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UNIVERSIDAD NACIONAL AUTONOMA DE MÉXICO FACULTAD DE MEDICINA ENDOCRINOLOGÍA DIVISIÓN DE ESTUDIOS DE POSGRADO E INVESTIGACIÓN CENTRO MÉDICO NACIONAL “20 DE NOVIEMBRE” “DIFERENTES DOSIS DE LEVOTIROXINA EN PACIENTES CON HIPOTIROIDISMO PRIMARIO DE DIFERENTES ETIOLOGIAS” GRADUACIÓN CON TESIS PARA OBTENER EL GRADO DE ESPECIALISTA EN ENDOCRINOLOGÍA TRABAJO FINAL QUE PRESENTA Dra. Ana Gabriela Angulo Gonzales TUTORA DE TESIS DRA. ALMA VERGARA LÓPEZ MÉXICO, D.F. 2015 UNAM – Dirección General de Bibliotecas Tesis Digitales Restricciones de uso DERECHOS RESERVADOS © PROHIBIDA SU REPRODUCCIÓN TOTAL O PARCIAL Todo el material contenido en esta tesis esta protegido por la Ley Federal del Derecho de Autor (LFDA) de los Estados Unidos Mexicanos (México). El uso de imágenes, fragmentos de videos, y demás material que sea objeto de protección de los derechos de autor, será exclusivamente para fines educativos e informativos y deberá citar la fuente donde la obtuvo mencionando el autor o autores. Cualquier uso distinto como el lucro, reproducción, edición o modificación, será perseguido y sancionado por el respectivo titular de los Derechos de Autor. Diferentes dosis de levotiroxina en pacientes con hipotiroidismo primario de diferentes etiologias. MEXICO, DF 2015 Autorizaciones No. de folio: 384.2014 ASESORES _____________________________________________ Dra. Aura Argentina Erazo Valle Solís. Subdirector de Enseñanza e Investigación. CMN 20 de Noviembre. _____________________________________________ Dra. Alma Vergara López. Médico Adscrito de Endocrinología del CMN 20 de Noviembre. Asesor de tesis _____________________________________________ Dr. Miguel Ángel Guillén González. Jefe del Servicio de Endocrinología del CMN 20 de Noviembre. Profesor titular de curso de Endocrinología AUTOR Dra. Ana Gabriela Angulo Gonzales. Residente de 2° año de Endocrinología. Centro Médico Nacional 20 de Noviembre. AGRADECIMIENTOS A mi madre, pilar fundamental de mi vida y formación, a su incansable esfuerzo que sin el este sueño no sería posible. A mi padre (+), quién fue un ejemplo de vida, y a pesar de tiempos difíciles, siempre vislumbraba un mañana mejor. A mi hermana, compañera de toda la vida, con quien he compartido cada uno de los momentos de este caminar. A mis compañeros, con quienes he compartido momentos increíbles, les deseo el mejor de los éxitos. A mis maestros, parte fundamental de este proceso, al Dr. Miguel Ángel Guillén González quien no solamente nos transmitió conocimientos sobre endocrinología sino también de la vida misma, al Dr. Irineo Escudero quien nos transmitió conocimientos y por su gran paciencia; y muy especialmente a la Dra. Alma Vergara López, quien nos ha guiado en cado de uno de los momentos de este proceso no solo educativo. Al Dr. Juan Antonio Suarez Cuenca, adscrito al servicio de investigación, por su tiempo y apoyo con la parte de estadística. Índice Resumen en español……………………………………………….. 1 Resumen en ingles…………………………………………………. 2 Introducción ………………………………………………………… 3 Definición del problema……………………………………………. 6 Justificación ………………………………………………………… 7 Hipótesis ……………………………………………………………. 8 Objetivos ……………………………………………………………. 9 Diseño ……………………………………………………………… 10 Definición de variables……………………………………………. 12 Procedimiento……………………………………………………… 14 Análisis estadístico………………………………………………… 15 Resultados …………………………………………………………. 16 Discusión …………………………………………………………… 19 Conclusiones ………………………………………………………. 21 Bibliografía………………………………………………………….. 22 Anexos ……………………………………………………………… 26 1 Resumen Antecedentes: El reemplazo con levotiroxina sintética (LT4) es el pilar del tratamiento y no siempre es una tarea fácil. La etiología del hipotiroidismo influye en la dosis de sustitución de levotiroxina, ya que se correlaciona inversamente con la funcionalidad de tejido tiroideo. Son pocos los estudios que evalúan el requerimiento de dosis de reemplazo de levotiroxina de acuerdo a la etiología del mismo (hipotiroidismo por tiroiditis crónica autoinmune, post 131I, por tiroidectomía por causas benignas). Métodos: Este es un estudio descriptivo, retrolectivo, transversal, comparativo y analítico. Se incluyeron pacientes en el periodo comprendido de enero de 2011 a diciembre de 2013 que acudieron a la consulta externa del servicio de Endocrinología con diagnóstico de hipotiroidismo primario y que tenían TSH de control entre 0.4 a 2.5 mUI/L; al menos en dos perfiles tiroideos consecutivos y a quienes no se les haya modificado la dosis de levotiroxina en el intervalo en que se realizaron las mediciones de perfil tiroideo. Los pacientes con hipotiroidismo primario fueron estratificados en 3 grupos de acuerdo a la etiología del hipotiroidismo primario (Tiroiditis crónica autoinmune, Hipotiroidismo post 131I, hipotiroidismo post quirúrgico por causas benignas). Resultados: Se estableció tres grupos de estudio para establecer las diferencias en las dosis de levotiroxina de acuerdo a la etiología del hipotiroidismo (autoinmune, post 131I, quirúrgico por causas benignas). En el primer grupo la edad promedio fue de 48.6 años, de las cuales el 57.9% correspondía a pacientes mujeres con edades comprendidas entre 51 a 60 años y el 42.1% a menores de 50 años, la dosis promedio de levotiroxina empleada para lograr una TSH entre 0.4 a 2.5 mUI/L, en