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UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA DE MEXICO FACULTAD DE MEDICINA DIVISIÓN DE ESTUDIOS DE POSGRADO INSTITUTO MEXICANO DEL SEGURO SOCIAL DELEGACIÓN SUR DEL DISTRITO FEDERAL UMAE HOSPITAL DE ESPECIALIDADES CMN SIGLO XXI TÍTULO DETERMINACIÓN DE INDICE DE CRISTALINO EN ECOGRAFIA POR TECNICA DE INMERSION CORRELACIONADO A PARAMETROS DE HEMOGLOBINA GLUCOSILADA Y GLUCOSA SERICA EN PACIENTES CON DIABETES MELLITUS TIPO 2. TESIS QUE PRESENTA DRA. GABRIELA VALENCIA ROJAS PARA OBTENER EL DIPLOMA EN LA ESPECIALIDAD EN OFTALMOLOGÍA ASESOR: DRA. LUZ MARIA RODRÍGUEZ LÓPEZ CDMX 2017 UNAM – Dirección General de Bibliotecas Tesis Digitales Restricciones de uso DERECHOS RESERVADOS © PROHIBIDA SU REPRODUCCIÓN TOTAL O PARCIAL Todo el material contenido en esta tesis esta protegido por la Ley Federal del Derecho de Autor (LFDA) de los Estados Unidos Mexicanos (México). El uso de imágenes, fragmentos de videos, y demás material que sea objeto de protección de los derechos de autor, será exclusivamente para fines educativos e informativos y deberá citar la fuente donde la obtuvo mencionando el autor o autores. Cualquier uso distinto como el lucro, reproducción, edición o modificación, será perseguido y sancionado por el respectivo titular de los Derechos de Autor. ! AGRADECIMIENTOS A Dios A mi padre, madre, hermanos y novio. A los Doctores Luz María Rodriguez Lopez, Arturo Carrasco Quiroz, Manuel Enrique Escanio Cortés, Enfermeras Claudia, Liz, Lourdes y Andrea Monserrat por tomar parte de su apreciable tiempo para colaborar en este proyecto de investigación. A compañeros Pedro y Claudia por notificarme los pasos a seguir en el proyecto. ÍNDICE RESUMEN 1 DATOS DE LOS INVESTIGADORES 3 INTRODUCCIÓN 4 ANTECEDENTES 7 JUSTIFICACIÓN 21 PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA 22 OBJETIVOS 23 MATERIAL Y MÉTODOS 24 VARIABLES 27 ESTRATEGIA DEL ESTUDIO 29 RESULTADOS 33 DISCUSIÓN 41 CONCLUSIONES 43 REFERENCIA BIBLIOGRAFÍCAS 44 RESUMEN Determinación de índice de cristalino en ecografía por técnica de inmersión correlacionado a parámetros de hemoglobina glucosilada y glucosa sérica en pacientes con Diabetes Mellitus tipo 2. Introducción: La diabetes mellitus causa alteraciones visuales relacionadas con el cristalino, debido a alta concentración de glucosa intracelular, al metabolizarse por vía del sorbitol y la glucólisis, la biometría de inmersión es el estándar de oro para determinar el índice de cristalino, por lo que mediante ella se medirá la modificación del cristalino condicionando opacidad o catarata. Objetivo: Correlacionar en qué medida los valores de hemoglobina glucosilada y glucosa sérica a través de química sanguínea, modifican el índice de cristalino en pacientes diabéticos tipo 2. Material y métodos: Estudio observacional, transversal, descriptivo, prolectivo. Duración de 5 meses, de agosto 2015 a enero 2016. Desarrollo: Estudio que se realizo en Hospital de Tercer nivel de Atención del Servicio de Oftalmología del Hospital de Especialidades, Centro Médico Nacional Siglo XXI, perteneciente al Instituto Mexicano de Seguridad Social. Procedimiento: Se seleccionó a los derechohabientes con diagnostico de diabetes mellitus tipo 2 en valoración por el servicio de segmento anterior, que sean faquicos, cuenten con registro de hemoglobina glucosilada y ecografía por técnica de inmersión de indice de cristalino. �1 Resultados: Se revisaron en total de 71 pacientes, correspondieron a 100 ojos, las mujeres representaron el 42 % y los hombres el 29%. La hemoglobina gluosilada estuvo en rangos de 4.7 a 14.9% mg/dl y la glucosa sérica 58 a 262 mg/dl. El indice de cristalino en 38 ojos fue arriba de 2.04 considerado valor máximo normal. Conclusiones: Se realizó una correlación de Pearson entre el indice de cristalino y edad, hemoglobina glucosilada (HbA1C), glucosa sérica, cámara anterior, longitud axial, longitud de cristalino; encontrando correlación significativa entre el indice de cristalino y edad (Tabla 7, Gráfica 6, Gráfica 7 , Gráfica 8). Se busco el riesgo de pacientes con niveles de hemoglobina glucosilada >7 % y glucosa sérica >110 mg/dl e indice de cristalino > 2.04 se realizo una tabla de 2x2 CHI CUADRADA y se encontró ODDS ratio 0.988 con intervalo confianza al 95%. (0.372-2.625) P=0.980 es decir los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 con hemoglobina glucosilada y glucosa sérica elevadas, no mayor riesgo de tener el indice de cristalino alterado �2 DATOS DE LOS INVESTIGADORES 1. Datos del alumno 1.Datos del alumno Apellido Paterno Apellido Materno Nombre Teléfono Universidad Carrera No. De cuenta Valencia Rojas Gabriela 5530130229 Universidad Nacional Autónoma de México Oftalmología 514223146 2. Datos del Asesor 2. Datos del Asesor Apellido Paterno Apellido Materno Nombre Rodríguez López Luz Mária 3. Datos de la tesis 3. Datos de la tesis Título No. De páginas Año Numero de registro Determinación de índice de cristalino en ecografía por técnica de inmersión correlacionado a parámetros de hemoglobina glucosilada y glucosa sérica en pacientes con Diabetes Mellitus tipo 2. 47 2017 R-2016-3601-118 �3 INTRODUCCIÓN Oftalmología es un término que proviene del griego, conformado por ophtalmos que significa ojo y logos que quiere decir expresión o palabra. Esto resume a la ciencia que se encarga del estudio de las diversas patologías oculares. El ojo es un órgano muy pequeño del cuerpo humano, sin embargo, es de gran valor y da lugar a diversas subespecialidades que estudian los avances de casos en áreas específicas de la anatomía ocular. Por otro lado, la diabetes mellitus se ubica actualmente como una enfermedad que genera problemas de salud pública. Es necesario conocer la magnitud de ésta y orientar las acciones de prevención y control. Dentro de las principales causas de mortalidad reportadas en el Instituto Nacional de Estadística y Geografía (INEGI) hasta el año 2014, en total por grupo de edad y sexo, se encuentran en primer lugar las enfermedades del corazón, en segundo la diabetes mellitus, en tercero los tumores malignos, en cuarto los accidentes