Deteccion-de-citomegalovirus-mediante-inmunohistoquimica-en-biopsias-renales-con-rechazo

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UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA DE MÉXICO 
INSTITUTO DE SEGURIDAD SOCIAL Y DE SERVICIOS DE LOS 
TRABAJADORES DEL ESTADO 
CENTRO MÉDICO NACIONAL 20 DE NOVIEMBRE 
 
DETECCION DE CITOMEGALOVIRUS MEDIANTE 
INMUNOHISTOQUIMICA EN BIOPSIAS RENALES CON 
RECHAZO. 
 
TESIS 
QUE PARA OBTENER LA ESPECIALIDAD MEDICA EN 
ANATOMIA PATOLOGICA 
 
PRESENTA: 
DR. GUILLERMO MANUEL GONZÁLEZ MÜLLER 
 
 
ASESORA: 
DRA. MARIA EDITH SALGADO ALDAY 
 
 
MÉXICO, DISTRITO FEDERAL, FEBRERO 2011 
 
 
 
UNAM – Dirección General de Bibliotecas 
Tesis Digitales 
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respectivo titular de los Derechos de Autor. 
 
 
 
 
 
AGRADECIMIENTOS 
 
 
 
 
A La Dra. María Edith Salgado Alday: 
Por su invaluable contribución a mi vida personal y profesional… 
 
 
A mi madre: 
Por su apoyo incondicional… 
 
 
Al Servicio de Anatomía Patológica del Centro Médico Nacional 20 de Noviembre: 
Por ser mi hogar durante tres años… 
 
 
A Moker (Q.E.P.D): 
Por darme esperanza…. 
 
 
A todos aquellos que directa o indirectamente contribuyeron a la realización de esta 
tesis…. 
 
 
 
 
 
 
 
AUTORIZACION DE TESIS 
 
NUMERO DE REGISTRO DE PROTOCOLO DE TESIS: 429.2011 
 
 
 
 
Dra. Aura Erazo Valle Solís 
Subdirectora de Enseñanza e Investigación 
 
 
 
 
Dra. María Teresa Gorraez De La Mora 
Jefe De Servicio De Anatomía Patológica 
 
 
 
 
 
 
 
Dra. María Edith Salgado Alday 
Asesora de Tesis 
 
 
 
 
 
 
Dr. Guillermo Manuel González Müller 
Autor 
 
 
 
 
 
 
INDICE 
 
 
RESUMEN 1 
 
 
 
ANTECEDENTES 2 
 
 
 
MARCO TEORICO 7 
 
 
 
JUSTIFICACION 8 
 
 
 
HIPOTESIS 9 
 
 
 
OBJETIVOS 10 
 
 
 
MATERIAL Y METODO 11 
 
 
 
RESULTADOS 15 
 
 
 
DISCUSION 25 
 
 
 
CONCLUSIONES 27 
 
 
 
APENDICE 29 
 
 
REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS 33 
1 
 
 
RESÚMEN 
 
 
 
Objetivo: Detectar el porcentaje de las biopsias renales con rechazo positivas a infección 
por citomegalovirus, demostrada mediante inmunohistoquímica, en pacientes 
postrasplantados en el Centro Médico Nacional “20 de Noviembre” en el periodo de enero 
del 2005 a diciembre del 2010. 
 
 
Métodos: Se realizó técnica de inmunohistoquímica para detección de citomegalovirus a 
39 biopsias renales de pacientes portadores de injerto renal, con diagnóstico de rechazo 
agudo o crónico, evaluándose la positividad nuclear y o citoplásmica para el mismo con 
respecto a un tejido control positivo confirmado con infección por citomegalovirus y se 
correlacionó con los reportes de positividad reportados en la literatura. 
 
 
Resultados: Solo un caso mostró positividad para infección por citomegalovirus, lo que 
represento el 2.5 % de la muestra evaluada. La positividad fue nuclear y con la misma 
intensidad que se observa en el tejido control con infección comprobada por 
citomegalovirus. 
 
 
Conclusión: El porcentaje de positividad fue inferior a lo reportado en la literatura y no se 
comprobó que dicho resultado tuviera significancia estadística (p=1.012) por lo que no es 
posible recomendar su uso rutinario en las biopsias renales con diagnóstico de rechazo 
agudo o crónico. 
 
 
2 
 
 
ANTECEDENTES 
El primer registro histórico que se tiene de un trasplante renal experimental corresponde 
al Dr. Ullman, en el año de 1902, el cual consistió en el trasplante autólogo del riñón de un 
perro desde su sitio anatómico hasta los vasos del cuello, con relativo éxito27,28 . Mientras 
tanto, el Dr. Carrell, francés, llega a Estados Unidos, dónde, continúa con la cirugía 
experimental, demostrando que los trasplantes heterólogos eran inviables, no así los 
autólogos que contaban con una sobrevida más o menos larga, sus trabajos le valen el 
premio nobel de medicina en 1912. Estos primeros experimentos sentaron la viabilidad 
técnica de realizar un trasplante y por otro lado de imposibilidad de mantener con vida al 
individuo receptor del trasplante autólogo27. La naturaleza del fracaso para mantener con 
vida al receptor del aloinjerto, se intento explicar en dos corrientes: la primera conocida 
como la teoría de la atrepsia, la cual figuraba una sustancia vital única en cada individuo 
que era necesaria para el correcto funcionamiento de sus órganos y tejidos; la otra teoría 
correspondía a la teoría de la inmunidad, que postulaba que el receptor pone en marcha 
mecanismos de defensa, que llevan a la destrucción del injerto; definiéndose con esta 
última teoría el concepto de “rechazo” el cual crecería a la par con la, en ese entonces, 
joven rama de la medicina, la inmunología28. Desde un principio se pensó en la biopsia 
renal como la mejor herramienta para conocer el estado del injerto renal1; desde los 
primeros intentos por usarla, se buscó llegar a un acuerdo con respecto a los hallazgos 
histológicos en la misma; primeramente se decidió una clasificación del rechazo de 
acuerdo a la temporalidad exclusivamente (rechazo hiperagudo, rechazo agudo 
acelerado, rechazo agudo y rechazo crónico). Sin embargo esta clasificación no tenía 
adecuados criterios histológicos, ni era reproducible y por último no mostró utilidad clínica. 
A finales de la década de los ochenta, surge una nueva clasificación con bases 
morfológicas, conocida como la clasificación de rechazo de Banff, la cual si bien no es 
100% reproducible, se correlaciona bien con el pronóstico y el comportamiento clínico del 
injerto. La clasificación es muy utilizada y se ha generalizado alrededor del mundo1, 2. 
La fisiopatología del rechazo del injerto renal si bien aún no es conocida del todo, es más 
o menos comprendida y su conocimiento ayuda a la correcta interpretación de las 
biopsias del injerto renal23. El primer fenómeno que debe tomarse en cuenta es el tiempo 
de isquemia del injerto ya que el daño por reperfusión será mayor proporcionalmente al 
tiempo que el injerto estuvo privado de flujo sanguíneo22. 
3 
 