este grupo fue de 1.43 mcg/kg/día, en el grupo de hipotiroidismo post yodo la dosis fue de 1.78 mcg/kg/día y en el postquirúrgico por causas benignas fue de 1.93 mcg/kg/día, existiendo una diferencia estadísticamente significativa entre el grupo de hipotiroidismo autoinmune con el post I131 (p=<0.01) así como entre el grupo de hipotiroidismo autoinmune con el postquirúrgica por causas benignas (p=<0.01). Sin embargo, no se encontró diferencias estadísticamente significativas entre el grupo de hipotiroidismo post I131 con el post quirúrgico por causas benignas. Conclusiones: En la población de pacientes estudiada se encontró que el factor más importante que influye en el requerimiento de la dosis de levotiroxina es la etiología del hipotiroidismo, siendo mayor en el grupo de pacientes con hipotiroidismo post I131 y post quirúrgicos por causas benignas. No se encontraron diferencias cuando se analizó el requerimiento de dosis de levotiroxina en función de la edad, estado hormonal (pre menopausia o postmenopausia) o el IMC. Palabras clave: levotiroxina, tiroiditis crónica autoinmune, I131, tiroidectomía por causas benignas 2 Summary Background: The replacement with synthetic levothyroxine (LT4) is the mainstay of treatment and is not always an easy task. Hypothyroidism etiology influences the dose of levothyroxine replacement because it is inversely correlated with the functionality of thyroid tissue. There are few studies evaluating the requirement of replacement dose of levothyroxine according to its etiology (hypothyroidism chronic autoimmune thyroiditis, post 131, for thyroidectomy for benign causes). Methods: This is a descriptive, retrospective, cross-sectional, comparative, analytical study. Patients were included in the period January 2011 to December 2013 who attended the outpatient service Endocrinology diagnosed with primary hypothyroidism and had control TSH between 0.4 to 2.5 mIU / L; at least two consecutive thyroid profiles and who has not changed their levothyroxine dose in the range where measurements were performed thyroid profile. Patients with primary hypothyroidism were stratified into 3 groups according to the etiologyof primary hypothyroidism (chronic autoimmune thyroiditis, hypothyroidism post 131, post surgical hypothyroidism for benign causes). Results: Three study groups were established to establish the differences in the dose of levothyroxine according to the etiology of hypothyroidism (autoimmune, post 131, Surgery for benign causes). In the first group the mean age was 48.6 years, of which 57.9% were female patients aged 51-60 years, and 42.1% under the age of 50 years, the average dose of levothyroxine used to achieve TSH between 0.4 to 2.5 mIU / L, this group was 1.43 mcg / kg / day, in the group of hypothyroidism after iodine dose was 1.78 mcg / kg / day and after surgery for benign causes was 1.93 mcg / kg with a statistically significant difference between the group with autoimmune hypothyroidism post I131 (p = <0.01) and between the group with autoimmune hypothyroidism from benign causes postoperative (p = <0.01) / day. However, no statistically significant differences between the group I131 with hypothyroidism post surgery for benign causes post was found. Conclusions: In the patient population studied was found to be the most important factor influencing the requirement dose of levothyroxine is the etiology of hypothyroidism, being higher in the group of patients with post surgical and post I131 benign causes hypothyroidism. No differences were found when the dose of levothyroxine requirement was analyzed according to the age, hormonal status (premenopausal or postmenopausal) or BMI. Keywords: levothyroxine, chronic autoimmune thyroiditis, I131, thyroidectomy for benign causes 3 INTRODUCCION El hipotiroidismo es una endocrinopatía común, que afecta más frecuentemente a mujeres, ancianos y ciertos grupos étnicos5; resulta de la disminución de la acción de las hormonas tiroideas en los tejidos y puede afectar a todos los sistemas del organismo6. Estudios epidemiológicos muestran que alrededor del 1.5% de la población adulta padece hipotiroidismo y que la enfermedad es 14 veces más frecuente en mujeres que en hombres. Afecta al 2% de las mujeres adultas y con menor frecuencia a los hombres, de 0.1 a 0.2%. En los mexicoamericanos, la prevalencia es de alrededor del 4.1%16. La causa más frecuente es la disminución de la síntesis hormonal en la glándula tiroides, ya sea por daño intrínseco de la misma (hipotiroidismo primario) en más del 95% de los casos, que se presenta por un trastorno autoinmune, que se caracteriza por la infiltración linfocitaria de la tiroides, anticuerpos antitiroideos circulantes (anti-TPO en 90-95% y antitiroglobulina en 20-50%) y la asociación con otras enfermedades autoinmunes17 o por ausencia del estímulo de la TSH (hipotiroidismo secundario)7. La tiroiditis de Hashimoto es la primera causa de hipotiroidismo primario en zonas del mundo donde el aporte de yodo en la dieta es suficiente; su incidencia media es de 3.5 casos por cada 1000 personas por año en mujeres y en los hombres de 0.8 casos por 1000 personas por año, con un pico entre la cuarta y sexta décadas de la vida. El hipotiroidismo también puede ser causado por la ablación con yodo radiactivo (131I) o por tiroidectomía por condiciones benignas