y en quinto las enfermedades del hígado [1]. La diabetes mellitus es una enfermedad metabólica caracterizada por un defecto en la regulación de la glucemia por la insulina [2]. La fisiopatología de la enfermedad involucra un deterioro progresivo de la integridad de las células β (beta) pancreáticas, las cuales se encargan de la secreción de insulina como respuesta al incremento de la glucemia [2]. La diabetes mellitus es un trastorno que se caracteriza por la hiperglicemia crónica debido a falta de secreción de insulina, falla en su acción o ambas alteraciones; por lo tanto la hiperglicemia sostenida en una persona se puede �4 deber a una alteración en la acción de la insulina, que generalmente se acompaña de secreción disminuida, o sólo a falla en la secreción. Se puede asociar a diversas complicaciones, ya sean agudas (metabólicas o infecciosas) o crónicas; éstas a su vez pueden ser micro o macrovasculares. Tales complicaciones son causa importante de morbilidad, incapacidad y muerte [2]. Según la Asociación Americana de Diabetes (ADA) La diabetes se puede clasificar en las siguientes categorías generales: 1. La diabetes tipo 1 (debido a la destrucción de las células B, por lo general lleva a la deficiencia absoluta de insulina). 2. La diabetes tipo 2 (debido a la pérdida progresiva de la secreción de insulina en el fondo de resistencia a la insulina). 3. La diabetes mellitus gestacional (diabetes diagnosticada en el segundo o tercer trimestre de embarazo que no es claramentela diabetes manifiesta). 4. Los tipos específicos de diabetes debido a otras causas, por ejemplo, diabetes monogénicas, síndromes de la diabetes (como la diabetes neonatal y de madurez de aparición de los jóvenes [MODY]), enfermedades del páncreas exocrino (como la fibrosis quística), drogas o diabetes inducido por productos químicos (como el uso de glucocorticoides, en el tratamiento del VIH/SIDA o después de trasplante de órganos) [3]. La diabetes tipo 1 inicia, comúnmente, desde la infancia y se considera una enfermedad inflamatoria crónica causada por la destrucción específica de las células β en los islotes de Langerhans del páncreas [4]. Las causas que desencadenan la diabetes tipo 2 se desconocen en el 70-85% de los pacientes. Al parecer influyen diversos factores como la herencia poligénica (en la que participan un número indeterminado de genes), junto con factores de riesgo que incluyen la obesidad, dislipidemia, hipertensión arterial, historia familiar de �5 diabetes, dieta rica en carbohidratos, factores hormonales y una vida sedentaria. La diabetes tipo 2 se asocia con una falta de adaptación al incremento en la demanda de insulina, además de perdida de la masa celular por la glucotoxicidad. La diabetes mellitus tipo 2 es la más común a nivel mundial con un 90% de los casos [4]. El Instituto Nacional de Salud Publica comunica algunas de las afecciones de la diabetes a la salud como aumento en el riesgo de cardiopatías y accidentes cerebrovasculares; además, la diabetes a largo plazo puede causar ceguera debido a lesiones en vasos sanguíneos, insuficiencia renal, impotencia sexual y amputaciones [5]. Otra causa importante de ceguera en el mundo son las cataratas. Éstas afectan, principalmente, a la población de 50 años o mayores. Estudios epidemiológicos previos han establecido varios factores de riesgo para el desarrollo de cataratas incluyendo la edad, la diabetes mellitus, la hipertensión, la obesidad, el tabaquismo y el bajo nivel socioeconómico [6]. Este escrito se enfoca en la relación entre los niveles de glucemia en pacientes diabéticos y su alteración en el índice de cristalino. �6 ANTECEDENTES La diabetes ha sido uno de los factores de riesgo más reportado asociado a catarata (opacidad del cristalino que impide el paso de la luz y es causa de baja visual parcial o total), especialmente entre las personas de menos de 70 años de edad [7]. El cristalino normal es homogéneo y transparente, sus características cambiarán de acuerdo a la densidad del tejido. La estructura principal del cristalino se conforma de las cristalinas en un 90% de su contenido total, éstas ayudan a mantener la transparencia e índice de cristalino [8]. Según el peso molecular encontramos alfa-cristalinas (más de 200 KDa), beta cristalinas (40-160 kDa) y gamma cristalinas (20 kDa). La agregación de proteínas resulta del desarrollo de agregados de alto peso molecular, es decir, de tamaño suficiente para provocar dispersión de la luz causando cambios en el índice refractivo [9]. Muchos estudios han informado un exceso de riesgo de cortical [10] y subcapsular posterior en las cataratas [10,11,12] de personas con diabetes. La diabetes afecta la totalidad de las estructuras oculares; el cristalino, así como la retina, son significativamente alteradas. Se han documentado cambios osmóticos, refractivos, acomodativos y un riesgo incrementado de tener catarata en «bolas de nieve» (típicamente diabética), ésta suele aparecer en personas jóvenes y ser rápidamente progresiva, o bien, tener una frecuencia aumentada y precoz de la aparición de catarata senil [7]. Generalmente, la hiperglucemia es considerada responsable de dicho aumento en riesgo, ya que tanto la actividad vía poliol elevada en el cristalino, como la glicación no enzimática de proteínas del cristalino se han documentado en la diabetes [13]. El mecanismo de la formación de �7 catarata es multifactorial. Los posibles factores de riesgo pueden ser la predisposición genética, el estrés oxidativo, la hiperglucemia a largo plazo, la falta de control y tratamiento inadecuado de la diabetes, trastornos del metabolismo de los lípidos y el estado nutricional combinado con el uso de esteroides. La correlación entre la opacidad del cristalino y la diabetes se ha documentado en sujetos de edad mayor [14,15]. Los factores de riesgo importantes y adicionales para el desarrollo de macroangiopatía pueden ser niveles inestables de glucosa en plasma y dislipidemia en forma de un aumento y fluctuantes niveles de colesterol y triglicéridos, la presencia de éstos puede afectar la hemodinámica ocular [16]. Se cuenta con teorías sobre el