Al extraer un riñón para trasplante se somete a un período variable de hipoperfusión e 
isquemia. La depleción energética es la responsablede una cascada de eventos 
bioquímicos, entre los cuales los de mayor relevancia son la gluconeogénesis anaerobia y 
la cetogénesis, que conducen a la disfunción celular, al daño subletal y eventualmente a 
la muerte celular. Las consecuencias fundamentales derivan de la disminución del 
transporte activo dependiente de adenosintrifosfato (ATP) con pérdida de los gradientes 
iónicos que determinan la polaridad del epitelio tubular, la activación no regulada de 
sistemas enzimáticos nocivos como las fosfolipasas y las proteasas, el daño oxidativo 
causado por el incremento de especies reactivas del oxígeno21,24 (ERO), y las alteraciones 
del citoesqueleto. Se ha demostrado que el incremento del calcio intracelular se asocia 
con un aumento en la producción de ERO22. La acumulación de este ion en el interior de 
la mitocondria y el estrés oxidativo, pueden disparar la organización y apertura de un poro 
de alta conductancia en su membrana interna. Este fenómeno conocido como transición 
de la permeabilidad mitocondrial detiene la producción de ATP y desencadena la 
producción de ERO. En el caso del trasplante estos eventos adquieren una mayor 
relevancia23. 
Durante la isquemia el ATP se degrada en las células endoteliales y parenquimatosas a 
ADP y AMP21. Las células epiteliales son relativamente impermeables a estos nucleótidos. 
Si la falta de oxígeno se prolonga el AMP se metaboliza a nucleósidos e hipoxantina. 
Estas purinas sí pueden difundir al exterior de las células renales isquémicas. Esto 
provoca una pérdida de metabolitos de reserva para la resíntesis de ATP24. 
Se han detectado altas concentraciones de hipoxantina tanto en la sangre venosa como 
en el tejido renal. Además se produce una redistribución del hierro almacenado hacia 
formas de mayor disponibilidad. El hierro libre en el espacio urinario se considera un 
importante promotor de la producción de radicales libres, lo que concuerda con la 
protección que ofrece a las células tubulares el compuesto quelante deferroxamina21. Así 
mismo, se ha reconocido que los eliminadores de ERO que se filtran en el glomérulo o se 
secretan por los túbulos, como la superóxido-dismutasa y el oxipurinol, protegen la 
función renal; mientras moléculas de elevado peso molecular como la catalasa, que no se 
filtran, pueden ser poco efectivas en la protección glomérulo-tubular ante el daño mediado 
por radicales libres22. En esta etapa se debilitan los mecanismos de defensa antioxidante 
en el tejido renal. Disminuye la concentración de glutatión reducido, lo que puede reflejar 
una disminución de su síntesis o un aumento de su consumo. La reperfusión garantiza el 
aporte de oxígeno necesario para restablecer la actividad metabólica normal, pero a su 
4 
 
vez es el factor desencadenante de un incremento del daño celular. Así, la llegada del 
oxígeno completa los requisitos para la producción masiva de ERO, al reperfundir el riñón 
trasplantado24. La formación de ERO se debe a una cadena de reacciones iniciada con la 
formación del radical superóxido por la xantina oxidasa o los polimorfonucleares 
activados. Como consecuencia de la formación de aniones superóxido por la xantina 
oxidasa se forman el peróxido de hidrógeno y el radical hidroxilo. Éstos pueden aparecer 
en diferentes localizaciones en el riñón isquémico. Varias evidencias apuntan a que la 
mayor parte de las ERO se generan durante la reperfusión en el espacio intravascular, el 
intersticio o en la orina, donde los sistemas antioxidantes se encuentran más deprimidos. 
Estos metabolitos pueden dañar todas las moléculas biológicas. El ataque mediado por 
radicales libres a los lípidos genera su peroxidación23. Las ERO también constituyen 
importantes mediadores de la señalización intercelular lo que se manifiesta en el efecto 
quimiotáctico del anión superóxido2-6. La liberación de ERO por los PMN activados 
amplifica la señal y causa una activación adicional. El daño resultante del fenómeno de 
isquemia-reperfusión predispone al rechazo agudo y crónico del injerto, al aumentar la 
inmunogenicidad del tejido trasplantado por un aumento de la expresión de moléculas del 
sistema principal de histocompatibilidad y moléculas de adhesión. Las ERO generadas 
durante la reperfusión son importantes inductores de la apoptosis de células tubulares, 
por lo que este mecanismo también ha sido implicado como consecuencia del fenómeno 
de isquemia y reperfusión. Entre las células involucradas en el rechazo agudo se 
encuentran los leucocitos de la familia monocito/macrófago, que se incrementan en los 
glomérulos y el intersticio renal y aumentan la expresión de antígenos del Complejo Mayor 
de Histocompatibilidad CMH clase II21,. Durante la activación fagocítica de estas células 
manifiestan un intenso incremento de consumo de oxígeno, denominado explosión 
respiratoria que depende del sistema enzimático NADPH oxidasa, capaz de generar 
grandes cantidades de ERO. El estrés oxidativo aunado a la inmunosupresión necesaria 
en los trasplantados favorece la replicación de un virus en particular asociado a la 
disfunción del injerto de forma aguda o crónica, es decir, el citomegalovirus (CMV)22 en 
células endoteliales humanas e incrementa la estimulación de dichas células por las 
citoquinas, así como la expresión de moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad 
y moléculas de adhesión. Así, las ERO pueden estimular una respuesta inmune 
específica contra el CMV, que estimularía la inflamación del injerto y en consecuencia, 
rechazo24. 
 
