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Disfuncion-hipofisaria-en-ninos-posterior-a-radioterapia-como-tratamiento-del-cancer-en-el-Hospital-Infantil-de-Mexico-Federico-Gomez
Aprendiendo Medicina
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I UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA DE MEXICO FACULTAD DE MEDICINA DIVISiÓN DE ESTUDIOS DE POSGRADO HOSPITAL INFANTIL DE MÉXICO FEDERICO GÓMEZ DISFUNCiÓN HIPOFISARIA EN NIÑOS POSTERIOR A RADIOTERAPIA COMO TRATAMIENTO DEL CÁNCER EN EL HOSPITAL INFANTIL DE MEXICO FEDERICO GÓMEZ TESIS PARA OBTENER EL TiTULO DE ESPECIALISTA EN ENDOGRINOLOGiA PEDIÁ TRIGA PRESENTA DRA. KETTY MARIA GEVALLOS VÉLEZ DIRECTOR DE TESIS: cJf1 DR. SALVADOR ESTEVA SOLSONA CUIDAD DE MÉXICO, FEBRERO 2018 UNAM – Dirección General de Bibliotecas Tesis Digitales Restricciones de uso DERECHOS RESERVADOS © PROHIBIDA SU REPRODUCCIÓN TOTAL O PARCIAL Todo el material contenido en esta tesis esta protegido por la Ley Federal del Derecho de Autor (LFDA) de los Estados Unidos Mexicanos (México). El uso de imágenes, fragmentos de videos, y demás material que sea objeto de protección de los derechos de autor, será exclusivamente para fines educativos e informativos y deberá citar la fuente donde la obtuvo mencionando el autor o autores. Cualquier uso distinto como el lucro, reproducción, edición o modificación, será perseguido y sancionado por el respectivo titular de los Derechos de Autor. HOJA DE FIRMAS Dr. Rebeca GÓmez·Chico Velasco Directora de Enseñanza y Desarrollo Académico Hospital lnfanlil de México Federico Gómez Dra. Salvador Esteva Solsona Médico Adscrito al Departamento de Endocrinologla Pediátrica Hospital Infantil de México Federico Gómez Dra. L ieí Garc Morales Jefe del partam lo de E"",~i<l;Iiogla Pediátrica Hospital til de México Federico Gómez Dra. Gabriel~ T rcero Quintanilla Tutor Metodológico Psicóloga Adscrita al Departamento de Psiquiatda y Medicina del Adolescente Hospital Infantil de México Federico Gómez DEDICATORIAS Este trabajo va dedicado a Dios principalmente, a mi familia y a los pacientes del Hospital Infantil de México “Federico Gómez”. A Dios, porque de su mano todo es posible. A mis padres, Carlos y Mariana, quienes han sido mis mejores maestros. No sólo me dieron la vida, sino que con su ejemplo y enseñanzas me mostraron como vivirla correctamente, siendo una persona de bien, dando lo mejor de mí en cada uno de mis actos y que con perseverancia y esfuerzo, los sueños se hacen realidad. Su apoyo ha sido fundamental en toda mi carrera, gracias por darme las alas para volar. Sólo espero poder retribuirles todo lo que me han dado. A mi esposo, John, quién a la distancia me ha demostrado que para el amor no existen barreras infranqueables. Eres mi compañero de aventuras y mi soporte diario. A mis hijos, Matías y Victoria, quienes le dan sentido a mi vida y por quienes decido ser mejor cada día. A los pacientes de este hospital, por ser unos libros abiertos para nuestro aprendizaje, porque son unos verdaderos luchadores y nos enseñan cada día una nueva lección de vida. Ketty ÍNDICE RESUMEN .................................................................................................................. 6 INTRODUCCIÓN ......................................................................................................... 7 ANTECEDENTES ......................................................................................................... 9 MARCO TEÓRICO ..................................................................................................... 11 GENERALIDADES ............................................................................................................. 11 FISIOPATOLOGÍA DE LA TOXICIDAD INDUCIDA POR RADIACIÓN EN LA UNIDAD HIPOTÁLAMO-‐HIPOFISARIA ............................................................................................. 12 FACTORES DE RIESGO PARA DESARROLLO DE HIPOPITUITARISMO INDUCIDO POR RADIACIÓN ..................................................................................................................... 18 FACTORES RELACIONADOS A LA RADIOTERAPIA ............................................................... 18 FACTORES RELACIONADOS AL PACIENTE .......................................................................... 20 EFECTOS DE LA RADIACIÓN EN LAS HORMONAS ADENOHIPOFISARIAS ........................... 22 DEFICIENCIA DE GH ............................................................................................................ 22 DEFICIENCIA DE GONADOTROPINAS ................................................................................. 23 DEFICIENCIA DE ACTH ........................................................................................................ 24 DEFICIENCIA DE TSH .......................................................................................................... 24 HIPERPROLACTINEMIA ...................................................................................................... 25 PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA ........................................................................... 26 PREGUNTA DE INVESTIGACIÓN ................................................................................ 26 JUSTIFICACIÓN ........................................................................................................ 27 OBJETIVOS .............................................................................................................. 28 Objetivo General: ............................................................................................................ 28 Objetivos Específicos: ...................................................................................................... 28 HIPÓTESIS ............................................................................................................... 29 METODOLOGÍA ....................................................................................................... 30 Ubicación espacio-‐temporal: ........................................................................................... 30 Diseño: ............................................................................................................................ 30 Población: ....................................................................................................................... 30 Criterios de selección ...................................................................................................... 30 Criterios de inclusión: ........................................................................................................ 30 Criterios de exclusión ........................................................................................................ 30 Criterios de eliminación ..................................................................................................... 31 Procedimientos: .............................................................................................................. 31 CONSIDERACIONES ÉTICAS. ..................................................................................... 32 PLAN DE ANÁLISIS ESTADÍSTICO .............................................................................. 33 RESULTADOS FINALES ..............................................................................................36 DISCUSIÓN .............................................................................................................. 44 CONCLUSIONES ....................................................................................................... 47 LIMITACIONES ......................................................................................................... 49 CRONOGRAMA DE ACTIVIDADES ............................................................................. 51 REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS ................................................................................ 