacientes (45%), la invasión al cérvix se observó en IRM 6/22 pacientes (28%) y por RHP 8/22 pacientes (36%), y la extensión a otros órganos se observó por IRM 3/22 pacientes (13%) y por RHP 4/22 pacientes y (18%). La correlación observada en nuestro estudio de cohorte fue la siguiente: para el tamaño fue una correlación de 0.35 con una p= 0.01, para la localización en el fondo uterino una correlación del 50% para el cuerpo del 75.5% y para el istmo del 100%. Con una R de Pearson de 0.44 y de spearman 0.39 y una P= 0.03, para la profundidad >50% fue de 69.2% y para invasión <50% de 77:8%, con una R de Pearson de 0.4 y correlación de spearman 0.46 y una p= 0.04. 30 DISCUSION La invasión al miometrio y el grado histológico son los factores pronóstico más importante en cáncer de endometrio, con una buena correlación con la prevalencia de metástasis a los ganglios linfáticos y la supervivencia. 18 A mayor profundidad de invasión al miometrio y mayor grado, aumentan las probabilidades de compromiso ganglionar pélvico y para aórtico, así tenemos que un grado 3 y profundidad mayor al 50% del miometrio tiene el riesgo de compromiso ganglionar pélvico y para aórtico de 34% y 23% respectivamente. 18 Con base en esto se clasifica a los pacientes en grupo de riesgos, así tenemos que el grupo de bajo riesgo incluyen EC 1, grado 1 con riesgo de compromiso ganglionarpélvico de 0%, Grupo de riesgo intermedio incluyen invasión de la profundidad de superficial y medio del miometrio, grado histológico 2-3 en los cuales con un factor tiene 3% de riesgo de compromiso ganglionar pélvico, y la presencia de 2 factores tiene compromiso ganglionar pélvico de 6% y riesgo de compromiso ganglionar para aórtico de 2%, Grupo de alto riesgo todos aquellos con invasión de más del 50% del miometrio y cualquier grado con un riesgo de compromiso ganglionar pélvico y para aórtico de 18% y 15% respectivamente.18, 29,30,31,32 La linfadenectomia sigue siendo controvertida ya que un grupo de médicos defensores proponen que se debe realizar en todas las pacientes independientemente del grado del tumor o de la profundidad de la invasión. Los opositores argumentan que no hay ninguna indicación para la estadificación de los pacientes con enfermedad en estadio clínico temprano, ya que tienen una baja probabilidad de metástasis en los ganglios linfáticos y los riesgos de una linfadenectomía son mayores que los posibles beneficios de contar con la información obtenida de la estadificación. Un tercer grupo propone que la estadificación quirúrgica está indicada en un selecto grupo de mujeres con mayor riesgo de enfermedad extrauterina y parece ser útil solo en pacientes de alto riesgo (G3 EC II-IV). 21,22,23,24 El problema es con los pacientes de riesgo intermedio (IB G1 G2) si realmente está justificada la estadificación con linfadenectomía pélvica y para aortica, y los de riesgo bajo (IA G1 G2) que al determinarlo preoperatoriamente por estudios de imagen podría evitarse la linfadenectomia pélvica y para aortica y el riesgo de la morbilidad asociada como es linfa edema crónico. Para determinar que pacientes están en alto riesgo de metástasis en los ganglios, mereciendo cirugía extensa, proponemos la evaluación de la resonancia magnética preoperatoriamente para detectar etapas tempranas y evitar una linfadenectomia y su morbilidad en pacientes con pocas probabilidades de tener enfermedad en los ganglios linfático. 40,41 Nosotros decidimos realizar un estudio de correlación entre IRM preoperatoria y el RHP definitivo, se estudiaron variables de correlación entre IRM 31 preoperatorio y el RHP definitivo las cuales fueron la localización del tumor, la profundidad de invasión y tamaño del tumor. De los 22 pacientes estudiados a todos se les comparo el tamaño, localización y la profundidad, la media de tamaño reportada en mm de la IRM y RHP fue de 39% y 45% con una correlación de 0.35, la IRM localizó de forma preoperatoria el tumor de la siguiente manera: fondo uterino 27.3%, cuerpo uterino 68.2% e istmo, con una correlación de 4.5%, para el fondo uterino del 50%, para el cuerpo de 75.5% y para el istmo una correlación del 100%, Con una R de Pearson de 0.44 y de spearman 0.39, la IRM detecto la profundidad preoperatoriamente para tumores T1a fue de 50% y para tumores T1b fue del 50% con una correlación de >50% (T1b) fue de 69.2% y para invasión <50% (T1a) de 77:8%, con una R de Pearson de 0.4 y correlación de spearman 0.46. Se aplicó la prueba estadística de correlación de Pearson para el tamaño, localización y profundidad entre IRM preoperatoria y RHP definitivo obteniendo una p= 0.01 para el tamaño, una P= 0.03 para la localización y una p= 0.04 para profundidad. No fue posible la comparación de este estudio con algún antecedente en la literatura ya que al momento del análisis del mismo no existía un estudio previo de características similares para este fin. CONCLUSION Los resultados en este estudio fueron significativos en relación a la localización y profundidad de invasión, en las otras correlaciones no fueron significativas; una posibilidad es el número de pacientes incluidos en el estudio, por lo cual consideramos se requiere de nuevos estudios con número de muestra mayor para valorar el resto de las variables y así determinar su utilidad para clasificar en grupos de riesgos preoperatoriamente y evitar la linfadenectomía en las pacientes que están en bajo riesgos de actividad pélvica y para aortica.. 