o malignas8. Varios fármacos pueden causar disfunción de la tiroides. Además de la amiodarona, que contiene una alta concentración de yodo y puede causar hipertiroidismo o hipotiroidismo, muchos otros medicamentos pueden causar hipotiroidismo, como se observa en la tabla 15. Fármacos asociados al desarrollo de hipotiroidismo Fármacos que disminuyen la secreción de TSH Glucocorticoides, opioides, dopamina, bromocriptina, fentolamina, octreótide, hormona de crecimiento. Fármacos que afectan la síntesis y secreción de hormona tiroidea Amiodarona, tionamidas, tiocinatos, aminoglutamida, perclorato, litio. Fármacos que alteran el metabolismo de las hormonas tiroideas Rifampicina, Fenitoína, carbamazepina, Barbitúricos, inhibidores de la tirocin cinasa, hormona del crecimiento, propiltiouracilo, beta bloqueadores, agentes de contraste yodado. Fármacos que incrementan la globulina transportadora de tiroxina Estrógenos, opioides, mitotano, clofibrato, 5-fluoracilo. Tabla 1. Fármacos asociados al desarrollo de hipotiroidismo 4 Los medicamentos como las sales de hierro y de calcio pueden alterar la absorción de hormona tiroidea exógena. Los suplementos con algas y el perclorato pueden perjudicar la captación de yodo. Las tionamidas, medicamentos antitiroideos, de uso común, interfieren principalmente con la producción de hormona tiroidea. Los barbitúricos pueden conducir al aumento del aclaramiento de la hormona tiroidea16, 23. En pacientes hospitalizados se presenta una situación especial. El uso de fármacos tales como la dopamina o glucocorticoides reducen los niveles séricos de TSH o el uso de otros medicamentos que interfieren con la absorción correcta de levotiroxina y la presencia de enfermedad no tiroidea, explican el por qué de que las pruebas de función tiroidea no son tan fiables; los valores de T4L son menos fiables durante la hospitalización, especialmente en el paciente crítico20. Por otro lado los pacientes con resección intestinal o cirugía de bypass demostraron tener un requerimiento mayor de levotiroxina para lograr un estado eutiroideo13. El tratamiento debe iniciarse una vez que el diagnóstico de hipotiroidismo se ha confirmado. El reemplazo con levotiroxina sintética (LT4) es el pilar del tratamiento. El inicio de la terapia de reemplazo no es siempre una tarea sencilla, ya que a menudo se superpone con la transición del paciente internado y la atención ambulatoria (es decir, de la cirugía y el postoperatorio inmediato)16. Un estudio en 50 pacientes después de tiroidectomía encontró que la dosis promedio requerida por kg de peso, para normalizar la TSH fue de 1.7 μg en ambos sexos9. Se recomienda realizar la evaluación bioquímica a las 4-6 semanas de haber iniciado el tratamiento y ajustar la dosis en caso necesario 19,26, 29. El objetivo del tratamiento es normalizar los niveles de TSH. Recomendaciones recientes sugieren considerar la edad para establecer una TSH meta para el tratamiento con levotiroxina. De este modo, en pacientes con edades comprendidas entre 18 y 60 años la meta de TSH se encuentra entre 1-2.5 mUI/L1, 31,32; en pacientes entre 60-70 años, TSH entre 1 y 3 mUI/L y en mayores de 70 años la meta es una TSH de 4 a 6 mUI/L22. Algunos investigadores sugieren que el límite superior normal de TSH en pacientes menores de 60 años debe ser 2.5 mU/L, pues este valor se ha encontrado en poblaciones rigurosamente seleccionadas en la que se han excluido enfermedades tiroideas o fármacos que influyen en la función tiroidea3, 4. En los resultados de la NHAES III en una población de 16 533 individuos sanos el promedio de TSH fue de 1.5 mUI/l (IC95% 1.46-1.54) 9,10, 11 Desafortunadamente los estudios de calidad de vida que avalan estas concentraciones de TSH son contradictorios. Un pequeño estudio de 21 pacientes con hipotiroidismo primario en reemplazo con levotiroxina encontró mejoría en la sensación de bienestar en algunos pacientes,12 pero esta observación no ha sido confirmada en otros estudios13,14,15. Walsh y colaboradores en un estudio doble ciego, aleatorizado, con un diseño cruzado, demostraron que llevar la TSH al tercio inferior de los rangos de referencia no mejora la persistencia de los síntomas u optimiza la calidad de vida en pacientes adultos de edad media y en ancianos con hipotiroidismo primario15. La etiología del hipotiroidismo influye en la dosis de sustitución de levotiroxina, ya que se correlaciona inversamente con la funcionalidad de tejido tiroideo. Los pacientes que han tenido 5 una tiroidectomía total o ablación de tejido tiroideo con 131I pueden requerir una dosis más alta que aquellos pacientes con tejido tiroideo residual.Sin embargo, en el estudio reportado por Jin et al28, se encontró un requerimiento menor de levotiroxina basada en el peso en pacientes de los mismos grupos de estudio. Ante tan diversos resultados, no existe un consenso acerca de la dosis óptima de levotiroxina en este grupo de pacientes. Los pacientes que se someten a tiroidectomía por causas benignas pueden tener algún tejido tiroideo residual que produce hormonas tiroideas, lo que requiere una menor dosis de levotiroxina18. Gordon et al19 encontraron que la dosis necesaria para los pacientes que se sometieron a la ablación con yodo es de 1.56 mcg/kg/día, sin embargo; en el estudio realizado por Gomes de Lima et al8 se encontró que la dosis necesaria