52 ANEXOS ................................................................................................................... 55 6 RESUMEN Como resultado de los avances tecnológicos y terapéuticos las tasas de curación del cáncer en la infancia han incrementado en las últimas décadas, llegándose a alcanzar en la actualidad tasas de curación de hasta el 80% hacia los 5 años de vigilancia. Lo que incrementa el número de adultos jóvenes que han padecido algún tipo de cáncer en la infancia. Los tipos de cáncer más frecuentes en la edad pediátrica son: la leucemia linfoblástica aguda y entre los tumores sólidos, los del sistema nervioso central, además de los tumores derivados del tejido neuroectodérmico como el retinoblastoma. La radioterapia externa, sobre todo a cráneo es parte del tratamiento multimodal que reciben los pacientes con este tipo de tumores. Es importante considerar la vigilancia a largo plazo de estos pacientes ya que al aumentar la esperanza de vida se han observado también mayor número de complicaciones crónicas, siendo las de tipo endocrinológico las más frecuentes, hasta en un 50%, especialmente las de tipo neuroendocrino como el hipopituitarismo inducido por radioterapia. El objetivo principal de este estudio fue determinar la frecuencia de alteraciones adenohipofisarias en pacientes pediátricos que recibieron radioterapia a cráneo como tratamiento del cáncer, para establecer recomendaciones para el seguimiento a largo plazo de esta población vulnerable. Se estudió a la población pediátrica, que haya recibido radioterapia a cráneo, neuroeje u órbita como parte del tratamiento de neoplasias como tumores de sistema nervioso central que no afecten la hipófisis o región paraselar, retinoblastoma y leucemia linfoblástica aguda, durante los años 2010 a 2015, que tengan menos de 18 años y que se encuentren en período de vigilancia. De una base de datos de 167 pacientes, 105 cumplieron con los criterios de inclusión, se logró contactar a 25 por vía telefónica para realizar evaluación antropométrica y completar abordaje solicitando determinación de eje hipotálamo hipofisario, otros 8 pacientes ya eran conocidos por el servicio de Endocrinología y contaban con estas determinaciones. De un total de 33 pacientes estudiados, 25 (75.7%) tenían deficiencia de IGF-1 y talla baja (talla < a -2SD en relación a la talla blanco familiar). No se encontró ninguna otra deficiencia adenohipofisaria. Se encontró hiperprolactinemia en el 9% de los pacientes. Se encontraron diferencias estadísticamente significativas entre los pacientes que recibieron radiación de cráneo y no, con respecto a los que desarrollaron déficit de IGF- 1 con una p de 0.027. Los pacientes pediátricos que han recibido radioterapia a cráneo tienen alta probabilidad de presentar alteración adenohipofisaria relacionada con esta modalidad de tratamiento, siendo la deficiencia de GH la más frecuente y la de inicio más temprano. Por lo tanto, se deben implementar medidas para la detección oportuna de esta alteración con evaluación antropométrica y del crecimiento, además del desarrollo sexual mínimo cada año en esta población vulnerable. 7 INTRODUCCIÓN En la infancia y adolescencia se considera que el cáncer es una enfermedad poco frecuente, si se compara con los adultos. Sin embargo, en las últimas décadas los reportes epidemiológicos destacan una mayor incidencia de cáncer no sólo en la población adulta, sino también en la población infantil. Cada año, 250,000 niños en todo el mundo son diagnosticados con cáncer, de los cuales se estima que 90,000 mueren por la enfermedad. De estos entre el 60% y 80% ocurren en países en vías de desarrollo (1). En el 2012, en América Latina y el Caribe alrededor de 29,000 niños y adolescentes menores de 15 años fueron diagnosticados con cáncer. En México, se estima que cada año son diagnosticados aproximadamente 5,000 a 6,000 casos nuevos de cáncer en población pediátrica, con una incidencia acumulada para los años 2008 a 2014 de 9.4 por cada 100,000 habitantes (2). Según la Sociedad Americana de Cáncer, en los Estados Unidos de América, los tipos de cáncer más frecuente varía según la edad. En los niños de 0 a 14 años son: leucemia en un 30%, siendo la leucemia linfoblástica aguda la más frecuente (26%);; tumores cerebrales y del sistema nervioso central en un 21%;; neuroblastoma 7% y Linfoma no Hodgkin 6%;; mientras que en adolescentes los cuatro tipos de cáncer más comunes son: Linfoma Hodgkin 15%, carcinoma de tiroides 11%, tumores cerebrales y del sistema nervioso central 10% y tumores testiculares o de células germinales 8% (3). En México, según el reporte de Cáncer Infantil de la Secretaria de Salud en el 2015, refiere que los que destacan principalmente son: las leucemias, que representan el 52% del total de los casos;; linfomas el 10% y los tumores del sistema nervioso central el 10%. En los países desarrollados, el cáncer constituye la segunda causa de muerte, después de los accidentes. Sin embargo, en México el cáncer infantil es la principal causa de muerte por enfermedad entre los 5 y 14 años de edad, conforme a las cifras preliminares 2013 reportadas en el Sistema Estadístico Epidemiológico de las Defunciones (SEED). Analizando las defunciones en la población mexicana para todos los grupos de edad, durante el 2008 al 2012, las principales causas de muerte fueron atribuibles a enfermedades no transmisibles (enfermedades cardiovasculares, respiratorias crónicas, diabetes y cáncer) en un 75%;; de un total de 2,154,828 muertes reportadas, el 4% 8 correspondieron a menores de 20 años y de éstos el 13.6% fueron por tumores sólidos y hematopoyéticos (4). El diagnóstico de cáncer en niños y adolescentes es un evento que altera la vida tanto de los pacientes y sus familias. El tratamiento puede consistir en cirugía, quimioterapia y radioterapia. Los avances tecnológicos de las modalidades terapéuticas han resultado en un significativo impacto en la supervivencia de estos pacientes. Dependiendo del tipo de cáncer y el tratamiento recibido,los sobrevivientes de cáncer permanecen en riesgo de recurrencia o progresión de su neoplasia primaria, desarrollo de enfermedades crónicas y alteraciones funcionales (3). La radioterapia es una de las modalidades terapéuticas más utilizadas para prevenir o reducir el crecimiento tumoral, tanto en tumores intracraneales como en leucemia con afectación al sistema nervioso central. Además, puede ser utilizada en tumores extracraneales como tumores nasofaríngeos o como pre acondicionamiento con irradiación corporal total para el trasplante de células madre hematopoyéticas (5). Actualmente 1 de cada 3 sobrevivientes de cáncer en la niñez desarrollará al menos una complicación a largo plazo relacionada con el tratamiento recibido, y en 1 de cada 4 casos la complicación será severa y amenazante para la vida. Si bien la planificación tridimensional del tratamiento y la radiación precisa aumentan la eficacia y seguridad de la radioterapia, la unidad hipotálamo-hipofisaria a menudo recibe dosis significativas de radiación con la tendencia a desarrollar efectos inducidos por la radiación a largo plazo, siendo el hipopituitarismo una de las complicaciones a largo plazo más comunes de la radioterapia a cráneo y está asociada con un incremento en la morbilidad y mortalidad de esto pacientes. Por lo tanto, estos pacientes requieren una atención integral continua para optimizar los resultados a largo plazo, controlando y tratando exitosamente los efectos tardíos que pueden ocurrir como resultado de tratamientos anticancerígenos anteriores (6). 