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1 UNIVERSIDAD NACIONAL AUTONOMA DE MEXICO FACULTAD DE MEDICINA DIVISION DE ESTUDIOS DE POSGRADO INSTITUTO NACIONAL DE NEUROLOGÍA Y NEUROCIRUGÍA “MANUEL VELASCO SUÁREZ” DETECCIÓN DE HIPOPERFUSION EN LÓBULO TEMPORAL MESIAL BILATERAL EN PACIENTES CON EPILEPSIA DEL LÓBULO TEMPORAL CON EL USO DE SECUENCIA ARTERIAL SPIN LABELING POR RESONANCIA MAGNÉTICA. TESIS Para optar por el grado de: Médico Especialista en Neurorradiología Presenta: Dr. MARTIN RAMIREZ OCAMPO Tutores de tesis: Dr. OSCAR RENÉ MARRUFO MELÉNDEZ Coautor Dr. MARIO ALONSO VANEGAS. México, Distrito Federal, Agosto del 2015 UNAM – Dirección General de Bibliotecas Tesis Digitales Restricciones de uso DERECHOS RESERVADOS © PROHIBIDA SU REPRODUCCIÓN TOTAL O PARCIAL Todo el material contenido en esta tesis esta protegido por la Ley Federal del Derecho de Autor (LFDA) de los Estados Unidos Mexicanos (México). El uso de imágenes, fragmentos de videos, y demás material que sea objeto de protección de los derechos de autor, será exclusivamente para fines educativos e informativos y deberá citar la fuente donde la obtuvo mencionando el autor o autores. Cualquier uso distinto como el lucro, reproducción, edición o modificación, será perseguido y sancionado por el respectivo titular de los Derechos de Autor. 2 DR. PABLO LEÓN ORTIZ DIRECTOR DE ENSEÑANZA Instituto Nacional de Neurología y Neurocirugía “Manuel Velasco Suárez” DR. JESÚS TABOADA BARAJAS PROFESOR TITULAR DEL CURSO DE NEURORRADIOLOGÍA Instituto Nacional de Neurología y Neurocirugía “Manuel Velasco Suárez” DR. OSCAR RENÉ MARRUFO MELÉNDEZ INGENIERO BIOMÉDICO DEL DEPARTAMENTO DE NEUROIMAGEN Tutor de Tesis Instituto Nacional de Neurología y Neurocirugía “Manuel Velasco Suárez” DR. MARIO ALONSO VANEGAS. MEDICO ADSCRITO DE NEUROCIRUGIA Y PROFESOR TITULAR DEL CPAEM EN CIRUGIA DE EPILEPSIA Cotutor de Tesis Instituto Nacional de Neurología y Neurocirugía “Manuel Velasco Suárez” 3 AGRADECIMIENTOS 4 ÍNDICE ÍNDICE ......................................................................................................................................................... 4 GLOSARIO ...................................................................................................................................................5 RESUMEN .....................................................................................................................................................6 MARCO TEÓRICO ..................................................................................................................................... 7 PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA ......................................................................................................11 HIPÓTESIS ...................................................................................................................................................12 OBJETIVOS ..................................................................................................................................................13 OBJETIVO GENERAL .................................................................................................................................13 OBJETIVOS ESPECÍFICOS .........................................................................................................................13 JUSTIFICACIÓN ..........................................................................................................................................14 METODOLOGÍA ..........................................................................................................................................15 RESULTADOS ……………………………………………………………………………………………..17 CONCLUSION ……………………………………………………………………………………………..19 DISCUSION ………………………………………………………………………………………..20 BIBLIOGRAFIA……………………………………………………………………………………21 5 GLOSARIO Anatomía