papel de la diabetes en la génesis de la catarata, por ejemplo, S. Duke-Elder menciona que la catarata en pacientes diabéticos se debe a hipoosmolaridad del plasma y del humor acuoso [17]. La menor cantidad de osmolaridad del humor acuoso en relación con el cristalino induce el influjo de agua en el cristalino, causando aumento de volumen y opacificación. Existe la acumulación de sorbitol excesiva, que es un alcohol polihídrico de azúcar derivado de aldosa reductasa en presencia de nicotinamida adenina dinucleotido fosfato reducido (NADPH). Esta enzima controla la vida del sorbitol y se activa al estar en contacto con altos niveles de glucosa [18]. Todo esto aumenta el estrés osmótico en las células alterando la permeabilidad de la membrana y favoreciendo cambios bioquímicos que provocan daño a nivel de cristalino. No obstante, la acumulación de sorbitol no es suficiente para dar explicación al origen de retinopatía, nefropatía y neuropatía, ya que la concentración de sorbitol observada es mucho menor en el cristalino [19]. Existen teorías alternativas que se han propuesto para el génesis de catarata, como �8 estrés oxidativo inducido por hiperglucemia [20] y fenómenos de glicación de proteínas [21]. Con esto se llega a la conclusión de que la catarata en diabéticos tiene un origen multifactorial. Las características de catarata en diabéticos jóvenes están establecidas, usualmente es bilateral, inicia con banda de vacuolas subcapsulares que se extienden, aproximadamente, un tercio de la profundidad de las capas superficiales de corteza anterior y posterior en etapas tempranas, en última instancia hay presencia de nubosidad y opacificación difusa. En pacientes diabéticos de mayor edad las cataratas se caracterizan por lo cortical y nuclear y no es posible distinguirlo morfológicamente de la variedad de catarata seniles. Sin embargo, en pacientes diabéticos, los cambios de cortical, subcapsular posterior y mixto aparece a temprana edad. Esto no pasa con los no diabéticos [21,22]. El espesor de cristalino y cápsula de cristalino es mayor en diabéticos que en sujetos sin esta patología [23,24,25]. El diabético sufre episodios de cambios refractivos, ya sea miopía o hipermetropía [8]. El ultrasonido se usa ampliamente en oftalmología debido a su representación unidimensional de los ecos producidos en las interfaces acústicas oculares. El cristalino normal es homogéneo y transparente, sus características cambiarán de acuerdo a la densidad del tejido. La estructura principal del cristalino son las cristalinas con 90% de su contenido total, con lo que ayudan a mantener la transparencia y el índice de cristalino [8]. La agregación de proteínas resulta del desarrollo de agregados de alto peso molecular, es decir, de tamaño suficiente para provocar dispersión de la luz causando cambios del índice refractivo [9]. �9 Existen tres hipótesis para explicar las complicaciones diabéticas en los órganos afectados: 1. Aumento del flujo a través de la vía de los polioles mediado por la aldosa reductasa. 2. Activación mediada por glucosa de una isoforma específica de la proteína cinasa C. 3. Generación de mayores cantidades de productosfinales de la glucosilación avanzada [26,27]. Se ha sugerido que las tres vías principales, consideradas responsables de la aparición de complicaciones diabéticas, se podrían resumir en un solo mecanismo: el efecto de la elevación del nivel de glucosa sobre la fosforilazión oxidativa mitocondrial [28]. Hemoglobina glucosilada La palabra glicemia proviene del griego, glykys significa dulce y hema quiere decir sangre [29]. En el diccionario de la real academia española no se encuentra la palabra glicemia registrada, sin embargo, sí se encuentra con u, es decir, glucemia. Esto se debe a la influencia del francés “glucose”, por lo que expresaremos a la presencia de glucosa en sangre como glucemia. La hemoglobina glucosilada es una proteína en la sangre resultante de la unión de la hemoglobina con glúcidos a cadenas carbonadas. Está compuesta por variedades de hemoglobina: A, A2 y F. La hemoglobina A es la mas abundante, representa aproximadamente 97%, además, dentro de esta fracción existen otras fracciones menores (HbA1a, HbA1b, HbA1c), éstas se diferencian entre si por la �10 velocidad de movimiento durante la electroforesis. La HbA1c es la más abundante de los componentes menores de la hemoglobina en los eritrocitos humanos; está formada por condensación de glucosa en porción N-terminal de la cadena beta de la hemoglobina, de tal forma que el organismo se encuentra expuesto a la modificación de su hemoglobina por la adición de residuos de glucosa: a mayor glucemia, mayor glucosilación de la hemoglobina [30]. Existe una relación directa entre la HbA1c y el promedio de glucosa sérica debido a que la glucosilación de la hemoglobina es un proceso relativamente lento, no enzimático, que ocurre durante los 120 días de vida media del eritrocito. Esto explica que se piense que la HbA1c representa un promedio de la glucemia en las últimas seis a ocho semanas. Los resultados descritos por Fitzgibbson en 1976 mostraron que las concentraciones de HbA1c incrementan conforme el eritrocito envejece. En los pacientes diabéticos el incremento es significativamente mayor, en comparación con pacientes sanos [30]. La falta de estandarización de concentraciones de hemoglobina glucosilada derivó en que varios países realizaran su propio programa de estandarización. En Estados Unidos se llevó a cabo el Programa Nacional de Estandarización de Glucohemoglobina (NGSP), el cual se formó en julio de 1996 para implantar un plan desarrollado por la Asociación de Química Clínica. Para tratar estos conflictos y tener disponible un sistema de estandarización en las mediciones de hemoglobina glucosilada, la Federación Internacional de Química Clínica (IFCC) estableció un grupo de trabajo para preparar un sistema de referencia internacional. Los resultados proporcionados por el IFCC eran de 1.5 y 2%, más bajos que los resultados del NGSP. A través de un consenso, se establecieron los �11 siguientes parámetros aprobados por la American Diabetes Association (ADA), Asociación Europea para Estudio de Diabetes (EASD), Federación Internacional de Diabetes (IDF) y la Federación Internacional de Química Clínica (IFCC). Los resultados de la hemoglobina glucosilada deben estandarizarse en todo el mundo, utilizando para ello el nuevo método de referencia (IFCC). El método de la Federación Internacional de Química Clínica es el único válido para llevar a cabo la estandarización. Los resultados de la hemoglobina glucosilada deben comunicarse y expresarse utilizando las unidades IFCC (mmol/mol) junto con las que se utilizan en la actualidad (unidades NGSP en %). Los resultados del estudio ADAG también permitirán expresar los resultados en forma de valor medio de la glucosa derivado de la hemoglobina glucosilada (en mmol/ mol) [30]. " Dos estudios trascendentales mencionaron la utilidad clínica de la HbA1C y su asociación con complicaciones microvasculares, éstos son el de control de la diabetes y sus complicaciones (DCCT) y el de diabetes del Reino Unido (UKPDS). El estudio DCCT examinó si a través de un tratamiento intensivo era posible disminuir la frecuencia y gravedad de las complicaciones crónicas. Para esto se �12 reclutaron 1,441 pacientes con diabetes tipo 1, la mitad de ellos se asignó a tratamiento intensivo y la otra mitad a tratamiento convencional. El estudio mostró, luego de 6.5 años de seguimiento, que en el grupo de tratamiento intensivo el riesgo de retinopatía se redujo 76%, de proteinuria 54% y de neuropatía 60% [30]. Los análisis subsecuentes mostraron que el principal determinante de riesgo de complicaciones en cada grupo de tratamiento eran las concentraciones de glucosa a lo largo del tiempo, representado por los niveles de HbA1c. Se observó un incremento exponencial entre las complicaciones y las concentraciones de hemoglobina glucosilada [30]. Algunas condiciones a considerar que pueden modificar la hemoglobina glucosilada son los fármacos y las condiciones clínicas que acorten la vida de eritrocitos, además, la anemia por deficiencia de hierro puede incrementar el HbA1c y la anemia hemolítica reduce las concentraciones de hemoglobina glucosilada. Dispondremos de lo establecido por la Asociación Americana de Diabetes como criterio diagnóstico de la diabetes mellitus tipo 2: 1. Glucosa plasmática en ayuno igual o mayor a 126 mg/dL (7 mmol/L). 2. Síntomas de hiperglucemia más una glucemia casual mayor o igual a 200 mg/dL (11.1 mmol/L). 3. Glucosa plasmática a las dos horas mayor o igual a 200 mg/dL (11.1 mmol/L) durante la prueba de tolerancia oral a la glucosa [30]. Las guías del Grupo Europeo, basadas en los análisis del estudio DCCT, recomiendan que los pacientes con diabetes mellitus tipos 1 y 2 deben obtener valores <7.5% para reducir el riesgo de complicaciones microvasculares [30]. �13 La ADA, por su parte, recomienda que los valores deberán ser <7%, con base en que el rango no diabético se encuentra entre 4 y 6% y en que un control más estricto con concentraciones de HbA1c, en rangos normales o menor a 6%, conduce a menor riesgo de complicaciones, aunque bajo el costo de un alto riesgo hipoglucemia [30]. La hemoglobina glucosilada es considerada una prueba útil para el control del paciente diabético y no para su diagnóstico. No hay una cifra exacta de HbA1c que sea aplicable a todos los pacientes diabéticos. Todo parece indicar que no debe ser un valor absoluto y que dependerá de las características clínicas de cada paciente. Sin embargo, el consenso de las diferentes guías clínicas menciona que el valor meta para obtener un control adecuado del paciente diabético oscila entre < 7 - < 6.5% [30]. Cristalino El cristalino es una estructura que conforma el globo ocular, su función es muy importante, ya que actúa en la visión mediante la acomodación. Por esto debe ser transparente y tener un índice de refracción superior al medio. Para mantener la transparencia y un índice de refracción elevado, las células —o fibras del cristalino— se disponen de manera precisa respecto a las zonas adyacentes y acumulan grandes cantidades de proteínas denominadas cristalinas. La alteración de éstas deteriora la transparencia y forma cataratas [31]. El origen de las células de cristalino es del ectodermo superficial que cubre la cabeza del embrión. Las fases iniciales de la formación del cristalino comienzan cuando la vesícula del cristalino contacta con el ectodermo de superficie, �14 posteriormente, las células que van a formar el cristalino se alargan para constituir la placoda del cristalino. El proceso continúa con la invaginación de la placoda del cristalino y la superficie externa de la vesícula óptica, éstas formarán la fosa del cristalino y la concavidad óptica. Finalmente, la vesícula del cristalino se separa de ectodermo superficial y las fibras primariasde cristalino se alargan hasta ocluir la luz de la vesícula, así la parte posterior de la vesícula cristalino se separa de la superficie interna de la concavidad óptica [31]. � El cristalino, al igual que otros sistemas biológicos, está sometido a lesión oxidativa. Esta oxidación puede originarse a partir de radicales libres, generados por mitocondrias y oxígeno molecular [32]. El cristalino no tiene irrigación sanguínea ni inervación. Después del desarrollo fetal depende del metabolismo glucolítico para producir ATP, procedente �15 del humor acuoso donde los niveles de glucosa se mantiene mediante difusión facilitada a través del epitelio ciliar [32, 33]. La transparencia de cristalino depende de la organización de las células y de la distribución de las proteínas en su interior. Una organización precisa, su elevada concentración de proteínas y ausencia de organillos en las fibras situadas en el eje óptico, hacen que la dispersión de luz al atravesar el cristalino sea mínima. Una elevada concentración proteica en las fibras del cristalino hace que el índice de refracción de esta estructura sea superior al del líquido que lo rodea. Las fibras próximas a la superficie del cristalino presentan una concentración proteica inferior a la de las fibras profundas, lo que da un gradiente de índice de refracción que corrige la aberración