es de 1.33 ± 0.55 mcg/kg/día, por lo que a la fecha no existe un consenso acerca de la dosis de levotiroxina requerida en este grupo de pacientes. Los estudios que examinan la dosis de reemplazo de levotiroxina posterior a la cirugía por enfermedad tiroidea benigna son pocos. Olubowale et al, informó que la dosis inicial de levotiroxina de 100 y 150 mcg en el postoperatorio, logró una dosis sustitutiva óptima de levotiroxina en el 37 y 47% respectivamente25. En este estudio26, cuando se inició la terapia sustitutiva con levotiroxina a dosis de 100 mcg, el 21% de los pacientes se encontraban adecuadamente sustituidos, mientras que los pacientes que iniciaron con una dosis de 150 mcg, el 31% se encontraba con adecuada sustitución hormonal. Para el reemplazo hormonal total en adultos jóvenes sin tejido tiroideo activo, algunos autores postulan que la dosis diaria necesaria para cumplir los objetivos anteriores varía desde 100 a 150 mcg para las mujeres o 125 a 200 mcg para varones6, 24. Si se calcula por kg, la dosis varía desde 1,6 a 1,8 mcg/kg/día. Sin embargo esta dosis no ha sido bien caracterizada. Sin embargo, para los pacientes recién diagnosticados, es difícil predecir la dosis final que cada paciente requerirá, por lo que a menudo la dosis es iniciada de forma empírica y se efectúan ajuste de acuerdo a los niveles de TSH y/o T4L6. Un ensayo de control aleatorizado asignó la dosis de levotiroxina sobre la base de los valores iníciales de TSH sérico de la siguiente forma: 25 mcg para TSH entre 4.0 a 8.0 mUI/L, 50 mcg para TSH entre 8-12 mUI/L, y 75 mcg para TSH>12 mUI/L; después de 2 meses solo se requirieron ajustes mínimos para lograr el eutiroidismo30. Devdhar et al27, informaron que el género, el grado de sobrepeso pueden afectar el requerimiento de dosis de levotiroxina. Los requerimientos de levotiroxina basados en peso no difieren por edad o genero, sin embargo cuando se analizaron estos mismos datos considerando el sobrepeso, se reportó que los pacientes varones requirieron una menor dosis de levotiroxina; por lo que se concluyó que las diferencias del requerimiento de levotiroxina basadas en la edad son secundarios a las diferencias en el peso corporal y el género. Las diferencias de género en la dosis requerida solo se hicieron evidentes cuando se incluyó el grado de sobrepeso. Por otro lado, se ha demostrado que las mujeres premenopáusicas requieren una dosis más alta de levotiroxina en comparación con mujeres postmenopausicas21. 6 DEFINICION DEL PROBLEMA Aunque desde 1891 se reportaron los primeros casos de hipotiroidismo tratados con extracto de tiroides de ovejas1, todavía en la actualidad es motivo de debate la dosis correcta de reemplazo de levotiroxina. El principio general actual es ajustar el tratamiento a la dosis mínima necesaria para llevar la TSH a rangos normales. Algunos autores, en décadas pasadas, habían sugerido que además del valor de TSH, era importante conseguir niveles normales de T3 y T4 libres2. Con el advenimiento de ensayos de TSH altamente sensibles y puesto que se ha demostrado que existe una correlación log-linear entre ésta y los niveles de T4 libre, actualmente se acepta a la medición de TSH como la prueba más sensible para detectar cambios en la función tiroideas y para hacer el ajuste de dosis. Recientemente se han establecido metas de TSH para el tratamiento sustitutivo del hipotiroidismo con levotiroxina; estas metas están basadas en estudios poblaciones por grupos de edad3,4. La dosis necesaria de levotiroxina depende de varios factores, como la edad, las comorbilidades del paciente y el origen del hipotiroidismo. Actualmente se determinó que la dosis inicial de levotiroxina debe ser de 1.6 a 1.8 μg/kg/día, pero se pueden hacer ajustes dependiendo del origen del hipotiroidismo. Se requieren dosis mayores en pacientes sin tejido tiroideo (tiroidectomizados) en comparación con pacientes con hipotiroidismo autoinmune o tratados con radioyodo3 Una vez que se inicia el tratamiento se requieren varios ajustes de dosis, hasta alcanzar la meta de TSH; esto nos llevó a pensar que, dependiendo de la etiología del hipotiroidismo, podríamos iniciar con dosis diferentes, y así reducir el número de ajustes de dosis, lo que reduciría el número de consultas y la cantidad de exámenes de laboratorio requeridos para alcanzar las meta de TSH establecidas, lo que nos llevó a plantear la siguiente pregunta de investigación. ¿Cuál es la dosis requerida de levotiroxina para mantener una TSH de 1 a 2.5 mUI/L en pacientes con hipotiroidismo primario de diferentes etiologías? 