del Hipocampo: es una estructura que se extiende desde la cara interna del lóbulo temporal hasta la zona inferior del ventrículo lateral, en ambos hemisferios cerebrales. Es el principal componente del arqueocórtex y forma parte del sistema límbico. Función del Hipocampo: Órgano del cerebro relacionado con la consolidación de la memoria a corto plazo en memoria a largo plazo. También se lo vincula con la memoria de las relaciones espaciales del entorno. Epilepsia: Es una enfermedad cerebral crónica que afecta a personas de todo el mundo y se caracteriza por convulsiones recurrentes. Estas convulsiones son episodios breves de movimientos involuntarios que pueden afectar a una parte del cuerpo (convulsiones parciales) o a su totalidad (convulsiones generalizadas) y a veces se acompañan de pérdida de la consciencia y del control de los esfínteres. Arterial Sping Labeling (ASL). La familia de técnicas conocidas como técnicas ASL, utiliza esta idea por la sangre magnéticamente etiquetada que fluye en los cortes de interés. La adquisición de imágenes de perfusión por ASL emplea una inversión espacialmente selectiva de la sangre arterial de entrada al cerebro. Distribución t de Student. La distribución elegida para muestras con valores distribuidos normalmente. Se utiliza para estimados de proporciones y medias. La desviación estándar varía con el tamaño de la muestra pero es mayor que 1. Es en forma de campana simétrica pero refleja una mayor variabilidad (con distribuciones más amplias) de la que se espera con muestras pequeñas. Valor P, o valor de probabilidad. Es la probabilidad de obtener un valor del estadístico de prueba que sea al menos tan extremo como el que representa a los datos muéstrales, suponiendo que la hipótesis nula es verdadera. La hipótesis nula se rechaza sí el valor P es muy pequeño, tanto como 0.05 o menos. El valor de significancia es α. Nivel de significancia para nuestra población es de 0.05, es decir p<0.05 la hipótesis nula se rechaza. Correlación. Inferencias entre datos muéstrales que se ordenan en pares. Su función es determinar sí existe una relación estadísticamente significativa entre dos variables. Un diagrama de dispersión y el coeficiente de correlación lineal (dirección y poder de la asociación lineal entre dos variables) son las herramientas para describir este parámetro. 6 RESUMEN La valoración del hipometabolismo interictal es una herramienta útil para la lateralización en casos de epilepsia del lóbulo temporal y el valor predictivo positivo para el resultado libre de convulsiones después de la cirugía para tratar la epilepsia. Las alteraciones en el metabolismo cerebral regional también se pueden inferir a partir de mediciones de perfusión cerebral regional. El propósito de este estudio es determinar la factibilidad de la detección de flujo sanguíneo cerebral (CBF por sus siglas en inglés), en las asimetrías en los lóbulos temporales mesiales utilizando la secuencia de Arterial Spin Labeling (ASL) por Resonancia Magnética, que es un método no invasivo y libre de uso de medio de contraste para el cálculo de la CBF regional. 7 MARCO TEÓRICO Resonancia Magnética en Epilepsia La Resonancia Magnética (RM) estructural es la principal técnica de imagen en epilepsia. En pacientes con crisis focales, detectar (y tipificar) una lesión estructural congruente con los datos electroclínicos permite tomar decisiones terapéuticas sin necesidad de acudir a otros medios diagnósticos más costosos e invasivos. La identificación de algunas lesiones aporta valor pronóstico, como en el caso de la esclerosis temporalmedial (ETM), o puede ayudar al consejo genético, como en el caso de algunas alteraciones del desarrollo cortical (ADC).