Correlacion-entre-procesos-cognoscitivos-con-los-niveles-sericos-de-los-metabolitos-de-la-va-de-la-kinurenina-durante-el-envejecimiento

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UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA DE MÉXICO 
FACULTAD DE PSICOLOGÍA 
DIVISIÓN DE ESTUDIOS PROFESIONALES 
CORRELACIÓN ENTRE PROCESOS COGNOSCITIVOS CON LOS NIVELES SÉRICOS 
DE LOS METABOLITOS DE LA VÍA DE LA KINURENINA DURANTE EL 
ENVEJECIMIENTO 
T E S I S 
QUE PARA OBTENER EL TÍTULO DE 
LICENCIADA EN PSICOLOGÍA 
P R E S E N T A 
BRENDA GARCÍA JUÁREZ 
Directora: Dra. Maura Jazmín Ramírez Flores 
Revisor: Dr. Paul Carrillo Mora 
Sinodales 
Dr. Octavio César García González 
Dra. Alejandra Evelyn Ruíz Contreras 
Dra. Laura Elisa Ramos Languren 
 
 
Ciudad Universitaria, CDMX. Abril, 2018 
 
UNAM – Dirección General de Bibliotecas 
Tesis Digitales 
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"El secreto de una buena vejez no es otra cosa que un pacto honrado con la soledad" 
Gabriel García Márquez 
(Cien años de soledad) 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Dedicatorias 
A mi abuelita Teresa, por haberme dado los días más felices de mi niñez con su amor, 
enseñanzas y apoyo incondicional. Siempre formaras parte de mí y de ti seguiré 
encontrando la fuerza necesaria para caminar hacia adelante. 
A mi mamá Mónica, por ser mi ejemplo a seguir; una mujer excepcional, con grandes 
aspiraciones y metas cumplidas. Gracias por darme todas aquellas cualidades 
necesarias en un ser humano para poder enfrentar cualquier adversidad, por 
llenarme la mente de ideas que me permitan creer en mí y en mis capacidades Este 
paso lo dimos juntas, por ti he llegado hasta aquí…te amo. 
A mis hermanos León y Fernanda, por ser el mejor equipo y mi complemento. León, tu 
carisma es increíble y tienes una actitud bella ante la vida, gracias por nunca dejarme 
caer. Fernanda, aunque seas la más pequeña de nosotros tienes un carácter fuerte y 
un gran sentido de la responsabilidad, te admiro demasiado...nunca olviden que los 
amo mucho. 
A mis primos Axel, Pamela, Paulina y Alexia, de ustedes he recibido los mejores 
momentos y estoy agradecida por ello, han encontrado las palabras correctas en las 
mejores situaciones, me han hecho reír con sus ocurrencias... gracias por permitirme 
ver el lado positivo de la vida. 
A mis sobrinos, Liam y Johan, los nuevos integrantes de la familia Juárez y lo más 
hermoso de mi vida. He visto cómo se desarrollan y encuentro en ustedes a dos seres 
perfectos llenos de virtudes y alegría, prometo cuidarlos, protegerlos y amarlos por el 
resto de mis días. 
A mi ti Alma, mi segunda mamá, por ser mi amiga, mi cómplice y escudo, admiro 
mucho lo que has hecho, eres una mujer hermosa que ha dedicado su vida a la 
enseñanza, por ti amo estudiar y le he encontrado el gusto a seguir preparándome...te 
amo con todo mi corazón, gracias por abrirme el camino. 
A mi tía Sandris, por su apoyo, sus consejos prácticos y su sentido del humor...eres 
una gran mujer, en todos los sentidos. Por ti he podido continuar mi camino, eres la 
persona más compartida y leal que conozco y estoy orgullosa de ser tu sobrina. 
A mi papá Marco, por su amor, protección y comprensión, por todos los consejos y 
paciencia ante mis necedades...aunque no exista un lazo de sangre entre nosotros, yo 
siempre seré tu hija y no habrá día que no me sienta orgullosa de serlo...Gracias. 
Al Doctor Paul Carrillo Mora, por confiar en mí y en mis capacidades para concluir 
este trabajo, por ser el mejor mentor que he tenido, por su apoyo y sus palabras. 
Gracias a usted quiero seguir en el camino de las neurociencias, admiro mucho su 
 
compromiso conmigo y con cada uno de mis compañeros... es un líder sabio, un 
investigador excelso y un gran ser humano, espero algún día llegar a ser como usted. 
A la Doctora Verónica Pérez, por permitirme formar parte de su equipo, por confiar 
en mis habilidades en la aplicación de pruebas cognitivas e integrar un buen trabajo 
en aras de incrementar el conocimiento científico en México. 
Al Doctor César Casasola, por su amistad, su capacidad y gusto por la enseñanza en 
neurociencias, por abrirme siempre el panorama y darme los mejores consejos en mi 
preparación académica 
A Marco Corona, por seguir a mi lado...no hay palabras que expresen todo el cariño 
que te tengo, me has visto crecer y también caer...pero siempre has estado allí para 
darme una mano, palabras de aliento y un gran apoyo, estaré siempre agradecida 
contigo. 
A mis amigos, los mejores: Elisa, mi incondicional, mi hermana...nos conocemos desde 
hace años y siempre en ti he encontrado un gran afecto, te amo Lobis. 
A Mariana, una mujer excepcional, mi frontal, gracias por hacerme ver el lado 
racional de las cosas y brindarme los mejores consejos personales...A Carolina, mi 
compañera de ideas, eres una persona brillante, con un futuro prometedor y una gran 
visión, a ambas las amo y estoy feliz de tenerlas a mi lado, sigamos compartiendo 
momentos buenos y malos, siempre juntas. 
A Carolina Beatriz, mi compañera y camarada de estudio, gracias por todas esas 
horas de encierro en la biblioteca que nos hacían aumentar nuestro conocimiento en 
neurociencias, gracias por compartir las mismas manías que yo y por tus palabras y 
cariño, simplemente te adoro. 
A Kari, Erick, Alfred, Dani y Maya las mejores personas que he conocido dentro y 
fuera de la facultad. Sé que cada uno siguió su propio camino y me es grato saber, 
que lo logramos, logramos cumplir nuestros sueños y seguiremos haciéndolo, los 
quiero mucho. A Charlie parte fundamental de nuestro "Neuroequipo", amigo, gracias 
por tus argumentos filosóficos y por compartir conmigo momentos bohemios. A mis 
amigos del Instituto Nacional de Rehabilitación... Elena, Yesenia, Jesús, Josué, Jessica, 
Niza, Alberto y Temich, el mejor grupo de trabajo neuropsicológico, todos y cada uno 
de ustedes son increíbles, de ustedes he aprendido y me he enriquecido, los llevaré 
siempre conmigo vaya a donde vaya, gracias por sus enseñanzas y colaboración en 
proyectos, pero sobre todo, gracias por su cariño. A las estudiantes en medicina Kenia, 
Itzel y Gaby, el apoyo que he recibido de ustedes ha sido enorme, son mujeres de gran 
corazón y amor por el conocimiento médico, llegarán muy alto si confían en su 
fortaleza y su intelecto, nunca desistan. 
 
Agradecimientos 
A la Universidad Nacional Autónoma de México y a la Facultad de Psicología, mi 
segundo hogar, por brindarme conocimiento de alta calidad y hacerme crecer 
personal, profesional y académicamente. 
Agradezco al financiamiento otorgado por el Fondo Sectorial de Investigación en 
Salud y Seguridad Social, CONACYT. Con el número de proyecto 262010 
"Determinación de los metabolitos y enzimas de la Vía de la Kinurenina plasmática 
durante el envejecimiento y su correlación con marcadores de estrés oxidante" Por 
brindarme su apoyo en la formación y conclusión de mí trabajo de tesis. 
Al Instituto Nacional de Rehabilitación, especialmente al Servicio de Rehabilitación 
Geriátrica (Dra. Blanca Jiménez Herrera y Dr. Israel García Muñoz), por darme la 
oportunidad de valorar una gran cantidad de pacientes y así obtener los resultados 
que expongo en esta investigación. 
A mi directora:la Doctora Maura, por su profesionalismo, por creer en mí y por 
haberme guiado a lo largo de todo este tiempo y ayudarme a darle un sentido más 
claro y objetivo a la neuropsicología clínica. 
A los revisores de esta tesis: la Doctora Alejandra y Laura y al Doctor Octavio, por 
ampliar la calidad de este trabajo con sus observaciones pertinentes y su experiencia 
en el área de las neurociencias. 
A todos y cada uno de los participantes que fueron valorados por mí, gracias por su 
tiempo y el deseo de mantener su salud física, emocional y cognitiva. Tienen mi más 
grande admiración. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
ÍNDICE 
RESUMEN ................................................................................................................................................................ 1 
INTRODUCCIÓN ...................................................................................................................................................... 2 
CAPITULO 1. ENVEJECIMIENTO .......................................................................................................................... 3 
1.1 Cambios demográficos y epidemiológicos ........................................................................................................ 3 
1.2 Teorías del envejecimiento ................................................................................................................................. 7 
1.3 Envejecimiento del sistema nervioso central .................................................................................................. 10 
CAPITULO 2. CAMBIOS COGNOSCITIVOS EN EL ENVEJECIMIENTO NORMAL .......................................... 15 
2.1 Percepción y alteraciones sensoriales en el envejecimiento ........................................................................... 16 
2.1.2 Atención ......................................................................................................................................................... 17 
2.1.3 Memoria ......................................................................................................................................................... 18 
2.1.4 Lenguaje ........................................................................................................................................................ 20 
2.1.5 Funciones visoespaciales ............................................................................................................................. 21 
2.1.6 Funciones ejecutivas y de control motor ....................................................................................................... 22 
2.2 El deterioro cognitivo leve durante el envejecimiento ...................................................................................... 24 
2.3 Reserva cognitiva en el envejecimiento ........................................................................................................... 27 
CAPITULO 3. LA VÍA DE KINURENINA ............................................................................................................... 30 
3.1 Triptófano (TRP) ............................................................................................................................................... 33 
3.1.1 L-Kinurenina (L-KYN) .................................................................................................................................... 33 
3.1.2 3-Hidroxikunrenina (3-HK) ............................................................................................................................. 34 
3.1.3 Ácido Quinolínico (QUIN) .............................................................................................................................. 34 
3.1.4 Ácido Kinurénico (KYNA) .............................................................................................................................. 35 
3.2 Enfermedades neurodegenerativas asociadas a la Vía de la Kinurenina........................................................ 36 
3.2.1 Enfermedad de Alzheimer ............................................................................................................................ 36 
3.2.2 Enfermedad de Huntington ............................................................................................................................ 37 
3.2.2 Enfermedad de Parkinson ............................................................................................................................. 38 
3.3 Antecedentes sobre la Vía de la Kinurenina en el envejecimiento .................................................................. 38 
4. PREGUNTA DE INVESTIGACIÓN .................................................................................................................... 40 
5. JUSTIFICACIÓN ................................................................................................................................................ 40 
 