7 JUSTIFICACION El reemplazo con levotiroxina sintética (LT4) es el pilar del tratamiento y no siempre es una tarea fácil. La etiología del hipotiroidismo influye en la dosis de sustitución de levotiroxina, ya que se correlaciona inversamente con la funcionalidad de tejido tiroideo. Son pocos los estudios que evalúan el requerimiento de dosis de reemplazo de levotiroxina de acuerdo a la etiología del mismo (hipotiroidismo por tiroiditis crónica autoinmune, post 131I, por tiroidectomía por causas benignas). Gordon et al9 encontraron que la dosis necesaria para pacientes que se sometieron a ablación con yodo es de 1.56 mcg/kg/día, sin embargo; en el estudio realizado por Gomes de Lima et al4 encontró que la dosis necesaria es de 1.33 ± 0.55 mcg/kg/día, por lo que a la fecha no existe un consenso acerca de la dosis de levotiroxina requerida en este grupo de pacientes. Los estudios que examinan la dosis de reemplazo de levotiroxina posterior a la cirugía por enfermedad tiroidea benigna son pocos. Olubowale et al, informó que la dosis inicial de levotiroxina de 100 y 150 mcg en el postoperatorio, logró una dosis sustitutiva óptima de levotiroxina en el 37 y 47% respectivamente25. En este estudio26, cuando se inició la terapia sustitutiva con levotiroxina a dosis de 100 mcg, el 21% de los pacientes se encontraban adecuadamente sustituidos, mientras que los pacientes que iniciaron con una dosis de 150 mcg, el 31% se encontraba con adecuada sustitución hormonal. La falta de uniformidad en los resultados de los diferentes estudios puede deberse a que las metas de TSH se han modificado a lo largo del tiempo. Las metas actuales en los niveles de TSH son de 0.4 a 2.5 en pacientes menores 60 años. Estos valores se basan en mediciones de TSH en poblaciones sanas de diferentes edades; sin embargo aun no existen estudios que demuestren que con estos valores de TSH, los pacientes tratados por hipotiroidismo, tienen una mejor calidad de vida. En nuestro trabajo se determinará la dosis de levotiroxina que requieren los pacientes hipotiroidismo primario de 3 diferentes etiologías para alcanzar la metas sugeridas en los grandes estudios poblacionales, como en la NHANES III. Si se determina que la dosis promedio es diferente en cada grupo, podríamos requerir menos consultas para hacer los ajustes de dosis, con lo que disminuiría el número de visitas de cada paciente y el número de exámenes de laboratorio solicitados. 8 HIPOTESIS La dosis sustitutiva de levotiroxina para lograruna TSH entre 1 y 2.5 mUI/L en pacientes de 18 a 60 años de edad, con hipotiroidismo primario por tiroiditis crónica autoinmune es diferente a la de los pacientes con hipotiroidismo post 131I y diferente a la de los pacientes con hipotiroidismo post quirúrgico por causas benignas. 9 OBJETIVOS GENERAL - Determinar si la dosis sustitutiva de levotiroxina para lograr una TSH entre 0.4 y 2.5 mUI/L en pacientes de 18 a 60 años de edad con hipotiroidismo primario por tiroiditis crónica autoinmune es diferente a la de pacientes con hipotiroidismo post 131I y diferente a la de pacientes con hipotiroidismo postquirúrgico por causas benignas. OBJETIVOS ESPECIFICOS - Determinar cuál es la dosis media requerida de levotiroxina para lograr una TSH entre 0.4 y 2.5 mUI/L en pacientes de 18 a 60 años, según los grupos estratificados por edad. - Determinar si la dosis necesaria en diferentes grupos estratificados por edad es diferente en los diferentes grupos estratificados por edad en cada uno de los grupos principales (Hipotiroidismo primario por tiroiditis crónica autoinmune, Hipotiroidismo post 131I, hipotiroidismo post quirúrgico por causas benignas). - Determinar si la dosis de levotiroxina para lograr una TSH entre 0.4 y 2.5 mUI/L en pacientes de 18 a 60 años de edad, es diferente entre los tres grupos estratificados por Índice de masa corporal (IMC). - Determinar si existe diferencia en el requerimiento de la dosis levotiroxina para lograr una TSH entre 1 y 2.5 mUI/L en pacientes de 18 a 60 años de edad de acuerdo a la etiología del hipotiroidismo primario. - Determinar si existe diferencia en el requerimiento de la dosis levotiroxina para lograr una TSH entre 1 y 2.5 mUI/L en pacientes de 18 a 60 años de edad y el IMC. - Determinar si la dosis de levotiroxina para lograr una TSH entre 0.4 y 2.5 mUI/L en pacientes de 18 a 60 años de edad es diferente en mujeres pre menopáusicas y post menopáusicas en los diferentes grupos. 10 DISEÑO Tamaño de la muestra El muestreo es por conveniencia, constituyendo el número de muestra los pacientes con diagnóstico de hipotiroidismo primario (hipotiroidismo primario por tiroiditis crónica autoinmune, hipotiroidismo post 131I, hipotiroidismo post quirúrgico por causas benignas), que se atiendan en el Servicio de Endocrinología del Centro Médico Nacional 20 de Noviembre y que cumplan con los criterios de inclusión. Definición de las unidades de observación La información sobre cada una de las variables será obtenida de los expedientes clínicos impresos y electrónicos. Definición del grupo control Este estudio no requiere grupo control. Criterios de inclusión Se incluirán a pacientes que cumplan los siguientes criterios: 1. Pacientes de 18 a 60 años de edad con hipotiroidismo primario (Tiroiditis crónica autoinmune, Hipotiroidismo post 131I, hipotiroidismo post quirúrgico por causas benignas) que son atendidos o hayan sido atendidos en la consulta externa del Servicio de Endocrinología del CMN 20 de Noviembre. 2. Pacientes que tengan al menos dos perfiles tiroideos de control dentro de metas de tratamiento (TSH entre 0.4 y 2.5) y a quienes no se les haya modificado la dosis de levotiroxina en el intervalo en que se realizaron las mediciones de perfil tiroideo. Criterios de exclusión Se excluirán a pacientes que cumplan los siguientes criterios: 1. Paciente que estén cursando con tiroiditis en cualquier de sus fases evolutivas de la enfermedad 2. Paciente con enfermedades concomitantes las cuales pudieran afectar los valores de hormonas tiroideas. 3. Pacientes que estuvieran recibiendo calcio, hierro u otros fármacos que interfieren con la absorción de la levotiroxina. 