(1) Estudiar la estructura y función cerebral es actualmente un paso fundamental para diagnosticar al paciente epiléptico. La RM estructural es la técnica de imagen que aporta la información más relevante en el proceso diagnóstico y terapéutico de estos pacientes. Sin embargo, esta información depende mucho de la elección de un protocolo adecuado, que consiga una resolución espacial y una relación señal a ruido adecuadas además de un óptimo contraste entre las sustancias blanca y gris.(1,2) Cualquier lesión que afecte a la sustancia gris cortical de los hemisferios cerebrales puede causar epilepsia. Las causas más frecuentes de crisis focales refractarias son la ETM y la displasia cortical focal (DCF). La RM contribuye a determinar el posible origen focal de las crisis, así como a establecer el pronóstico postquirúrgico, más favorable en afecciones como la ETM, los tumores neurogliales o las malformaciones vasculares, siendo el porcentaje de éxito quirúrgico del 70 al 90%. Además, establecer la localización exacta de una lesión estructural y sus relaciones con áreas funcionales es imprescindible para conocer el riesgo quirúrgico y la posibilidad de una resección completa, en muchos casos esencial para conseguir controlar las crisis.(3,4) La ILAE (International League Against Epilepsy) recomienda realizar una RM a todo paciente epiléptico, salvo evidencia inequívoca de epilepsia generalizada idiopática o benigna desde la infancia. También lo recomienda cuando las crisis comienzan en la edad adulta, cuando son de difícil control o han cambiado de patrón. La RM está indicada siempre que exista sospecha de focalidad, aunque existan estudios previos negativos. Además, deben realizarse controles periódicos en lesiones con potencial riesgo de crecimiento o sangrado, independientemente de la clínica. (5) 8 Durante el período de maduración cerebral pueden pasar desapercibidas algunas lesiones, por lo que se recomienda repetir el estudio una vez completada la mielinización (24-30 meses). En las crisis de inicio, hay que descartar siempre una lesión cerebral. La clínica y la edad del paciente son determinantes para elegir la técnica de imagen. En neonatos, la causa principal de crisis es la hipoxia/isquemia; en adultos, las lesiones traumáticas y los tumores; y en edades avanzadas, los infartos. Aunque la RM es la técnica habitual en el paciente epiléptico, en la urgencia, la tomografía computarizada (TC) tiene un papel importante por su mayor disponibilidad, facilidad de obtención, y su gran sensibilidad para detectar sangrado agudo, lesiones óseas o lesiones expansivas. Por otro lado, las crisis febriles no requieren estudio de imagen, que se reserva para pacientes menores de un año, cuando existan otras alteraciones neurológicas o haya sospecha clínica o electroencefalográfica de que el origen sea focal. En pacientes con crisis focales refractarias, definidas como aquellas sin control satisfactorio a pesar del empleo de dos fármacos antiepilépticos (FAE) apropiados, ha de plantearse siempre la posibilidad del tratamiento quirúrgico (de cara a mejorar el control de las crisis y/o la calidad de vida). La RM es aquí especialmente importante, ya que cuando los hallazgos sean congruentes con la clínica y el electroencefalograma (EEG) no serán necesarias otras exploraciones diagnósticas. En las crisis refractarias, la RM detecta el 80% de las lesiones causales en el lóbulo temporal y el 60% de las frontales. (6,7) Técnicas con uso de radiaciones ionizantes en Epilepsia: El pronóstico postquirúrgico es claramente mejor cuando se ha detectado una lesión estructural. Pero la RM estructural tiene limitaciones, tanto por su escasa capacidad para detectar algunas lesiones, como por la eventual mala correlación con la clínica/EEG. Si la RM fuera negativa, están indicados los estudios funcionales como (tomografía por emisión de positrones [PET] o tomografía por emisión de fotón único [SPECT] ictal), preferentemente fusionados con la RM para aumentar la eficacia. En el caso de la epilepsia de lóbulo temporal (ELT) la espectroscopia por RM ha demostrado utilidad, pero otras técnicas avanzadas de RM como la difusión y perfusión, aunque prometedoras, aún necesitan una mayor validación. 