6. OBJETIVOS ....................................................................................................................................................... 41 
 
7. HIPÓTESIS ......................................................................................................................................................... 42 
MÉTODO ................................................................................................................................................................ 42 
1. Variables ............................................................................................................................................................. 42 
2. Diseño de investigación ...................................................................................................................................... 43 
3. Muestra ............................................................................................................................................................... 43 
4. Instrumentos ....................................................................................................................................................... 44 
5. Procedimiento ..................................................................................................................................................... 46 
 
6. Análisis estadístico ............................................................................................................................................. 47 
 
RESULTADOS ....................................................................................................................................................... 48 
1. Descripción general de la muestra ..................................................................................................................... 48 
1.1 Características demográficas ........................................................................................................................... 48 
1.2 Descripción puntaje NEUROPSI Breve ........................................................................................................... 51 
2. Correlación entre la edad y el NEUROPSI Breve .............................................................................................. 52 
2.1 Correlación entre la edad, el EDG y BAI .......................................................................................................... 53 
 
3. Niveles de los metabolitos de la VK en la muestra general ............................................................................... 53 
 
3.1 Correlación entre la edad y los metabolitos de la VK en la muestra general................................................... 54 
 
3.2 Correlación entre el NEUROPSI Breve y los metabolitos de la VK en la muestra general ............................. 56 
 
4. Análisis por deterioro cognitivo y los metabolitos de la VK ...............................................................................59 
 
4. Análisis por deterioro cognitivo y los metabolitos de la VK ............................................................................... 59 
 
DISCUSIÓN ............................................................................................................................................................ 67 
Datos sociodemográficos y clínicos……………………………………………………………………………………....67 
Niveles séricos de los metabolitos de la VK……………………………………………………………………………..70 
Correlación en los niveles de metabolitos de la VK, la valoración cognitiva y emocional en la muestra 
general……………………………………………......................................................................................................73 
Correlación en los niveles de metabolitos de la VK, la valoración cognitiva y emocional en los grupos sin y con 
deterioro cognitivo………………………………......................................................................................................76 
CONCLUSIÓN…………………………………………………………………………………………………………......78 
LIMITACIONES Y SUGERENCIAS………………………………………………………………………………..........79 
REFERENCIAS…………………………………………………………………………………………………………….81 
ANEXO 1…………………………………………………………………………………………………………………..100 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
ABREVIATURAS. 
ADN Ácido Desoxirribonucleico 
ADNn Ácido Desoxirribonucleico nuclear 
C Comprensión 
Ca Cálculo 
CPM Cambio de posición de las manos 
Dv Detección visual 
DVL Deterioro Cognitivo Leve 
D Digitos 
ERO Especies Reactivas de Oxigeno 
EA Enfermedad de Alzheimer 
EH Enfermedad de Huntington 
EP Enfermedad de Parkinson 
EN Envejecimiento Normal 
E Escritura 
fmol Femtomoles 
FVS Fluidez Verbal Semántica 
FVF Fluidez Verbal Fonológica 
GABA Ácido γ-aminobutírico 
IDO Indolamina 2,3-dioxigenasa 
IFN-γ Interferón Gamma 
KYNA Ácido Kinurénico 
KYN's Kinureninas 
L Lectura 
L-KYN L-Kinurenina 
LTM Lóbulo Temporal Medial 
MA Movimientos Alternos 
MCP Memoria a Corto Plazo 
MV Memoria visuoespacial 
MVI Memoria Verbal Inmediata 
MVD Memoria Verbal Diferida 
MVC Memoria Verbal por Categorías 
MVR Memoria Verbal por Reconocimiento 
MLP Memoria a Largo Plazo 
NAD+ Nicotinamida adenina dinucleótido 
NADP+ Nicotinamida adenina dinucleótido fosfato 
NMDA N-metil-D-aspartato 
O Orientación 
H2O2 Peroxido de hidrogeno 
pmol Picomoles 
PT Puntaje Total 
PV Proceso visuoespacial 
QUIN Acido Quinolinico 
RC Reserva Cognitiva 
RO Reacciones Opuestas 
 
RPM Revoluciones por minuto 
 
S Semejanzas 
Se Secuenciación 
SS Series Susecivas 
SB Sustancia Blanca 
SG Sustancia Gris 
SNC Sistema Nervioso Central 
TNF-α Factor de necrosis tumoral α 
TRP Triptófano 
TDO Triptófano 2,3-dioxigenasa 
VK Vía de la Kinurenina 
3-HK 3-Hidroxikunrenina 
3-HOA Ácido 3-Hidroxi-antranílico Oxigenasa 
3- HANA Ácido 3-Hidroxi-antranílico 
µl microlitros 
 
 
1 
RESUMEN. 
Introducción: Uno de los cambios asociados al envejecimiento es la disminución de algunos 
procesos cognitivos, sin embargo, se conoce poco sobre el sustrato neurobiológico. La vía de 
la kinurenina (VK) es la principal vía del catabolismo del triptófano (TRP) en el sistema 
nervioso y su importancia radica en su capacidad de generar metabolitos neuroactivos. Se 
han reportado cambios en los metabolitos de la VK en el envejecimiento. Pero aún no se ha 
investigado si existe una correlación entre estos metabolitos y el desempeño cognitivo en el 
envejecimiento. Objetivo: describir, comparar y correlacionar los niveles séricos de los 
metabolitos de la VK con el desempeño cognitivo en personas mayores de 60 años. 
Metodología: excluyendo pacientes con demencia y otros trastornos neurológicos y 
psiquiátricos. Se realizó una exploración cognitiva general usando Neuropsi Breve, el 
Inventario de ansiedad de Beck (BAI) y la Escala de depresión geriátrica (GDS). Al final de la 
evaluación se tomó una muestra de sangre en la que se determinaron: triptófano (TRP), 
ácido kinurénico (KYNA), 3-hidroxikinurenina (3-HK) y ácido quinolínico (QUIN), mediante 
cromatografía liquida de alta resolución (HPLC). Resultados: se encontró una tendencia a la 
disminución de TRP y una tendencia en el aumento de 3-HK/TRP y QUIN/TRP en relación a 
la edad, así como, una correlación de TRP, 3-HK, KYNA y QUIN con el desempeño cognitivo 
en la muestra general y una participación activa de 3-HK, 3-HK/TRP y KYNA en personas 
con deterioro cognitivo. Conclusión: los metabolitos de la VK mostraron correlación con 
algunas subpruebas cognitivas pero no con escalas de afectividad, mientras que metabolitos 
como 3-HK y KYNA se asociaron al deterioro cognitivo durante el envejecimiento normal. 
 
 
 
 
 
 
 
 
2 
INTRODUCCIÓN. 
Las modificaciones celulares que se presentan durante el envejecimiento normal están 
relacionadas con procesos de estrés oxidante, inflamación, disfunción mitocondrial y 
deterioro de la respuesta inmune (Toledano, Álvarez, y Toledano-Díaz, 2014). Una de las 
consecuencias vinculadas con el envejecimiento es un aumento en la incidencia de 
enfermedades relacionadas con la edad, como las enfermedades cardiovasculares y 
cerebrovasculares así como enfermedades neurodegenerativas que involucran el declive 
cognitivo (Hoyer, 2015; Reuter-Lorenz y Cooke, 2016; Rosso y cols., 2013). Recientemente, 
se han observado cambios en el metabolismo del triptófano durante el envejecimiento en la 
vía de la kinurenina (VK) (De Bie, Guest, Guillemin, y Grant, 2016; Miura, Ozaki, Shirokawa, 
y Isobe, 2008). Esta es la vía con mayor consumo de TRP en el Sistema Nervioso Central 
(SNC) (> 90 %) y su importancia radica en la capacidad para generar moduladores 
neuroactivos del SNC; entre ellos, el ácido kinurénico (KYNA) y el ácido quinolínico (QUIN), 
así como otros metabolitos con propiedades de óxido reducción (González Esquivel y cols., 
2017). Por lo tanto, este trabajo tiene la finalidad de observar la posible correlación entre los 
niveles séricos de los distintos metabolitos de la vía de la kinurenina con el estado cognitivo 
en un grupo de pacientes mayores de 60 años que cursan un envejecimiento normal. 
 