32 Consideraciones éticas Los procedimientos propuestos están de acuerdo con las normas éticas, el reglamento de la Ley General de Salud en materia de Investigación para la Salud y con la Declaración de Helsinki de 1975 enmendada en 1989 y Códigos y Normas internacionales vigentes de las buenas prácticas de la investigación clínica. El estudio se apegará a las normas y reglamentos institucionales y a los de la Ley General de Salud. Se respetarán cabalmente los principios contenidos en el Código de Nuremberg, la declaración de Helsinki, la enmienda de Tokio, el informe Belmont, el Código de Reglamentos Federales de Estados Unidos. Se informará a los pacientes acerca de los procedimientos que se realizarán, así como de los resultados, además de que se les proporcionará un consentimiento informado. 33 CRONOGRAMA DE ACTIVIDADES EL PROYECTO CONSTA DE TRES ETAPAS: ETAPA I Análisis y redacción de protocolo de investigación. Planeación de cronograma de actividades Selección de unidades de para reclutamiento de pacientes Presentación y análisis del protocolo en la sede del proyecto (IMSS CMNSXXI) Análisis y discusión por el comité tutoral de las observaciones realizadas por los revisores de CMNSXXI. ETAPA II 1. Reclutamiento de pacientes en las unidades seleccionadas 2. Realización de la RMN a las pacientes 3. Cirugía etapificadora de endometrio 4. Registro de pacientes en la base de datos ETAPA III 5. Se analizarán los datos para su presentación con el equipo de trabajo, su discusión y preparación para publicación. CRONOGRAMA DE ACTIVIDADES 2014 ETAPA I Jul Jul Ago Ago Sep Sep Oct Oct Nov. Nov 1 X X 2 X X 3 X X 4 X 5 X X X ETAPA II 1 X X X 2 X X X 3 X X 4 X X ETAPA III 1 X X 34 INSTITUTO MEXICANO DEL SEGURO SOCIAL Coordinación de Investigación en Salud CARTA DE CONSENTIMIENTO INFORMADO El reporte de IRM y RHP forma parte de la evaluación diagnóstica y terapéutica de la enfermedad donde el consentimiento informado para cirugía se realizara de forma rutinaria. Para el propósito de este estudio no se está realizando ninguna intervención ajena a la ya descrita. Se utilizara la información obtenida durante el proceso de atención. La realización de la RMN preoperatoria representa para los pacientes participantes un riesgo mínimo. Según lo estipulado en el reglamento de la Ley General de Salud en Materia de Investigación, en su artículo 17 categoría II. Toda la información de cada paciente así como los resultados de la RMN y el RHP serán mantenidos en completa confidencialidad. 35 HOJA DE CAPTURA DE DATOS Nombre:_________________________________________________________________ Afiliación: _________________________ Edad: ___________________ Sexo: __________________ Diagnostico oncológico: ___________________________________________________ Etapa clínica: ___________________________________________________________ Profundidad medida por RMN_____________________________________________ Profundidad medido por RHP definitivo: ___________________________________ Tamaño del tumor medido por RMN: ______________________________________ Tamaño del tumor medido por RHP definitivo: _____________________________ Localización del tumor por RMN: _________________________________________ Localización del tumor por RHP: __________________________________________ Grado de diferenciación: _________________________________________________ Ca 125: _________________________________________________________________Reporte histopatológico : T ….. N……M……. EC_______ ______________________ _________________________ Nombre firma Nombre firma 36 REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS 1. American Cancer Society. Cancer facts and figures, 2009. World Wide Web URL:http://www.cancer.org/Research/CancerFactsFigures/cancer-facts-figures-2009 2. Secretaria de salud. Registro Histopatológico de Neoplasias Malignas. México, Dirección General de Epidemiologia 2010 3. Sorosky JI. Endometrial cáncer. Obstet Gynecol 2008;111:436. 4. Soliman PT, Frumovitz M, Spannuth W, et al. Lymphadenectomy during endometrial cancer staging: practice patterns among gynecologic oncologists. Gynecol Oncol 2010;119(2):291–4. 5. Burke TW, Heller PB, Woodward JE, et al. Treatment failure in endometrial carcinoma. Obstet Gynecol 1990;75:96. 6. Two pathogenic types of endometrial carcinoma. Bokhman Gynecologic Oncology Volume 15, Issue 1, February 1983, Pages 10–17 7. Wynder EL, Escher GC, Mantel N. An epidemiological investigation of cancer of the endometrium. Cancer 1966;19:489. 