9 ANTECEDENTES La radioterapia es parte integral del tratamiento de tumores cerebrales, de cabeza y cuello, tanto en niños como en adultos. Con el incremento de la tasa supervivencia de cáncer infantil en los últimos 50 años, siendo del 30% en 1960 y de 80% en la actualidad, además del incremento del tratamiento multimodal del cáncer, el riesgo de morbilidades asociadas, incluyendo el hipopituitarismo inducido por radioterapia constituye un problema de salud principal (7). La frecuencia, el inicio y el riesgo acumulativo de esta patología, depende de la edad, dosis de radiación y duración de seguimiento (8). Varios reportes en las últimas dos décadas como resultado de los estudios en sobrevivientes de cáncer infantil (Childhood Cancer Survivors Studies, CCSS) han proporcionado información importante sobre la frecuencia y el patrón del hipopituitarismo inducido por radiación. El último reporte del CCSS que incluyó a 14,290 pacientes que habían sobrevivido por lo menos 5 años posteriores al diagnóstico de leucemia, tumores del sistema nervioso central, linfoma de Hodgkin y no Hodgkin, tumor de Wilms, neuroblastoma y neoplasias óseas y cuyo objetivo era determinar la prevalencia e incidencia acumulativa de alteraciones endocrinológicas en sobrevivientes de cáncer en la niñez, durante un seguimiento longitudinal, reportó que entre los sobrevivientes, principalmente aquellos que habían recibido radioterapia a cráneo, se presentan alteraciones endocrinas con síntomas mínimos, como el déficit adenohipofisario, que frecuentemente permanece subdiagnosticado y por lo tanto no tratado debido a ausencia de abordaje en el seguimiento (9). En este estudio la prevalencia de deficiencia de GH, con dosis de radioterapia a cráneo de 18 Gy o más, alcanzó un 17.3% dentro de los primeros 15 años de diagnóstico. Lo cual demostró una subestimación de los participantes adultos deficientes de GH, ya que no tenían diagnóstico previo durante la infancia por falta de un seguimiento sistemático desde esta edad. Por lo contrario, Chemaitilly et al. (10) demostraron un incremento en la prevalencia de deficiencia de hormona de crecimiento (GH) en el adulto, en una cohorte de sobrevivientes de cáncer infantil expuestos a radioterapia craneal, cuando se realizó screening basado en el riesgo de hipopituitarismo. Esta cohorte incluyó a 748 pacientes tratados con radioterapia a cráneo, con una edad media de 34.2 años (rango de 19.4 a 59.6 años), los cuales fueron observados durante una media de 27.3 años (rango de 10.8 a 47.7 años);; se reportó una prevalencia de 46.5% para déficit de GH, 10.8% déficit de LH/FSH, 7.5% déficit de TSH, 4% déficit de ACTH. Además, se evidenció que dosis 10 de radiación de 22-29.9 Gy estaba asociada significativamente con déficit de GH, dosis > 22 Gy con déficit de gonadotropinas y dosis > 30 Gy con déficit de TSH y ACTH. Además, reportó un fenotipo de fragilidad en el 13.1% de los sobrevivientes con deficiencia hipofisaria no tratadas, a una edad de 33.6 años;; una tasa usualmente observada en la población general entre individuos de 65 años o mayores. Estos hallazgos enfatizan la morbilidad a largo plazo asociada con endocrinopatías no tratadas y por lo tanto no diagnosticadas en adultos sobrevivientes de cáncer en la niñez. Tanto los datos del CCSS o los de Chemaitilly validan la utilidad de las guías de seguimiento del grupo oncológico pediátrico (Childhood Oncology Group Long-Term Follow Up/ COG-LTFU), las cuales exponen recomendaciones para el screening y manejo de efectos tardíos de la terapia oncológica y están dirigidas para sobrevivientes de 2 o más años posterior a haber completado tratamiento (11). Además, ayudan a identificar a los pacientes con exposiciones que los ubican en alto riesgo de presentar efectos adversos endocrinos tardíos. Las deficiencias hormonales adenohipofisarias inducidas por radiación son las complicaciones más comunes a largo plazo en los pacientes oncológicos que han completado su tratamiento de forma exitosa, requieren por lo tanto de la participación de un equipo multidisciplinario que abarque la infancia, adolescencia y adultez (12). Si bien al revisar la literatura se encuentran muchas cohortes en adultos que sobrevivieron a cáncer en la niñez y que evalúan la función adenohipofisaria a largo plazo, no existen cohortes en niños que inicien este seguimiento a una edad temprana o en un período menor a dos años posterior a haber recibido radioterapia. Debido quizás al hecho de que un seguimiento corto posterior a la radiación craneal subestima el riesgo de hipopituitarismo (13), sin embargo, si es importante iniciar el seguimiento de forma temprana porque permitirá detectar la cronología exacta de las deficiencias hipofisarias y permitirá su tratamiento oportuno. El hipopituitarismo secundario a radiación ejerce un efecto negativo en el crecimiento, imagen y composición corporal, función sexual y reproductiva, salud ósea y calidad de vida (12).Por lo tanto, es esencial entender las características epidemiológicas y fisiopatológicas del mismo para poder identificar a los pacientes que tienen riesgo de presentarlo. 11 MARCO TEÓRICO GENERALIDADES La leucemia linfoblástica aguda es el tipo de cáncer infantil más común a nivel mundial, con una incidencia en México de 52%, constituyendo una de las tasas más altas reportadas a nivel internacional. Mientras que los tumores primarios del sistema nervioso central junto con los linfomas abarcan el 10% de las neoplasias en edad pediátrica de la población mexicana. Dependiendo del tipo de cáncer el tratamiento puede consistir en quimioterapia, radioterapia, cirugía o una combinación de cualquiera de ellas (4). Antes de 1970, casi todos los niños con cáncer morían a causa de su enfermedad primaria. Sin embargo, durante las últimas tres décadas la tasa de curación del cáncer infantil ha incrementado debido a los avances tecnológicos en los regímenes de tratamiento multimodal (quimioterapia, radioterapia y cirugía), junto con regímenes agresivos de atención y apoyo, lo que ha resultado en una tasa de supervivencia a los 5 años que excede el 80% (9). Actualmente existen aproximadamente 420,000 sobrevivientes de cáncer infantil en los Estados Unidos, estimándose que uno de cada 750 adultos en este país tuvo cáncer infantil (14). Si se extrapola esta estadística a México, según la Organización Panamericana de la Salud, la sobrevida global a 5 años es de menos del 40%, mientras que los reportes de Secretaria de Salud son más alentadores, refiriendo una sobrevida estimada del 56% (2,4). Muchos de los sobrevivientes de cáncer se enfrentarán de por vida con retos relacionados con su salud posterior a la cura. Diversos estudios han caracterizado la incidencia y severidad de los trastornos en la salud en los sobrevivientes de cáncer infantil, evidenciando que los pacientes que completaron su tratamiento y alcanzaron la edad de 35 años sin un nuevo problema de salud grave, el 26% tuvo un trastorno severo, potencialmente mortal o incapacitante, o murió de un trastorno crónico de la salud en los siguientes 10 años (15). Los desórdenes endocrinos se encuentran entre las secuelas más frecuentes a largo plazo. Se estima que, entre los sobrevivientes de cáncer infantil, el 50% tendrá una endocrinopatía y requerirá seguimiento continuo por un endocrinólogo para disminuir 12 los efectos nocivos en su crecimiento, desarrollo sexual, salud ósea y calidad de vida (5). La radioterapia es el pilar del tratamiento de los tumores cerebrales sólidos, tanto en niños como en adultos y puede utilizarse en combinación con quimioterapia. Hace unas décadas, la radioterapia dirigida a sistema nervioso central se utilizaba rutinariamente en niños con leucemia linfoblástica aguda, práctica que ahora se restringe a pacientes con esta patología y evidencia de infiltración a sistema nervioso central. La radiación también se utiliza para tratar tumores extracraneales como tumores nasofaríngeos o retinoblastoma y como acondicionamiento de todo el cuerpo (radiación corporal total) previo a trasplante de células madres hematopoyéticas (5). Si la radioterapia es dirigida a cráneo, a órbita e incluso a todo el cuerpo, la unidad hipotálamo hipofisaria puede afectarse, con la tendencia a desarrollar hipopituitarismo, que es una patología caracterizada por la deficiencia de una o más hormonas adenohipofisarias. El hipopituitarismo inducido por radioterapia es un trastorno de inicio crónico que puede resultar en un deterioro