9 Finalmente, la valoración prequirúrgica del paciente epiléptico debe hacerse individualizadamente en una Unidad de Epilepsia Multidisciplinar (neurólogo, neurocirujano, neurorradiólogo, neuropsicología), que determinará la combinación de técnicas diagnósticas más eficientes en cada caso. (8,9,10) Arterial Sping Labeling (ASL) en Epilepsia: La familia de técnicas conocidas como técnicas ASL, utiliza esta idea por la sangre magnéticamente etiquetada que fluye en los cortes de interés. La adquisición de imágenes de perfusión por ASL emplea una inversión espacialmente selectiva de la sangre arterial de entrada al cerebro. La señal de RM de las moléculas de agua de la sangre cuya magnetización se ha invertido, se vuelve negativa con respecto a la sangre con magnetización neta no invertida. Pasado un tiempo determinado, cuando la sangre marcada alcanza el tejido de interés, esta atenúa la señal procedente de esa región. Substrayendo la imagen marcada de una imagen control, se obtiene una medida de la cantidad de sangre marcada que ha llegado por flujo al tejido. Esta cantidad está directamente relacionada con la perfusión tisular. La diferencia de intensidad entre la imagen marcada y la control es muy pequeña y la sensibilidad al movimiento es elevada, por lo que frecuentemente se utilizan secuencias de resolución espacial reducida e insensibles al movimiento para este tipo de adquisiciones. Por otro lado, la cuantificación del flujo sanguíneo en unidades fisiológicas, directamente relacionado con estas técnicas. La mayor duda reside en estar seguro de haber dejado pasar el tiempo suficiente para que la sangre marcada llegue al tejido a estudiar, o al menos, a los vasos arteriales más pequeños que el tamaño de un voxel. La RM de perfusión que emplea técnicas de ASL, añade una nueva y excitante dimensión funcional para la evaluación no invasiva del cerebro.(11) Estas metodologías presentan unas fortalezas sustanciales respecto a otros abordajes. ASL no requiere de la administración de ningún tipo de agente de contraste con lo que se puede adicionar a cualquier otra técnica de RM en un mismo estudio proporcionando de manera intrínseca con un co-registro de información anatómica y funcional. Se puede además repetir tan a menudo como se considere necesario con una resolución temporal del orden de pocos segundos. 10 Las imágenes ASL se pueden adquirir con una buena relación señal a ruido, con una mejor resolución espacial que cualquier otra técnica de medicina nuclear y con la posibilidad de llevar a cabo una cuantificación absoluta. Los parámetros de tiempo de las secuencias se pueden usar para limitar la contribución vascular a la señal ASL, evitando así la aparición de los fuertes artefactos vasculares que afectan a las técnicas que emplean un agente de contraste exógeno.(13,14,15) 11 PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA Pregunta De investigación. ¿Existe hipoperfusion en los lóbulos temporales mesiales en pacientes con epilepsia del lóbulo temporal? 12 III. HIPÓTESIS El lóbulo temporal mesial presenta hipoperfusión en pacientes con datos clínicos de epilepsia del lóbulo temporal afectado en relación con la sustancia blanca sana. 13 OBJETIVOSObjetivo primario: Determinar la hipoperfusión en epilepsia del lóbulo temporal y correlacionarlo con el lóbulo temporal mesial contralateral y la sustancia blanca con el uso de la secuencia Arterial Spin Labeling por medio de Resonancia Magnética. Objetivos secundarios: Determinar si existe diferencia estadísticamente significativa entre los valores de perfusión del lóbulo temporal mesial de forma bilateral en relación con la sustancia blanca sana. 14 JUSTIFICACIÓN Estudiar la estructura y función cerebrales es actualmente un paso fundamental para diagnosticar del paciente