5 
 
 Las infecciones víricas son una causa importante de morbilidad y mortalidad 
postrasplante3-8. Por un lado, el estado de inmunodepresión del paciente trasplantado, 
junto a la indicación de agentes inmunosupresores cada vez más potentes son 
responsables, en parte, del aumento de incidencia de algunas de estas infecciones 
víricas. Además, muchas de estas infecciones comprometen la función del injerto, con 
una semiología similar a la del rechazo10-16. En esta situación concreta, el diagnóstico 
diferencial es trascendente, dada la diferente orientación terapéutica; y comprende 
criterios clínicos, serológicos, biopsia renal y confirmación con técnicas de 
inmunohistoquímica.16-20 
 
 Los rangos de seropositividad para el citomegalovirus (CMV) entre diferentes 
poblaciones oscilan entre 40-80%, con un amplio espectro de cepas genéticamente 
diferentes7-12. La seropositividad para CMV no implica por ello inmunidad y la reinfección 
particularmente en los postrasplantados es muy probable30-36. En el paciente trasplantado, 
la enfermedad se puede producir desde: a) una cepa latente en el receptor o b) desde 
una infección primaria o como superinfección, originadas en el órgano trasplantado o c) 
desde la sangre de un donante seropositivo39-42. La terapia antilinfocítica con OKT3 está 
asociada con un mayor riesgo de infección primaria sintomática y con riesgo de 2 a 10 
veces de reactivación en pacientes seropositivos4. Los receptores seronegativos de un 
injerto con donante seropositivo, muestran seroconversión hacia los 6 meses del 
trasplante37. Sin tratamiento profiláctico, un 50% desarrollarán enfermedad sintomática 
(caracterizada por fiebre, astenia, elevación de transaminasas, linfocitosis atípica) y puede 
acompañarse de afectación funcional del injerto, signos de afectación pulmonar, 
gastrointestinal, etc.7-10 Un 10% de pacientes inicialmente seropositivos presentarán 
infección sintomática por CMV19,45, independientemente del estatus serológico del 
donante. El injerto es un órgano diana frecuente, tanto de infecciones subclínicas como 
activas38. En infecciones activas, se identifican inclusiones características citomegálicas 
en el epitelio tubular, endotelio de glomérulos y vasos peritubulares y en elementos 
inflamatorios16. No obstante se ha demostrado el virus mediante inmunohistoquímica que 
hasta un 50% de biopsias deinjertos sin datos de infección por CMV.7,8,20,25,45 La infección 
puede asociarse a disfunción del injerto en ausencia de inflamación o, más 
frecuentemente, en el contexto de glomerulitis o nefritis túbulointersticial similar a la 
observada en el rechazo agudo23. Por otro lado, la infección por CMV puede predisponer 
a la aparición de rechazo agudo, por mecanismos en los que se implica la probable 
6 
 
disregulación de antígenos HLA tipo II.37,38 Por último, la infección por CMV se ha 
identificado como factor de riesgo para el desarrollo de rechazo crónico19-25. Estos últimos 
hallazgos han llevado al estudio más acucioso de herramientas como la 
inmunohistoquímica, la hibridación in situ o la PCR en la identificación del CMV en las 
biopsias de injertos renales que muestran la llamada “fibrosis y atrofia tubular sin 
evidencia de etiología especifica”1,20 así como en aquellas biopsias que muestran datos 
histológicos de rechazo agudo, de forma sistemática. Diversas series demuestran la 
asociación entre rechazo agudo y/o crónico e infección por CMV, por ejemplo, S. Pouria, 
O.I. State, w. Wong and B.M. Hendry, en el Reino Unido, demostraron que hasta el 75% 
de los casos de rechazo agudo, presentaron evidencia ya sea histológica o 
inmunohistoquímica que asociaban el cuadro de rechazo a la infección por el virus, 
Colvin RB, también aunque en una serie de solo 50 casos, resalta el hallazgo del virus 
mediante inmunohistoquímica en un 25% de la muestra que inicialmente no mostraba 
cambios histológicos que sugirieran la infección, Soderberg-Naucler C, Emery VC, 
también reportan hallazgos similares en una serie más grande, donde destacan el uso de 
la inmunohistoquímica como una herramienta barata y de utilidad para la detección 
temprana del CMV. 
 
 En México, la seropositividad para el CMV es alta, de entre un 80-90% de la población, 
así mismo las condiciones de higiene y sanidad son inferiores a las de países europeos o 
norteamericanos, por lo que se sabe en México sólo algunos centros realizan la búsqueda 
sistemática de CMV en sus biopsias renales, como lo reporta Josefina Alberú y Angelina 
Villasís16,del Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición Salvador Zubiran 
(INCMNSZ) así como el Instituto Nacional de Pediatria (INP) y algunos hospitales de alta 
especialidad del IMSS. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
7 
 
MARCO TEORICO 
 
 
 
En la actualidad, la realización de trasplantes renales y su mantenimiento en función, han 
progresado mucho, no obstante, la tasa de rechazo es aún hasta del 40% en los países 
industrializados, como lo informa Solez y Racussen en la última revisión de los criterios de 
Banff, así mismo, Schroeder R, Michelon T, Fagundes I, Bortolotto A, Lammerhirt E, 
Oliveira, dieron a conocer en el 2004 que en las diferentes series reportadas la 
asociación entre el rechazo del injerto y la infección por citomegalovirus solo por criterios 
histológicos es del 10%, no obstante esta se incrementa hasta el 30-60% utilizando 
técnica de inmunohistoquímica en aquellas biopsias sin alteraciones morfológicas 
sugerentes de infección, estos autores destacan que en su serie de 240 casos de rechazo 
(sin discriminar entre agudo y crónico) la frecuencia de detección de citomegalovirus 
mediante inmunohistoquímica fue del 60% por lo que los autores recomiendan el uso de 
la misma rutinariamente en todas las biopsias con criterios histológicos de rechazo. Con 
base a estos hallazgos, se plantea la siguiente pregunta de investigación: 
 
