Dosimetra-interna-de-pacientes-con-linfoma-no-Hodgkin-candidatos-a-tratamiento-de-radioinmunoterapia-con-[i-131]-rituximab

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UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA DE MEXICO 
POSGRADO EN CIENCIAS FÍSICAS 
 
 
 
DOSIMETRÍA INTERNA DE PACIENTES CON LINFOMA NO HODGKIN 
CANDIDATOS A TRATAMIENTO DE RADIOINMUNOTERAPIA CON [131I]-
RITUXIMAB 
 
 
TESIS 
 
QUE PARA OPTAR POR EL GRADO DE: 
MAESTRO EN CIENCIAS (FÍSICA MÉDICA) 
 
 
PRESENTA: 
 
STEVAN HERRERA CAN 
 
 
TUTOR PRINCIPAL: 
 
DR. LUIS ALBERTO MEDINA VELÁZQUEZ 
INSTITUTO DE FÍSICA, UNAM 
 
 
MIEMBROS DEL COMITÉ TUTOR: 
 
DRA. OLGA LETICIA ÁVILA AGUIRRE 
INSTITUTO NACIONAL DE INVESTIGACIONES NUCLEARES 
 
M. EN C. CÉSAR GUSTAVO RUÍZ TREJO 
INSTITUTO DE FÍSICA, UNAM 
 
 
CIUDAD DE MÉXICO, MAYO 2016 
 
 
UNAM – Dirección General de Bibliotecas 
Tesis Digitales 
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respectivo titular de los Derechos de Autor. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
A mi esposa Yazmín Cocom Chulim 
y a mis padres Juan Herrera Aké y Silvia Can Can. 
 
Agradecimientos 
 
Al Dr. Luis A. Medina Velázquez por sus orientaciones, enseñanzas y apoyo que han sido 
fundamentales para mi formación académica y profesional. Tiene toda mi admiración y 
respeto. 
 
A los miembros del comité tutor: Dra. Olga L. Ávila Aguirre y M. en C. César G. Ruíz Trejo 
por las reuniones, comentarios y seguimiento en mi formación académica. 
 
A los integrantes del comité sinodal: Dr. Miguel A. Ávila Rodríguez, Dra. Irene Vergara 
Bahena, M. en C. Carlos A. Reynoso Mejía y M. en C. José Del Real Rivas (Q. E. P. D.) 
por los comentarios y contribuciones acertadas que enriquecieron enormemente el trabajo. 
 
A CONACyT por otorgarme el apoyo económico durante la realización de la maestría. 
 
Al Instituto Nacional de Cancerología, en especial al Dr. Osvaldo García Pérez y al 
departamento de medicina nuclear por permitirme utilizar sus instalaciones para la 
realización del trabajo y por otorgarme la oportunidad de desarrollarme profesionalmente. 
Agradezco a los médicos, técnicos, enfermeros y administrativos por todo el apoyo y 
enseñanzas que me brindaron. Gracias a José de Jesús por ser parte fundamental en mi 
formación como físico médico, por su profesionalismo, confianza y apoyo incondicional; 
donde quiera que se encuentre siempre tendrá mi admiración. 
 
Al laboratorio de Física Médica del INCan, en especial a la Dra. Irene Vergara quien fue 
como mi segunda tutora. Gracias por todo su apoyo, paciencia, empatía y conocimiento 
brindado. 
 
Al Dr. Rodrigo Hernández, quien junto con el Dr. Osvaldo García fueron los responsables 
clínicos del trabajo. 
 
A mis compañeros y amigos de la maestría, quienes me acompañaron durante este 
crecimiento. En especial a Jaziel, Ivonne y Yunuen por su gran amistad que valoro. 
A mis amigos de Mérida: Alex, Cuauh, Edgar y Eloy que han sido como hermanos y 
siempre me han acompañado. 
 
Por último, pero no menos importante, a mi esposa Yazmín, quien en todo momento ha 
estado a mi lado, apoyándome con gran amor y cariño en todas las decisiones. A mi mamá, 
por todo su amor y apoyo para alcanzar mis sueños. A mi papá que me ha enseñado a 
luchar en la vida para el bien de la familia, por tu gran dedicación, paciencia y apoyo hacia 
nosotros. A mis hermanos, Gabriel, Ismael y Silvia, quienes siempre amaré. 
 
Muchas gracias a todos. 
 
 
Ciudad de México 
17 de mayo de 2016 
 
Resumen 
 
En este trabajo se realizó un estudio de dosimetría interna en tres pacientes con linfoma 
no Hodgkin (LNH) de células B, candidatos a radioinmunoterapia (RIT) con [131I]-rituximab. 
Se implementó un método de radiomarcado del anticuerpo monoclonal rituximab con 131I y 
se evaluó la eficiencia de radiomarcado, la pureza radioquímica y la estabilidad del [131I]-
rituximab in vitro (en suero humano). Posteriormente, se evaluó la cinética y biodistribución 
en ratas de laboratorio. Para determinar la actividad acumulada en los pacientes se 
obtuvieron imágenes SPECT/CT (Tomografía Computarizada de Emisión de Fotón Único 
con Tomografía Computarizada, por sus siglas en inglés) y los cálculos de dosimetría 
interna a nivel de órganos se realizaron con el software OLINDA/EXM 1.1. Como parte del 
trabajo, se diseñaron e implementaron procedimientos de protección radiológica para la 
realización de los estudios de radiomarcado y de dosimetría interna en el Departamento 
de Medicina Nuclear del Instituto Nacional de Cancerología. 
 