variable y progresivo de la función hipofisaria. Las consecuencias clínicas de esta condición estarán presentes a lo largo de toda la vida y necesitan una adecuada supervisión y un reemplazo óptimo para evitar las secuelas de la falla hipofisaria (16). FISIOPATOLOGÍA DE LA TOXICIDAD INDUCIDA POR RADIACIÓN EN LA UNIDAD HIPOTÁLAMO-HIPOFISARIA La hipófisis está compuesta de dos lóbulos. El lóbulo anterior o adenohipófisis que deriva del ectodermo como evaginación de la cavidad oral primitiva que se diferencia a tejido glandular compuesto por células parenquimatosas. El lóbulo posterior o neurohipófisis que también deriva del ectodermo como un divertículo que proviene del tercer ventrículo y se diferencia a tejido neural. El mesodermo adyacente forma el sistema vascular hipotálamo hipofisario, que se encarga de transportar hormonas reguladoras secretadas por el hipotálamo hacia la adenohipófisis. Estas hormonas hipotalámicas son: hormona liberadora de hormona de crecimiento (GHRH;; Growth Hormone Releasing Hormone), que estimula la producción de hormona de crecimiento (GH);; hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH, Gonadotropin Releasing Hormone), que estimula la producción de hormona luteinizante y foliculoestimulante (LH y FSH respectivamente);; hormona liberadora de tirotropina (TRH, Tirotropin Releasing Hormone), que estimula la producción de hormona estimulante de la tiroides (TSH);; 13 hormona liberadora de corticotropina (CRH, Corticotrophin Releasing Hormone), que estimula la producción de hormona adrenocorticotropa (ACTH);; dopamina que inhibe la producción de prolactina, LH y FSH;; somatostatina, que inhibe la producción de GH y TSH (8). El mecanismo por el cual la radiación produce toxicidad en la unidad hipotálamo hipofisaria es diverso. Esta modalidad terapéutica ejerce un efecto tanto en células neoplásicas y tejido normal a través de ionización del ADN celular. Este daño puede ser directo, produciendo cambios conformacionales en el ADN, o indirecto, a través de producción de radicales libres, resultando en daño al ADN celular. Por lo tanto, se inducirán efectos letales inmediatos o se acumularán efectos sub letales que limitarán el potencial de replicación celular y detendrá el crecimiento tumoral (6). Además, produce cambios degenerativos en las células gliales, lo que conlleva a ausencia de soporte neural trófico y desmielinización, causando de esta manera daño subagudo y crónico en el hipotálamo y otras estructuras cerebrales. Otros efectos de la radiación ionizante son: trastornos vasculares que producen muerte de células endoteliales en la fase aguda, y en la fase crónica produce proliferación endotelial, adelgazamiento de la membrana basal, mayor formación de colágeno y obliteración de los vasos sanguíneos con necrosis del tejido irradiado (6). La radio sensibilidad de un tejido depende directamente de su actividad mitótica. Las células con alta actividad de replicación comolas neoplásicas son más radiosensibles que las células neurales de actividad quiescente, siendo éstas últimas más susceptibles al efecto acumulativo de múltiples injurias o dosis de radiación subletal, lo que causa un daño progresivo en la capacidad de reparación de la célula. Estos efectos pueden extenderse tanto al campo de radiación, así como al tejido circundante. La dosis física de radiación administrada al hipotálamo y/o a la hipófisis durante el tratamiento convencional con radioterapia de haz externo dependerá de si estas estructuras están completamente incluidas en el campo irradiado del cerebro o si están situadas cerca o en el margen del campo de radiación, en cuyo caso la dosis de radiación real entregada será mucho menor que la dosis de radiación total (8,17). La distribución de la dosis de radiación al eje hipotálamo-hipófisis y el patrón de deficiencia hormonal sugiere que los núcleos hipotalámicos son los primeros en ser afectados y al parecer son más radiosensibles que las células parenquimatosas de la hipófisis. Tanto la deficiencia de GH por disminución de GHRH y la hiperprolactinemia 14 por pérdida del tono inhibitorio hipotalámico que se presentan en la fase aguda del hipopituitarismo inducido por radiación apoyan esta teoría. El concepto de que el hipotálamo es el primero en verse afectado en el hipopituitarismo inducido por radioterapia, se fundamenta aún más en observaciones tales como deficiencia de GH en pacientes que han recibido radioterapia a la fosa posterior en la cual la hipófisis ha sido excluida del campo de radiación, la baja frecuencia de deficiencias hipofisarias en paciente que reciben braquiterapia en la hipófisis (por lo tanto minimizando la dosis al hipotálamo) y en la ausencia de hiperprolactinemia en pacientes que reciben braquiterapia por adenomas hipofisarios (6,18). El blanco principal en el hipotálamo son los núcleos hipotalámicos más que su vasculatura. En un estudio longitudinal con tomografía de emisión de positrones (SPECT), la reducción progresiva en flujo sanguíneo hipotalámico fue visto tan sólo hasta un año posterior de la radioterapia, lo cual no se correlacionan con el grado y duración de la disfunción hipofisaria que se observa posterior a la radiación (8). El inicio temprano de deficiencia de algunos ejes (sobre todo del somatotropo) y el retraso en el inicio de deficiencia en otros ejes (sobre todo el tirotropo), así como la presencia de pubertad precoz con bajas dosis de radiación y pubertad retrasada con altas dosis, indica que los núcleos hipotalámicos tienen diferentes grados de radiosensibilidad (19). En la fase crónica del hipopituitarismo inducido por radiación intervienen otros mecanismos como afección vascular y fibrosis o atrofia de la glándula hipofisaria. La disfunción hormonal hipofisaria que aparece años posteriores a radioterapia sugiere un mecanismo de microvasculopatía del sistema portal, lo cual bloquea el transporte de hormonas tróficas hacia la hipófisis. La atrofia hipofisaria, ya sea por daño directo de la radiación o por falta de factores tróficos hipotalámicos, contribuye al hipopituitarismo inducido por radiación en etapas posteriores. Sin, embargo existe controversia en cuanto a los trastornos hipotalámicos que conllevan a disfunción hipofisaria. Mientras algunos autores sugieren que existe una disminución de factores liberadores hipotalámicos como el fenómeno principal, otros argumentan a favor de que existe un aumento del tono estimulatorio basal hipotalámico, lo que resulta en disminución de la liberación hormonal en la hipófisis (6). Los trastornos iniciales en la función hipofisaria de las cohortes irradiadas son leves y subclínicos, pero pueden progresar con el tiempo y llegar a ser clínicamente aparentes, lo que requiere un reconocimiento temprano mediante evaluación anual regular. Es importante por lo tanto entender la fisiopatología del hipopituitarismo inducido por 15 radioterapia para elegir la estrategia diagnóstica para evaluar la función adenohipofisaria, pudiendo utilizarse determinaciones basales o pruebas dinámicas. Se debe tener en consideración que la ausencia de atrofia hipofisaria en las etapas iniciales y alteraciones en la tasa secretora de los factores de liberación hipotalámica disminuye la sensibilidad de las pruebas funcionales directamente dependientes de la integridad del tejido hipofisario (8). A continuación, se detallan las pruebas disponibles para evaluar la función de la glándula hipofisaria (6): Función Hipofisaria Prueba Valor Diagnóstico Comentario Deficiencia de GH IGF-1 Test de Tolerancia a la insulina Sensibilidad 41- 69% Especificidad 95% Sensibilidad 89% y especificidad del 95% para un corte de 7 ug/L Un valor normal no excluye deficiencia de GH, pero un valor bajo hace un test de estimulación innecesario Gold standard. Evalúa también la reserva de cortisol. Sólo válido para un nadir de glucosa menor a 40 mg/dl Deficiencia de Gonadotropinas Hombres: FSH, LH y testosterona Mujeres: FSH, LH y estradiol Dos determinaciones bajas de testosterona son requeridas para