esférica [32]. El cristalino humano posee concentración de proteínas del 33% de su peso húmedo. Las proteínas del cristalino se agrupan en 2 grupos: hidrosolubles y no hidrosolubles. La fracción hidrosoluble del cristalino joven cuenta con 80% de las proteínas lenticulares y se compone de cristalinas. Anatomía de cristalino Se encuentra detrás del iris y delante del cuerpo vitro, está suspendido por las zonulas de zinn, las cuales van adheridas al cuerpo ciliar. Está compuesto por cápsula, fibras zonulares, epitelio del cristalino, núcleo y corteza [36]. El cristalino puede refractar la luz debido a su índice de refracción 1.4 en el centro, y 1.36 en la periferia. Sin acomodación, el cristalino aporta unas 15-20 dioptrías al poder refractivo convergente del ojo humano, el cual es de 60 dioptrías. Las 40 dioptrías restantes corresponden a la interfase entre el aire y la �16 córnea. El cristalino crece durante toda la vida, el espesor de la corteza aumenta con la edad; al mismo tiempo, el cristalino adopta una forma cada vez mas curva, por lo que los cristalinos más viejos tienen más poder refractivo. Sin embargo, el índice de refracción disminuye con la edad, esto es posible, por la presencia de partículas proteicas insolubles [36,37]. La cápsula es una membrana basal transparente y elástica, compuesta por colágeno tipo IV. Las fibras zonulares parten de las láminas basales del epitelio no pigmentado de la pars plana y la pars plicata del cuerpo ciliar; estas fibras se insertan de manera continua en la región anterior de la cápsula del cristalino, 1.5 mm por delante y 1.25 mm por detrás. El epitelio del cristalino está detrás de la cápsula anterior, se encuentra una capa única de células epiteliales metabólicamente activas. El núcleo y la corteza son las células más antiguas; como núcleo embrionario y fetal del cristalino se producen en la vida embrionaria y persisten en el centro del cristalino. Las fibras más externas son las más recientes y componen la corteza del cristalino [36]. Biometría ocular La biometría ocular mide los parámetros físicos del globo ocular. La ecometría se basa en la medición de la distancia entre ecos provenientes de las interfaces oculares. Existen dos técnicas para realizarla: la técnica de contacto y la técnica de inmersión. La distancia entre picos depende del tiempo requerido por la �17 onda de ultrasonido para llegar a la interfase y el eco reflejado. Cada eco representará un pico desde la línea base, la cual esta en microsegundos [38]. Técnica de Inmersión Esta técnica es altamente confiable debido a la sonda que al estar sumergida en solución —sin contactar con la superficie corneal— elimina la compresión; además, su reproducibilidad es mayor a la técnica de contacto, ya que elimina la compresión. Se requiere de sonda modo A y ecómetro con velocidad individualizada. Copa de Prager es instrumento para colocar una sonda que se ubica en un receptáculo y se ajusta a una perilla que permite que ambas queden conectadas firmemente sin que se requiera mantener la sonda flotando. La infusión se conecta a una solución salina balanceada que al colocar la copa se deja sobre el pecho del paciente; se dejan gasas sobre canto externo del ojo para evitar el deslizamiento de solución balanceada. Al estar en posición, la copa comprime la botella de solución salina balanceada para llenar la celda y obtener el ecograma en pantalla [38]. Las ventajas de la técnica de inmersión son: - Alineación consistente cuando se usa copa de Prager. - No existe contacto corneal, por lo que disminuye la compresión. - Precisión mejorada. �18 - Menor dependencia del operador. La desventaja de la técnica de inmersión es que hay menor practicidad, requiere de colocación de celda [38]. El ecograma de izquierda a derecha mostrará: 1. Primer eco: generado por interfase sonda-líquido. 2. Eco corneal: debe ser doble por cara anterior y posterior, ambos de igual amplitud. 3. Eco cápsula anterior del cristalino: debe tener 100% altura. 4. Eco cápsula posterior de cristalino: la altura debe ser consistente con la densidad de la opacidad; usualmente menor que el de la cápsula anterior. 5. Eco retinal: debe ascender 90ª desde la línea de base y lograr 100% de altura para asegurar la perpendicularidad de la sonda. 6. Eco escleral: ubicado detrás del eco retina pero menor altura, su presencia asegura ubicación en fóvea y no en nervio óptico. 7. Ecos orbitarios múltiples con disminución progresiva de la amplitud [38]. En la técnica de inmersión con sonda fija, el operador no está concentrado en evitar la indentación córneal, así que puede concentrarse más en la pantalla y realizar ajustes con micromovimientos de la copa para optimizar el estudio [38]. La técnica de inmersión tiene un curva de aprendizaje de cinco pacientes y asegura precisión, consistencia y reproducibilidad en la medición [38]. La ecometría modo A es el estándar de oro para medir la longitud axial [38]. �19 Los ecómetros de como Ocuscan RxP de Alcon, miden velocidad individualizada para cada medio con cuatro cursores ubicados en interfaces principales. Para la toma de un ecograma adecuado hay que tener en cuenta a pacientes en uso lente de contacto y suspender siete días antes del estudio en lentes blandas y quince días en lentes en flexibles. Para realizar la medición se coloca anestésico tópico ocular y se pide a paciente que fije vista en un punto en el techo. Después se coloca la sonda perpendicular en la superficie corneal para que incida el ultrasonido perpendicular a fóvea, obteniendo así ecos de máxima amplitud de las interfaces. El uso de ganancia media para ecos es que no aparezca truncado en su vértice ni bajos, se requiere bajar ganancia en hemorragia vítrea para evitar que se registre como retina una membrana con fibrina, dando el resultado de ojo falsamente corto, o bien, aumentar ganancia, por ejemplo en catarata densa, para minimizar la atenuación. Cuando existe irregularidad ocular el eco de dispersa [38]. Valores promedio en latinos a tomar para realizar biometría ocular 1. Longitud axial: 22 a 24.5 mm. 2. Grosor corneal central 0.55m. 3. Profundidad de cámara