 
 
 
 
 
 
 
3 
CAPITULO 1. ENVEJECIMIENTO 
La definición clásica del envejecimiento establece que esta etapa de la vida forma parte 
del ciclo vital fisiológico, siendo un proceso posmadurativo, que se inicia una vez concluida la 
fase de desarrollo o maduración que se da en la adultez media (Hayflick, 1996). Actualmente 
las investigaciones sobre el envejecimiento amplían este concepto incluyendo a los cambios 
funcionales asociados a la edad en conjunto con las modificaciones morfológicas, 
fisiológicas, bioquímicas y psicológicas que aparecen como consecuencia de la acción del 
tiempo sobre los seres vivos (Guerra Labrada y cols., 2015; López-Otín, Blasco, Partridge, 
Serrano, y Kroemer, 2013). 
1.1 CAMBIOS DEMOGRÁFICOS Y EPIDEMIOLÓGICOS 
En los últimos quince años el proceso de envejecimiento poblacional se ha intensificado 
considerablemente, durante el año 2015 en todo el mundo se estimó que el 8% de la 
población tenía más de 65 años de edad y en países más desarrollados y urbanizados el 
porcentaje se elevó al 17%. En América Latina durante este mismo año el porcentaje de 
personas mayores de 65 años fue del 7% (García Ballesteros y Jiménez Blasco, 2016). 
Estudios recientes realizados en México han indicado que durante el año 2014 la base de la 
pirámide poblacional se ha hecho más angosta con relación a décadas pasadas debido a 
que la población de niños y jóvenes ha disminuido considerablemente, esto difiere con el 
comportamiento de la población mayor a los 60 años de edad la cual ha aumentado su 
población del 6.2% al 9.7%. En este estrato de edad también se reportó que el 31.5% de la 
población se encontraba en una etapa de prevejez (60 a 64 años); 41.1% en una vejez 
funcional (65 a 74 años); 12.3% en una vejez plena (75 a 79 años) y el 15.1% transitaba por 
una vejezavanzada (80 años y más) (Instituto Nacional de Estadística y Geografía (INEGI), 
2014). 
 
4 
 
Figura 1. Pirámide de población en México en 2014 (INEGI, 2014). 
Fuente: Proyecciones de la Población de México, 2010-2050. INEGI. XI Censo General de Población y 
Vivienda, 1990. CONAPO. 
 
En este mismo año se hizo evidente un aumento en el número de mujeres con relación a 
los hombres, debido a la sobremortalidad de este último grupo que agudiza su esperanza de 
vida principalmente en edades entre los 60 a los 64 años. Se estima que hay 112 mujeres 
por cada 100 hombres durante la prevejez y este monto aumenta en la vejez avanzada 
llegando a 130 mujeres por cada 100 hombres. De acuerdo a las proyecciones de población 
que estima el Consejo Nacional de Población (Consejo Nacional de Población [CONAPO], 
2000) para 2025 y 2050 el número de adultos mayores aumentará a 17.2 y 32.4 millones, 
respectivo para cada género (Figura 1). 
Los avances médicos y farmacológicos, las medidas de higiene y sanidad más 
favorables y un mayor control de enfermedades, son los principales factores asociados a 
este fenómeno que ha generado un drástico aumento de la sobrevivencia de la población y 
con ello un cambio evidente en la dinámica demográfica actual y en la salud pública (Instituto 
Nacional de Estadística y Geografía [INEGI], 2014). 
 
5 
La Organización Mundial de la Salud (Rodríguez Mañas, 2016), al igual que el Estudio 
Nacional de Salud y Envejecimiento en México (INEGI, 2014), han realizado una serie de 
trabajos transversales cuyo objetivo principal se ha centrado en la obtención y recolección de 
datos, el cálculo de enfermedades ligadas a esta edad y la descripción de la vulnerabilidad, 
que a su vez, guarda relación con la discapacidad que tiende a ser una consecuencia de alto 
impacto y han coincidido con el hecho de que actualmente los adultos mayores requieren 
atención médica y social especializada, ya que las necesidades son distintas a las que se 
atendían hace más de medio siglo. 
En México la Encuesta Nacional sobre Salud y Envejecimiento en México (ENASEM) 
presentó durante el año 2012 datos sobre cuestionarios de autorreporte con una población 
mayor a los 50 años para valorar el estado de salud, en los cuales se obtuvieron resultados 
de salud “regular” en el 52.4% de mujeres y en un 47.5% de hombres, la salud “mala” se 
presentó en un 15.1% de mujeres y en un 9.6% para los hombres, dichos datos y otras 
valoraciones se ven reflejados en la Figura 2. 
 
Figura 2. Población de 50 años y más por estado de salud autorreportado, según sexo 2012. 
Fuente: Estudio Nacional de Salud y Envejecimiento en México, 2012. 
 
En cuanto a las comorbilidades que más afectan al país, en este mismo año se indicó 
nuevamente por autorreporte que son tres los padecimientos que más afectan a la población 
 
6 
de adultos mayores: hipertensión arterial, diabetes y artritis. Le siguen enfermedades 
asociadas a afecciones pulmonares, infartos, embolias y cáncer. Dicho resultado se observa 
para ambos sexos en la Figura 3 (INEGI, 2013). 
 
Figura 3. Autorreporte de enfermedades seleccionadas de la población de 50 y más años de edad, según sexo, 
2012. 
Fuente: Estudio Nacional de Salud y Envejecimiento en México, 2013. 
 
Otros estudios han descrito que a medida que la población envejece las funciones de 
tejidos, órganos y sistemas se van mermando, dichos problemas se presentan en la función 
renal (Denic, Glassock, y Rule, 2016), el sistema circulatorio (Rommy Von Bernhardi, 2005; 
Rubio-Ruiz, Pérez-Torres, Soto, Pastelín, y Guarner-Lans, 2014) y en la masa muscular 
(Iannuzzi-Sucich, Prestwood, y Kenny, 2002). 
En el plano de la salud mental, es la afectividad en una persona de la tercera edad la que 
puede verse alterada a la hora de realizar autoevaluaciones de índole psiquiátrico y 
psicológico (R. C. Kessler y cols., 2010), debido a una alta prevalencia de rasgos depresivos 
(Cordero Sánchez, García Madrid, Flores Merlo, Javier Báez Hernández, y Torres Reyes 
Miguel Ángel Zenteno López, 2014) y quejas de ansiedad en más del 20% de la población 
 
7 
adulta mayor que se reflejan en síntomas de preocupación y miedo (Fernández-Blázquez, 
Ávila-Villanueva, López-Pina, Zea-Sevilla, y Frades-Payo, 2015; Lenze y Butters, 2016). 
1.2 TEORÍAS DEL ENVEJECIMIENTO 
Gran cantidad de teorías durante el siglo pasado y el actual se han propuesto para 
describir la naturaleza y las causas del envejecimiento, involucrando aspectos evolutivos, 
históricos, estructurales y, por supuesto, desde un plano asociado a las funciones biológicas 
(Cefalu, 2011). De todas ellas, son las teorías biológicas del envejecimiento que 
generalmente se han investigado, descrito y clasificado en dos grandes grupos: las 
genéticas o de programación, que proponen que el envejecimiento está determinado por un 
proceso codificado por el genoma en donde el organismo tiene un reloj interno programado 
para la longevidad de manera hereditaria, y las estocásticas o de daño que describen que la 
suma de alteraciones y la afectación aleatoria que incluye errores catastróficos que provocan 
daños acumulables a lo largo del tiempo dan como resultado la aparición del envejecimiento 
(Muravchick, 2008; Sergiev, Dontsova, y Berezkin, 2015). Una descripción breve de las 
teorías más representativas que conforman a estas dos grandes clasificaciones, se muestra 
en la Tabla 1. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
8 
Tabla 1. Clasificación y descripción general de las teorías biológicas del envejecimiento. 
Basado en Muravchick (2008). 
Clasificación Teoría Descripción general Autores 
 
 
Teorías 
genéticas o de 
programación 
Teoría de la 
muerte celular 
apoptótica 
En el envejecimiento hay un desequilibrio por 
un aumento en la apoptosis y una disminución 
en la mitosis. 
(Duan, Duan, 
Zhang, y Tong, 
2005) 
Teoría del límite 
mitótico de Hay 
Flick 
 
Los fibroblastos humanos son incapaces de 
dividirse una vez que han experimentado un 
cierto número de mitosis lo que genera la idea 
de que los organismos están programados para 
una involución fisiológica. 
 
(Hayflick y 
Moorhead, 1961) 
Teoría de los 
telómeros y 
telomerasas 
 
Los telómeros que conforman los extremos del 
ácido desoxirribonucleico (ADN) se acortan 
cada vez que una célula se divide; este 
acortamiento hace que reduzca el número de 
mitosis, debido a un telómero corto que se 
presenta el final de la mitosis. 
 
(Blasco y cols., 
1997) 
Teoría del Soma 
desechable 
Una vez que termina el periodo de 
reproducción de cualquier organismo y se 
cumple con el objetivo de preservar la especie, 
esta parte del ciclo vital deja de ser viable y así 
se inician los genes longevos que traducen a 
mutaciones que no fácilmente sobreviven. 
(Kirkwood y 
Austad, 2000) 
 
Estocásticas 
o de daño 
Teoría del error 
Catastrófico 
 
Con el paso de la edad surgen errores en la 
síntesis de proteínas generando más errores 
que llegan a ser una catástrofe en el equilibrio 
homeostático dando como resultado muerte 
celular. 
 
(Orgel, 1970) 
Teoría del 
desgaste 
 
El cumulo de daño en las células las lleva a la 
muerte, ya que dicho daño se genera en partes 
irremplazables y vitales. 
 
(Liss y Slater, 
1974) 
Teoría de los 
radicales libres 
Existen fragmentos moleculares con una 
elevada capacidad de reacción hacía otras 
moléculas (radicales libres), esto genera un 
proceso desorganizado y como consecuencia 
se presenta degeneración molecular, lesión 
celular y envejecimiento. 
(Harraan, 1955) 
Teoría del 
entrecruzamiento 
 
Hay enlaces aberrantes entre moléculas 
celulares, siendo las causantes de las 
enfermedades y la aceleración del 
envejecimiento. 
 