11 4. Pacientes que no sigan las indicaciones en la toma de levotiroxina, como que no la tomen en ayuno y no esperen por lo menos 30 minutos para desayunar o ingerir otros medicamentos. 5. Paciente mayores de 60 años, grupo etáreo para el cual la meta de TSH recomendada es diferente a lo establecido por meta en el presente estudio. 6. Paciente que se sometieron a hemitiroidectomia por cualquier causa. 7. Pacientes con diagnóstico de hipotiroidismo subclínico. 8. Paciente embarazadas que se encuentren cursando cualquier de las condiciones anteriormente mencionadas. 9. Paciente con antecedente de cirugía de bypass gástrico o estado de mala absorción. 10. Paciente con hipotiroidismo primario que se encuentren recibiendo T3 como parte del tratamiento. 11. Pacientes hospitalizados en estado crítico por cualquier causa y aquellos hospitalizados en salas generales. Criterios de eliminación 1. Pacientes con expediente clínico incompleto. 12 Definición de variables VARIABLE INDEPENDIENTE -TSH Definición conceptual: Es la hormona producida por la hipófisis que regula la producción de hormonas tiroideas. Definición operacional: valor comprendido entre 1 a 2.5 mUI/L. Tipo de variable: Cuantitativa continúa Nivel de medición: mUI/L VARIABLES DEPENDIENTES: -Edad. Definición conceptual: es el tiempo transcurrido desde el nacimiento del paciente hasta el inicio del estudio Definición operacional: tiempo transcurrido en años desde el nacimiento del paciente, obtenido mediante interrogatorio Tipo de variable: Cuantitativa continúa Nivel de medición: años -Sexo: Definición conceptual: Hombre o mujer Definición operacional: se considera femenino o masculino de acuerdo a las características fenotípicas del paciente. Tipo de variable: Cualitativa nominal Nivel de medición: Masculino o Femenino -Índice de masa corporal. Definición conceptual: es un número que pretende determinar, a partir de la estatura y el peso, el rango más saludable de masa que puede tener una persona. Se utiliza como indicador nutricional desde principios de 1980 Definición operacional: El IMC es igual al valor numérico resultante de la división de la masa en kilogramos y el cuadrado de la estatura en metros. IMC= peso (kg)/talla² (m²), clasificado en categorías de acuerdo a OMS como normal: 18.5 – 24.99; sobrepeso: 25.00 – 29.99, obesidad grado I: 30.00 – 34.99; obesidad grado II: 35.00 – 39.99, Obesidad Grado III: >40.00 Tipo de variable: cuantitativa continúa Nivel de medición: kg/m² -Dosis de levotiroxina Definición conceptual: La dosis de mantenimiento en pacientes adultos es de 1.7 mcg/kg/día, aunque algunos pacientes pueden requerir dosis mayores. Definición operacional: Cantidad de fármaco formulado en mcg, requerido como parte de la terapia de sustitución en pacientes con hipotiroidismo primario. La dosis se ajustará de acuerdo a los requerimientos y respuesta de cada paciente. Tipo de variable: cuantitativa continúa Nivel de medición: mcg/kg/día. 13 -Hipotiroidismo primario autoinmune Definición conceptual: Enfermedad mediada por autoanticuerpos anti tiroideos que causan inflamación de la glándula, pudiendo llegar a causar bocio e hipotiroidismo; siendo más común en mujeres que en varones. Constituye la causa más frecuente de hipotiroidismo primario. Definición operacional: Presencia de anticuerpos anti tiroideos positivos en el contexto clínico de una tiroiditis. Tipo de variable: Cualitativa dicotómica Nivel de medición: Si y No -Hipotiroidismo post 131I Definición conceptual: Ablación de toda o gran parte de la glándula tiroides ya sea por enfermedad de Graves, bocio multinodular toxico, que da como resultado una serie de síntomas y signos, caracterizados por la deficiencia de hormonas tiroideas. Definición operacional: desarrollo de hipotiroidismo, entendiendo esta como una TSH >2.5 mUI/L posterior a la administración de 131I ya sea por enfermedad de Graves o bocio multinodular toxico. Tipo de variable: Cualitativadicotómica Nivel de medición: Si y No -Hipotiroidismo post quirúrgico Definición conceptual: Resección de toda o gran parte de la glándula tiroides por cualquier causa que da como resultado una serie de síntomas y signos, caracterizados por la deficiencia de hormonas tiroideas. Definición operacional: desarrollo de hipotiroidismo, entendiendo esta como una TSH >2.5 mUI/L. Tipo de variable: Cualitativa dicotómica Nivel de medición: Si y No -Menopausia Definición conceptual: Cese permanente de la menstruación que resulta de la disminución o depleción de la actividad ovárica folicular. Definición operacional: La menopausia natural se reconoce una vez que han transcurrido doce meses consecutivos de amenorrea desde la última menstruación, sin que existan causas fisiológicas o patológicas. La menopausia es un evento que sólo puede identificarse en forma retrospectiva una vez que han transcurrido doce meses tras el último sangrado endometrial. Tipo de variable: Cualitativa dicotómica Nivel de medición: Si y No 14 PROCEDIMIENTOS Métodos y técnicas Se obtendrán los datos de los pacientes que se atienden o atendieron durante el periodo comprendido entre el 1o de enero de 2011 al 31 de diciembre de 2013; en la consulta externa del servicio de Endocrinología que cuenten con el diagnóstico de hipotiroidismo primario y que tengan una TSH de control entre 0.4 a 2.5 mUI/L; al