El [131I]-rituximab demostró estabilidad in vitro (97±2% hasta las 144 h). La técnica de 
radiomarcado presentó una eficiencia de 89±6 % y pureza radioquímica de 95±2%. Para 
el estudio dosimétrico, se le administró a cada paciente 111±6 MBq de 131I-rituximab (5 
mg); se estimó la actividad terapéutica (𝐴𝑇) del radioinmunoconjugado con base en una 
dosis límite de 2 Gy a la médula ósea roja (MO) y se calculó la dosis absorbida en otros 
órganos críticos (tiroides, bazo y pulmones). Las imágenes SPECT/CT fueron adquiridas 
a 2, 48 y 96 h después de inyección y se corrigieron por dispersión, atenuación y efecto 
parcial de volumen. La vida media efectiva promedio del 131I-rituximab en los pacientes fue 
de 21±10 h, y 𝐴𝑇,prom=1860±432 MBq. Bajo un esquema terapéutico, el órgano con mayor 
dosis absorbida sería la tiroides (5.8±0.8 Gy, 14±2 Gy y 50±7 Gy), el paciente que recibiría 
50±7 Gy no siguió las indicaciones para el bloqueo de tiroides. La dosis absorbida en los 
demás órganos presentarían diferencias de hasta 1.4% respecto a su dosis máxima 
tolerable. Mientras que la dosis a lesiones estarían entre 1-38 Gy, dependiendo de su 
tamaño tumoral. 
 
El estudio dosimétrico en los tres pacientes de este estudio mostró que la RIT con [131I]-
rituximab no presenta una radiotoxicidad crítica en los órganos de interés si se cumplen 
las indicaciones. Este trabajo mostró la importancia de realizar una dosimetría interna 
personalizada, con infraestructura y equipamientos adecuados, además de cuidados 
radiológicos estandarizados dentro de un esquema de trabajo integral en equipo con 
médicos, enfermeros, técnicos, físicos médicos y radioquímicos. 
 
Abstract 
 
This work reports the results of an internal dosimetry study in three patients with non-
Hodgkin lymphoma (NHL) of B cell who are candidates for radioimmunotherapy (RIT) with 
[131I]–rituximab. A radiolabelling procedure of rituximab with 131I was implemented; 
radiolabelling efficiency, radiochemical purity and in vitro and in vivo stability were 
evaluated. Single Photon Emission Computed Tomography with X-Ray Computed 
Tomography (SPECT/CT) was used to estimate the cumulated activity of [131I]–rituximab in 
patients and the commercial software OLINDA/EXM 1.1 was used to calculate the internal 
dose at the organ level. A radiation protection protocol was designed to implement the 
radiolabelling procedures and the dosimetric study in the Nuclear Medicine Department of 
the National Institute of Cancerology. 
 
Radiolabelling efficiency was 89±6% and radiochemical purity of 95±2%. The in vitro (in 
human serum) stability of [131I]-rituximab was greater than 97±2% after 144 h. About 111±6 
MBq of 131I-rituximab (5 mg) was administered to each patient to estimate the therapeutic 
activity (𝐴𝑇) needed to get a 2 Gy maximum dose in red bone marrow (BM) and to determine 
the absorbed dose to critical organs (thyroid, lungs and spleen). The SPECT/CT scans 
were acquired at 2, 48 and 96 h post-injectionimages were corrected by scattering, 
attenuation and partial volume effect. The effective half-life of 131I-rituximab was 21±10 h 
and 𝐴𝑇,mean= 1860±432 MBq. The thyroid was the organ with higher absorbed dose (5.8±0.8 
Gy, 14±2 Gy y 50±7 Gy), the patient who received 50±7 Gy does not follow the 
recommendations for thyroid blocking; the other organs showed differences up to 1.4% in 
the maximum tolerable dose. The absorbed dose in tumor lesions was between 1-38 Gy. 
 
The results demonstrate that RIT with [131I]-rituximab does not show critical radiotoxicity in 
normal organs. This work showed the importance of an individual internal dosimetry study 
for RIT with the use of an adequate infrastructure and equipment, in addition to radiation 
protection lineaments and teamwork. 
Tabla de contenido 
 
Introducción.……………………………………………………………………………………...2 
Antecedentes……………………………………………………………………………………..5 
Hipótesis y objetivos…………………………………………………………………………….8 
 Marco teórico .......................................................................................... 9 
1.1 Linfoma no Hodgkin ........................................................................................... 9 
1.1.1 Sistema linfático ............................................................................................... 9 
1.1.2 Linfoma no Hodgkin (LNH) ............................................................................ 12 
1.2 Generalidades del Yodo-131 (131I) .................................................................... 16 
1.2.1 Biodistribución normal.................................................................................... 16 
1.2.2 Propiedades nucleares .................................................................................. 16 
1.2.3 Método de yodación ...................................................................................... 17 
1.3 Protección radiológica y diseño de blindajes .................................................... 18 
1.3.1 Protección radiológica.................................................................................... 18 
1.3.2 Diseño de blindajes ....................................................................................... 22 
1.4 Dosimetría interna ............................................................................................ 26 
1.4.1 Conceptos fundamentales ............................................................................. 26 
1.4.2 Sistema MIRD ............................................................................................... 27 
1.4.3 OLINDA ......................................................................................................... 30 
 Metodología .......................................................................................... 32 
2.1 Indicaciones de protección radiológica ............................................................. 32 
2.2 Controles de calidad del equipo SPECT/CT ..................................................... 33 
2.3 Técnica de radiomarcado ................................................................................. 35 
2.3.1 Pruebas in vitro ............................................................................................... 35 
2.3.2 Pruebas in vivo .............................................................................................. 36 
2.4 Dosimetría interna a nivel órgano ..................................................................... 37 
2.4.1 Criterios de inclusión de pacientes................................................................. 37 
2.4.2 Administración del radiotrazador .................................................................... 38 
2.4.3 Adquisición de imágenes SPECT/CT ............................................................. 38 
2.4.4 Procesamiento y reconstrucción de imágenes ............................................... 39 
2.4.5 Cuantificación de actividad ............................................................................ 40 
2.4.6 Cálculo de dosis absorbida ............................................................................ 41 
 Resultados y discusión ........................................................................ 43 
3.1 Indicaciones de protección radiológica ............................................................. 43 
3.1.1 Cálculo de blindajes ....................................................................................... 43 
3.1.2 Indicaciones para la terapia ........................................................................... 45 
3.2 Control de Calidad ............................................................................................ 47 
3.3 Técnica de radiomarcado ................................................................................. 48 
3.3.1 Eficiencia de radiomarcado ............................................................................ 48 
3.3.2 Estabilidad en suero humano ......................................................................... 48 
3.3.3 Cinética y biodistribución en ratas ................................................................. 48 
3.4 Dosimetría interna ............................................................................................ 51 
3.4.1 Pacientes incluidos ........................................................................................ 51 
3.4.2 Dosimetría interna a nivel órgano .................................................................. 52 
3.4.3 Trabajo a futuro ............................................................................................. 57 
 