(Wilson y cols., 
2012) 
 
 
9 
Estas teorías no son excluyentes he incluso han tratado de explicar el proceso del 
envejecimiento complementándose o apoyándose en conjunto con otras, en la actualidadninguna de ellas ha logrado explicar de manera satisfactoria la causa o causas que generan 
el envejecimiento, cada día las investigaciones perfilan a una respuesta multifactorial u 
holística, debido al hecho de que cada organismo tiene sus particularidades y características 
propias (Muravchick, 2008). 
La teoría estocástica de los radicales libres y el estrés oxidativo, por ejemplo, asocia de 
manera confiable uno de los factores más prominentes vinculados al envejecimiento: la 
neurodegeneración. El cerebro es una estructura vulnerable a especies reactivas de oxigeno 
(ERO), debido a la gran cantidad de ácidos grasos poliinsaturados que posee, a su baja 
actividad de sistemas antioxidantes, a sistemas de neurotransmisores que lo hacen aún más 
susceptible (glutamatérgico, colinérgio y catecolaminérgico), a una gran cantidad de canales 
iónicos que también resultan ser potencialmente dañados por la actividad de las ERO; 
adicionalmente, la alta dependencia del metabolismo oxidativo hace que el tejido nervioso 
sea más proclive a la generación de ERO de origen mitocondrial. Estas especies reactivas 
aumentan en la célula y generan daño en el ADN, en las proteínas, los lípidos, etc. (Patel y 
Sesti, 2016). Todos estos factores culminan en daños significativos que afectan a todo el 
SNC. Evidencias recientes han demostrado que dichas modificaciones oxidantes tienden a 
presentarse indebidamente en las últimas etapas de la vida, ya sea que se esté cursando 
con un envejecimiento relativamente sano o patológico (Patel y Sesti, 2016). Sin embargo, 
además de los cambios descritos anteriormente a través de esta teoría, existen otros 
elementos estructurales y bioquímicos que son potencialmente relevantes en el estudio del 
envejecimiento saludable. 
 
 
10 
1.3 ENVEJECIMIENTO DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL 
Durante el envejecimiento normal, el SNC presenta múltiples cambios morfológicos y 
funcionales de gran relevancia e importancia biomédica (Rubio-Ruiz y cols., 2014), que son 
muy frecuentes y representan una señal irremediable para cambios cognoscitivos 
progresivos que a la larga también se vuelven un factor capaz de generar pérdida de 
independencia y capacidad para realizar actividades de la vida diaria (Salech, Jara, y Michea, 
2012; García y De Villagómez-Ortiz, 2014; Hoyer, 2015). 
Entre los 45 y los 50 años de edad aproximadamente un 5% de la masa cerebral se pierde 
progresivamente. Esta condición se mantiene para las siguientes décadas hasta llegar a una 
pérdida en la masa cerebral del 11% hacia los 80 años de edad (Rosso y cols., 2013). Se ha 
observado que esta alteración en el volumen cerebral es lineal conforme la edad avanza, sin 
embargo, la tasa del declive es heterogénea en las regiones corticales (Chen y cols., 2013). 
La pérdida de volumen mantiene una estrecha relación con la reducción en la integración de 
la microestructura en la sustancia blanca (SB) (Beaulieu, 2002). Estudios recientes en los que 
se utilizó la técnica de tractografía han encontrado degeneración en las vías de comunicación 
de la SB en la periferia y la rodilla del cuerpo calloso y el fascículo longitudinal, asociados a 
una mayor edad (Lockhart y cols., 2012); incluso regiones frontales (cíngulo y fascículo 
uncinado) y posteriores de la corteza también presentan reducción de la SB que correlaciona 
con el aumento de edad. Por otro lado, la sustancia gris (SG) también se reduce de forma 
generalizada en el envejecimiento (Marstaller, Williams, Rich, Savage, y Burianová, 2015); 
estudios realizados con imagen por tensor de difusión muestran esta pérdida a partir de la 
mediana adultez y en adelante, pero es la reducción y las lesiones en la microestructura de la 
SG que puede ser mayormente apreciada en regiones anteriores de manera bilateral (Giorgio 
y cols., 2010). 
 
11 
Los postulados actuales también sugieren que el fenómeno del envejecimiento neuronal 
puede explicarse mejor si se observa a partir del plano adaptativo; al ser la neurona una 
célula posmitótica que no puede dividirse, es capaz de apoyarse en otras neuronas paralelas 
para compensar su función al existir pérdida de su capacidad (Lamb y cols., 2016) . En un 
cerebro que envejece de manera “normal”, la pérdida neuronal existe aunque ésta es mínima 
y no generalizada, además es un fenómeno que ocurre en zonas bien delimitadas (Lee, 
Habeck, Razlighi, Salthouse, y Stern, 2016). 
No obstante, hay envejecimiento que involucra cambios aberrantes tanto en neuronas 
como en células gliales. No son sólo cambios que se producen y concurren de manera 
natural en el organismo. Particularmente en el SNC, nos encontramos en presencia de 
elementos neuropatológicos dentro y fuera de las células, esta neurodegeneración involucra 
una serie de manifestaciones clínicas también conocidas como demencias (Toledano y cols., 
2014). Una diferencia básica entre el proceso de “envejecimiento normal” (EN) y la 
enfermedad de Alzheimer (EA) en seres humanos se muestra en la Figura 4; a la izquierda 
con un conjunto de células piramidales del hipocampo de personas jóvenes, mientras que a 
la derecha células que pertenecen a personas con EN y EA, en ambos casos se aprecia la 
pérdida neuronal así como la de fibras aferentes; pero, a diferencia de las personas que 
cursan con la EA, en el proceso de EN los procesos adaptativos originan crecimiento 
dendrítico así, como la presencia de sinaptogénesis. 
 
12 
 
Además, en el cerebro que envejece con normalidad se observan cambios en el tamaño 
y número de conexiones sinápticas y en su respuesta ante estímulos ambientales (Malcolm, 
Foxe, Butler, y De Sanctis, 2015). El número de sinapsis se altera dependiendo de la zona 
anatómica, en zonas con un número de sinapsis disminuido, el tamaño de la sinapsis es el 
que aumenta, esto debido a un fenómeno compensatorio (Aniol, Tishkina, y Gulyaeva, 2016); 
además, la interrupción de vías neuronales en el cerebro que envejece provoca una 
desconexión a gran escala, la organización del cerebro se vuelve ineficiente por la 
disminución global en el número de fibras que conectan las estructuras cerebrales, también 
disminuyen moléculas importantes para la conectividad sináptica eficaz y la neurotransmisión 
y el largo de las dendritas se ve comprometido junto con su arborización y el número de 
espinas sinápticas que también se reduce significativamente (Olivito y cols., 2017). 
A lo largo de estos últimos años se ha descrito que las células gliales también tienen una 
función importante en padecimientos como los trastornos neurodegenerativos primarios que 
ocurren durante la vejez (Ding y cols., 2016). Los astrocitos evidencian una disfunción 
temprana que procede a un bajo desempeño en la actividad neuronal durante el 
envejecimiento (Capani, Quarracino, Caccuri, y Sica, 2016), mientras que la microglia 
Figura 4. Esquema que 
representa las diferencias 
fundamentales entre el proceso de 
“envejecimiento normal” y el de 
“envejecimiento patológico” en las 
células piramidales del 
hipocampo. 
Tomado de Toledano, A., Álvarez, MI y Toledano-
Díaz, A. (2014). Envejecimiento cerebral normal y 
patológico: continuum fisiopatológico o dualidad de 
procesos involutivos. 
 
13 
presenta respuestas disfuncionales e hipertróficas, incluso pierden su papel inmuno-protector 
ante un estado inflamatorio debido a la pérdida de sus mecanismos de regulación (Mosher y 
Wyss-Coray, 2014). 
Sin embargo, todo lo descrito anteriormente no se considera un indicador de deterioro 
radical en la morfología neuronal debido al fenómeno de plasticidad; se ha demostrado que 
en algunas regiones del cerebro se observa un aumento en la arborización dendrítica que 
está directamente relacionado con la edad (Ding y cols., 2016). Es entonces que 
encontramos neuronas atróficas y distróficas así como neuronas hipertróficas que actúan 
bajo los principios de la plasticidad cerebral induciendoactividades para la producción de 
neurotransmisores, mensajeros extracelulares y receptores y moléculas específicas de la 
función sináptica. Además de los cambios neuronales antes mencionados, la edad también 
involucra a sistemas de neurotransmisión, especialmente los colinérgicos y el 
monoaminérgicos aunque con la administración de hormonas y neurotrofinas los déficits en 
estos sistemas parecen responder favorablemente (Gallen, Turner, Adnan, y D’Esposito, 
2016). Otro neurotransmisor estudiado en el envejecimiento ha sido la dopamina que 
muestra una baja en sus niveles totales en todo el encéfalo, especialmente en la sustancia 
negra; además, la cantidad de receptores D1 y D2 se reducen en tálamo, corteza frontal y 
temporal, el giro cingulado anterior y el cuerpo estriado (Chen y cols., 2013). Este deterioro 
en la actividad dopaminérgica ha generado la teoría de que el cerebro en el envejecimiento 
se encuentra en un continuo preclínico de la enfermedad de Parkinson (Lamb y cols., 2016). 
Recientemente se han descrito alteraciones en vías serotoninérgicas, que se asocian a su 
vez a trastornos de ánimo, los cuales también son muy comunes en la vejez (Capani y cols., 
2016). Otro neurotransmisor implicado es el ácido γ-amino butírico (GABA), los receptores 
GABAérgicos se ven modificados, debido a cambios en la expresión genética de sus 
 