¿Cuál será el porcentaje de de positividad para infección por citomegalovirus utilizando 
inmunohistoquímica en biopsias renales con diagnóstico de rechazo, agudo o crónico, de 
pacientes postrasplantados del Centro Médico Nacional 20 de Noviembre, entre los años 
2005-2010? 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
8 
 
JUSTIFICACION 
La literatura médica refiere una elevada frecuencia de infección subclínica por 
citomegalovirus, la cual afecta directa y dramáticamente la función del injerto renal, ya sea 
de forma aguda como crónica, y resalta la importancia de la detección oportuna de la 
misma, con relevancia en la funcionalidad del injerto renal, en el pronóstico del paciente 
postrasplantado, así como en la terapéutica a utilizarse. Los reportes en la literatura 
acerca de la alta frecuencia de detección, mediante inmunohistoquímica, de 
citomegalovirus en las biopsias con diagnóstico de rechazo tanto agudo como crónico, 
hacen de este método una alternativa económica, de rápidos resultados y menos 
elaborada que otras (hibridación in situ, PCR o captura de híbridos) De comprobarse con 
el presente estudio que en la población del ISSSTE la frecuencia de infección por 
citomegalovirus es significativamente alta (aproximadamente entre 30-50% de las 
biopsias renales con diagnóstico de rechazo agudo o crónico), se podrá realizar de forma 
rutinaria, la búsqueda por inmunohistoquímica del virus, dándole así al médico clínico 
información relevante que podría modificar el tratamiento del paciente postrasplantado y 
la expectativa de funcionalidad del injerto renal. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
9 
 
HIPÓTESIS 
 
Aproximadamente entre un 30-50%20 de las biopsias de injertos renales con diagnóstico 
de rechazo renal crónico o agudo, presentaran evidencia de infección por citomegalovirus, 
determinada por inmunohistoquímica, sin que exista sospecha clínica, por laboratorio o 
morfológica de ella. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
10 
 
 
 
OBJETIVO GENERAL 
 
Detectar el porcentaje de las biopsias renales con rechazo positivas a infección por 
citomegalovirus, demostrada mediante inmunohistoquímica, en pacientes 
postrasplantados en el Centro Médico Nacional “20 de Noviembre” en el periodo de enero 
del 2005 a diciembre del 2010. 
 
 
 
 
 
OBJETIVOS ESPECÍFICOS 
 
1.1 Demostrar la utilidad de la inmunohistoquímica para detectar citomegalovirus en 
biopsias de injertos renales con diagnóstico de rechazo agudo o crónico sin evidencia 
morfológica de infección. 
1.2 Demostrar la factibilidad de realizar la técnica inmunohistoquímica para detectar 
citomegalovirus rutinariamente en todas las biopsias de injerto renal. 
1.3 Coadyuvar a mejorar la toma de decisiones terapéuticas y a la postre mejorar el 
pronóstico del paciente postrasplantado y disminuir la pérdida de injertos renales. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
11 
 
MATERIAL Y MÉTODOS 
 Se trata de un estudio transversal, observacional, descriptivo, retrospectivo. 
 
 Para el presente estudio se realizó una búsqueda automatizada en el Sistema Integral 
de Administración Hospitalaria (SIAH) de todas las biopsias de pacientes portadores de 
injerto renal, recibidas en el servicio de anatomía patológica del Centro Médico Nacional 
20 de Noviembre en el periodo de tiempo comprendido entre el 1° de enero de 2005 y 31 
de diciembre de 2010. 
 En base al estudio realizado por Schroeder R, Fica y Rodríguez Arias, en el 2004, 
4,20,21 la proporción de casos de positividad para citomegalovirus, comprobada por 
inmunohistoquímica entre todos los casos con diagnóstico de rechazo del injerto renal 
agudo o crónico sin evidencia morfológica de la misma fue de aproximadamente, 0.60; el 
tamaño calculado de la muestra para el presente estudio será de 40 casos. 
 El cálculo de la muestra se realizó con la formula n= z2pq/B2 donde n= tamaño de la 
muestra, z=1.9 para un intervalo de confianza al 95%, p=Frecuencia esperada del evento 
en cuestión, q=1-p y B=.05 (error esperado). 
 Una vez contando con el nombre del paciente y el número que le correspondió a la 
biopsia, estos se ordenaron cronológicamente y se procedió a la búsqueda de bloques de 
parafina y laminillas correspondientes a cada caso, mismos que también se ordenan 
cronológicamente y a todos los casos que cumplieron los criteriosde inclusión: 
- Biopsias de injerto renal con diagnóstico de rechazo agudo o crónico. 
 Superaron los criterios de exclusión: 
-Biopsias con diagnóstico de rechazo renal agudo o crónico con evidencia de etiología 
especifica diferente a la infección por citomegalovirus. 
-Biopsias con diagnóstico de rechazo renal agudo o crónico con alguna otra nefropatía 
concomitante. 
-Biopsias sin datos histológicos de rechazo agudo o crónico. 
 Y no fueron descartados por los criterios de eliminación: 
-Biopsias mal conservadas con tejido insuficiente para realizar nuevos cortes histológicos. 
-Biopsias con ausencia de bloque 
 Se les realiza técnica de inmunohistoquímica para detección de citomegalovirus en 
bloques de parafina, la cual consiste en: 
 