 Conclusiones ........................................................................................ 58 
 
Apéndice A. Análisis farmacocinético………………………………………………………59 
Apéndice B. Método de Wahl..………………………………………………………………. 61 
 
 
Capítulo 4. 
 
Introducción 
 
El LNH es un cáncer que se origina en los linfocitos; los linfocitos se encuentran en los 
ganglios linfáticos y otros tejidos, e. g. bazo o médula ósea. Existen más de 30 variantes de 
LNH, entre el 70% y 90% son linfomas de células B con 14 variedades; el complemento 
corresponde al linfomas de células T (Guerra et al. 2013), (American Cancer Society, 2014). 
 
En México, el LNH constituyó la tercera causa de cánceres en hombres (7.83%), y en 
mujeres fue la sexta (3.97%) durante el 2003 (Secretaria de Salud, 2009). En los últimos 
años se han observado incremento en la incidencia, aunque se desconocen las causas, se 
le relaciona con la edad, principalmente adultos mayores de 50 años. 
 
De acuerdo con la guía para LNH del Instituto Nacional de Cancerología (INCan 2011a), el 
diagnóstico se realiza en tejido ganglionar o extraganglionar que se obtiene por biopsia 
escisional. Bajo la sospecha diagnóstica, se procede a la inmunohistoquímica con 
anticuerpos anti CD45, CD20 y CD3. La estadificación se determina a partir de estudios de 
imagen, como pueden ser CT, PET-CT y resonancia magnética, entre otros. 
 
El tratamiento depende del tipo de linfoma y su estadio, comúnmente se utiliza 
quimioterapia (i. e., CHOP, Ciclofosfamida, Doxorrubicina, Vincristina y Prednisona), o 
radioterapia externa. En México se ha incorporado el uso de inmunoterapia en combinación 
con quimioterapia presentando buenos resultados, especialmente en casos quimio-
resistentes, donde uno de los principales anticuerpos utilizados es el rituximab. 
 
El rituximab es un anticuerpo monoclonal IgG1 quimérico, con fracción variable murina y 
región constante humana, que se unen a la fosfoproteína transmembranal CD20 expresada 
por los linfocitos B humanos y en la mayoría de células tumorales B (aprox. 93%) (Setoain 
et al. 2006). El rituximab es aplicado como monoterapia o en combinación con agentes 
Introducción 3 
 
quimioterapéuticos, i. e., R-CHOP-21, induciendo efectos citotóxicos o inclusive apoptosis 
(Guerra et al. 2013). 
 
Los pacientes refractarioso reincidentes a quimioterapia e inmunoterapia son 
potencialmente candidatos a RIT. La RIT consiste en el tratamiento con anticuerpos 
monoclonales marcados con algún radionúclido; su objetivo es combinar el efecto citotóxico 
de los anticuerpos con el efecto de la radiación. La mayoría de los radionúclidos utilizados 
son emisores de partículas 𝛽−, de media y alta energía, que por su alcance en tejido (varios 
milímetros) permiten lograr un efecto de “fuego cruzado”, por esto es posible afectar células 
tumorales que no son blancos directos de los anticuerpos (Juweid, 2002). Entre los 
radionúclidos emisores 𝛽− más utilizados se encuentran el 131I y el 90Y. Por ejemplo, la 
terapia con 131I-rituximab es bien tolerada por los pacientes con toxicidad hematológica 
comparable a la quimioterapia (Bienert et al. 2005), (Leahy y Turner, 2011). 
 
El yodo es un halógeno, del cual ha sido bien estudiada su química, por lo que el marcaje 
de anticuerpos es relativamente rápido y sencillo mediante el método iodogen o cloramina 
T. Otras ventajas son su relativo bajo costo de producción y la capacidad de obtener 
imágenes de biodistribución en órganos y tumor. Además, el 131I ha sido tradicionalmente 
empleado en tratamientos de pacientes con hipertiroidismo y cáncer de tiroides debido al 
alcance medio en tejido blando de sus emisiones 𝛽−, i .e. ,0.5 mm con 𝐸𝛽−,prom =0.192 MeV. 
Entre las desventajas está el incremento de exposición a la radiación del trabajador y 
familiares del paciente por la radiación gamma (𝐸𝛾,max =0.723 MeV), por tal motivo, se 
recomienda estrictas precauciones radiológicas o en su caso, hospitalizar al paciente. Una 
desventaja importante es la deshalogenación del radiomarcado que ocurre después del 
catabolismo en órganos normales o células tumorales, lo cual puede provocar 
hipotiroidismo por la captación del yodo libre en tiroides (Juweid, 2002). 
 