anterior: 3.24mm. 4. Grosor cristalino: 4.63 mm (o 4 mm + la edad de paciente) [38]. �20 JUSTIFICACIÓN El estudio se realizo para correlacionar el valor de hemoglobina glucosilada y glucosa sérica así como determinar el índice de cristalino (relación de la anatomía entrela longitud axial del ojo y la longitud de cristalino). La diabetes mellitus causa alteraciones visuales, como el deterioro de la agudeza visual en pacientes de diferentes edades, relacionadas a opacidad del cristalino o patologías en el fondo de ojo. Estas anomalías se desarrollan como resultado de afectación en mecanismos autoreguladores, originando así complicaciones microvasculares. Los valores de glucemia en hemoglobina glucosilada arriba de 7.0% u 8.2% están asociados a alteraciones en el cristalino, así como predisposición a catarata debido a la probabilidad de que la alta concentración de glucosa intracelular —al metabolizares por la vía del sorbitol y la glucólisis— favorezca a la acumulación de metabólitos y condiciones que desencadenen la glicación y elevación de estrés oxidativo. La ecografía por técnica inmersión es el estándar de oro para determinar el índice de cristalino que corresponde a la modificación de las estructuras del cristalino condicionando, opacidad o catarata. �21 PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA Son frecuentes las alteraciones del cristalino en pacientes diabéticos tipo 2, estas alteraciones en el cristalino evolucionan en relación al control metabólico las concentraciones altas de glucosa sérica y el control glucémico en los tres meses previos generan fallas en el mecanismo autoreguladores, dadas por la alta concentración de glucosa intracelular, modificando la anatomía del cristalino y repercuten en la agudeza visual. No hay reporte en la literatura medica de índice de cristalino, lo reportado data de índice de refracción lo cual no es motivo de este estudio. PREGUNTA DE INVESTIGACIÓN ¿Cual es el índice de cristalino en ecografía por técnica de inmersión correlacionado con hemoglobina glucosilada y glucosa sérica en pacientes diabéticos tipo 2? HIPÓTESIS: La elevación de la glucosa sérica y hemoglobina glucosilada condiciona alteración en el índice del cristalino. Esta elevación modifica la curvatura del mismo; por lo tanto, modifica su relación anatómica entre la longitud de ojo y longitud de cristalino; tomado por técnica de inmersión correlacionándolo con la hemoglobina glucosilada y glucosa sérica en una sola determinación en pacientes diabéticos tipo 2. �22 OBJETIVOS Correlacionar en qué medida los valores de hemoglobina glucosilada y glucosa sérica a través de química sanguínea, modifican el índice de cristalino en pacientes diabéticos tipo 2. Objetivos secundarios - Estimar los niveles de glucosa sérica y hemoglobina glucosilada y glucosa que repercuten en el índice de cristalino, esto en pacientes diabéticos tipo 2. - Determinar la prevalencia de índice de cristalino según la edad en pacientes diabéticos tipo 2. �23 MATERIAL Y METODOS Se realizó el estudio es el Hospital de Especialidades “Dr Bernardo Sepulveda” Centro Médico Nacional SIGLO XXI, en la división de Oftalmología, clínica de segmento anterior y ultrasonido. Se realizo exploración oftalmológica, medición de índice de cristalino bajo anestesia tópica con ecómetria por técnica de inmersión, toma de muestra sanguínea para determinación de hemoglobina glucosilada y glucosa sérica . Diseño del estudio: Fue un estudio observacional, transversal, descriptivo y prospectivo. Grupo de estudio Se incluyeron pacientes con diagnóstico de diabetes mellitus tipo 2, con edad entre 16 a 99 años, genero indistinto, con una toma de hemoglobina glucosilada y glucosa sérica; y se realizo medición por ecometría de índice de cristalino con técnica de inmersión. �24 CRITERIOS DE SELECCIÓN Criterios de inclusión: a) Mayores de 16 años b) Diagnóstico de diabetes mellitus tipo 2. c) Pacientes derechohabientes del IMSS y pertenecientes a Hospital de especialidades CMN SXXI. d) Pacientes que acepten la realización de biometría ocular modo A con técnica de inmersión, utilizando la copa de Prager. e) Paciente que acepte la toma de muestra sanguínea para la evaluación de hemoglobina glucosilada y química sanguínea. f) Genero indistinto Criterios de exclusión: a) Pacientes que ingieren ácido acetil salicílico en dosis mayores a 4 g/día; alcohólicos pueden presentar incrementos falsos en concentraciones de hemoglobina glucosilada (HbA1c); la anemia por deficiencia de hierro puede llevar a incrementos en HbA1c por arriba de 2%, que es reversible a tratamiento con hierro, la anemia hemolítica reduce las concentraciones de HbA1c. b) Pacientes de los cuales no se cuente con expediente clínico. c) Pacientes que no deseen colaborar con el estudio. �25 Criterios de eliminación: a) Pacientes que no acudan a cita programada para estudio por técnica de inmersión y muestra sanguínea. b) Pacientes que decidan abandonar el estudio. �26 DEFINICION DE VARIABLES Variable Definición conceptual Definición operativa Tipo de variable Escala de medición Unidades de medición Edad Tiempo vivido de persona, espacio en años que han recorrido de un tiempo a otro. Años del paciente al momento del estudio Independien te Cuantitati- va continua 16-99 años Sexo Conjunto de seres pertenecient es al mismo sexo, masculino o femenino Genero del paciente registrado en hoja de recolección de datos Independien te Cualitativa nominal Masculino o femenino Comorbilidad es sistémicas Presencia de uno o mas trastornos (enfermedad es además de la enfermedad primaria) Presencia o ausencia de una o mas de las siguientes: DM, HAS, Obesidad, tabaquismo referidas por el paciente al momento de interrogator io medico Independien te Cualitativa nominal Presente/ ausente �27 Diabetes mellitus tipo 2 Enfermedad inflamatoria crónica causada por la destrucción especifica de las células beta en los islotes de Langerhans del páncreas. Generalment e inicia en la infancia. Presente/ ausente Independien te Cualitativa nominal Presente/ ausente Hemoglobina glucosilada Proteína en sangre que resulta de unión de hemoglobina con glúcidos