12 
 
1. Recuperación antigénica con buffer de citratos pH 7 por 10 minutos a 121 ºC en olla de 
presión. 
2. Enfriamiento de la laminilla por 20 minutos a temperatura ambiente. 
3. Bloqueo de inmunoperoxidasa endógena por 5 minutos. 
4. Incubación del anticuerpo contra citomegalovirus (DAKO monoclonal mouse, anti-
human, Clonel V9) por 30 minutos a temperatura ambiente. 
5. Incubación del sistema de detección LSAB por 30 minutos a temperatura ambiente. 
6. Incubación DAB a temperatura ambiente. 
7. Contrastar con hematoxilina de Harris. 
8. Cubrir la muestra 
Nota: El procedimiento anterior se lleva a cabo en cada laminilla, la cual tiene un corte del 
tejido problema y un corte de tejido control (en el presente estudio, se trata de un corte de 
pulmón con neumonía por citomegalovirus comprobada) 
 Una vez que se tuvieron las laminillas de inmunorreacción y las laminillas 
correspondientes a tinción de hematoxilina y eosina y tinciones especiales de cada caso, 
se procedió a la revisión de las mismas usando un microscopio óptico convencional 
marca Carl Zeiss, modelo Axioskop. Cada biopsia fue revisada para corroborar el 
diagnóstico histológico previamente emitido en el CMN 20 de Noviembre del ISSSTE y 
consignado en el expediente electrónico de cada paciente así como en la base de datos 
de diagnósticos anatomopatológicos del Sistema Integral de Administración hospitalaria 
(SIAH) y en su caso reclasificarlos con los criterios diagnósticos para evaluar biopsias 
renales con rechazo agudo y crónico consignados en la clasificación de Banff 
modificación 2003, la cual se detalla a continuación: 
 
1. Normal 
2. Cambios mediados por anticuerpos (puede coincidir con categorías 3, 4, 5 y 6) 
3. Cambios limítrofes ("borderline"): "sospechosos" de rechazo agudo mediado por 
células T (puede coincidir con categorías 2, 5 y 6) 
4. Rechazo mediado por células T (TCMR - puede coincidir con categorías 2, 5 y 6) 
- Rechazo agudo mediado por células T (hasta hace poco llamado: Rechazo 
celular agudo/activo) 
Tipo/grado) 
- IA. Inflamación intersticial >25% (i2 ó 13) y focos de tubulitis moderada: t2 
- IB. Inflamación intersticial >25% (i2 ó i3) y focos de tubulitis severa: t3 
13 
 
- IIA. Arteritis (endarteritis) intimal leve a moderada: v1 
- IIB. Arteritis (endarteritis) intimal severa, obstruyendo más del 25% de su luz: v2 
- III. Arteritis transmural o necrosis fibrinoide de la pared arterial acompañada de 
inflamación linfocítica: v3 
Rechazo crónico activo mediado por células T 
Arteriopatía crónica del injerto (fibrosis intimal arterial con infiltración de células 
mononucleares en la fibrosis, formación de neoíntima) 
5. Fibrosis intersticial y atrofia tubular, sin evidencia de etiología específica (hasta 
hace poco llamada: Nefropatía crónica esclerosante del injerto) 
Puede incluir esclerosis vascular o glomerular inespecíficas, pero la severidad se 
gradúa de acurdo con las lesiones crónicas túbulointersticial. 
- I (leve): Fibrosis intersticial y atrofia tubular leves (6-25% de fibrosis intersticial en 
el área cortical: ci1). 
- II (moderado): Fibrosis intersticial y atrofia tubular moderadas (26-50%). 
- III (severo): Fibrosis intersticial y atrofia tubular severos (>50%). 
6. Otros 
Cambios que no se consideran debidos a rechazo. Pueden incluir lesiones g, cg ó 
cv aisladas y coincidir con categorías 2, 3, 4 y 5 
- Enfermedades linfoproliferativas 
- Cambios inespecíficos: Inflamación intersticial sin tubulitis, cambios vasculares 
reactivos, venulitis) 
- Necrosis tubular aguda 
- Nefritis intersticial aguda 
- Toxicidad por medicamentos 
- Infecciones 
- Enfermedad glomerular recurrente o de novo 
- Obstrucción/reflujo 
- Lesiones por preservación/reperfusión 
- Otras 
 
 Para la evaluación de las laminillas de inmunorreacción se usó una escala análoga 
visual consistente en positivo y negativo de acuerdo al testigo ya verificado cuya 
positividad corresponde a tejido (en este caso pulmón) de un paciente con infección 
comprobada por citomegalovirus. La positividad en las biopsias renales se evaluó como 
14 
 
inmunorreacción especifica en el núcleo y el citoplasma de las células endoteliales y de 
las células epiteliales de los túbulos renales. La positividad en el control (pulmón 
infectado) se evaluó como inmunorreacción específica en el núcleo y el citoplasma de las 
células endoteliales, pneumocitos tipo I y macrófagos. 
 
 Se realizó una búsqueda en el expediente electrónico de cada paciente, incluido en el 
estudio, almacenado en el Sistema Integral de Administración hospitalaria (SIAH) para 
obtener los datos correspondientes a edad, sexo, lugar de residencia, nivel de estudios, 
tipo de vivienda (urbano o rural), patología por la cual se les realizó el trasplante renal, 
evolución clínica del mismo (tiempo de vida del injerto y resultado final del mismo al 
momento del presente estudio) así como el diagnóstico histológico de la primer biopsia 
(de el lapso cronológico ya mencionado) que se les realizó posterior al trasplante renal, se 
descartaron biopsias ulteriores de cada paciente cuando las hubo. 
 
 
 
 Se recabaron los resultados y se utilizó el programa Spss para Windows para el 
análisis estadístico de los mismos. Para el análisis descriptivo se utilizaron medidas de 
tendencia central y de dispersión. Para el análisis comparativo se utilizaron pruebas 
paramétricas y no paramétricas de acuerdo a la distribución de los datos y tipos de 
variables. Para determinar la correlación entre variables se utilizo el Coeficiente de 
Correlación de Pearson para cada variable. Así como la prueba de hipótesis x2 
correspondiente. Se consideró significancia estadística con p<0.05. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
15 
 
RESULTADOS 
 
 La muestra calculada originalmente consistió en 40 casos, no obstante se eliminó un 
caso por ausencia de bloque de parafina y de datos clínicos; la muestra estudiada fue de 
39 casos. 
 