El reporte TG No. 7 de la AAPM1 recomienda implementar una dosimetría interna 
personalizada para la seguridad del paciente y para la protección del trabajador y público 
en general (Macey et al. 2001). La dosimetría interna personalizada es de importancia 
cuando se considera que la farmacocinética del anticuerpo es única para cada paciente, 
 
 
1 American Association of Physicists in Medicine. 
Introducción 4 
 
esta depende de la edad, tamaño de los órganos, masa corporal, masa tumoral, 
metabolismo y excreción renal. Por lo tanto, la actividad terapéutica prescrita bajo un 
estudio de dosimetría aumenta la posibilidad de mejorar los resultados terapéuticos y 
disminuir los efectos tóxicos. 
 
La dosimetría interna se puede realizar con diferentes métodos, uno de los principales es 
por cuantificación de imágenes planas (método de vistas conjugadas) o imágenes 
tomográficas con la técnica SPECT/CT, donde la incertidumbre del cálculo de dosis 
absorbida es menor. 
 
Los controles de calidad periódicos del equipo SPECT/CT, incluyendo la evaluación de la 
uniformidad, resolución espacial y energética, y alineación del centro de rotación, entre 
otros; son prerrequisito para una alta calidad de imagen y para disminuir la incertidumbre 
del cálculo de la dosis absorbida (Dewaraja et al. 2013). 
 
En el marco de estas observaciones, en el Instituto Nacional de Cancerología (INCan) se 
busca implementar tratamientos de RIT en pacientes con LNH de células B utilizando 131I-
rituximab. Con este propósito surge este trabajo de tesis, en el cual se busca valorar la 
factibilidad y protección radiológica durante el radiomarcado y tratamiento a través de 
realizar una dosimetría interna personalizada. La dosimetría interna se calcula a partir de la 
cuantificación de actividad acumulada del 131I-rituxumab, mediante imágenes con 
SEPCT/CT a cuerpo entero, utilizando el software OLINDA/EXM1 1.1. 
 
 
1 Organ Level INternal Dose Assessment/EXponential Modeling. 
 
Antecedentes 
 
La RIT se ha convertido en un tratamiento importante para el LNH recurrente y/o refractario, 
debido a los beneficios de supervivencia y calidad de vida que se han observado en 
diferentes estudios (Juweid 2002), (Witzig 2006) y (Leahy y Turner 2011). Los resultados 
se pueden atribuir a los efectos apoptóticos de la radiación, junto con la radiosensibilidad 
de los antígenos CD20 y a la abundancia de los mismos durante la enfermedad. 
 
Los tratamientos de radioinmunoterapia aprobados por la FDA1 incluyen el 90Y-ibritumomab 
tiuxetan y el 131I-tositumomab, que son aplicados a una gran variedad de linfomas (e. g., 
LNH de bajo grado o linfoma folicular de células B). El radiomarcado con 131I de anticuerpos 
quiméricos, como el rituximab, en departamentos de medicina nuclear hace rentable y 
accesible su uso en hospitales públicos (Leahy y Turner 2011). El principal efecto adverso 
del 131I-rituximab es hematológico, i. e., trombocitopenia y neutropenia (Guerra et al. 2013). 
 
Bienert et al. (2005), evaluaron la seguridad, toxicidad y respuesta terapéutica del 131I-
rituxumab en nueve pacientes de LNH de células B recurrente y/o refractario. Otro trabajo 
importante, fue el realizado por Leahy y Turner (2011), quienes reportan su experiencia 
clínica en 142 pacientes de LNH de bajo grado, con respuesta objetiva de 67%, respuesta 
completa de 50% y con una media de sobrevida de 32 meses. Los resultados fueron 
comparados favorablemente con los tratamientos con 131I-tositumomab y 90Y-ibritumomab 
tiuxetan. 
 
Leahy y Turner reportaron dos métodos para la dosificación del 131I-rituximab. El primero 
fue por dosimetría interna, el cual consistió en impartir la actividad terapéutica con base en 
el límite de dosis al órgano crítico (i. e., médula ósea), o a cuerpo entero en el caso de la 
 
 
1 Food and Drug Administration. 
Antecedentes 6 
 
RIT no mieloablativa. De esta forma, la actividad (en MBq) se calculó a partir de la dosis de 
radiación prescrita (en Gy) y por el límite de dosis al órgano crítico por actividad 
administrada (en Gy/MBq), determinada por el principio del radiotrazador; en el que se 
asume que la dosis al órgano crítico por MBq es similar a la dosis calculada con el 
radiotrazador. El segundo método de dosificación se basó en cantidades fijas de actividad 
o ajustadas al peso corporal (MBq/kg) o superficie corporal (MBq/m2). 
 
El primer método reportó mayor control tumoral como resultado de considerar y evaluar las 
diferencias de biodistribución del anticuerpo (Scheidhauer et al. 2002). Esta dosimetría se 
puede realizar a través de la cuantificación de imágenes planas o tomográficas, o 
cuantificando la actividad en muestras sanguíneas mediante detectores de centelleo de NaI. 
 