8. Courneya KS, Karvinen KH, Campbell KL, et al. Associations among exercise, body weight, and quality of life in a population-based sample of endometrial cancer survivors. Gynecol Oncol 2005;97:422 9. Barakat RR, Wong G, Curtin JP, et al. Tamoxifen use in breast cancer patients who subsequently develop corpus cancer is not associated with a higher incidence of adverse histologic features. Gynecol Oncol 1994;95:164 10. Kurman RJ, Kaminski PF, Norris HJ. The behavior of endometrial hyperplasia: a long-term study of “untreated” hyperplasia in 170 patients. Cancer 1985;56:403. 11. Boks DE, Trujillo AP, Voogd AC, et al. Survival analysis of endometrial carcinoma associated with hereditary nonpolyposis colorectal cancer. Int J Cancer 2002;102:198. 12. Greenwood SM, Wright DJ. Evaluation of the office endometrial biopsy in the detection of endometrial carcinoma and atypical hyperplasia. Cancer 1979;43:147 13. Eddy GL, Wojtowycz MA, Piraino PS, et al. Papanicolaou smears by the Bethesda system in endometrial malignancy: utility and prognostic importance. ObstetGynecol 1977;90:999. 14. Selvaggi L, Cormio G, Ceci O, et al. Hysteroscopy does not increase the risk of microscopic extrauterine spread in endometrial carcinoma. Int J Gynecol Oncol 2003;13:223. 15. Smith-Bindman R, Kerlikowske K, Feldstein VA, et al. Endovaginal ultrasound to exclude endometrial cancer and other endometrial abnormalities. JAMA 1998;280:1510. 16. Todo Y, Sakuragi N, Nishida R, et al. Combined use of magnetic resonance imaging, CA125 assay, histologic type, and histologic grade in the prediction of lymph node metastasis in endometrial carcinoma. Am J Obstet Gynecol 2003;188:1265. 17. Sood AK, Buller RE, Burger RA, et al. Value of preoperative CA125 level in the management of uterine cancer and prediction of clinical outcome. Obstet Gynecol 1997;90:441. 18. Surgical patolhogic Spread Patterns of Endometrial Cancer A Gynecologic Oncology Group Study.Creasman Cancer 60: 2035-2041. 1987 19. Relationship between Surgical-Pathological Risk Factors and Outcome in cSt I-II Endometrial Cancer Morrow al, Gynecol Oncol 1991; 40: 55-65 20. Rutledge F. The role of radical hysterectomy in adenocarcinoma of the endometrium. Gynecol Oncol 1974;2:331 21. Panici PB, Stefano S, Maneschi F, et al. Systematic pelvic lymphadenectomy vs no lymphadenectomy in early-stage endometrial carcinoma: randomized clinical trial. J Natl Cancer Inst 2008;100:1707. 22. The writing committee on behalf of the ASTEC study group. Efficacy of systematic pelvic lymphadenectomy in endometrial cancer (MRC ASTEC trial): a randomized study. Lancet 2009;373:125. 23. Todo Y, Kato H, Kaneuchi M, et al. Survival effect of para-aortic lymph-adenectomy in endometrial cancer (SEPAL study): a retrospective cohort analysis. Lancet 2010;375:1165. 24. Chan JK, Wu H, Cheung MK, et al. The outcomes of 27,063 women with unstaged endometrioid uterine cancer. Gynecol Oncol 2007;106:282. 25. ACOG practice bulletin, clinical management guidelines for obstetrician-gynecologists, number 65, August 2005: management of endometrial cancer. American College of Obstetricians and Gynecologists.Obstet Gynecol. 2005 Aug;106(2):413-25 26. Boente MP, Yordan EL Jr, McIntosh DG, Grendys EC Jr, Orandi YA, Davies S, Beck D, Graham JE Jr, Miller A, Marshall R, et al. Prognostic factors and long-term survival in endometrial adenocarcinoma with cervical involvement. Gynecol Oncol. 1993 Dec;51(3):316-22. 27. Lambrou NC, Gómez-Marín O, Mirhashemi R, Beach H, Salom E, Almeida-Parra Z, Peñal ver M. Optimal surgical cytoreduction in patients with Stage III and Stage IV endometrial carcinoma: a study of morbidity and survival. Gynecol Oncol. 2004 Jun;93(3):653-8 28. Secord AA, Havrilesky LJ, O'Malley DM, Bae-Jump V, Fleming ND, Broadwater G, Cohn DE, Gehrig PA. A multicenter evaluation of sequential multimodality therapy and clinical outcome for the treatment of advanced endometrial cancer. Gynecol Oncol. 2009 Sep;114(3):442-7. http://www.cancer.org/Research/CancerFactsFigures/cancer-facts-figures-2009. http://www.sciencedirect.com/science/journal/00908258/15/1 http://www.sciencedirect.com/science/journal/00908258/15/1 http://www.sciencedirect.com/science/journal/00908258/15/1 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=American%20College%20of%20Obstetricians%20and%20Gynecologists%5BCorporate%20Author%5D http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=American%20College%20of%20Obstetricians%20and%20Gynecologists%5BCorporate%20Author%5D http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16055605 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Boente%20MP%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=8112639 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Yordan%20EL%20Jr%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=8112639 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=McIntosh%20DG%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=8112639 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Grendys%20EC%20Jr%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=8112639 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Orandi%20YA%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=8112639 