el Válidos en etapa puberal. Los valores deben ser comparados con los rangos establecidos 16 diagnóstico. Niveles bajos de testosterona o estradiol según sea el caso, junto con LH y FSH bajos o normales. para edad y estadio de Tanner. Insuficiencia adrenal/déficit de ACTH Cortisol y ACTH basal (8:00 am) Test de estimulación con metirapona (30 mg/kg 11-12 pm) Sensibilidad 89%, especificidad del 100% para un corte < a 5 ug/dl. ACTH debe ser baja o normal para un nivel bajo de cortisol. Se mide ACTH, cortisol y 11- desoxicortisol. Cortisol < 5ug/dl: bloqueo adecuado 11-desoxicortisol de 7.6 a 24 ug/dl: reserva normal de ACTH Si es menor a 7 ug/dl y ACTH < 200 pg/ml sugiere insuficiencia adrenal secundaria. La alteración en la pulsatilidad del cortisol es utilizada rutinariamente para decidir reemplazo hormonal Detecta disminución sutil de ACTH. 17 Test de estimulación con ACTH Test de tolerancia insulínica Sensibilidad de 57- 100% y especificidad de 90-100% para un corte de cortisol > 18 ug/dl.Considerado el estándar de oro. Corte de cortisol de 18 ug/dl Cortisol < 18 ug/dl Insuficiencia adrenal primaria Cortisol > 18 ug/dl insuficiencia adrenal secundaria o de origen central. Estándar de oro para determinación de insuficiencia adrenal secundaria. Se determina ACTH y cortisol. Deficiencia de TSH TSH basal y T4 L T4 libre baja y TSH normal o baja T3 libre no es válida ya que hay secreción preferencial de T3 cuando existe alteración en el eje hipotálamo- hipófisis-tiroides Se debe descartar enfermedades crónicas que puedan alterar el perfil tiroideo y la interpretación del mismo. 18 FACTORES DE RIESGO PARA DESARROLLO DE HIPOPITUITARISMO INDUCIDO POR RADIACIÓN La radioterapia craneal terapéutica es utilizada en dosis de hasta 60 Gy en pacientes mayores de dos años para una gran variedad de cánceres, incluidos tumores localizados en la región hipotálamo hipofisaria, tumores cerebrales no hipofisarios, tumores de la base del cráneo y nasofaríngeos, sarcomas de tejido blando, retinoblastomas, para los cuales la unidad hipotálamo hipofisaria puede estar incluida dentro del campo de radiación (5). El tipo más común de cáncer que requiere radioterapia craneal son los tumores del sistema nervioso central como meduloblastoma, astrocitoma y tumores neuroectodérmicos primitivos (20). Dosis menores son utilizadas con otros propósitos: radioterapia craneal total a dosis de 18-24 Gy para pacientes con leucemia linfoblástica aguda, y radiación corporal total a dosis de 10-14 Gy como condicionamiento previo a trasplante de células madres hematopoyéticas en pacientes con alto riesgo de recaída (5). Hasta el inicio de 1980 la radiación craneal total se utilizaba en todos los pacientes con leucemia linfoblástica aguda, sin embargo, desde entonces la dosis total y frecuencia del uso de radioterapia craneal ha disminuido considerablemente, ya que actualmente menos del 5% de estos pacientes son tratados con esta modalidad y se reserva en casos de infiltración a sistema nervioso central (21). La radiación dirigida a sarcomas de tejidos blandos o carcinomas en vecindad con el sistema nervioso central, como tumores de la órbita, nasofaríngeos o de la base de cráneo, pueden también resultar en exposición del tejido cerebral a los efectos de la radiación. En conclusión, ya sea que la radioterapia esté dirigida a cráneo, órbita o cara, puede afectar la región hipotálamo hipofisaria y pone a los sobrevivientes de cáncer en riesgo de desarrollar alteraciones neuroendocrinas (5). Debido a que el eje hipotálamo-hipofisario produce diversas hormonas, muchos efectos endocrinos tardíos pueden resultar de la exposición a radiación craneal, siendo el hipopituitarismo uno de los más importantes (5). Los factores de riesgo para el desarrollo de hipopituitarismo inducido por radiación se pueden dividir en aquellos relacionados con la radioterapia y los relacionados con el paciente (8). FACTORES RELACIONADOS A LA RADIOTERAPIA La dosis de radiación recibida por la glándula hipofisaria o hipotálamo está determinada por una serie de factores como: dosis total de radiación, fraccionamiento de la dosis y técnica utilizada. 19 Dosis total de radiación Se ha establecido que el eje más radiosensible es el somatotropo. El umbral al cual aparece el déficit de GH no está bien establecido, pero puede aparecer incluso con dosis tan bajas como 10 Gy en niños pequeños. Mientras dosis de radiación de hasta 18 Gy pueden producir deficiencia aislada de GH, a mayores dosis los otros ejes empiezan a afectarse, con el siguiente orden decreciente de radiosensibilidad: gonadotropinas, ACTH y TSH (12). El tiempo de inicio del hipopituitarismo posterior a la radiación es menor a mayores dosis de radiación y el riesgo acumulativo aumenta a mayor tiempo de seguimiento. En un estudio en niños con glioma de bajo grado, tratados con 54Gy, las deficiencias hormonales empezaron a aparecer un año posterior a radioterapia con un incremento pronunciado de las mismas a los 5 años de seguimiento (8). Fraccionamiento de la dosis La radioterapia externa convencional comprende una dosis diaria de 1.8 a 2 Gy. La dosis total varía según el tipo de tumor. Los programas de radiación que administran una dosis total durante un período corto (mayor tamaño de la fracción) infligen mayor daño al eje hipotálamo hipofisario que lo programas que administran una misma dosis total durante un período más largo (menor tamaño de la fracción) (20). El fraccionamiento de la dosis se basa en la recuperación diferencial de los daños inducidos por la radiación debido al mecanismo de reparación alterada en tejidos neoplásicos en comparación con los tejidos sanos, que favorece selectivamente la recuperación de tejido normal sobre el tumor (22). La unidad hipotálamo-hipofisaria, con excepción de las células somatotropas en niños, se comporta como un tejido de reacción tardía. Aunque no se ha demostrado una disminución del riesgo de hipopituitarismo inducido por radiación con dosis inferiores a 2 Gy. Una dosis por fracción mayor a esta, tiene un efecto más grave sobre los tejidos de reacción tardía, como las neuronas mielinizadas y los vasos sanguíneos (8). En algunas series antiguas, se ha demostrado que el riesgo de hipopituitarismo es mayor con una dosis por fracción mayor a 2 Gy, encontrándose que el déficit de GH fue 20 del 82% con 25 Gy administrado en 10 fracciones (2.5 Gy por fracción), mientras que en programas en los que se administró 24 Gy en 10 fracciones (2.4 Gy por fracción) la frecuencia de deficiencia fue del 11% (23). Técnica de radiación utilizada La radiocirugía estereotáxica es la administración precisa y a dosis alta de radioterapia en una sola fracción (24). No existe estudio comparativo del riesgo de hipopituitarismo entre la radioterapia convencional de haz externo y la radiocirugía estereotáxica;; sin embargo, se ha reportado que con esta última el riesgo es menor, tal vez debido al hecho que los pacientes que se someten a esta técnica tienen un menor tamaño tumoral y por tanto reciben menor dosis de radiación (8). La radiación corporal total y la radioterapia craneal profiláctica, ambas utilizadas en leucemia, consisten en la administración fraccionada de radiación (1.8 a 2 Gy) a un volumen de tejido mayor. En pacientes que han recibido radiación corporal total (12 Gy fraccionados) se ha encontrado hasta 30%de deficiencia de GH en un período medio de tiempo de 4.3 años, sin evidenciarse otra alteración hormonal adenohipofisaria con esta dosis (25). Con radioterapia craneal profiláctica se ha evidenciado que niños que han recibido dosis de 24 Gy presentan mayor disminución en su talla final comparado con aquellos que han recibido 18 Gy;; incluso un estudio reportó que con dosis de 12 Gy existe una disminución significativa de la talla final. Aunque en este estudio no se evaluó deficiencia de hormona de crecimiento con ninguna prueba, no se observó el mismo efecto en la talla de sus controles que fueron tratados tan solo con quimioterapia y sin radioterapia (26). FACTORES