Scheidhauer et al. 2002, determinaron la biodistribución y farmacocinética del 131I-rituximab 
para RIT en 35 pacientes con LNH recurrente a partir de las dos formas de cuantificación 
(imágenes y muestras de sangre). Administraron una traza de entre 20-40 mg de rituximab 
marcado con 250 MBq de 131I, y concluyeron que el 131I-rituximab fue adecuado y seguro 
para el estudio dosimétrico. La farmacocinética del 131I-rituximab presentó un 
comportamiento exponencial decreciente con vida media efectiva promedio de 𝜏ef,prom = 88 
h a cuerpo entero, mientras que para el tumor estuvo entre 40 y 133 h (𝜏ef,prom = 81 h). La 
dosis más alta correspondió a la glándula tiroides, seguida por el bazo y los riñones. La 
cinética sanguínea del 131I-rituximab fue descrita por una función doble exponencial. La 
actividad fue excretada exclusivamente por los riñones (aprox. 50% de la actividad 
inyectada después de una vida media). Scheidhauer et al. concluyeron que la falta de 
dosimetría personalizada puede significar una subestimación o sobrestimación de la dosis 
en tumor y órganos críticos del 20% a 30%. 
 
Por otrolado, Boucek y Turner en el 2005 validaron el método de dosimetría personalizada 
(Método de Wahl, ver Apéndice B) considerando al cuerpo entero como un órgano 
subrogado para estimar la dosis absorbida a médula ósea (Dmáx.,Tol.<2 Gy); esto debido a la 
complicación de delinear la médula en las imágenes. Es importante aclarar que, aunque los 
cálculos se basaron en cuerpo entero, la médula ósea es el principal órgano crítico, debido 
a la mielosupresión causada por la radiación, especialmente en pacientes tratados 
previamente con quimioterapia. 
Antecedentes 7 
 
Las complicaciones de llevar la RIT a la práctica clínica pueden ser atribuibles a cuestiones 
logísticas, relacionadas con la transferencia del cuidado de los pacientes (al pasar la 
responsabilidad de médicos hemato-oncólogos a nucleares oncólogos), además del posible 
daño a médula. Sin embargo, ninguno de estos problemas se reportaron en los trabajos 
mencionados. Las recomendaciones recientes de la European Consensus Guidelines 
Workshop (Zinzani, d’Amore, y Bombardieri 2008), incorporan la RIT como tratamiento 
eficiente de LNH; aunque en la clínica, la RIT continua siendo el tratamiento de último 
recurso. 
 
El tratamiento con 131I-rituximab ofrece practicidad y costo-beneficio, donde la única 
limitante es la implementación del radiomarcado de anticuerpos murinos CD20 (Leahy y 
Turner 2011). Para ello, se han formulado Procedimientos Operativos Estandarizados para 
la preparación “en casa”, de radiomarcado, controles de calidad y dosimetría del 131I-
rituximab que garantizan la seguridad radiológica y efectividad del tratamiento (Pickford y 
Turner 2012), (Calais y Turner 2012). 
 
Del Real Rivas, como parte de su trabajo de tesis de maestría, realizó la caracterización del 
equipo SPECT Symbia T6 Siemens para su uso con el 131I, mismo que se utilizó en el 
presente trabajo (Del Real 2014a).
 
Hipótesis y Objetivos 
 
Hipótesis 
Un protocolo de dosimetría interna personalizada para pacientes con linfoma no Hodgkin, 
candidatos a tratamiento con [131I]-rituximab, permitirá determinar la dosis absorbida a los 
órganos críticos antes del tratamiento para valorar su radiotoxicidad. Durante el estudio se 
podrá desarrollar los procedimientos para su implementación en la práctica clínica en el 
Instituto Nacional de Cancerología. 
 
Objetivo general 
Implementar un protocolo de dosimetría interna para pacientes con linfoma no Hodgkin 
candidatos a radioinmunoterapia con [131I]-rituximab empleando el método de cuantificación 
de imágenes SPECT/CT. 
 
Objetivos específicos 
1. Diseñar y elaborar estrategias de operación referente a la protección radiológica 
durante el radiomarcado y dispensación del [131I]-rituximab, así como las 
recomendaciones que los pacientes deben considerar durante y después del 
tratamiento. 
2. Estimar la actividad terapéutica para la radioinmunoterapia con [131I]-rituximab a 
partir de estudios de biodistribución en pacientes con linfoma no Hodgkin empleando 
cuantificación de imágenes SPECT/CT. 
3. Calcular la dosis de radiación en órganos críticos y lesiones tumorales utilizando el 
software OLINDA/EXM 1.1. 
 
 Marco teórico 
1.1 Linfoma no Hodgkin 
1.1.1 Sistema linfático 
 
El sistema linfático es el responsable de la resistencia específica (así como algunos 
aspectos de la resistencia inespecífica) a la exposición de una gran variedad de patógenos 
causantes de enfermedades (Tortora y Derrickson 2006). La resistencia inespecífica 
comprende los mecanismos que confieren protección inmediata contra los invasores; estos 
incluyen las mucosas, jugo gástrico, proteínas antimicrobianas, fiebre, por mencionar 
algunas. En cambio, la resistencia específica se pone en marcha ante el contacto con 
sustancias que se reconocen como extrañas, capaces de iniciar una respuesta específica 
mediada por anticuerpos. 
 
El sistema linfático está compuesto por un líquido llamado linfa, vasos linfáticos, órganos 
formados por tejidos linfáticos y la médula ósea roja. El sistema linfático cumple tres 
funciones principales: (1) Drenaje del exceso del líquido intersticial; (2) transporte de lípidos 
en la dieta y (3) generación de la respuesta inmunitaria. El tejido linfático o linfoide es una 
forma especial de organización del tejido conectivo reticular que contiene un gran número 
de linfocitos. Los linfocitos son glóbulos blancos agranulares y los hay de dos los tipos: 
células B (linfocitos B) y células T (linfocitos T), ambos involucrados en la respuesta inmune 
(Tortora y Derrickson 2006). 
 