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Davies%20S%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=8112639 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Beck%20D%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=8112639 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Graham%20JE%20Jr%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=8112639 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Graham%20JE%20Jr%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=8112639 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Miller%20A%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=8112639 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Marshall%20R%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=8112639 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8112639 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Lambrou%20NC%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=15196860 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=G%C3%B3mez-Mar%C3%ADn%20O%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=15196860 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Mirhashemi%20R%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=15196860 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Beach%20H%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=15196860 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Salom%20E%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=15196860 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Almeida-Parra%20Z%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=15196860 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Pe%C3%B1alver%20M%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=15196860 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15196860 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Secord%20AA%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=19560193 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Havrilesky%20LJ%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=19560193 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=O'Malley%20DM%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=19560193 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Bae-Jump%20V%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=19560193http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Fleming%20ND%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=19560193 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Broadwater%20G%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=19560193 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Cohn%20DE%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=19560193 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Gehrig%20PA%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=19560193 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19560193 37 29. Creutzberg CL, van Putten WL, Koper PC, Lybeert ML, Jobsen JJ, Wárlám-Rodenhuis CC, De Winter KA, Lutgens LC, van den Bergh AC, van de Steen-Banasik E, Beerman H, van Lent M. Surgery and postoperative radiotherapy versus surgery alone for patients with stage-1 endometrial carcinoma: multicenter randomised trial. PORTEC Study Group. Post Operative Radiation Therapy in Endometrial Carcinoma. Lancet. 2000 Apr 22;355(9213):1404-11. 30. Aalders J, Abeler V, Kolstad P, Onsrud M. Postoperative external irradiation and prognostic parameters in stage I endometrial carcinoma: clinical and histopathologic study of 540 patients. Obstet Gynecol. 1980 Oct 31. Blake P, Swart AM, Orton J, Kitchener H, Whelan T, Lukka H, Eisenhauer E, Bacon M, Tu D, Parmar MK, Amos C, Murray C, Qian W. Adjuvant external beam radiotherapy in the treatment of endometrial cancer (MRC ASTEC and NCIC CTG EN.5 randomised trials): pooled trial results, systematic review, and meta-analysis. Lancet. 2009 Jan 10;373(9658):137-46. 32. Keys HM, Roberts JA, Brunetto VL, Zaino RJ, Spirtos NM, Bloss JD, Pearlman A, Maiman MA, Bell JG A phase III trial of surgery with or without adjunctive external pelvic radiation therapy in intermediate risk endometrial adenocarcinoma: a Gynecologic Oncology Group study. Gynecol Oncol. 2004 Mar;92(3):744-51. 33. Nout RA, Smit VT, Putter H, Jürgenliemk-Schulz IM, Jobsen JJ, Lutgens LC, van der Steen- Banasik EM, Mens JW, Slot A, Kroese MC, van Bunningen BN, Ansink AC, van Putten WL, Creutzberg C Vaginal brachytherapy versus pelvic external beam radiotherapy for patients with endometrial cancer of high-intermediate risk (PORTEC-2): an open-label, non-inferiority, randomised trial. Lancet. 2010 Mar 6;375(9717):816-23 34. Johnson N, Cornes P. Survival and recurrent disease after postoperative radiotherapy for early endometrial cancer: systematic review and meta-analysis. BJOG. 2007 Nov;114(11):1313-20 35. Kong A, Johnson N, Cornes P, Simera I, Collingwood M, Williams C, Kitchener H Adjuvant radiotherapy for stage I endometrial cancer. Cochrane Database Syst Rev. 2007 Apr 18;(2): 36. Fanning J, Tsukada Y, Piver MS. Intraoperative frozen section diagnosis of depth of myometrial invasion in endometrial adenocarcinoma. Gynecol Oncol 1990; 37:47–50. 