menos en dos perfiles tiroideos de control y a quienes no se les haya modificado la dosis de levotiroxina en el intervalo en que se realizaron las mediciones de perfil tiroideo; mediante revisión de los expedientes clínicos impresos y electrónicos capturando los datos en una hoja de recolección de datos elaborada especialmente para este objetivo. Los pacientes con hipotiroidismo primario serán divididos en tres grupos de acuerdo a la etiología del hipotiroidismo primario (Tiroiditis crónica autoinmune, Hipotiroidismo post 131I, hipotiroidismo post quirúrgico por causas benignas), cada uno de estos grupos será estratificado de acuerdo a la edad (divididos cada 10 años hasta los 60 años de edad), índice de masa corporal (divididos de acuerdo a la clasificación de la OMS), género (femenino o masculino) y en el caso de pacientes de género femenino en pre y post menopáusicas. 15 Instrumentos Hoja de recolección de datos Ver anexo 1. Análisis estadístico Este es un estudio descriptivo, retrolectivo, transversal, comparativo y analítico. Se realizará estadística descriptiva como son media, mediana, moda, proporciones o porcentajes para el análisis de variables. Se compararán las dosis promedio de levotiroxina/kg de peso de los 3 grupos de pacientes hipotiroideos: pacientes con hipotiroidismo primario autoinmune, con hipotiroidismo post 131I y con hipotiroidismo postquirúrgico y se determinará si existen diferencias estadísticamente significativas empleando la prueba estadística de Anova de 1 factor o Kruskall Wallis dependiendo de la distribución que presenten los grupos. Se evaluara si existe diferencia entre los subgrupos (edad, IMC, género, y para el caso de pacientes de género femenino se evaluara si existe diferencia en los subgrupos de mujeres pre menopáusicas y post menopáusicas). Se realizará el análisis con el paquete estadístico SPSS en su versión más actualizada. Consideraciones éticas El investigador principal garantiza que los pacientes incluidos en el presente estudio no se identificaran en las presentaciones o publicaciones que deriven de este estudio y que los datos relacionados con la privacidad serán manejados en forma absoluta confidencial para cumplir lo anterior el investigador utilizara para la creación de base de datos, números de folio para identificarlos y de esta forma conservar el anonimato de los mismos. 16 RESULTADOS En el periodo comprendido entre de enero del 2011 a diciembre de 2013, acudieron al servicio de Endocrinología del CMN 20 de Noviembre, 457 pacientes con diagnóstico de hipotiroidismo primario. Las etiologías fueron: autoinmune, post 131I y quirúrgico por causas benignas. De un total de 457 pacientes considerados, se incluyó a 128 pacientes. Se estableció tres grupos de estudio para determinar la variación de dosis de levotiroxina de acuerdo a la etiología del hipotiroidismo. La distribución de pacientes en cada grupo se puede observar en la siguiente grafica: La edad promedio de las pacientes de los tres grupos estudiados asi como la dosis requerida de levotiroxina se observa en la siguiente tabla: Autoinmune Post I131 Cirugía por causas benignas Edad promedio 48.6 47.05 52.42 Dosis levotiroxina 1.43 mcg/kg/día 1.78 mcg/kg/día 1.93 mcg/kg/día En el primer grupo la edad promedio fue de 48.6 años, mientras que en el grupo de post I131 y quirúrgico por causas benignas la edad promedio fue de 47.05 y 52.42 años respectivamente. La dosis promedio de levotiroxina empleada para lograr una TSH entre 0.4 a 2.5 mUI/L, en este grupo fue de 1.43 mcg/kg/día, 1.78 mcg/kg/día y 1.93 mcg/kg/día en el grupo de hipotiroidismo post yodo y postquirúrgico respectivamente, existiendo una diferencia estadísticamente significativa entre el grupo de hipotiroidismo autoinmune con el post I131 (p=<0.01) así como entre el grupo de hipotiroidismo autoinmune con el postquirúrgica por causas benignas (p=<0.01). 17 Cuando se realizó la misma evaluación en función de la edad; los pacientes entre 31 a 40 años no mostraron diferencia significativa en comparación con aquellos entre 41 a 50 años. Se evaluó la dosis promedio requerida de levotiroxina en función a la edad (mayores de 50 años o menores de 50 años), que se presenta en la siguiente tabla: Autoinmune Post I131 Cirugía por causas benignas Valor de P Dosis levotiroxina <50 años 1.93 mcg/kg/día 1.77 mcg/kg/día 1.80 mcg/kg/día 0.31 Dosis levotiroxina >50 años 1.45 mcg/kg/día 1.80 mcg/kg/día 2.0 mcg/kg/día <0.01 Autoinmune Post I131 Valor de P Dosis levotiroxina >50 años 1.45 mcg/kg/día 1.80 mcg/kg/día <0.05 La evaluación de la dosis de levotiroxina requerida en función del IMC no mostró diferencias estadísticamente diferentes, cuando se evaluaron por grupos estratificados por IMC >30 kg/m2 o <30 kg/m2; tal como se observa en la siguiente tabla: Autoinmune Post I131 Cirugía por causas benignas Valor de P Dosis levotiroxina IMC >30 kg/m2 1.45 mcg/kg/día 1.80 mcg/kg/día 1.99 mcg/kg/día 0.27 Dosis levotiroxina IMC <30 kg/m2 1.44 mcg/kg/día 1.78 mcg/kg/día 2.01 mcg/kg/día 0.34 18 En la siguiente tabla se muestran los valores de P al evaluarse la dosis de levotiroxina en función del IMC, estratificados por sobrepeso, obesidad grado I y grado II. Autoinmune Post I131 Cirugía por causas benignas Valor de P IMC 18 A 24.9 1.40 1.83 2.24 M1 vs M3 p=<0.01 IMC 25 A 29.9 1.48 1.73 1.72 No significativo IMC 30 A 34.9 1.45 1.91 1.91 M1 vs M2 p=<0.05 M1 vs M3 p= <0.05 IMC 35 A 39.9 1.44 1.90 1.91 No significativo Se evaluó la dosis requerida de levotiroxina en función al estado de menopausia sin embargo no se encontró una diferencia estadísticamente significativa p=0.65. 