 La edad promedio de la muestra (Gráfica 1) fue de 36.5 años, con una desviación 
estándar de 11.44 años y un rango entre 11-61 años, una moda de 40 años. 
 
 La distribución por género fue de 51% sexo femenino y 49% sexo masculino 
 (Gráfica 1). 
 
 
Gráfica 1. Distribución de la muestra de acuerdo a edad y sexo. (n= 39) 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10-20 21-30 31-40 41-50 51-60 61-70
MASCULINO
FEMENINO
16 
 
 El 49% de los casos de la muestra fueron residentes del Distrito Federal (tabla 1) 
 
Tabla 1. Muestra la distribución de la muestra de acuerdo a entidad federativa (n= 39) 
LUGAR DE RESIDENCIA NUMERO DE CASOS 
CAMPECHE 1 
CHIAPAS 2 
DISTRITO FEDERAL 19 
ESTADO DE MEXICO 5 
GUANAJUATO 1 
GUERRERO 1 
HIDALGO 1 
MICHOACAN 2 
MORELOS 2 
OAXACA 4 
VERACRUZ 1 
TOTAL 39 
 
 
 El 70% de los casos de la muestra tuvo un nivel máximo de estudios de medio 
superior y superior. Un paciente de once años de edad fue el caso que contaba con 
primaria. Un paciente de 52 años, fue el que contó sólo con secundaria. (Gráfica 2) 
 
 
 
Gráfica 2. Distribuciónde casos por nivel máximo de estudios (n= 39) 
 
 
 
 
 
 
 
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
NUMERO DE CASOS
17 
 
 
 
 El 72% de los casos de la muestra provenía de un entorno urbano (Gráfica 3) 
 
 
Gráfica 3. Distribución de casos por tipo de entorno (n= 39). 
 
 
 
 La patología que ocasionó la insuficiencia renal crónica terminal que ameritó trasplante 
fue desconocida en el 28% (11 casos), el 13% (cinco casos) fue glomerulonefritis 
posinfecciosa, 10% (cuatro casos) nefropatía hipertensiva, 8% (tres casos) hipoplasia 
renal congénita, 5% (dos casos) glomerulopatía focal y segmentaria, 5% (dos casos) 
nefropatía lupica, 5% (dos casos) nefropatía diabética, 26% (diez casos) otras 
glomerulopatías. 
 
 
 En la tabla 2 se observa la distribución de la muestra de acuerdo a patología que llevó 
al transplante y evolución del mismo (el término “funcional actualmente” hace referencia a 
diciembre del año 2010). La duración del injerto renal fue en promedio de 7.14 años, con 
una desviación estándar de 6.29 y un rango de 16 dias-27años y una moda de 1 año. 
(Gráfica 5). 
 
 
 El 59% de los casos de la muestra se encontraba reportado como funcional, al 
momento de la investigación documental del presente estudio (Gráfica 5). 
 
RURAL
URBANO
18 
 
 
 El 56% de los casos de la muestra con diagnóstico de “fibrosis intersticial y atrofia 
tubular sin evidencia de etiología especifica” (n= 35, es decir el 90% de la muestra) 
presentaba criterios histológicos que lo ubicaban en grado II de acuerdo a la clasificación 
de Banff versión 2003. El 59% de los casos de la muestra con diagnóstico de rechazo 
agudo (n=4, es decir 10% de la muestra) mostró criterios histológicos que los ubicaron en 
grado IIB de la clasificación de Banff versión 2003. (Graficas 6 y 7 respectivamente). 
 
 Tabla 2. Distribución de los casos con respecto al motivo de trasplante y evolución del 
mismo. (n= 39). 
MOTIVO DEL TRASPLANTE INJERTO 
PERDIDO 
FALLECE FUNCIONAL 
ACTUALMENTE 
TOTAL 
DESCONOCIDO 3 1 8 12 
GLOMERULOPATIA 
MEMBRANOSA 
--- --- 1 1 
GLOMERULONEFRITIS 
POSINFECCIOSA 
2 --- 3 5 
GLOMERULOPATIA 
RAPIDAMENTE 
PROGRESIVA 
--- --- 1 1 
GLOMERULOPATIA DE 
CAMBIOS MINIMOS 
1 --- --- 1 
GLOMERULOPATIA FOCAL 
Y SEGMENTARIA 
1 --- --- 1 
HIPOPLASIA RENAL 
CONGENITA 
2 --- 1 3 
NEFRITIS INTERSTICIAL 
SECUNDARIA A REFLUJO 
VESICOURETERAL 
--- --- 1 1 
NEFROPATIA DIABETICA 1 --- 1 2 
NEFROPATIA 
HIPERTENSIVA 
1 --- 3 4 
NEFROPATIA LUPICA --- 1 1 2 
NEFROPATIA GOTOSA 1 --- --- 1 
PIELONEFRITIS 
XANTOGRANULOMATOSA 
--- --- 1 1 
PREECLAMPSIA 2 --- 1 3 
SINDORME DE ALPORT --- --- 1 1 
 
 
 
19 
 
 
 
Gráfica 4. Distribución de los casos de la muestra de acuerdo al tiempo de 
 sobrevida en años (n= 39). 
 
 
 
Gráfica 5. Distribución de los casos de la muestra respecto a la evolución del 
Injerto renal (n= 39). 
 
 
 
 
 
 
0
1
2
3
4
5
6
7
0
,0
4
0
,1
6
0
,5 1 2 3 4 5 6 7 8 9 1
0
1
1
1
6
1
7
2
2
2
7
NUMERO DE CASOS
FALLECE
PERDIDA DEL INJERTO 
RENAL
FUNCIONAL 
ACTUALMENTE
20 
 
 
 
Gráfica 6. Distribución de casos de la muestra con diagnóstico de fibrosis 
 intersticial y atrofia tubular sin evidencia de etiología especifica, de acuerdo a la 
clasificación de Banff 2003 (n= 35). 
 