14 
subunidades, esto puede relacionarse con la alteración en el balance de la neurotransmisión 
inhibidora y excitadora. Esta última sería la que mejor se relaciona con la actividad cerebral 
presente en el envejecimiento (Felipe Salech y cols., 2012). 
En conclusión, las investigaciones en el área de las neurociencias han demostrado que 
aún falta revelar el compendio de funciones y conexiones que el cerebro realiza a lo largo de 
la vida. Lo reportado hasta la actualidad demuestra que el envejecimiento normal se 
caracteriza por presentar cambios en la integridad estructural y funcional del cerebro. Dichos 
cambios se han vuelto marcadores, a nivel conductual, por el deterioro progresivo que estos 
generan para el control motor y las funciones cognoscitivas (Bhandari y cols., 2016). 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
15 
CAPITULO 2. CAMBIOS COGNOSCITIVOS EN EL ENVEJECIMIENTO NORMAL 
En las últimas décadas ha aumentado el número de investigaciones sobre la base neural 
de la cognición durante el envejecimiento normal que han sido posibles gracias a los avances 
en aspectos metodológicos y al uso de tecnologías innovadoras encargadas de exponer 
elementos biológicos distintivos del cerebro humano correlacionándolos a su vez con el 
rendimiento en aspectos sensoriales, perceptuales, afectivos y, por supuesto, cognoscitivos 
(Reuter-Lorenz y Cooke, 2016). Hasta la fecha, la mayor parte de la literatura en el campo de 
las neurociencias cognitivas y la neuropsicología se ha basado en estudiar al envejecimiento 
con diseños transversales, comparando al grupo de mayor edad con personas jóvenes, en 
vez de utilizar a la misma población envejecida considerando su propia valoración en 
distintos intervalos de tiempo (Ostrosky-Solis y Lozano Gutierrez, 2012), esto ha generado 
que lo reportado en dichos estudios esté basado en diferencias, más no en cambios 
cognoscitivos que correlacionen directamente con la edad (Reuter-Lorenz y Cooke, 2016). 
Mientras que lo anterior impone limitaciones importantes en nuestra comprensión del 
proceso de envejecimiento neurocognoscitivo, la nueva evidencia indica hasta qué punto las 
conclusiones basadas en las diferencias se alinean con aquellas basadas en el cambio 
(Nyberg, Lövdén, Riklund, Lindenberger, y Bäckman, 2012). Por ello, disciplinas como la 
neuropsicología del envejecimiento se encargan de evaluar el estado que guardan los 
procesos psicológicos complejos (cognición, emoción y comportamiento), en esta etapa de 
vida, relacionándolos con los cambios que se producen en el cerebro (sustrato neural de los 
procesos psicológicos) (Barroso Riba, Correia Delgado, y Nieto Barco, 2011), ambos 
elementos han podido dilucidar con precisión dicho problema. Las modificaciones 
cognoscitivas en el envejecimiento saludable son particularmente interesantes e 
investigaciones recientes han descrito los dominios que se preservan o sufren más cambios. 
 
16 
2.1 PERCEPCIÓN Y ALTERACIONES SENSORIALES EN EL ENVEJECIMIENTO 
En la actualidad, se ha considerado que en el envejecimiento normal existe tanto un 
declive cognitivo como sensorial aunque en ambos casos no llegan a presentarse 
severamente (Monge y Madden, 2016). Se ha identificado que en el proceso del 
envejecimiento todas las modalidades sensoriales sufren modificaciones, ya sea en la 
percepción de algún estimulo, en su manipulación o en el análisis que realiza la persona 
mayor; las deficiencias perceptivas más notables implican a la visión y la audición (Cohen y 
Gordon-Salant, 2017). 
 La alteración de la visión durante el envejecimiento involucra la dificultad para enfocar 
objetos cercanos debido a la perdida de elasticidad del cristalino, deficiencia conocida como 
presbicia, que inicia alrededor de los 40 años (Henao, Ciro, Kolodziejczyk, y Jaroszewicz, 
2008). Sobre esta misma línea, las alteraciones auditivas involucran la disminución de la 
percepción para frecuencias bajas originando diferentes grados de sordera, estas 
alteraciones repercuten tanto en el ámbito funcional como en el psicológico ya que es un 
factor capaz de aumentar el riesgo de caídas y accidentes (Cohen y Gordon-Salant, 2017). 
Como se mencionó anteriormente, ambos declives sensoriales interactúan con la función 
cognitiva afectándola negativamente. La falta de agudeza visual limita el proceso de la 
percepción de distintos estímulos visuales aunque estos sean cercanos, también se presenta 
mayor número de dificultades en la discriminación cromática del entorno y menor capacidad 
para ignorar información visual redundante (Festa, Katz, Ott, Tremont, y Heindel, 2017). El 
fallo en la percepción visual influye en el desempeño de tareas que involucran a la flexibilidad 
para reorganizar o cambiar la percepción del estímulo, el aprendizaje, la codificación y la 
recuperación de la información, la solución de problemas y la rapidez de respuesta (Allen y 
Roberts, 2016). El déficit en estos procesos involucra por igual al dominio de la memoria y a 
 
17 
las funciones ejecutivas, aunque otros autores han especificado que el enlentecimiento 
cognitivo es general (Díaz y Rodríguez, 2004). 
2.1.2 ATENCIÓN 
La atención en su aspecto más básico, se refiere a la capacidad de un organismo para 
detectar y dar respuesta a cambios en el entorno (Erel y Levy, 2016). En el campo de la 
neuropsicología la atención representa un rango de comportamiento que depende de la 
función integrada de muchas regiones anatómicas, por lo tanto, el concepto de atención 
implica el ajuste hacía un "foco mental" a través de ciertas entradas sensoriales, programas 
motores, memorias o representaciones internas con el fin de mantener la ejecución de tareas 
por un tiempo necesario para que estas logren ser concluidas (Pashler y Johnston, 1998). 
Los modelos de atención presentan características comunes incluyendo la orientación, el 
mantenimiento y la selección de estímulos (Muiños, Palmero, y Ballesteros, 2016). 
Durante la vejez, la atención parece estar implicada en múltiples procesos complejos y 
es socialmente relevante debido a su asociación con el atender satisfactorio en tareas de la 
vida cotidiana (Erel y Levy, 2016). Se han reportado disminuciones relacionadas con la edad 
para los distintos componentes atencionales que implican la ejecución de tareas de atención 
selectiva, atención dividida, la captura atencional y su mantenimiento (Kurth y cols., 2016), 
algunos de estos efectos parecen estar mediados al menos parcialmente por condiciones 
que involucran a la velocidad de procesamiento, a la disminuciónde la funciones sensoriales 
e incluso a la memoria de trabajo (Gazzaley, Cooney, Rissman, y D’Esposito, 2005; Zanto y 
Gazzaley, 2014). 
Trabajos realizados con resonancia magnética funcional han demostrado que la 
conectividad funcional y la arquitectura entre las redes atencionales dorsal y ventral en tareas 
que implican la planeación y procesos complejos atencionales parecen tener un patrón de 
 
18 
reducción en los adultos mayores saludables (Spreng, Stevens, Viviano, y Schacter, 2016; 
Vossel, Geng, y Fink, 2014), incluso se ha reportado que la vía ventral está más alterada que 
la dorsal (Kurth y cols., 2016). Estos hallazgos también sugieren la fragmentación del sistema 
de memoria presente en los lóbulos temporales mediales. Sin embargo, se ha observado que 
la atención visual en el envejecimiento se preserva y se vuelve más selectiva debido a la 
utilización de componentes encubiertos que le permiten adaptarse al medio, organizando y 
detectando estímulos complejos, pero nuevamente son las alteraciones sensoriales 
presentes en la vejez las que pueden alterar este patrón (Rodríguez-Ferrer, 2014). 
2.1.3 MEMORIA 
La capacidad para codificar, retener y recuperar información es esencial para los seres 
vivos, ya que permite interaccionar con el entorno para adaptarse a los estímulos que 
influyen en nuestro bienestar, esta función ha sido nombrada y reconocida como memoria 
(McCarthy y Warrington, 2016). Investigaciones recientes han demostrado que la memoria 
puede utilizarse para servir a una amplia gama de habilidades psicológicas, incluyendo a la 
comunicación (Tromp, Dufour, Lithfous, Pebayle, y Després, 2015), la toma de decisiones 
(Rosselli, Jurado, y Matute, 2008) e incluso la resolución de problemas (Sheldon, 
McAndrews, y Moscovitch, 2011; Vandermorris, Sheldon, Winocur, y Moscovitch, 2013) y la 
empatía (Bluck, Baron, Ainsworth, Gesselman, y Gold, 2013; Gaesser y Schacter, 2014). Por 
la relevancia social que implica padecer una enfermedad neurodegenerativa cuyo factor 
característico se relaciona con la pérdida de la memoria (p. ej. la demencia tipo Alzheimer) o 
bien por las quejas generalizadas de esta función en poblaciones en proceso de 
envejecimiento normal (Barroso Riba y cols., 2011), la memoria ha sido el foco de atención 
principal en estas últimas décadas (Clemente, García-Sevilla, y Méndez, 2015). 
 