Los órganos y tejidos linfáticos se distribuyen ampliamente y se clasifican en dos grupos 
de acuerdo a sus funciones. Los órganos linfáticos primarios son aquellos donde las 
células madre se diferencian a células inmunocompetentes; estos órganos comprenden la 
médula ósea roja (en los huesos planos y en las epífisis de los huesos largos) y el timo. 
Capítulo 1. Marco teórico 10 
 
Las células madre pluripotenciales de la médula ósea roja dan origen a las células B 
maduras y a células pre-T, estas últimas migran al timo para diferenciarse en células T 
maduras. Los órganos secundarios y tejidos linfáticos son aquellos sitios donde se lleva a 
cabo la mayor parte de las respuestas inmunitarias, comprenden a los ganglios linfáticos, 
bazo y nódulos linfáticos (Figura 1-1) (Tortora y Derrickson 2006). 
 
 
Figura 1-1. Sistema linfático. 
 Respuesta específica 
 
La respuesta específica es aquella que está mediada por anticuerpos, le confiere al 
organismo la capacidad de defenderse de agentes invasores, como las bacterias, toxinas, 
virus y tejidos extraños. 
 
La respuesta específica consiste en dos clases de respuesta: (1) la respuesta inmunitaria 
celular, en la que las células T abandonan los tejidos linfáticos eliminando a los antígenos, 
Capítulo 1. Marco teórico 11 
 
promoviendo su ruptura (lisis) o liberando sustancias citotóxicas (citolíticas); y (2) la 
respuesta inmunitaria humoral mediada por anticuerpos, donde las células B se diferencian 
en células plasmáticas (plasmocitos), que ejercen su actividad protectora contra 
enfermedades mediante la producción de anticuerpos (Ac). 
 
Los Ac son proteínas que reconocen específicamente a moléculas extrañas conocidas 
como antígenos (Ag) y promueven su eliminación (Tortora y Derrickson 2006). La forma 
típica de un Ac es de una letra “Y”, donde en sus extremos presenta una región 
hipervaribable conocida como CDR (Figura 1-2). Las diversas combinaciones de CDR, le 
permiten al organismo tener Ac dirigidos contra diferentes patógenos (Porto 2014). 
 
 
Figura 1-2. Estructura típica de un Ac. 
 
Los anticuerpos monoclonales (AcMo) son anticuerpos provenientes de un único clon de 
células plasmáticas idénticas y específicos para un antígeno determinado. Los antígenos 
pueden ser específicos para las células cancerosas con una mínima expresión o sin 
expresión en células normales. Entre las principales aplicaciones de los AcMo están la 
detección y cuantificación de genes, inmunodiagnóstico y tratamiento de tumores 
específicos (Tabla 1-1). 
 
 
Capítulo 1. Marco teórico 12 
 
Tabla 1-1. Principales AcMo aprobados por la FDA utilizados para tratamiento, 
resumido de Machado et al. (2006). 
AcMo Descripción 
Rituximab AcMo quimérico contra receptores CD20 de células B, producen lisis en células 
tumorales en presencia del complemento humano. Indicado en tratamiento de 
LNH recurrentes y refractarios. 
Alemtuzumab AcMo humanizado contra receptores CD52, se emplea como tratamiento de 
leucemia linfocítica crónica, linfoma cutáneo de células T y linfoma de células T. 
Trastuzumab AcMo humanizado dirigido contra el receptor HER2, presente principalmente en 
células tumorales de cáncer de mama. Utilizado como monoterapia y 
diagnóstico. 
Ibritumomab Tiuxetan AcMo murino marcado con 90Y. Para el tratamiento de LNH de bajo grado y 
linfoma folicular.Tositumomab Tratamiento con pacientes de LNH folicular CD20 positivo, indicado para 
refractarios de rituximab. 
1.1.2 Linfoma no Hodgkin (LNH) 
 
El LNH también conocido como linfoma, constituye diferentes neoplasias derivadas de las 
células B o T con diferencias clínicas, de pronóstico y de respuesta al tratamiento. La 
incidencia es mayor en hombres adultos mayores a 50 años con etiología desconocida y 
mayor riesgo para pacientes con problemas inmunológicos. 
 
El sistema de clasificación de la OMS1 agrupa a los linfomas según su apariencia 
microscópica, características cromosómicas de las células del linfoma y por la presencia 
de ciertas proteínas en la superficie de las células (American Cancer Society 2014). Existen 
más de 30 subtipos histológicos de LNH, entre los más comunes se encuentran el linfoma 
difuso de células grandes B (LDCGB) y el linfoma folicular, ver Tabla 1-2. 
 
Los principales signos y síntomas de pacientes con LNH incluyen el agrandamiento del 
bazo, obstrucciones en el hígado, ritmo cardiaco irregular, fiebre, pérdida de peso 
inexplicable y sudoración nocturna. Es importante determinar el diagnóstico correcto para 
definir su tratamiento y pronóstico (Porto 2014). El diagnóstico se deriva del estudio 
 
 
1Organización Mundial de la Salud 
Capítulo 1. Marco teórico 13 
 
histológico del tejido ganglionar o extraganglionar; con sospecha diagnóstica se procede a 
la inmunohistoquímica de CD45, CD20 y CD3 (INCan 2011). Otras pruebas diagnósticas 
pueden ser (Provencio-Pulla 2015): 
 
 Biopsia de médula ósea. La médula ósea se encuentra infiltrada del 30% al 50% 
de los casos de LNH. 
 Estudio completo de sangre, bioquímica general con LDH, calcio y función renal. 
 Estudios de imagen: Radiografía simple de tórax, TAC torácico-abdominal y 
pélvico. Resonancia magnética y PET dependiendo de la sintomatología. 
 