 
Gráfica 10. . Distribución de los casos de la muestra con diagnóstico de rechazo 
agudo de acuerdo a la clasificación de Banff 2003 (n= 4). 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
GRADO I
GRADO II
GRADO III
0
0,5
1
1,5
2
2,5
GRADO IA GRADO IB GRADO IIAGRADO IIB GRADO 
IIIA
GRADO 
IIIB
Series1
21 
 
 Se realizó técnica de inmunohistoquímica a cada bloque de parafina de la muestra 
(n=39), de acuerdo a las especificaciones ya mencionadas en el rubro correspondiente al 
material y métodos; se evaluaron ambos tejidos (problema y testigo) con la escala 
análoga visual de acuerdo a los criterios delineados en el rubro de material y métodos, 
obteniéndose positividad nuclear de moderada intensidad en las células de los túbulos 
renales de uno de los casos de la muestra, lo que representó el 2.5% de la misma, las 
características clínicas y epidemiológicas de este caso se resumen en la tabla 3 
 
Tabla 3. Características clínicas y epidemiológicas del único caso positivo para Infección por 
citomegalovirus (n=1). 
EDAD SEXO RESIDENCIA ESTUDIOS TIPO 
RESIDENCIA 
CAUSA 
TRASPLANTE 
GRADO 
RECHAZO 
AGUDO 
INFECCION 
POR 
CITOMEGA
LOVIRUS 
DETECTAD
A POR 
INMUNOHI
STOQUIMI
CA 
48 FEMENINO D.F TECNICO URBANO NEFROPATIA 
DIABETICA 
IIIA SI 
 
 
Tabla 4. Características epidemiológicas de los casos de la muestra con 
diagnóstico de fibrosis intersticial y atrofia tubular sin evidencia de etiología 
específica (n= 35). 
GRADO PROMEDIO 
DE EDAD 
EN AÑOS 
SEXO 
MASCULINO 
SEXO 
FEMENINO 
MEDIO 
RURAL 
MEDIO 
URBANO 
I 29 5 2 3 4 
II 38 10 12 7 15 
III 38 2 4 1 5 
 
 
 
Tabla 5. Características epidemiológicas de los casos de la muestra con diagnóstico 
de rechazo agudo del injerto de acuerdo a la clasificación de Banff 2003 (n=4). 
GRADO PROMEDIO 
DE EDAD 
EN AÑOS 
SEXO 
MASCULINO 
SEXO 
FEMENINO 
MEDIO 
RURAL 
MEDIO 
URBANO 
IA ---- --- --- --- --- 
IB ---- --- --- --- --- 
IIA 37 --- 1 --- 1 
IIB 41 1 1 --- 2 
IIIA 48 --- 1 --- 1 
IIIB ---- --- --- --- --- 
 
22 
 
 
Gráfica 12. Distribución de los casos de la muestra con diagnóstico de fibrosis intersticial y atrofia 
tubular sin evidencia de etiología específica, de acuerdo al grado según la clasificación de Banff 
2003, respecto a la evolución clínica del injerto (n=35). 
 
 
 
 
Gráfica 13. Distribución los casos de la muestra con diagnóstico de rechazo 
agudo de acuerdo al grado según la clasificación de Banff 2003, respecto a la 
evolución del injerto renal (n=4). 
 
 
 
 
 
0
2
4
6
8
10
12
14
FALLECE PERDIDO FUNCIONAL ACTUALMENTE
I
II
III
0
0,5
1
1,5
2
2,5
IA IB IIA IIB IIIA IIIB
FALLECE
PERDIDO
FUNCIONAL 
ACTUALMENTE
23 
 
 
Gráfica 14.Distribución de los casos de la muestra de acuerdo a grupo de edad 
y evolución del injerto (n=39) 
 
 
 
 
Gráfica 15.Distribución de los casos de la muestra de acuerdo a sexo y la evolución del injerto 
renal (n=39). 
 
 
0
1
2
3
4
5
6
7
8
10-20 21-30 31-40 41-50 51-60 61-100
FALLECEN
PERDIDA DEL INJERTO
FUNCIONAL 
ACTUALMENTE
0
2
4
6
8
10
12
14
FALLECE PERDIDA DEL INJERTO FUNCIONAL A LA FECHA
MASCULINO
FEMENINO
24 
 
 
Gráfica 16.Distribución de los casos de la muestra de acuerdo a nivel de estudios y evolución del 
injerto renal (n=39). 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
0
2
4
6
8
10
12
FALLECE
PERDIDA DEL INJERTO
FUNCIONAL A LA FECHA
25 
 
 
DISCUSION 
 
 El porcentaje de positividad para citomegalovirus, fue de 2.5% no siendo 
estadísticamente significativo (X2=25.2 con un p=1.012, con un intervalo de confianza al 
95% de 29.8-30.13. No obstante es importante señalar que el caso positivo a infección 
presento pésima evolución con una vida del trasplante de 60 días y un diagnóstico 
histológico de rechazo agudo IIIA según la clasificación de Banff 2003, lo cual coincide 
con lo reportado en la literatura respecto a la relación directamente proporcional que 
existe entre la infección subclínica por citomegalovirus y una calificación alta de rechazo 
de acuerdo a la clasificación de Banff 2003, así como una mayor frecuencia observada en 
el rechazo renal agudo47. 
 
 El tamaño de la muestra fue estadísticamente adecuado, por lo que se puede suponer 
que no se obtuvieron los resultados reportados en la literatura (Schroeder R, Michelon T, 
Fagundes I, Bortolotto A, Lammerhirt E, Oliveira J et al. Cytomegalovirus disease latent 
and active infection rates during the first trimester alter kidney transplantation. Transpl 
Proc 2004; 36: 896-898.) debido a variables no consideradas en el presente estudio 
(terapéutica inmunosupresora, vigilancia clínica,cuidado del paciente a su salud y 
condiciones de higiene en general de la vivienda de cada paciente entre otros). 
 