37. Larson DM, Connor GP, Broste SK, Krawis BR, Johnson KK. Prognostic significance of gross myometrial invasion with endometrial cancer. Obstet Gynecol 1996; 88:394–398. 38. Rutledge FN, Freedman RS, Gershenson DM. Gynecologic cancer: diagnosis and treatment strategies. Austin, Tex: University of Texas Press, 1987; 3. 39. Kinkel K, Kaji Y, Yu KK, Segal MR, Powell CB, Hricak H. Radiological staging in patients with endometrial cancer: a meta analysis. Radiology 1999; 212:711–718. 40. Kathrin A. Frei, MD Karen Kinkel, MD Ying Lu, PhD Charles Zaloudek, M HedvigHricak, MD, PhD Prediction of Deep Myometrial Invasion in Patients with Endometrial Cancer: Clinical Utility of Contrast-enhanced MR Imaging–A Meta-analysis and Bayesian Analysis Radiology 2000; 216:444–44 41. A. San juán · G. Escaramís · J. R. Ayuso, S. Martínez Román · A. Torné · J. Ordi ·,J. A. Lejárcegui · J. Pahisa Role of magnetic resonance imaging and cause of pitfalls in detecting myometrial invasion and cervical involvement in endometrial cancer Arch Gynecol Obstet (2008) 278:535–539 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Creutzberg%20CL%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=10791524 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=van%20Putten%20WL%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=10791524 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Koper%20PC%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=10791524 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Lybeert%20ML%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=10791524 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Jobsen%20JJ%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=10791524 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=W%C3%A1rl%C3%A1m-Rodenhuis%20CC%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=10791524 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=De%20Winter%20KA%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=10791524 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=De%20Winter%20KA%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=10791524 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Lutgens%20LC%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=10791524 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=van%20den%20Bergh%20AC%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=10791524 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=van%20de%20Steen-Banasik%20E%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=10791524 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Beerman%20H%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=10791524 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=van%20Lent%20M%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=10791524 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10791524 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Aalders%20J%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=6999399 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Abeler%20V%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=6999399 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Kolstad%20P%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=6999399 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Onsrud%20M%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=6999399 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/6999399 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Blake%20P%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=19070891 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Swart%20AM%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=19070891 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Orton%20J%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=19070891 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Kitchener%20H%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=19070891 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Whelan%20T%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=19070891 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Lukka%20H%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=19070891 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Eisenhauer%20E%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=19070891 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Bacon%20M%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=19070891 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Tu%20D%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=19070891 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Parmar%20MK%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=19070891 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Amos%20C%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=19070891 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Murray%20C%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=19070891 