19 
Un principio importante sobre la clasificación de la memoria ha sido distinguirla en 
aquella que es de corto plazo y aquella que es de largo plazo (Atkinson y Shiffrin, 1968), 
ambas han sido asociadas a la función que ejerce el hipocampo y su integración con 
estructuras del lóbulo temporal medial (LTM) (Squire, 2017), la memoria a corto plazo (MCP), 
ha sido referida como la habilidad de mantener temporalmente una cantidad limitada de 
información y la evidencia respecto a la edad ha identificado que este tipo de memoria sufre 
de pobres intervalos de retención para la información (Brown y Brockmole, 2010; Parra, 
Abrahams, Logie, y Sala, 2009; Read, Rogers, y Wilson, 2016; Rhodes, Parra, y Logie, 
2016). 
Por su parte, la memoria a largo plazo (MLP), la cual permite la recuperación del pasado 
cuando la información ya no ocupa el flujo actual del pensamiento (Tulving, 1986), volvió a 
ser clasificada por en memoria no declarativa y memoria declarativa (Scoville y Milner, 2000) 
y esta última nuevamente dividida en memoria semántica y episódica (Tulving,1986). En la 
actualidad, se ha identificado que la memoria semántica la cual es necesaria para el uso del 
lenguaje, el conocimiento organizado sobre las palabras, los símbolos y sus significados 
(McCarthy y Warrington, 2016), no suele presentar cambios significativos durante el 
envejecimiento normal (Ferreira y Busatto, 2013). Sin embargo, la memoria episódica, la cual 
permite evocar eventos del pasado y así dar respuesta a las preguntas: ¿Qué pasó?, 
¿Cuándo y Dónde sucedió? (Tulving, 2002), ha sido considerada como el tipo de memoria 
que más tiende a sensibilizarse conforme el aumento de edad, con un inicio en su 
disminución a partir de los 60 años (Borg, Leroy, Favre, Laurent, y Thomas-Antérion, 2011; 
Fandakova, Sander, Werkle-Bergner, y Shing, 2014). La disminución de la memoria 
episódica suele observarse en tareas de reconocimiento; esto llevado a un contexto cotidiano 
implicaría que una persona mayor es capaz de reconocer a alguien que recién fue 
 
20 
presentado pero olvida el nombre de la persona, así como cuándo y dónde se conocieron 
(Nyberg y cols., 2012). 
Evidencia reciente indica la existencia de mecanismos de codificación ineficientes 
asociados a la edad para la formación de representaciones consolidadas desde la MCP que 
ya afectados se transfieren a la MLP (Peterson, Schmidt, y Naveh-Benjamin, 2017). Otros 
estudios, han demostrado que en el envejecimiento normal las personas también tienden a 
declinar su ejecución en tareas de memoria visoespacial para componentes relacionados con 
el mantenimiento de elementos presentados secuencialmente y para la ubicación de 
patrones (Mammarella, Borella, Pastore, y Pazzaglia, 2013). 
En conclusión, los estudios actuales indican que el deterioro de la memoria en el 
envejecimiento normal no es unitario; los cambios que se manifiestan en el envejecimiento 
tienen relación con las tres etapas de procesamiento de la información: adquisición, 
almacenamiento y evocación y no ocurre de manera masiva como es de suponer, sino que 
algunos tipos se mantienen relativamente preservados (Hedden y Gabrieli, 2004; Justel y 
Ruetti, 2014). 
2.1.4 LENGUAJE 
En el ámbito relacionado con la edad se ha observado una preservación del vocabulario 
que incluso aumenta en vez de decrecer. La fonología, la sintaxis y el lenguaje escrito 
también se mantienen en el envejecimiento no patológico (Clemente y cols., 2015). Sin 
embargo, este lenguaje preservado tiene ciertas características y los cambios que presenta 
son muy específicos. Algunos estudios han descrito de forma recurrente un impedimento 
para la producción de palabras durante el envejecimiento normal; este estado es conocido 
como el “fenómeno de la punta de la lengua” y suele presentarse más en hombres que en 
 
21 
mujeres (Emery, 1985). Se ha propuesto que el problema reside en las representaciones 
semánticas y léxicas de una palabra, las cuales se activan simultáneamente, pero la 
activación de la información fonológica acerca de la palabra aún no se completa (Madhavan, 
McQueeny, Howe, Shear, y Szaflarski, 2014). Además, el desempeño en tareas que implican 
el control asociativo de palabras y la fluidez verbal semántica decrecen con la edad (Martín-
Aragoneses y Fernández-Blázquez, 2012). En contraste, son las medidas para la 
comprensión del lenguaje hablado que prácticamente permanecen intactas si es que la 
demanda de trabajo para este dominio no aumenta debido a la complejidad semántica o a la 
velocidad de la voz del emisor (Madhavan y cols., 2014). Los cambios generalizados en la 
estructura cerebral asociados con el envejecimiento saludable plantean la cuestión de por 
qué gran parte de la comprensión del lenguaje se conserva a medida que aumenta la edad, 
mientras que los aspectos de la producción disminuyen, por tal motivo, esto hace que el 
dominio cognitivo del lenguaje sea un sistema modelo ideal para investigar la relación entre 
los cambios cerebrales estructurales y funcionales relacionados con la edad (Shafto y Tyler, 
2014). 
2.1.5 FUNCIONES VISOESPACIALES 
La habilidad visoespacial es un proceso individual capaz de facilitar la interacción medio 
ambiental; esto debido a la capacidad para generar, rotar o manipular mentalmente objetos e 
imágenes visuales abstractas en un determinado espacio (Labate, Pazzaglia, y Hegarty, 
2014; Uttal y cols., 2013). Trabajos actuales han apoyado la hipótesis de que durante el 
envejecimiento se presentan declives en cuanto a laejecución para tareas de rotación 
mental, visualización espacial y velocidad visomotora, pero a su vez, este dominio sigue 
siendo capaz de influir y ser una herramienta útil para el aprendizaje constructivo y espacial 
 
22 
(de Bruin, Bryant, MacLean, y Gonzalez, 2016; Weisberg, Schinazi, Newcombe, Shipley, y 
Epstein, 2014). 
Estudios recientes han demostrado que los adultos en edades entre los 64 y los 75 años 
realizan de manera satisfactoria la búsqueda de rutas cortas en mapas, dependiendo a su 
vez de la ejecución en tareas de rotación y giro (Muffato, Meneghetti, y De Beni, 2016). En 
conclusión, parece ser que las capacidades espaciales se conservan durante la vejez. 
2.1.6 FUNCIONES EJECUTIVAS Y DE CONTROL MOTOR 
De manera asociativa con los cambios neuroanatómicos presentes en distintas etapas de 
la vida, son varios los estudios que señalan una mayor vulnerabilidad en las funciones 
ejecutivas durante el envejecimiento normal (Tromp y cols., 2015). Estas funciones que 
emergen de los lóbulos frontales, el cíngulo y zonas neocorticales anteriores implican el uso 
de habilidades cognoscitivas capaces de facilitar la adaptación del individuo a situaciones 
nuevas, yendo más allá de las conductas habituales y automáticas, por lo tanto, sus 
modificaciones pueden ser mayormente observables en el envejecimiento siendo este normal 
o patológico (Clemente y cols., 2015). De todas las funciones ejecutivas, la flexibilidad y la 
inhibición son las más relevantes al formar parte de las actividades de la vida diaria 
involucrándose en tareas de planeación, toma de decisiones, solución de problemas y el 
autocontrol (Rosselli y cols., 2008), la flexibilidad hace referencia a la capacidad para alternar 
y cambiar respuestas y esquemas mentales ante diferentes condiciones ambientales, de tal 
manera que la flexibilidad implica comprender la existencia de cambios y, en consecuencia, 
proceder a cambiar la conducta para así lograr el éxito (Rosselli y cols., 2008; Verdejo A y 
Bechara A., 2010). Por otro lado, la inhibición permite eliminar la interferencia de 
comportamientos automáticos y estímulos irrelevantes en la realización de una tarea (Sastre-
Riba, 2007). Estudios clínicos en el envejecimiento han demostrado que, con el paso de los 
 
23 
años, se producen cambios asociados al declive del control inhibitorio, aumentando el tiempo 
y cometiendo más errores para la ejecución de tareas, además, en los adultos mayores 
existe una menor capacidad para inhibir información irrelevante del medio y una mayor 
interferencia cognitiva que también genera lentitud en las respuestas (Bloemendaal y cols., 
2016; Coubard y cols., 2011; Maxfield, Pyszczynski, y Greenberg, 2013). Por otro lado, 
estudios de neuroimagen han reportado que el área motora primaria y las proyecciones hacía 
otras áreas corticales, como las regiones prefrontales, son un factor clave para explicar 
modificaciones conductuales como la disminución en los tiempos de reacción ante tareas de 
planeación en personas entre los 65 a los 75 años comparado con la ejecución de personas 
entre los 21 y 27 años (Cuypers y cols., 2013) y la disminución en la capacidad para 
coordinar movimientos de los miembros superiores e inferiores que van a la par con la 
pérdida del control inhibitorio y que son un marcador típico del envejecimiento saludable 
(Fujiyama, Hinder, Schmidt, Garry, y Summers, 2012; Goble y cols., 2010). 
La flexibilidad mental en edades avanzadas puede resultar en comportamientos 
perseverantes que interfieren en las estrategias y en la capacidad del individuo para 
completar sus actividades cotidianas contribuyendo así con la pérdida de la independencia 
personal (Gajewski y cols., 2010). 
Las modificaciones en el control ejecutivo durante el envejecimiento incluso generan 
cambios distintivos en la memoria y las estrategias que esta función cerebral mantiene en los 
procesos de codificación y recuperación. Los lóbulos frontales también desempeñan un papel 
clave en la recuperación o evocación en ausencia de señales contextuales; la corteza frontal 
no sólo logra recordar la fuente de información, sino que es capaz de evaluar la secuencia 
temporal en la que se adquirió (Tromp y cols., 2015). Por lo tanto, al realizar valoraciones con 
tareas que implican a la memoria de trabajo, se observa una reducción en la precisión y en la 
 
24 
velocidad de reacción debido en parte a las fallas en la recuperación de la información 
(Brown y Brockmole, 2010). 
Durante mucho tiempo se tenía la concepción de que los cambios cognoscitivos en la 
vejez, principalmente aquellos relacionados con el dominio de la memoria, se asociaban 
directamente con el padecimiento de una posible demencia (Barroso Riba y cols., 2011). Sin 
embargo, en la actualidad hay criterios diferentes, ya que estos cambios no siempre se 
presentan de manera aislada; tanto las quejas en la falta de memoria como los reportes de 
desorientación u otros dominios cognitivos (Montes Rojas, Gutierrez Gutierrez, Silva Pereira, 
Garcia Ramos, y del Rio Portilla, 2012), pueden diferenciarse claramente con lo que ahora se 
conoce como deterioro cognitivo leve y una demencia en sus etapas tempranas o entre estas 
dos condiciones y el envejecimiento que transcurre de forma normal (Pose y Manes, 2010). 
2.2 EL DETERIORO COGNITIVO LEVE DURANTE EL ENVEJECIMIENTO 
El Deterioro Cognitivo Leve (DCL), hace referencia al estado transicional entre el 
envejecimiento normal y la demencia, pero también puede ser entendido como una declive 
cognitivo que supera lo normalmente esperable para la edad (Albert y cols., 2011; Langa y 
Levine, 2014). Se ha considerado que no existe un evento fijo capaz de determinar en qué 
momento inicia la fase presintomática y procede el estado pre-demencial, incluso partiendo 
de esta última fase como es que se inicia el deterioro cognitivo mayor caracterizado por la 
demencia (McKhann y cols., 2011). Por lo tanto, se ha considerado que el DCL es un 
trastorno heterogéneo en términos clínicos, etiológicos y de pronóstico (Tabla 2). 
Estudios hechos por la Clínica Mayo con población adulta mayor informaron que tanto la 
prevalencia como la incidencia de DCL está bien diferenciada por el sexo (Pankratz y cols., 
2015). Los investigadores realizaron seguimiento a 1450 personas cognitivamente 
 