epiléptico. Es por eso que los avances en el área de los estudios funcionales por imagen, y la resonancia magnética tiene un peso fundamental en el diagnostico de epilepsia. Este método de imagen de RM aporta información relevante en el proceso diagnóstico de estos pacientes. Con este trabajo se busca la validación de esta secuencia que lleva por nombre Arterial Spin Labeling (ASL) para el diagnostico de epilepsia del lóbulo temporal, ya que es una secuencia que puede aportarnos datos útiles para el diagnostico de epilepsia. Con los datos que se pretenden obtener se pueden comparar con otros métodos de imagen los cuales se realizan en paciente en protocolo para epilepsia del lóbulo temporal. Esta secuencia tiene ventajas ya que es técnicamente fácil de realizar, con tiempo corto, no invasiva y de bajo costo de equipo y de suministros. 15 METODOLOGÍA A. Diseño. El presente trabajo es un estudio cuantitativo, descriptivo y prospectivo. Realizándose en el servicio de Neuroimagen del Instituto Nacional de Neurología y Neurocirugía. B. Población y muestra. Se incluirán pacientes que se encuentre en protocolo de epilepsia del lóbulo temporal, que cuenten con el diagnostico clínico y por imagen. Criterios de selección del estudio: a) Criterios de inclusión: 1. Pacientes adultos con un rango de edad de 18 a 50. 2. Sexo indistinto. 3. Pacientes con diagnóstico clínico de epilepsia de lóbulo temporal, no lesional. 4. Pacientes con estudio de resonancia magnética con secuencia para lóbulo temporal tres meses previos a la cirugía de epilepsia. b) Criterios de exclusión: 1. Pacientes con edad a 18 años a 50 años de edad. 2. Pacientes sin epilepsia del lóbulo temporal. 3. Pacientes con epilepsia del lóbulo temporal de tipo lesional. 4. Pacientes con RM > de 6 meses antes de la cirugía. c) Criterios de eliminación: 1. Pacientes con diagnóstico clínico pero sin estudio de resonancia magnética. 3. Antecedente de cirugía de epilepsia. d) Variables: 1. Dependientes: a. Fecha de la última crisis epiléptica. b. Flujo cerebral del lóbulo temporal mesial en epilepsia del lóbulo temporal. c. Flujo cerebral del lóbulo temporal mesial no afectado. 16 d. Flujo cerebral de la sustancia blanca cerebral, a nivel del lóbulo temporal 2. Independientes: a. Epilepsia del lóbulo temporal mesial. e) Co-variables: Edad, género, sexo. Tabla 1: Operacionalización de las variables: Variables Definición operacional Tipo de variables Medidas Perfusión Porcentaje de flujo sanguíneo cerebral tomado de la sustancia blanca y de los lóbulos temporales mesiales. -Hiperperfundido -Isoperfundido -Hipopefundio Nominal categórico Edad Tiempo de vida de una persona desde su nacimiento. Numérico continuo Años Sexo Según el género -Femenino -Masculino Nominal C. Análisis Estadístico. Para determinar si existe diferencia estadisticamente significativa entre los diferentes flujos sanguineos cerebrales obtenidos se realizara una prueba T de Studen. VII. CONSIDERACIONES ÉTICAS. Se realizara un consentimiento informado para los pacientes, en cual deberá ser firmado por los pacientes o sus familiares que acepten formar parte de este protocolo de investigación. 17 RESULTADOS De los 11 pacientes 4 de ellos presentaba epilepsia del lóbulo temporal derecho y 4 pacientes presentaban epilepsia del lóbulo temporal izquierdo. Los 12 pacientes están en protocolo de cirugía de epilepsia del lóbulo temporal mesial. De los 12 pacientes 9 de ellos mostraron hallazgos por RM con hiperintensidad de señal con disminución del tamaño del hipocampos de lado afectado. Se encontraron tres pacientes con disminución de tamaño de ambos hipocampos. Se tomaron 11 controles sano de las mismas edades, con una relación de dos mas menos dos años, los cuales se les realizo el mismo protocolo que el de los pacientes con epilepsia del lóbulo temporal mesial. De las mediciones del flujo sanguíneo cerebral fueron significativamente mas bajas en lóbulo temporal mesial afectado en relación con el contralateral del mismo paciente. Se encontró que el flujo sanguíneo cerebral es mas alto en ambos hipocampos en relación la sustancia blanca en pacientes con epilepsia del lóbulo temporal mesial. En paciente control se encontró aumento del flujo sanguíneo cerebral en el lóbulo temporal mesial dominante. En relación con el lóbulo temporal afectado y en los paciente control se observo una bajo flujo sanguíneo cerebral en los pacientes con epilepsia del lóbulo temporal mesial afectado. 