Tabla 1-2. Principales incidencias de neoplasias de LNH en Estados Unidos de América, 
adaptada de Chabner et al. (2009). 
Neoplasias Incidencia 
De células B 88% 
Linfoma difuso de células grandes B (LDCGB) 31% 
Linfoma folicular 22% 
Linfoma MALT 8% 
CLL/SLL 7% 
Linfoma de células del manto 6% 
Linfoma de Burkitt y tipo Burkitt 3% 
Linfoma mediastínico de células B grande 2% 
Linfoma ganglionar de la zona marginal 2% 
Linfoma esplénico de la zona marginal <1% 
 
De células T 12% 
Células T periféricas NOS 4% 
Linfoma de células grande anaplásica 2% 
T-LBL precursora 2% 
NK nasal/linfoma de células T 1% 
 
La estadificación se debe realizar de acuerdo al sistema Ann Arbor (ver Tabla 1-3). El 
linfoma folicular o de bajo grado tiene un crecimiento lento, con supervivencia media de 6 
a 10 años. El LDCGB o linfoma alto grado es más agresivo, donde la remisión completa al 
tratamiento es frecuente (Rodríguez et al. 2009). 
 
 
Capítulo 1. Marco teórico 14 
 
Tabla 1-3. Clasificación de Ann Arbor, adaptada de (INCan 2011a). 
Estadio Característica 
I Una sola región ganglionar o extraganglionar localizada. 
II Dos o más regiones ganglionares afectadas del mismo lado del diafragma. 
III Regiones ganglionares a ambos lados del diafragma. 
IV 
Infiltración difusa o diseminada de uno o más órganos extraganglionales. La 
médula ósea está afectada. 
1.1.2.1 Tratamiento 
 
El tratamiento estándar incluye cirugía para extirpar el tumor seguido por quimioterapia y/o 
radioterapia externa. En cuanto a la quimioterapia, se recomiendan tres regímenes (Porto 
2014): 1) mBACOD (methotrexate, bleomycin, adriamycin, cyclophosphamide, oncovin, y 
dexamethasone); 2) CHOP (cyclophosphamide, hydroxydaunomycin, oncovin, y 
prednisone) y 3) CDE (cyclophosphamide, doxorubicin, y etoposide). 
 
El régimen estándar es CHOP, por la facilidad de administración, seguridad y bajo costo, 
sin embargo se han realizado varios intentos para mejorar su efectividad como el trasplante 
de médula ósea, la combinación con radioterapia externa y terapia dirigida. 
 
La terapia dirigida está basada en la identificación de la principal proteína que expresa la 
enfermedad, e. g., el antígeno CD20 para el caso de LNH de células B. El CD20 se expresa 
en la superficie de las células B maduras en personas sanas y se sobrexpresa en las 
células cancerosas; esta proteína desempeña un papel importante en la regulación de los 
canales de calcio y activación celular. En este enfoque consiste la terapia con AcMo o 
inmunoterapia, recomendado para estadios avanzados, i. e. III y IV (ver Tabla 1-1). Uno de 
los principales AcMo utilizados es el rituximab, este es un AcMo quimérico con alta 
especificidad para bloquear el CD20 induciendo la destrucción de las células B mediante 
cuatro mecanismos: toxicidad mediada por complemento, citotoxicidad, inducción de 
apoptosis y sensibilización de la quimioterapia (Hernández-Rivera et al. 2008). 
 
La inmunoquimioterapia, combinación de CHOP+rituximab (i. e., R-CHOP), es el 
tratamiento recomendado para LDCGB y linfoma folicular. Para LDCGB se ha demostrado 
un incremento de supervivencia de 17%, mientras que para el linfoma folicular el 
Capítulo 1. Marco teórico 15 
 
incremento es de 13%, ambos comparados con el régimen CHOP (Hernández-Rivera et 
al. 2008). 
 
Los efectos adversos que se han asociado al rituximab son: infección, dolor muscular, 
sensación de malestar, cambios en el ritmo cardiaco, diarrea, indigestión, o debido alguna 
reacción por la perfusión como puede ser fiebre, escalofríos y temblores. Cuando el cáncer 
se encuentra en etapas más avanzadas, el paciente con LNH no responde a la 
quimioterapia ni a la terapia con AcMo, entonces una opción a considerar es la 
radioinmunoterapia. 
1.1.2.1.1 Radioinmunoterapia (RIT) 
 
La RIT es un tratamiento que utiliza átomos radiactivos incorporados a un AcMo, con el fin 
de incrementar la toxicidad en las células cancerosas por medio de sus emisiones 
radiactivas, i. e., un radioinmunoconjugado. La dosis absorbida es localizada, debido a la 
especificidad del AcMo y al alcance de la radiación emitida, e. g. partículas 𝛽−; la radiación 
X y gamma contribuyen en menor medida a la dosis absorbida. 
 
El potencial citotóxico de la RIT se origina a partir del efecto de “fuego cruzado”; el efecto 
se ilustra en la Figura 1-3b y consiste en el incremento del alcance citotóxico de la radiación 
determinado por el alcance de las partículas emitidas por el núcleo radiactivo en aquellas 
células cancerosas donde el efecto inmunológico de los AcMo está limitado, ya sea por el 
tamaño tumoral o por falta de expresión del antígeno. 
 