RELACIONADOS AL PACIENTE Entre los factores relacionados con el paciente para el desarrollo de hipopituitarismo por radiación tenemos: edad del paciente al momento de recibir radioterapia, género (14). Edad Las teorías de cómo la edad influye en el efecto de la radiación en la unidad hipotálamo hipofisaria son algo contradictorias (20). Comparados con los adultos 21 mayores, tanto los niños y adultos jóvenes son más propensos a tener deficiencia de GH. Los niños también parecen tener un umbral más bajo y latencia más corta para presentar otras deficiencias hormonales. Beltran et al. (27), publicaron que la prevalencia de hipopituitarismo posterior a radioterapia craneoespinal por meduloblastoma fue de 87% en niños y de 57% en adultos. Mientras que la prevalencia de deficiencia de GH, ACTH y tiroidea (tanto de origen central y periférico) fue de 62, 35 y 12%;; 7, 31 y 21%, en niños y adultos, respectivamente. En una cohorte de 166 pacientes con edades entre 6 a 80 años que recibieron altas dosis de radiación por tumores de cabeza y cuello, se evidenció que los niños menores de 15 años tenían mayor incidencia de deficiencia de GH en un intervalo de tiempo más corto posterior a la radioterapia que los pacientes mayores (28). Estas observaciones fueron replicadas por Agha et al. (29), que reportaron un grado variable de hipopituitarismo en el 41% de pacientes adultos que recibieron radioterapia por tumores cerebrales no hipofisarios. En este estudio, la deficiencia de GH (32%) fue menos frecuente que la reportada en niños con iguales características. En cambio, las deficiencias de ACTH (21%), TSH (9%) y de gonadotropinas (27%) fueron relativamente más comunes o de similar frecuencia que las que se han reportado en sobrevivientes de cáncer que recibieron radioterapia durante la niñez. Todos estos hallazgos sugieren que la edad tiene un efecto diferencial en la susceptibilidad de la unidad hipotálamo hipofisaria a la radiación. Género Si bien no se han observado diferencias entre géneros para la respuesta a la dosis total, frecuencia y severidad del hipopituitarismo inducido por radioterapia;; si se ha evidenciado que en etapa prepuberal las niñas tienen más riesgo de pubertad precoz con dosis de radiación menor a 24 Gy que los niños y que la hiperprolactinemia es más común en mujeres (8). 22 EFECTOS DE LA RADIACIÓN EN LAS HORMONAS ADENOHIPOFISARIAS La radiación craneal resulta en múltiples efectos endócrinos a largo plazo entre los que destaca el hipopituitarismo (30). Las deficiencias hormonales adenohipofisarias inducidas por radiación siguen un patrón previsible, siendo la hormona de crecimiento (GH) la más comúnmente afectada, seguida de las gonadotrofinas, hormona luteinizante (LH) y folículo estimulante (FSH). La deficiencia de hormona adrenocorticotropa (ACTH) y de hormona estimulante de la tiroides (TSH) es menos previsible. Sin embargo, conforme aumenta la dosis de radiación, el tiempo de latencia para desarrollar hipopituitarismo se acorta, así como el riesgo de múltiples deficiencias hormonales aumenta (5). DEFICIENCIA DE GH La deficiencia de GH es usualmente la primera y frecuentemente la única manifestación del daño al eje hipotálamo-hipofisario posterior a radiación craneal (12,31). Está caracterizada por la disminución espontánea y fisiológica de la secreción de GH, con la preservación de los picos de GH en respuesta a pruebas de provocación. Por esta razón es que la frecuencia reportada de deficiencia de GH por radiación, está influenciada por el tipo de prueba utilizada para valorar la secreción de GH (8). La severidad y velocidad de inicio es dependiente de la dosis y la frecuencia incrementa con el tiempo transcurrido desde la radiación. Con dosis de 18 Gy o más bajas, la deficiencia de hormona de crecimiento puede aparecer hasta 10 años después, sin embargo, con dosis de más de 30 Gy, la deficiencia puede aparecer dentro de los 5 años después de la radioterapia. A dosis mayores de 40 Gy la prevalencia puede ser hasta del 94% en los 4 años posteriores a la radioterapia (32). Otro factor influyente es la edad, evidenciándose deficiencia aislada de GH posterior a dosis bajas de radiación (18-24 Gy) de forma más frecuente en niños que en adultos y posterior a dosis tan bajas como 10 Gy en niños solamente (12). Existen diferentes pruebas para el diagnóstico de deficiencia de GH, con niveles de corte ya establecidos tanto para el test de tolerancia a la insulina (ITT) y para el test de estimulación con hormona liberadora de hormona de crecimiento (GHRH) y arginina. El punto de corte de GH por debajo del cual se considera que un niño es deficiente de GH con estas pruebas es de 7 ug/l (12);; sin embargo, se debe tener en consideración la 23 fisiopatología de la disfunción hipotálamo hipofisaria posterior a la radiación para considerar el diagnóstico. Diversos estudios, han señalado que la ITT refleja de forma temprana la deficiencia de GH inducida por radiación, mientras que la prueba de GHRH- arginina sirve para el diagnóstico de forma más tardía, ya que esta última es más una prueba de estimulación directa en la hipófisis (8). En un estudio reciente de Chemaitilly y colaboradores en una población mixta de adultos sobrevivientes de cáncer infantil, alrededor del 46.5% fueron diagnosticados con deficiencia de GH (GHD), sin embargo, se estableció el diagnóstico con una medición basal de IGF-1 <-2SD (10), lo cual se ha considerado una fuerte subestimación ya que los niveles de IGF-1 sérico no se consideran suficientes para establecer el diagnóstico de GHD (33). DEFICIENCIA DE GONADOTROPINAS El efecto de la radiación craneal en las gonadotropinas también es dosis dependiente. Paradójicamente, la radiación craneal puede causar pubertad precoz en niñas tratadas con baja dosis (18-24 Gy), pero a dosis de 25-50 Gy afecta por igual tanto a hombresy mujeres. Esta afección dependiente de género a dosis más bajas, tiene relación con el hecho que la edad de inicio de pubertad en las niñas es más temprana (5). La deficiencia de gonadotropinas en sobrevivientes de cáncer infantil es más frecuente posterior a una dosis de radiación mayor a 40 Gy y puede presentarse con un espectro de alteraciones subclínicas a severas (31);; pudiendo presentar pubertad retrasada, interrupción o ausencia de la misma (34). En un estudio de sobrevivientes de tumores cerebrales, las pacientes femeninas que habían recibido radiación craneal >50Gy, el 10.6% tuvieron menarca tardía (35). Además, se ha evidenciado que, aquellas mujeres que sobrevivieron a un tumor cerebral y estuvieron expuestas a dosis igual o mayor a 30 Gy, es menos probable que queden embarazadas que aquellas que no recibieron radiación (31). Las guías del Grupo Oncológico de Niños (COG/Children´s Oncology Group) recomiendan una evaluación anual del desarrollo puberal en sobrevivientes de cáncer, hasta que el paciente haya alcanzado su maduración sexual. Esta evaluación debe incluir datos importantes como el inicio de signos puberales, historia de menstruación y función sexual. En mujeres, es importante determinar desarrollo mamario y pubarca;; mientras que, en varones, el volumen testicular y pubarca, al menos anualmente. Los pacientes que presenten pubertad retrasada, niveles hormonales anormales o 24 hipogonadismo deben ser referidos a valoración endocrinológica. Las pruebas de screening incluyen niveles de hormona folículo estimulante (FSH), hormona luteinizante (LH) y estradiol o testosterona según se trate de mujer u hombre, respectivamente. Las determinaciones deben ser basales a una edad de 13 años en el caso de las niñas o 14 años en el caso de los niños, ya que es la edad adecuada en la que la pubertad puede ser valorada (11). DEFICIENCIA DE ACTH El eje hipotálamo-hipófisis-adrenal es más resistente que los ejes somatotropo y gonadotropo al daño inducido por radiación en niños, sin embargo, se han reportado cambios dependientes de la dosis y el tiempo transcurrido. Estudios con altas dosis de radioterapia en tumores cerebrales tras menos de 12 años de