unidos a cadenas carbonadas. Porcentaje Dependient e Cualitativa nominal Porcentaj e Glucosa sérica a través de química sanguínea Examen que mide la cantidad de azúcar llamado glucosa en una muestra de sangre. Miligramos/ decilitros Independien te Cuantitati va ordinal Miligramo s/ decilitros Índice de cristalino Relación anatómica entre la longitud de ojo y longitud de cristalino Micras Dependient e Cuantitati va ordinal Micras �28 ESTRATEGIA DEL ESTUDIO Estudio autorizado por el Comité local de investigación. Participarón en el estudio pacientes con antecedentes de diabetes mellitus tipo 2; atendidos en la clínica de segmento anterior y ultrasonido de la división de Oftalmología del Hospital de Especialidades Centro Medico Nacional SXXI. La recolección de datos se realizó utilizando: - Hoja de recolección de datos. - Toma de muestra sanguínea para determinación de glucosa sérica y hemoglobina glucosilada. - Medición de índice de cristalino con copa de Prager. En pacientes con diagnóstico de diabetes mellitus en seguimiento por el servicio de segmento anterior y clínica de ultrasonido, se tomo muestra sanguínea bajo asepsia y antisepsia. La muestra se envió a laboratorio de química para su procesamiento, y se realizo como medición de índice de cristalino bajo anestesia tópica (Tetracaina). Con una gota instilada en fondo de saco, posterior a cinco minutos, se realizará la medición con copa de Prager para la toma de índice de cristalino. Tamaño de muestra El número total de muestra será de 100 pacientes. Se realizo muestreo por conveniencia en un periodo de tiempo de 5 meses. �29 INTERVENCION No hay intervención ANÁLISIS ESTADISTICO Se analizo los resultados mediante una hoja de cálculo Excel, a partir de ésta se obtuvo porcentajes, frecuencias y medidasde tendencia central y de desviación de acuerdo a la escala de medición de las variables. Asimismo, se calculo, el análisis de las variables independientes y dependientes para obtener la significancia estadística mediante estudio de correlación. Se analizo la relación lineal mediante el coeficiente de correlación de Pearson para estudiar el grado de relación lineal que existe entre las variables cuantitativas, asimismo, para evaluar la correlación de índice de cristalino respecto a la relación de hemoglobina glucosilada y glucosa sérica. ASPECTOS ÉTICOS RIESGO DE LA INVESTIGACIÓN: De acuerdo a la Ley General de Salud en materia de Investigación para la Salud, este estudio es de riesgo mínimo, ya que emplea el riesgo de datos a través del procedimiento de extracción de sangre por punción venosa. Forma parte del tratamiento habitual de los pacientes bajo tratamiento en el servicio de segmento anterior. A todos los pacientes con diagnóstico de diabetes mellitus tipo 1 y tipo 2 se les realiza el mismo procedimiento. La seguridad y el bienestar de los pacientes, no se ponen en riesgo. �30 BENEFICIOS DEL ESTUDIO PARA LOS PARTICIPANTES Y LA SOCIEDAD: En esta investigación no hay beneficios directos para los participantes. El beneficio de la investigación para la sociedad se da a través de la generación de conocimiento. RIESGO DEL ESTUDIO PARA LOS PARTICIPANTES: No existen riesgos extras a los relacionados con su evaluación habitual. BALANCE RIESGO/BENEFICIO: A pesar de que la investigación es sin beneficio directo a los participantes, este estudio es sin riesgo, los beneficios a la sociedad serán a través de la generación de conocimiento, por lo que el balance es favorable. El balance riesgo-beneficio es favorable al generar conocimiento a la sociedad, así como para el paciente al lograr un control glucemico adecuado puede prolongar la estabilidad y funcionalidad del cristalino, así como la anatomía y funcionalidad del ángulo iridocorneal. FORMA DE SELECCIÓN DE LOS PARTICIPANTES. Ingresarán al estudio los pacientes con diagnóstico de diabetes mellitus tipo 2 que cuenten con el diagnóstico y toma de laboratorio de glucosa en sangre y hemoglobina glucosilada; así como la realización de medición con ultrasonido modo A, mediante técnica de inmersión en el Servicio de Oftalmología del Hospital de Especialidades de CMN Siglo XXI. �31 CONFIDENCIALIDAD. La confidencialidad de la información de la información de los participantes se garantiza mediante el resguardo de la información de los pacientes y sus diagnósticos. No se identificará a los pacientes y su enfermedad ni tratamiento. CONDICIONES EN LAS QUE SE SOLICITA EL CONSENTIMIENTO INFORMADO: No requiere consentimiento informado, ya que los pacientes adscritos al servicio de segmento anterior cuentan con toma de laboratorios para control y seguimiento de su valoración oftalmológica y no se requieren muestras sanguíneas superiores al 2% de su volumen circulante con fines del estudio. A todos los pacientes con diagnóstico de diabetes mellitus se les realiza el mismo procedimiento de forma habitual. RECURSOS, FINANCIAMIENTO Y FACTIBILIDAD HUMANOS: Tesista, tutor, asesor metodológico, enfermeras colaboradoras y personal de laboratorio de química. FÍSICOS: Consultorio de oftalmología y ultrasonido de la división de oftalmología. MATERIALES: Equipo de cómputo, papelería, impresora, programas Word, Excel y SPSS. Versión 20 copa de Prager, papel fotográfico. FINANCIEROS: Son suficientes los recursos existentes en la División de Oftalmología del Hospital de Especialidades del CMN Siglo XXI y los propios de las investigadoras. �32 RESULTADOS Descriptivos Se realizo un estudio en 100 ojos, en 71 pacientes diagnostico de diabetes mellitus tipo 2 con una edad media de 59.68 años, con promedio de hemoglobina glucosilada (HbA1C) de 8.010, media de glucosa sérica 129.56, una media de cámara anterior 3.176, media de longitud axial 4.4233, media de indice de cristalino 1.91. (Tabla1) Tabla 1. ANALISIS DESCRIPTIVO VARIABLES EN ESTUDIO. N MEDIA DESVIACIÓN ESTANDAR MINIMO MAXIMO EDAD 100 59.68 10.201 37 88 HbA1C 100 8.108 2.188 4.7 14.9 GLUCOSA SÉRICA 100 129.56 45.945 58 288 CAMARA ANTERIOR 100 3.176 0.476 2.00 4.25 LONGITUD AXIAL 100 23.184 0.9056 21.53 25.30 LONGITUD CRISTALINO 100 4.4233 0.6058 3.18 5.63 INDICE DE CRISTALINO L/LAAX10 100 1.91368 0.29356 