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Qian%20W%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=19070891 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19070891 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Keys%20HM%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=14984936 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Roberts%20JA%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=14984936 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Brunetto%20VL%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=14984936 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Zaino%20RJ%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=14984936 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Spirtos%20NM%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=14984936 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Bloss%20JD%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=14984936 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Pearlman%20A%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=14984936 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Maiman%20MA%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=14984936 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Bell%20JG%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=14984936 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14984936 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14984936 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Nout%20RA%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=20206777http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Smit%20VT%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=20206777 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Putter%20H%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=20206777 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=J%C3%BCrgenliemk-Schulz%20IM%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=20206777 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Jobsen%20JJ%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=20206777 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Lutgens%20LC%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=20206777 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=van%20der%20Steen-Banasik%20EM%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=20206777 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=van%20der%20Steen-Banasik%20EM%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=20206777 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Mens%20JW%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=20206777 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Slot%20A%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=20206777 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Kroese%20MC%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=20206777 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=van%20Bunningen%20BN%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=20206777 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Ansink%20AC%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=20206777 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=van%20Putten%20WL%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=20206777 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Creutzberg%20CL%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=20206777 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20206777 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Johnson%20N%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=17803718 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Cornes%20P%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=17803718 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17803718 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Kong%20A%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=17443533 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Johnson%20N%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=17443533 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Cornes%20P%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=17443533 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Simera%20I%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=17443533 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Collingwood%20M%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=17443533 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Williams%20C%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=17443533 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Kitchener%20H%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=17443533 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17443533 Portada Resumen Índice Antecedentes Planteamiento del Problema Hipótesis Objetivos Material y Métodos Descripción General del Estudio Resultados Discusión Cronograma de Actividades Anexos Referencias Bibliográficas
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