25 
saludables con edades entre los 70 a los 89 años y más. Informando que 296 pacientes del 
estudio desarrollaron una incidencia de DCL. La tasa de incidencia estandarizada DCL-Sexo 
fue del 6.36%, siendo mayor en hombres (7. 24%) que en mujeres (5.73%). Se reportó el 
1.47% de incidencia en el DCL no amnésico en comparación con el DCL amnésico con un 
3.77% y por último la incidencia de DCL en sujetos con ≤ 12 años de educación demostró ser 
dos veces mayor que en los participantes con > 12 años de educación (2,03% frente a 
1,02%) (Pankratz y cols., 2015). 
 La probable etiología del DCL se basa en la presencia o ausencia del dominio de la 
memoria, así como del número de otros dominios cognitivos implicados, lo que resulta en un 
total de cuatro categorías para el diagnóstico diferencial: (1) DCL amnésico (2) DCL 
amnésico con otros dominios cognitivos afectados (3) DCL no amnésico (4) DCL no 
amnésico con otros dominios cognitivos afectados (Carrillo-Mora, 2016; Custodio y cols., 
2012). Se ha reconocido que dicha etiología debe tomarse a consideración debido a su 
progresión potencial, por ejemplo el tipo de DCL en donde se implica a la memoria puede ser 
considerada como la fase prodrómica de la demencia tipo Alzheimer (Albert y cols., 2011). A 
diferencia de los otros subtipos en donde se destacan las alteraciones de dominios cognitivos 
que no implican a la memoria, como las funciones ejecutivas y las habilidades 
visoespaciales, que probablemente pueden progresara una demencia de tipo frontotemporal 
o la demencia por cuerpos de Lewy (Custodio y cols., 2012). 
 
 
 
 
26 
Tabla 2. Clasificación clínica del DCL y su probable etiología. Basado en Carrillo-Mora 
(2016). 
 
 
Clasificación 
clínica 
Tipo 
Dominios 
afectados 
Probable etiología 
Amnésico 
 
Un dominio 
 
Enfermedad de Alzheimer, Depresión. 
Múltiples dominios 
Enfermedad de Alzheimer, Demencia 
Vascular, Depresión 
No-Amnésico 
 
Un dominio 
 
Demencia frontotemporal 
Múltiples dominios 
Demencia con cuerpos de Lewy, 
Demencia vascular 
 
La connotación negativa que ha recibido el DCL ha hecho que con bastante frecuencia 
se subestime la existencia de fluctuaciones que esta condición presenta a lo largo del tiempo, 
incluso olvidando el potencial de este para revertir a parámetros normales de cognición 
(Canevelli y cols., 2016). Una cantidad cada vez mayor de datos longitudinales han 
demostrado que la mayoría de las personas diagnosticadas con DCL no experimentan un 
empeoramiento de su cognición a través del tiempo, y que una proporción relevante de ellos 
finalmente vuelve a un estado de cognición normal esperado para su edad (Sachdev y cols., 
2013) dichas estimaciones de reversión son heterogéneas, el rango va del 2.1% (Morbelli y 
cols., 2015), alcanzando cifras más elevadas hasta del 53% (Ganguli y cols., 2011). Estas 
regresiones a estados cognitivos normales han sido ligadas tanto a variables 
sociodemográficas como a experiencias de vida que pueden influir en el funcionamiento 
cognitivo de los adultos mayores (Melrose y cols., 2014). De este modo, circunstancias 
ocurridas en etapas medias o incluso tempranas relacionadas con el estilo de vida, el nivel 
 
27 
educativo y la ocupación podrían modificar dicho funcionamiento formando parte del 
fenómeno conocido como: reserva cognitiva (Canevelli y cols., 2016). 
2.3 RESERVA COGNITIVA EN EL ENVEJECIMIENTO 
La hipótesis de la reserva cognitiva (RC), postula que las diferencias individuales, la 
flexibilidad y la adaptabilidad de las redes cerebrales y sus funciones cognitivas subyacentes 
son elementos que pueden explicar el logro que algunas personas adquieren respecto a 
otras para hacer frente a distintas modificaciones y patologías cerebrales (Steffener y Stern, 
2012). En el envejecimiento normal la realización de actividades de la vida diaria, sean éstas 
recientes o no, suelen ser parte de mecanismos para la acción y construcción de la RC, 
algunos ejemplos incluyen la participación en actividades físicas (Franco-Martin, Parra-
Vidales, Gonzalez-Palau, Bernate-Navarro, y Solis, 2013), la recreación, cohesión e 
interacción social (Garcia Mejía Maria Alejandra, Moya Polania Lina María, 2015; Gold, 
Johnson, y Powell, 2013), los altos niveles de escolaridad (Meng y D’Arcy, 2012; Soto-Añari, 
Flores-Valdivia, y Fernández-Guinea, 2013) e incluso el aprendizaje de nuevos idiomas 
(Anderson, Saleemi, y Bialystok, 2017). Estos ventajosos factores ambientales incluyen 
también a la vivienda, la nutrición, el acceso a la salud, las oportunidades de educación, y los 
recursos culturales. Estudios han reportado que todos estos elementos unidos son capaces 
de dar explicación a las diferencias de la RC observables en perfiles de envejecimiento 
normal, deterioro cognitivo leve, demencias y otras patologías (Martin y cols., 2013; Zahodne, 
Schofield, Farrell, y Manly, 2014). Respecto a esto, un estudio reciente realizó una 
comparación entre grupos de personas en edad avanzada clínicamente saludable y uno con 
la enfermedad de Parkinson (EP), controlando variables clínicas y demográficas como la 
edad, el sexo y la ocupación, incluyendo escalas de depresión, cuestionarios sobre 
actividades recreativas y estudios de neuroimagen. Los resultados obtenidos demostraron 
 
28 
que a mayor disminución en la actividad cortical observada a través de resonancia magnética 
funcional, mayor era el beneficio de la RC; a su vez, el nivel educativo correlacionó 
positivamente con el incremento de la RC para ambos grupos, aunque este factor aportó 
mejores resultados para el desempeño en tareas cognoscitivas en el grupo con 
envejecimiento saludable. Esto indica que la RC no se expresa de la misma manera en 
presencia de trastornos neurodegenerativos o perfiles clínicos indicativos de un 
envejecimiento normal (Rouillard y cols., 2017). 
Investigaciones recientes han demostrado que tener un alto nivel educacional adquirido 
desde etapas tempranas de vida se ha vuelto el factor predictor mayormente asociado a la 
RC (Mayordomo, Sales, y Melendez, 2015). Esto también se asocia con tareas 
ocupacionales complejas realizadas desde la adultez media que contribuyen positivamente 
con la funcionalidad cognoscitiva en edades avanzadas (Steffener y Stern, 2012). 
Otros estudios hechos a través de resonancia magnética funcional han vinculado a 
estructuras subcorticales como la base biológica de la RC, por ejemplo, demostrando que 
mayor actividad en el locus coeruleus (LC) (estructura que conforma la fuente principal de la 
norepinefrina) en adultos mayores puede asociarse a la disminución en el declive cognitivo 
(Clewett y cols., 2016). Incluso, la actividad del LC fue vinculada a la mejora en tareas de 
atención, funciones ejecutivas, memoria episódica, fluencia verbal semántica y fonológica 
para este estrato de edad (Ansado y cols., 2013). En conclusión, el concepto de RC sugiere 
que el cerebro intenta de manera activa hacer frente a la patología mediante el uso constante 
de compensaciones o enfoques preexistentes de procesamiento cognitivo durante el 
envejecimiento (Steffener y Stern, 2012). Todo este panorama anteriormente descrito 
demuestra que los cambios cognoscitivos durante el envejecimiento no tienen un patrón 
estable ni unidimensional, sino, multidimensional y multidireccional (Monchietti, Lombardo, 
Sánchez, Krzemien, y Plata-argentina, 2010). 
 
29 
Las funciones cerebrales del adulto mayor no han sido fáciles de abordar, ya que dentro 
de esta población existe gran heterogeneidad (Nyberg y cols., 2012). En la actualidad, se ha 
sugerido la gran efectividad que tienen los biomarcadores para medir la desregulación 
fisiológica durante el envejecimiento (Lovelace y cols., 2017), por ejemplo, un alto nivel en el 
daño a macromoléculas, el fallo en sistemas de reparación de proteínas y sistemas de 
mantenimiento son indicadores de envejecimiento a nivel celular (Zádori y cols., 2016). En 
este contexto, el envejecimiento también es caracterizado por un aumento en factores 
inflamatorios ya que se ha observado que los niveles de mediadores típicamente 
inflamatorios incrementan con la edad, aún en ausencia de infecciones agudas u otros 
estresores fisiológicos (Singh y Newman, 2011). Se ha demostrado que en ratones con 
envejecimiento la producción de interferón gamma (IFN-α) y factor de necrosis tumoral alfa 
(TNF-α) aumenta, así como incrementan los niveles de óxido nítrico (Rodríguez y cols., 
2007). Teorías actuales han descrito que, tanto los parámetros de inflamación como los 
cambios en los marcadores de estrés oxidativo observados en el envejecimiento podrían 
relacionarse con una vía del catabolismo del triptófano llamada: Vía de la Kinurenina (VK) 
(Beadle, Mitchell, y Nyc, 1947; Moroni, Cozzi, Sili, y Mannaioni, 2012) de hecho, los 
metabolitos derivados de esta vía además de poseer propiedades redox han sido asociados 
con la hipofunción y neuromodulación de ciertos neurotransmisores (Foster, White, y 
Schwarcz, 1986; Kessler, Terramani, Lynch, y Baudry, 1989). Sin embargo, a la fecha no se 
han realizado estudios clínicos capaces de demostrar si la presencia de estos metabolitos 
generados en la VK correlacionan con cambios cognoscitivos característicos de la población 
adulta mayor. 
 