1.30718 2.516069 SPSS. VERSIÓN 20 �33 Se encontró que del total de 71 pacientes 29 hombre y 42 mujeres (Gráfica 1, Tabla 2). ! En referencia a los grupos de edad incluidos de los 37 a los 88 años, se clasifico por décadas de vida resultando que 3 pacientes pertenecen a la cuarta década, 12 a la quinta década, 42 a la sexta década, 31 a la séptima década, 10 a la octava década y 2 a la novena década de la vida. Observando que el mayor porcentaje en 42% es la sexta década de la vida (Grafica 2, Tabla 3). ! �34 Se encontró comorbilidades sistémicas aunadas a la Diabetes mellitus que predominaron en los pacientes estudiados fueron, 3 pacientes con diagnostico de diabetes mellitus tipo 2 más 2 pacientes con hipotiroidismo y 1 con cardiopatía isquemica, 7 pacientes con diabetes mellitus tipo 2 más hipertensión arterial sistémica (HAS) e insuficiencia renal crónica (IRC), 11 pacientes con diabetes mellitus tipo 2 más hipertensión arterial sistémica, 50 pacientes con diabetes mellitus tipo 2. El mayor grupo fue de pacientes con único diagnostico de diabetes mellitus tipo 2 (Gráfica 3,Tabla 4). �35 Sobre los registros de hemoglobina glucosilada se obtuvo un rango de 4.7 a 14.9 % (Gráfica 4.1) ! De los 71 pacientes estudiados se encontró un nivel de hemoglobina glucosilada menor a 7% en 32 pacientes y mayor a 7 % en 39 pacientes (Gráfica 4.2, Tabla 5) ! �36 Del grupo total de pacientes sus valores de glucosa sérica se encontraron en un rango 58 mg/ Dl a 262 mg/Dl (Gráfica 5.1). ! Manteniendo el punto de corte de 110 para control de glucosa sérica 31 pacientes obtuvieron un nivel menor o igual a 110 mg/Dl y 40 mayor de 110 mg/ Dl. (Gráfica 5.2, Tabla 6) " �37 Se realizo una correlación de Pearson entre el indice de cristalino y edad, hemoglobina glucosilada (HbA1C), glucosa sérica, cámara anterior, longitud axial, longitud de cristalino; encontrando correlación significativa entre el indice de cristalino y edad (Tabla 7, Gráfica 6, Gráfica 7 , Gráfica 8). Se busco el riesgo de pacientes con niveles de hemoglobina glucosilada >7 % y glucosa seria >110 mg/dl e indice de cristalino > 2.04 se realizo una tabla de 2x2 CHI CUADRADA y se encontró ODDS ratio 0.988 con intervalo confianza al 95%. (0.372-2.625) P=0.980 es decir los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 con hemoglobina glucosilada y glucosa sérica elevadas, no mayor riesgo de tener el indice de cristalino alterado (Tabla 7, Gráfica 6, Gráfica 7, Gráfica 8). Tabla 7. Correlación entre L/LAAX10 y demás variables HbA1C Glucosa Edad Índice cristalino Cámara anterior Longitud axial Longitud cristalino Indice de cristalino L/ LAAX10 correlación de pearson -0.32 0.138 0.238 -0.742 -0.792 -0.511 0.971 Sig. 0.754 0.171 0.017 0.00 0.000 0.000 0.000 Correlación de Pearson. Significancia estadística p= <0.05 Spss v.20 �38 Gráfica 6 ! Gráfica 7 ! �39 Gráfica 8 ! �40 DISCUSIÓN Debido a que en esta institución se atiende una aumentada cantidad de pacientes con diabetes mellitus tipo 2 se utiliza la hemoglobina glucosilada para el control del paciente diabético; no hay una cifra exacta de HbA1c que sea aplicable a todos los pacientes diabéticos, todo parece indicar que no debe ser un valor absoluto y que dependerá de las características clínicas de cada paciente. Sin embargo, el consenso de las diferentes guías clínicas menciona que el valor meta para obtenerun control adecuado del paciente diabético oscila entre < 7 - < 6.5% [30]. Al realizar el análisis interferencial se demuestra que no hubo correlación significativa en la correlación indice de cristalino y hemoglobina glucosilada y glucosa sérica lo cual era lo esperado en la hipótesis, debido a que en condiciones de hiperglicemia en la vía del sorbitol la aldehído reductasa aumenta la concentración de glucosa, resultando en acumulo de sorbitol y aumenta la presión osmótica dentro del cristalino, lo cual aumenta su volumen y produce daño estructural y celular. Finalmente se encontró que tiene una correlación significativa al compararlo con la edad. Por lo que es necesario valorar dos o mas tomas de hemoglobina glucosilada, glucosa sérica e indice de cristalino para observar si a través del tiempo y control de la misma se mantiene estable. Hacer un nuevo estudio con un numero mayor de tamaño de muestra y aumentar en tiempo de estudio del mismo seria de beneficio en la evaluación del indice de cristalino, debido a que en relación al �41 tiempo no se pudo establecer un control adecuado metabólico de cada paciente los cuales mostraban hemoglobina glucosilada alta; relacionándolo con tomas de muestra control de indice de cristalino ya estabilizado el paciente. �42 CONCLUSIONES La prevalencia de alteración de indice de cristalino en pacientes diabeticos tipo 2 correlacionándolo a parámetros de hemoglobina glucosilada y glucosa sérica en este estudio no obtuvo una correlación significativa (0.372-2.625) P= 0.980 (IC 95%). Se encontró una correlación de Pearson con significancia estadística de p= <0.05 (0.017) al comparar el indice cristalino con la edad encontrando que a mayor edad presenta elevación mayor a 2.04 en indice de cristalino. El indice de cristalino mostró aumento en relación a la edad debido al aumento de proteínas no solubles presentado aumento en el indice, para correlacionar si en un paciente no diabético se presenta aumento del indice de cristalino relacionado con la edad seria necesario hacer un estudio control con este tipo de pacientes evaluando el comportamiento de los cambios anatómicos del cristalino relacionados con la edad. �43 REFERENCIAS BIBLIOGRAFÍCAS [1] INEGI (2013), Defunciones generales totales por principales causas de mortalidad. 2013, <http://www3.inegi.org.mx/sistemas/sisept/ Default.aspx?t=mdemo107&s=est&c=23587>, <http://www.medwave.cl/ link.cgi/Medwave/PuestaDia/APS/4315>. [2] Cervantes-Villagran, Presno-Bernal (Julio-Septiembre 2013), Fisiopatología de la diabetes y los mecanismo de muerte de las células B de las células. Revista Endocrinología y Nutrición, Vol 21, No 3,98-106, <http:// www.epidemiologia.salud.gob.mx/doctos/boletin/2015/sem13.pdf>. 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