19 DISCUSIÓN El reemplazo con levotiroxina sintética (LT4) es el pilar del tratamiento y no siempre es una tarea fácil. La etiología del hipotiroidismo influye en la dosis de sustitución de levotiroxina, ya que se correlaciona inversamente con la funcionalidad de tejido tiroideo. Son pocos los estudios que evalúan el requerimiento de dosis de reemplazo de levotiroxina de acuerdo a la etiología del mismo (hipotiroidismo por tiroiditis crónica autoinmune, post 131I, portiroidectomía por causas benignas); y a la fecha no existe un consenso acerca de la dosis de reemplazo requerida en este grupo de pacientes. La falta de uniformidad en los resultados de los diferentes estudios puede deberse a que las metas de TSH se han modificado a lo largo del tiempo. En el presente estudio se determinó la dosis de levotiroxina que requieren los pacientes hipotiroidismo primario de 3 diferentes etiologías para alcanzar la metas sugeridas en los grandes estudios poblacionales, como en la NHANES III. La dosis promedio de levotiroxina empleada para lograr una TSH entre 0.4 a 2.5 mUI/L, en este grupo de hipotiroidismo por tiroiditis crónica autoinmune fue de 1.43 mcg/kg/día, en el grupo de post yodo la dosis fue de 1.78 mcg/kg/día y en el postquirúrgico por causas benignas fue de 1.93 mcg/kg/día. Destaca la dosis requerida de levotiroxina en pacientes del grupo de post I131, ya que esta es superior respecto a las dosis reportadas en estudios tales como los realizados por Gordon et al9 que reporto una dosis de 1.56 mcg/kg/día y en el estudio realizado por Gomes de Lima et al4 la dosis reportada fue de 1.33 ± 0.55 mcg/kg/día. De acuerdo a literatura quirúrgica, el tiempo para alcanzar el eutiroidismo posterior a la tiroidectomía es muy variable, oscila entre 2 semanas y 2.5 años, con una mediana de 3.6 meses. Posterior a la cirugía, muchos pacientes requieren de múltiples ajustes de la dosis de levotiroxina antes de lograr el eutiroidismo. En el presente estudio se observó que tanto en los pacientes postoperados de tiroidectomía total por causas benignas así como los pacientes con hipotiroidismo post I131 tuvieron requerimientos de levotiroxina más altos, resultado que concuerda con lo reportado en la literatura, ya que además la dosis de levotiroxina se correlaciona con el grado de funcionalidad residual de la glándula. Por lo que sugerimos que al momento de iniciar una dosis sustitutiva de levotiroxina en estos grupos de pacientes se deberá tomar en cuenta este factor. Al analizarse el requerimiento de la dosis de levotiroxina considerando el estado hormonal de las pacientes no se observó diferencia estadísticamente significativa, tal como se reportó en el estudio de Gomes de Lima et al4. Estudios previos reportaron requerimientos menores de dosis de levotiroxina en pacientes con menopausia (1.49 mcg/kg/día) en comparación con mujeres pre-menopausicas (1.51 mcg/kg/dia). En nuestro estudio las dosis promedio requeridas de levotiroxina en pacientes pre-menopausicas fue de 1.65 mcg/kg/día y en el grupo de menopáusica fue de 1.69 mcg/kg/día y estadísticamente sin una diferencia significativa (p=0.655). No se encontró diferencias en el requerimiento de las dosis de acuerdo a la edad, cuando estas fueron analizadas en grupos estratificados, resultado que concuerda según los reportes de bibliografía internacional; sin embargo en el grupo de pacientes con edades comprendidas entre 51 a 60 años la dosis promedio en el grupo de etiología autoinmune fue de 1.45 mcg/kg/día, post I131 de 1.80 mcg/kg/día y postquirúrgico de 2.0 mcg/kg/día, encontrándose una diferencia estadísticamente significativa entre el grupo de autoinmunidad y post I131 (p=<0.05) así como entre el grupo de etiología autoinmune y postquirúrgico (p=<0.01). 20 Es de esperar que los pacientes con sobrepeso requieren una menor dosis de levotiroxina, esto basado sobre el cálculo de masa magra, sin embargo en el caso de iniciar tratamiento sustitutivo basado en el peso real del paciente, se estaría en riesgo de una mayor suplementación considerando únicamente este parámetro. Sin embargo al evaluar si existen diferencias en el requerimiento de dosis de levotiroxina en pacientes con IMC <30 kg/m2 o >30 kg/m2 no se encontró una diferencia estadísticamente significativa. Nuestro estudio revelas las características más importantes que influyen en la dosis requerida de levotiroxina, las cuales demuestran diferencias en las dosis en función de la etiología del hipotiroidismo primario. 21 CONCLUSIONES En la población de pacientes que se incluyo en el presente estudio se encontró que el factor más importante que influye en el requerimiento de la dosis de levotiroxina es la etiología del hipotiroidismo, siendo mayor en el grupo de pacientes con hipotiroidismo post I131 y post quirúrgicos por causas benignas. No se encontraron diferencias cuando se analizó el requerimiento de dosis de levotiroxina en función de la edad, estado hormonal (pre menopausia o postmenopausia) o el IMC. 22 BIBLIOGRAFIA 1. Roberts CG, Ladenson PW. Hypothyroidism. 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