seguimiento han evidenciado alteraciones menores, pero la frecuencia de alteraciones incrementa al 19% posterior a 15 años (31,36). En un estudio que incluyó a 310 sobrevivientes de cáncer con proceso hematológicos malignos en su mayoría, se encontró tan solo a 4 pacientes con hipocortisolismo de origen central. Entre los 310 sobrevivientes, 74 fueron tratados con radioterapia craneal en la infancia. Las determinaciones que se realizaron fueron cortisol matutino y ACTH, y si estos reportaban niveles anormales se realizó el test de estimulación adecuado (37). DEFICIENCIA DE TSH La deficiencia de TSH es la menos común de todas las deficiencias adenohipofisarias inducidas por radiación. En un estudio, se encontró hipotiroidismo central en el 65% de pacientes que habían tenido tumor cerebral o nasofaríngeo, en el 35% de pacientes que fueron sometidos a trasplante de médula ósea y 10-15% de pacientes que tenían leucemia, con una correlación de la dosis de radioterapia craneal y el riesgo de deficiencia de TSH de 11 + 8% con dosis < 42 Gy y de 44 + 19% con dosis > a 42 G (12). Se diagnostica al evidenciar niveles de T4 libre bajos (<0.9 ng/dl) y de TSH normal o bajos (< 4 mUI/ml). Sin embargo, el diagnóstico de deficiencia de TSH puede ser difícil ya que los niveles de TSH pueden ser bajos o normales con niveles normales bajos de T4 libre, por lo que algunos estudios sugieren realizar determinación del índice de TSH 25 matutino/vespertino <1.3 como método complementario para su diagnóstico, ya que evidencia pérdida de la variación circadiana de TSH (17). HIPERPROLACTINEMIA En pacientes tratados con radiación a cráneo por cáncer en la infancia con dosis > a 40 y, se ha evidenciado hiperprolactinemia en un corto período de seguimiento. Esta alteración se debe a la pérdida del tono dopaminérgico inhibitorio sobre las células lactotropas de la adenohipófisis. Se ha reportado más en niños que en adultos y aunque usualmente no causa un problema clínico, puede cursar con retraso puberal o arresto de la pubertad por inhibición de la secreción de gonadotropinas (5). 26 PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA El cáncer infantil representa una importante causa de mortalidad y morbilidad, ocupando las leucemias el primer lugar en frecuencia dentro de todas las neoplasias infantiles, seguidas de los tumores del sistema nervioso central;; siendo éstos últimos los tumores sólidos más frecuentes en menores de 15 años. La radiación a cráneo es uno de los pilares fundamentales del tratamiento en este tipo de neoplasias e incluso puede ser usado en combinación con quimioterapia. Existen también neoplasias extracraneales que reciben radioterapia como parte de su tratamiento, como los procesos linfoproliferativos que reciben radiación corporal total previo a trasplante de células madre hematopoyéticas y además tumores neuroectodérmicos como el retinoblastoma que aunque la hipófisis no está incluida dentro del campo de radiación, la recibe de forma incidental. El daño inducido por radioterapia en el eje hipotálamo hipofisario, produce una serie de alteraciones en la secreción adenohipofisaria, que con el tiempo puede causar hipopituitarismo, siendo esta una causa importante de morbilidad en los sobrevivientes de cáncer. Incluso se estima que aproximadamente el 50% de los sobrevivientes de cáncer en la infancia tendrán una endocrinopatía, requiriendo la mayoría de pacientes seguimiento endocrinológico a largo plazo para minimizar los efectos en el crecimiento, desarrollo sexual, salud ósea y calidad de vida. Sin embargo, este seguimiento no está adecuadamente protocolizado lo que hace necesario establecer recomendaciones para el mismo. PREGUNTA DE INVESTIGACIÓN ¿Cuál es la frecuencia de alteración en la función hipofisaria en pacientes pediátricos que recibieron radioterapia a cráneo como parte del tratamiento de tumores cerebrales primarios, enfermedad linfoproliferativa y retinoblastoma en el Hospital Infantil de México Federico Gómez? 27 JUSTIFICACIÓN Si bien existe evidencia sobre el riesgo de afección hipotálamo hipofisaria posterior a radioterapia tanto en niños como en adultos, el identificar de forma temprana disfunción hipofisaria o hipopituitarismo en pacientes sobrevivientes de cáncer infantil ha sido subestimado, incluso es posibleque la contribución de déficit endocrinos a la morbilidad y mortalidad de un paciente no haya sido totalmente apreciada. Por lo tanto, es importante describir la frecuencia de deficiencias adenohipofisarias y el inicio de las mismas en los sobrevivientes de cáncer infantil en esta institución de salud, para poder determinar el manejo oportuno de esta patología. El impacto de deficiencias adenohipofisarias, no diagnosticadas y por lo tanto no tratadas, no ha sido bien estudiado. Así mismo no se han establecido los costos que representaría el tener una deficiencia hormonal adenohipofisaria no tratada en el estado de salud y la calidad de vida. Existe hasta el momento tan sólo una gran cohorte de sobrevivientes de cáncer infantil que recibieron radioterapia craneal y cuyo seguimiento promedio fue de 27 años. En ésta se determinó la asociación entre hipopituitarismo no tratado y repercusiones en la salud a largo plazo, encontrando una asociación significativa entre la deficiencia de GH no tratada y disminución en la masa muscular e intolerancia al ejercicio, la deficiencia de gonadotropinas se asoció con dislipidemia y disminución en la densidad mineral ósea. Ambos déficits fueron asociados con obesidad abdominal, bajo gasto energético y debilidad muscular. Por lo tanto, el tener una deficiencia adenohipofisaria no tratada, no sólo disminuiría la calidad de vida de los pacientes cuya terapia anticancerígena fue exitosa, sino que representaría más costos para la institución o el sistema de salud que cubre sus gastos. De ahí la importancia de este estudio, el poder establecer en esta institución recomendaciones en el seguimiento endocrinológico a mediano y a largo plazo en los pacientes sobrevivientes de cáncer infantil, que recibieron radioterapia como parte de su tratamiento, para identificar de forma temprana déficits hormonales que son susceptibles de tratarse exitosamente y cuyo tratamiento disminuiría costos en el sistema de salud a largo plazo. 28 OBJETIVOS Objetivo General: 1. Describir la frecuencia de presentación de disfunción hipofisaria en niños que recibieron radioterapia como tratamiento de cáncer. Objetivos Específicos: 1. Describir el tiempo de inicio de disfunción hipofisaria en niños que recibieron radioterapia a cráneo como tratamiento de cáncer. 2. Describir los factores que afectan el inicio y la severidad del hipopituitarismo inducido por radioterapia. 3. Identificar el eje hormonal con más susceptibilidad al daño inducido por radioterapia en el eje hipotálamo hipofisario. 4. Establecer recomendaciones, en base a los resultados obtenidos, para el seguimiento a largo plazo de los pacientes sobrevivientes de cáncer que recibieron radioterapia a cráneo. 29 HIPÓTESIS HIPÓTESIS ALTERNA: Los pacientes sobrevivientes de cáncer en la edad pediátrica, que recibieron radioterapia a cráneo, neuroeje u órbita tienen un riesgo incrementado de desarrollar alteraciones adenohipofisarias siendo la más frecuente la deficiencia de hormona de crecimiento. HIPÓTESIS NULA: Los pacientes supervivientes de cáncer en la edad pediátrica, que recibieron radioterapia a cráneo, neuroeje u órbita, no tienen riesgo incrementado de desarrollar alteraciones adenohipofisarias. 30 METODOLOGÍA Ubicación espacio-temporal: Servicio de Consulta Externa y Laboratorio de Endocrinología Pediátrica del Hospital Infantil de México Federico Gómez. Diseño: Estudio observacional, descriptivo transversal y retroprolectivo. Población: Pacientes menores de 18 años que hubieran recibido radioterapia a cráneo como parte del tratamiento de tumores cerebrales primarios, de tumores de la base del cráneo, de leucemia linfoblástica aguda con infiltración a sistema nervioso central o en radiación corporal total previo a trasplante de médula ósea durante el período comprendido del 2010 al 2015. Criterios de selección Criterios de inclusión: 1. Pacientes menores de 18 años, que hubieran recibido radioterapia a cráneo y que fueran conocidos por el Servicio de Endocrinología. 