18 Pacientes Edad Sexo Lateralidad Hipocampo Derecho Hipocampo Izquierdo Imagen RM de ETM 1 2 34 37 Femenino Masculino Izquierda Izquierda 47 36 44 32 Izquierdo Izquierdo 3 4 5 44 44 36 Masculino Masculino Femenino Izquierda Derecha Izquierda 40 29 48 35 42 43 Derecho Derecho Izquierdo 6 7 8 9 10 11 21 37 32 27 30 19 Femenino Femenino Femenino Femenino Femenino Femenino Izquierda Izquierda Derecha Derecha Izquierda Izquierda 49 44 43 32 39 47 39 49 47 41 43 36 Derecho Izquierdo Izquierdo Izquierdo Izquierdo Derecho Paciente con patología de epilepsia del lóbulo temporal mesial (Esclerosis Temporal mesial). Pacientes Edad Sexo Lateralidad Hipocampo Derecho Hipocampo Izquierdo 1 2 31 35 Femenino Masculino Izquierda Izquierda 42 43 40 31 3 4 5 31 31 18 Masculino Femenino Femenino Izquierda Derecha Izquierda 40 42 30 40 51 31 6 7 8 9 10 11 37 38 34 45 25 21 Femenino Femenino Femenino Masculino Femenino Femenino Izquierda Izquierda Derecha Derecha Izquierda Izquierda 46 41 39 36 30 41 49 48 48 46 48 35 Pacientes controles. 19 DISCUSION Las asimetrías en el flujo sanguíneo cerebral con la secuencia Arteria Spin labeling (ASL) complementa a un mas la amplia gama de medidas que se tienen para la valoración de la lateralización el paciente con epilepsia del lóbulo temporal mesial, así como son los hallazgo por RM que han demostrado utilidad para los paciente que están en protocolo de cirugía de epilepsia del lóbulo temporal. Al igual que otras secuencia funcionales de RM permiten la valoración como es la espectroscopia la cual se a demostrado cambios en los niveles de N-acetilaspartato que contribuye a la localización del foco epiléptico. También la RM funcional utilizando la técnica de BOLD recientemente utilizado como una técnica no invasivo para evaluar áreas elocuentes de la memoria en pacientes próximos a cirugía de epilepsia del lóbulo temporal mesial. Estos resultados demuestran la viabilidad de utilizar continuamente la secuencia de perfusión Arteria Spin Labeling (ASL) para proporcionar datos adicionales para la lateralización de paciente con epilepsia del lóbulotemporal mesial. 20 CONCLUSION En conclusión, nuestros resultados preliminares sugieren que las imágenes de perfusión cerebral con la secuencia ASL en RM, muestran con éxito la asimetría interictal en pacientes con epilepsia del lóbulo temporal mesial. La secuencia Arteria Spin Labeling se combina fácilmente con el estudio de RM estructural en la evaluación de pacientes con epilepsia del lóbulo temporal mesial y con las secuencias funciones como son la espectroscopia. Con esto se agrega un aporte mas hacia le diagnóstico de epilepsia del lóbulo temporal mesial, ofreciendo un bajo costo y medios complementarios no invasivos. 21 BIBLIOGRAFIA 1.- J. Álvarez-Linera Prado. Resonancia magnética estructural en la epilepsia. Radiología. 2012;54(1):9---20. 2.- Fisher R, Stein A, Karis J. Epilepsy for the neuroradiologist. AJNR Am J Neuroradiol 1997;18:851- 863. 3.- Ronal L. Wolfa, David C. Alsonp, Igor Levy-Reisa, Philipp T. Meyera, Joseph A. Maldjiana, Jaqueline A. Frencha, Abass Alavia and John A. Detrea. Detection of Mesial Temporal Lobe Hypoperfusion in Patients with Temporal Lobe Epilepsy by Use of Arterial Spin Labeled Perfusion MR Imaging. AJNR 2001 22: 1334-1341. 4.- Duncan J. Imaging and epilepsy. 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