 El tiempo de sobrevida del injerto se encuentra en promedio 7.1 años, por debajo de 
la media de los Estados Unidos que es de 15 años y de 10 años en la Comunidad 
Europea (Crew RJ, Ratner LE. AB0-incompatible kidney transplantation: current practice 
and the decade ahead. Curr Opin Organ Transplant 2010 Aug; 15(4: 526-30.) 
 
 
 El grado histológico de rechazo (agudo o crónico) evaluado, no tuvo correlación 
estadística con la edad, sexo, tipo de vivienda (rural o urbana) ni con el nivel de estudios 
(coeficiente de correlación Pearson=0) No hubo correlación estadística entre el grado 
histológico de rechazo y la evolución del injerto renal (coeficiente de correlación 
Pearson=0.34) 
 
 La edad no mostró correlación estadística con la evolución del injerto renal 
(coeficiente de correlación Pearson=0.34), no obstante por grupo etáreo la mayor 
26 
 
sobrevida la presento el grupo de 20 a 30 años como lo refiere la literatura (Crew RJ, 
Ratner LE. AB0-incompatible kidney transplantation: current practice and the decade 
ahead. Curr Opin Organ Transplant 2010 Aug; 15(4: 526-30.) El sexo no fue factor para 
determinar la evolución del trasplante ya que la distribución fue muy cercana al 50% para 
cada uno. 
 
 El grado máximo de estudios, en este estudio no se correlacionó con la evolución del 
injerto (coeficiente de correlación de Pearson=0.21) esto en parte puede explicarse 
debido a que la mayoría de los casos presentaron educación media superior y superior y 
la cuota de educación básica fue mínima y ningún caso fue analfabeta. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
27 
 
 
CONCLUSIONES 
 El objetivo general planteado en este estudio, correspondiente a detectar el porcentaje 
de las biopsias renales con rechazo positivas a infección por citomegalovirus, 
demostrada mediante inmunohistoquímica, en pacientes postrasplantados en el Centro 
Médico Nacional “20 de Noviembre” en el periodo de enero del 2005 a diciembre del 
2010, se cumplió: el porcentaje es del 2.5% . 
 Dentro de los objetivos específicos planteados para el presente estudio se puede 
afirmar que se cumplió con el de demostrar la utilidad de la inmunohistoquímica para 
detectar citomegalovirus en biopsias de injertos renales con diagnóstico de rechazo agudo 
o crónico sin evidencia morfológica de infección, ya que el único caso positivo no 
presentaba criterios histológicos que sugirieran infección por citomegalovirus y la técnica 
de inmunohistoquímica fue capaz de revelarla. 
 En cuanto al objetivo especifico de este estudio de demostrar la factibilidad de realizar 
la técnica inmunohistoquímica para detectar citomegalovirus rutinariamente en todas las 
biopsias de injerto renal, se puede afirmar que no se demostró que esto fuera factible ya 
que debido al bajo porcentaje de positividad encontrado (2.5%) el costo-beneficio con 
respecto a la serología específica para citomegalovirus, no es redituable. 
 Por lo que se refiere al objetivo especifico planteado en cuanto a coadyuvar a mejorar 
la toma de decisiones terapéuticas y a la postre mejorar el pronóstico del paciente 
postrasplantado y disminuir la pérdida de injertos renales, se puede decir que los datos 
encontrados por este estudio podrán coadyuvar a la toma de decisiones terapéuticas así 
como estimular la realización de estudios con muestras más grandes que incluyan a 
población de todos los centros del ISSSTE dónde se realice transplante renal o incluso la 
realización de un estudio multicéntrico a nivel nacional, que incluya además de los datos y 
variables aquí contemplados, variables en cuanto terapéutica, posología, dieta y 
patologías concurrentes en el postransplantado. 
 El presente estudio no pudo demostrar la factibilidad de realizar rutinariamente la 
detección de citomegalovirus en las biopsias renales de control de pacientes portadores 
de trasplante renal, por lo que la hipótesis de trabajo se rechaza, no obstante se pudo 
demostrar la utilidad de la biopsia renal en el seguimiento de estos pacientes así como 
28 
 
evidenciar un buen control médico de los pacientes postrasplantados mostrando una vida 
media del trasplante de 7.1 años, la cual es muy similar a la observada en el resto de 
Latinoamérica que es en promedio de 7.7 años48. 
 Es importante seguir trabajando por una cultura del transplante en el país pero sin 
duda la mejora en las condiciones de salud y sanidad globales tendrá un serio reflejo en la 
mejora de la calidad de sobrevidad del injerto y no solo en el tiempo de sobrevida del 
mismo. 
 
 
 
 
 
 
29 
 
APENDICE 
 
 
Imagen 1. Inmunorreacción positiva para citomegalovirus en el núcleo de algunas células 
del epitelio de los túbulos renales. 
 
 
 
30 
 
 
Imagen 2. Panorámica que corresponde a tinción de hematoxilina-eosina del caso anterior. Note el 
intenso infiltrado inflamatorio crónico. 
 
 
 
 
 
31 
 
 
Imagen 2. Fibrosis intersticial y atrofia tubular sin evidencia de etiología específica 
grado I en la clasificación de Banff 2003. (tinción de PAS derecha, Masson izquierda). 
 
 
 
 
Imagen 3. Fibrosis intersticial y atrofia tubular sin evidencia de etiología específica 
gradoII en la clasificación de Banff 2003.(tinción de H-E derecha, Masson izquierda) 
 
 
 
 
Imagen 3. Fibrosis intersticial y atrofia tubular sin evidencia de etiología específica 
gradoIII en la clasificación de Banff 2003, tinción de Masson. 
 
32 
 
 
Imagen 4. Rechazo renal agudo grado IIA, tinción de Hematoxilina-Eosina. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
33 
 
 
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	Portada
	Índice
	Resumen
	Antecedentes
	Marco Teórico
	Justificación
	Hipótesis
	Objetivo General Objetivos Específicos
	Material y Métodos
	Resultados
	Discusión
	Conclusiones
	Apéndice
	Referencias