2. Pacientes a los que se les haya solicitado eje hipotálamo hipofisario. 3. Pacientes que aún no eran conocidos por el servicio de Endocrinología, se los contactó y se los citó a la consulta de Endocrinología y como parte de su abordaje se les solicitó determinación del eje hipotálamo hipofisario. 4. Pacientes que se encontraban en período de vigilancia Criterios de exclusión 1. Pacientes que hubieran recibido radioterapia a cráneo: por tumores hipofisarios o paraselares. 2. Pacientes que hubieran presentado disfunción hipofisaria previo a recibir radioterapia. 31 3. Pacientes que no dieron su consentimiento para participar en el estudio. 4. Pacientes que al momento de la valoración se encontraban en tratamiento con glucocorticoides. Criterios de eliminación 1. Pacientes a los que se les haya perdido en el seguimiento. 2. Pacientes que hubieran fallecido. Procedimientos: Se solicitaron los registros del servicio de Radioterapia, del Hospital Infantil de México Federico Gómez, de pacientes que hubieran recibido radioterapia a cráneo neuroeje u órbita durante el período comprendido desde el 01 enero de 2010 al 31 de diciembre de 2015. Se realizó la revisión de los respectivos expedientes clínicos, extrayéndose de los mismos datos demográficos, edad al momento de la radioterapia, dosis de radioterapia recibida y tiempo transcurrido desde esta modalidad de tratamiento hasta la actualidad, además se determinó si ya contaban con valoración previa por nuestro servicio y determinación de eje hipotálamo-hipofisario. Se contactó vía telefónica a los padres de los pacientes y se los citó para evaluación, se les hizo valoración clínica y antropométrica (con determinación de peso, talla, IMC), además determinación del estadio de desarrollo puberal (según Tanner), a los que aún no contaban con eje hipotálamo hipofisario, se completó abordaje con niveles hormonales de: prolactina, IGF-1, perfil tiroideo, ACTH y cortisol y dependiendo si se encontraban o no en edad puberal y del género, determinación de gonadotrofinas (FSH y LH) y hormonas sexuales masculinas (testosterona) o femeninas (estradiol), respectivamente. Las tomas de muestras se realizaron en el Laboratorio de Endocrinología de esta institución, la medición de hormonas se realizó mediante método de quimioluminiscencia y las muestras fueron procesadas en el equipoIMMULITE 1000 de la marca Siemens. Los resultados se recabaron mediante el sistema de InfoLab. Para la recolección de la información y su posterior análisis se empleó una ficha elaborada para este fin y la hoja de cálculo de Excel 2013. El análisis de la información se realizó mediante el paquete estadístico para las ciencias sociales (SPSS, versión 20). Se asignó a cada uno de los pacientes, en quienes se realizaron determinaciones séricas y se encontraba alteración adenohipofisaria, una cita posterior con el servicio de Endocrinología para la revisión correspondiente de resultados y poder establecer un seguimiento apropiado a largo plazo. 32 CONSIDERACIONES ÉTICAS. El estudio se ajusta a las normas éticas según la declaración de Helsinsky, adoptadas por la 18a Asamblea Médica Mundial, Helsinki, en Finlandia, junio 1964 y enmendadas por la 64a Asamblea General, Fortaleza, Brasil, en octubre 2013, de acuerdo con los lineamientos de las normas de buenas prácticas clínicas. Se trata de un estudio observacional, descriptivo, en el que, si bien se extraen muestras de sangre a los pacientes, existen beneficios al realizarlo y no implica mayores riesgos para los pacientes. Los derechos, la seguridad y el bienestar de los sujetos del estudio prevalecen sobre los intereses de la sociedad y de la ciencia. La información disponible antes del estudio es adecuada para apoyar la propuesta de investigación. El cuidado médico de los sujetos del estudio es llevado a cabo por médicos calificados. 33 PLAN DE ANÁLISIS ESTADÍSTICO Con el paquete estadístico para las ciencias sociales (SPSS versión 20) en primer lugar se analizó la distribución de las variables para determinar la estadística a utilizar. De las variables del estudio se realizó una estadística descriptiva por medio de las frecuencias, medidas de tendencia central (medianas) y de dispersión (proporciones). Para analizar si había diferencias estadísticamente significativas entre los pacientes que presentaron radiación de cráneo y los que no, con respecto a los que desarrollaron déficit de IGF-1 se utilizó la X2. Se consideró como un valor estadísticamente significativo cuando p <0.05. DESCRIPCIÓN DE VARIABLES VARIABLES DEFINICIÓN TIPO DE VARIABLE CATEGORÍAS EDAD Tiempo que ha transcurrido desde el nacimiento de un individuo Cuantitativa Discreta Años y meses SEXO Conjunto de peculiaridades en los individuos de una especie que los caracteriza y divide en femenino y masculino Cualitativa Nominal Femenino Masculino DIAGNÓSTICO Enfermedad neoplásica por la que recibió radioterapia Cualitativa Nominal Leucemia Linfoblástica Aguda Meduloblastoma Retinoblastoma EDAD AL RECIBIR RADIOTERAPIA Tiempo transcurrido desde el nacimiento del Cuantitativa Discreta Años y meses 34 paciente hasta que recibió radioterapia SITIO DE RADIACIÓN Zona o campo hacia dónde va dirigida la radiación ionizante terapéutica Cualitativa Nominal Cráneo Órbita Fosa Posterior Corporal Total DOSIS DE RADIACIÓN Cantidad de energía absorbida por el tejido corporal o unidad de masa Cuantitativa Ordinal Cantidad de radiación medida en Gray (Gy) < 18 Gy 18-‐24 Gy 24-‐40 Gy >40 Gy FRACCIONAMIENTO DE RADIACIÓN División de la dosis total de radiación en fracciones Cuantitativa Discreta Valor absoluto del número de fracciones TIEMPO DESDE RT Tiempo transcurrido desde haber recibido radioterapia hasta que se valoró eje hipotálamo hipofisario Cuantitativa Discreta Meses Deficiencia de IGF-‐1 (Factor de crecimiento similar a la insulina tipo 1) Factor estructuralmente relacionado a la insulina, que regula el crecimiento, diferenciación y supervivencia celular Cualitativo Ordinal Media -‐1SD -‐1 a -‐2SD <-‐2SD * Clasificado según referencias de desviaciones standard (SD) de IGF-‐1 para edad y sexo (ver anexo) 35 Déficit de Gonadotropinas (LH: Hormona Luteinizante; FSH: Hormona Foliculoestimulante) Disminución de estas hormonas producidas por la hipófisis anterior y de la producción de los esteroides sexuales por las gónadas según sea el caso (testículos: testosterona y ovarios: estradiol). Cualitativo Nominal No deficiencia Deficiencia No se evaluó por edad *Clasificado según niveles de hormonas, expresadas en mIU/ml (FSH y LH), en ng/dl (estradiol y testosterona) y comparados para el sexo, edad y estadio de Tanner respectivamente (ver anexo) Déficit de ACTH Disminución de la producción de ACTH con la consecuente disminución de niveles de cortisol Cualitativo Nominal No deficiencia Deficiencia *Clasificado según referencia de valor de ACTH (pg/ml) y cortisol (ug/dl) Déficit de TSH Disminución de los niveles de TSH (mIU/ml) y de T4 libre (ng/dl) Cualitativo Nominal No deficiencia Deficiencia Hiperprolactinemia Elevación de los niveles de prolactina Cualitativo Nominal No Sí 36 RESULTADOS FINALES Al revisar los expedientes de un total de 167 pacientes que habían recibido radioterapia a cráneo, órbita o radiación corporal total, durante el período comprendido de enero del 2010 a diciembre del 2015 y que cumplían los criterios de selección, 58 de éstos no pudieron ser incluidos por defunción y pérdida de seguimiento, 23 y 35 respectivamente. De los 109 restantes, 4 pacientes ya habían sido dados de alta por mayoría de edad;; por lo tanto, se revisaron 105 expedientes de forma completa, 8 pacientes tenían determinación de eje hipotálamo hipofisario y eran conocidos por el servicio
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