 
 
 
30 
CAPITULO 3. LA VÍA DE LA KINURENINA 
El descubrimiento de la VK así como de las acciones biológicas desus distintos 
metabolitos denominados Kinureninas (KYN's), se desarrolló de forma paralela con el estudio 
del metabolismo del TRP (Knox, 1953). Históricamente desde 1904 se había detectado por 
primera vez una de estas KYN’s denominada como ácido kinurénico (KYNA), en la orina de 
perros (Moroni y cols., 2012), sin embargo, no fue sino hasta 1947 que la VK fue reconocida 
como la vía principal de síntesis de nicotinamida (NAD+) y sus conjugados nucleótidos a 
partir del TRP (Beadle y cols., 1947). Por esas fechas la VK solo se estimaba importante por 
su papel en la síntesis del co-factor NAD+, así como en la deficiencia de piridoxina (vitamina 
B6), estado en el cual se altera la síntesis de la nicotinamida (Forrest y cols., 2016; Giles, 
Collins, Stone, y Jacob, 2003). El descubrimiento posterior de la 5-hidroxitriptamina 
(serotonina) como neurotransmisor neuronal desvió el interés del estudio del metabolismo del 
TRP centrándose en la vía de síntesis de serotonina, a pesar de que, como se demostró 
posteriormente, solo entre el 1-5% del TRP que se ingiere en la dieta se convierte en 
serotonina (Badawy, 2017). Tiempo después, otros estudios bioquímicos demostrarían que 
esta vía representa más del 95% del metabolismo periférico del TRP en mamíferos (Wolf y 
cols., 2004). 
 Inicialmente, el anillo de pirrol del que está compuesto el TRP es escindido por la 
acción de la O2, debido a la acción de la TRP 2,3-dioxigenasa (TDO), en el hígado o por la 
indolamina 2,3-dioxigenasa (IDO) en otros tejidos, para dar paso a la generación de la N-
formil-L-kinurenina, que a su vez es transformada por la kinurenina formamidasa en L- 
Kinurenina (L-KYN). La L-KYN puede ser metabolizada a través de tres vías diferentes para 
formar así: ácido antranílico, 3-hidroxikinurenina (3-HK) y ácido kinurénico (KYNA), por la 
acción de enzimas de kinureninasa, kinurenina-3-hidroxilasa y kinureninas aminotransferasas 
 
31 
(KAT I y II), respectivamente. La 3-HK, adicionalmente, puede ser transformada en ácido 
xanturénico, e incluso tanto el ácido antranílico como la 3-HK pueden transformarse 
enzimáticamente para formar ácido 3-hidroxi-antranílico; que posteriormente es metabolizado 
por el ácido 3-hidroxi-antranílico oxigenasa (3-HAO) a 2-amino-3-carboximuconato-semi 
aldehído, un compuesto inestable que se transforma enzimáticamente en ácido picolínico y 
no enzimáticamente en ácido quinolínico (QUIN), este último metabolito es el precursor en la 
síntesis de NAD+ y Nicotinamida Adenina Dinucleótido Fosfato (NADP+). En la Figura 5 se 
representa la VK ya antes descrita, junto con otros productos obtenidos a partir del 
catabolismo del TRP. 
 
Figura 5. Representación gráfica de la Vía de la Kinurenina (VK), basado en Schwarcz, Bruno, Muchowski 
y Wu (2012). 
 
 
32 
Además de ser una fuente para la generación de NAD+, la VK desempeña un papel 
crítico en muchos procesos biológicos fundamentales, entre los cuales se encuentran las 
reacciones redox necesarias para la función mitocondrial (Schwarcz, Bruno, Muchowski, y 
Wu, 2012). Numerosos estudios, a su vez, han demostrado que las KYN’s pueden influir en 
funciones cerebrales. A nivel cerebral el TRP es transportado a través de la barrera 
hematoencefálica con la ayuda de transportador de aminoácidos largos neutros. En el 
cerebro, el catabolismo del TRP se dirige a través de la vía de la síntesis de serotonina o 
bien hacía la VK y el proceso es el mismo que se presenta en la periferia pero con una 
participación más activa de la IDO (Phillips, 2011). En el SNC, 40% de L-KYN se genera de 
manera local y el otro 60% se recoge de la sangre (Gál y Sherman, 1978), con la ayuda de 
un transportador de aminoácidos neutros (Fukui, Schwarcz, Rapoport, Takada, y Smith, 
1991). La localización celular de la VK a nivel cerebral ha sido observada principalmente en: 
macrófagos, células microgliales (Espey, Chernyshev, Reinhard, Namboodiri, y Colton, 1997; 
Heyes y cols., 1996) y en astrocitos (Espey y cols., 1997; Gramsbergen, Schmidt, Turski, y 
Schwarcz, 1992; Heyes y cols., 1996; Saito y cols., 1993). 
Las KYN’s cerebrales no son autónomas, sino que están vinculadas e influenciadas por 
la VK existente en la periferia (Schwarcz y cols., 2012). Sólo L-KYN, 3-HK y TRP son 
capaces de atravesar la barrera hematoencefálica de manera significativa, mientras que 
KYNA y QUIN lo hacen en mucho menor grado (Fukui y cols., 1991; Schwarcz y cols., 2012). 
Además, en los órganos periféricos, las enzimas de la VK son reguladas por esteroides, 
factores de crecimiento y moléculas de señalización que forman parte del sistema inmune 
(Huang, Baban, Johnson, y Mellor, 2010) y en la actualidad es incierto hasta qué punto estos 
mecanismos de control que se encuentran en la periferia operan en el cerebro en 
condiciones fisiológicas (Heyes y cols., 1992; Kennedy y cols., 2015; Saito y cols., 1993). En 
 
33 
este contexto, también se ha descrito que la mayoría de los metabolitos de la VK muestran 
propiedades neuroactivas; tanto KYNA como QUIN juegan un rol importante en la regulación 
de receptores NMDA (N-metil-D-aspartato), receptor que a su vez media la excitotoxicidad y 
el exceso en la producción de radicales libres que actúan durante enfermedades 
neurodegenerativas como la enfermedad de Huntington, Parkinson y Alzheimer (Vécsei, 
Szalárdy, Fülöp y Toldi, 2012). Mientras que, metabolitos como el Ácido 3-Hidroxiantranilico 
(3-HANA), y el 3-HK se autooxidan fácilmente, produciendo peróxido de hidrógeno (H2O2) y 
radicales de hidroxilo altamente reactivos, participando así en el proceso pro-oxidativo a nivel 
cerebral debido al favorecimiento de la formación de aniones superóxido (Giles y cols., 2003; 
Goldstein y cols., 2000). A continuación se presenta una descripción más amplia de la 
función del TRP y algunos de los metabolitos de la VK a nivel cerebral: 
3.1 TRIPTÓFANO (TRP) 
El TRP presente en la VK parece estar implicado en reacciones redox por sí mismo. A su 
vez suprime el estrés oxidativo inducido por el H2O2 en células CaCo-2 (células del epitelio 
intestinal humano) (Thomas y Stocker, 1999). Recientemente, se ha reportado que la 
posición precisa de los residuos de las cadenas de tirosina y TRP pueden transportar 
oxidantes equivalentes fuera de los sitios activos frágiles y guiarlos hacía superficies de las 
proteínas en donde pueden ser rescatados por reductores celulares (Marstaller y cols., 
2015). 
3.1.1 L-KINURENINA (L-KYN) 
Se ha demostrado que la L-KYN es capaz de secuestrar el peróxido y el superóxido de 
hidrógeno de los sistemas sintéticos de producción de especies reactivas de oxígeno por 
neutrófilos activos (Varga y cols., 2015). Incluso la L-KYN es apta para donar uno de sus 
 
34 
electrones y con ello proteger macromoléculas contra la oxidación en modificaciones in vitro 
e in vivo (Peyrot y Ducrocq, 2008; Tan, Yu, y Tan, 2012). 
3.1.2 3-HIDROXIKUNRENINA (3-HK) 
Como ya se mencionó, los efectos tóxicos de 3-hidroxkinurenina (3-HK) son 
independientes de los receptores N-metil-D-aspartato (NMDA) y se encuentran mediados 
únicamente a través de la producción de radicales libres (Zádori y cols., 2016). Dicho efecto 
puede ser atribuido al metabolito que se produce de la 3-Hidroxikinurenina, el 3-hidroxi-
antranílico el cual es propenso a la autooxidación en un proceso que favorece la formación 
de aniones superóxido. 
Además de sus propiedades neurotóxicas, la 3-HK está implicada en la 
immunoregulación (Terness y cols., 2002) y también se encuentra presente en la lente del 
ojo humano como un filtro ultravioleta, probablemente asociada con el desarrollo de cataratas 
(Mizdrak, Hains, Truscott, Jamie, y Davies, 2008). 
3.1.3 ÁCIDO QUINOLÍNICO (QUIN) 
Es un agonista competitivo débil de los receptores glutamatérgicos tipo NMDA que 
contienen las subunidades NR2A y NR2B5. Sin embargo, su potencial neurotóxico complejo 
puede ser atribuido