 
Figura 1-3. a) Citotoxicdad por el AcMo, los círculos grandes representan las células cancerosas y la letra 
“Y” representa el AcMo. b) Citotoxicidad por el AcMo radiomarcado, los puntos representan al átomo 
radiactivo (adaptada de Kersten 2011). 
Capítulo 1. Marco teórico 16 
 
El uso del AcMo anti-CD20 para LNH es la aplicación con mayor éxito (Emmanouilides 
2006); esto se podría deber a la radiosensibilidad de los células B y a la sobreexpresión 
del antígeno CD20. Por ello, la RIT para pacientes con LNH se convierte en un tratamiento 
atractivo de primera línea. 
 
Los radioinmunoconjugados aprobados por la FDA son el 90Y-ibritumomab tiuxetan (2002) 
y el 131I-tositumomab (2003), ambos disponibles comercialmente. El 90Y-ibritumomab es un 
AcMo murino anti-CD20 de la familia de rituximab, unido al quelante tiuxetan. El 131I-
tositumomab utiliza el anticuerpo B1 anti-CD20. En ambos casos se emplean para LNH 
recurrentes o refractarios a rituximab (Sobrevilla-Calvo y Rivas-Vera 2007). 
1.2 Generalidades del Yodo-131 (131I) 
1.2.1 Biodistribución normal 
 
El yodo-131 (131I) o radioyodo generalmente se emplea en la clínica en forma de yoduro-
131 de sodio. Usualmente es administrado vía oral en forma líquida o cápsula para 
tratamiento/diagnóstico de hipertiroidismo o cáncer de tiroides. Elyodo se absorbe 
rápidamente por el tracto intestinal y es transportado por el torrente sanguíneo, es captado 
por el riñón, glándula tiroides, células gástricas, glándulas salivales, y glándula mamaria 
lactante. La tiroides lo atrapa y concentra hasta 100:1 con relación al plasma para ser 
almacenado y utilizado en la producción de hormonas tiroideas. La mayor cantidad de yodo 
ingerido es eliminado por vía renal (Torres-Víquez 2011), (ICRP 2004). 
1.2.2 Propiedades nucleares 
 
El yodo-131 (131I) es un isótopo del yodo (Z=53, N=78), debido a sus propiedades 
nucleares, el isótopo es radiactivo con vida media de 8.03 días; decae en partículas 𝛽− al 
núcleo “estable” xenón-131 (131Xe) emitiendo partículas 𝛽−, rayos X y rayos gamma de 
diferentes energías. Generalmente se produce de la fisión nuclear del uranio-233 (233U). 
Las principales emisiones radiactivas se resumen en la Tabla 1-4. 
 
 
Capítulo 1. Marco teórico 17 
 
Tabla 1-4. Características de las principales emisiones radiactivas del 131I. 
Partículas 𝜷− Rayos gamma 
Energíaa 
(MeV) 
Alcance (cm)b 
Energía 
(MeV) 
Aire Tejido Adiposo Polietileno 
ρ=1.205×10-3 g/cm3 ρ=0.92 g/cm3 ρ=0.94 g/cm3 
0.192c (89.98%)e 42.35 0.05 0.04 0.364c (81.5%) 
0.807d (0.39%) 310.17 0.35 0.33 0.723d (1.77%) 
1.2.3 Método de yodación 
 
El yodo debe ser oxidado para formar enlaces. El método de la cloramina-T ha presentado 
buenos resultados, además de ser económico y sencillo de realizar (ver Tabla 1-5, resumida 
de Pantoja-Hinojosa 2004). 
 
Tabla 1-5. Ventajas y desventajas de diferentes métodos de yodación. 
Método Producción Ventajas Desventajas 
Cloramina-T 90% 
Alta eficiencia de marcado y 
pureza radioquímica. 
Puede causar 
desnaturalización 
de las proteínas. 
Electrolítico 80% Yodación uniforme del compuesto. Proceso lento. 
De Conjugación ____ 
Yodación sin alteraciones en las 
moléculas. 
Producción de 
marcado baja. 
Iodogen 70-80% 
Desnaturalización mínima de 
proteínas. 
______ 
 
El método de la cloramina-T consiste en lo siguiente: el AcMo y la cloramina-T son añadidos 
a la solución de yoduro-131 de sodio. En solución acuosa, la cloramina-T libera lentamente 
ácido hipocloroso, el cual oxida al yodo (I-) a un radical hidratado H2OI+. La reacción es 
interrumpida por la adición de bisulfito de sodio que reduce el exceso de cloramina-T. El 131I 
se une a la tirosina del AcMo anti-CD20 por la reacción de substitución electrifílica como 
describe la Figura 1-4 . 
 
aLos valores de energía se obtuvieron de: https://www-nds.iaea.org 
bLos valores de alcance se determinaron a partir del alcance de electrones según Attix, (1986). 
cEnergía promedio. dEnergía máxima. eIntensidad relativa entre paréntesis. 
https://www-nds.iaea.org/
Capítulo 1. Marco teórico 18 
 
 
Figura 1-4. Mecanismo de yodación por substitución electrofílica. 
 
Después de la yodación, el yodo residual libre (I+-I- en solución acuosa) es removido por 
precipitación, intercambio aniónico, filtración o diálisis. La esterilización de proteínas 
marcadas puede llevarse a cabo a través de la filtración por membrana. Es importante 
evaluar la temperatura y tiempo de yodación para el tipo de molécula a ser yodada para un 
pH entre 7-9 (Pantoja-Hinojosa 2004). 
1.3 Protección radiológica y diseño de blindajes 
1.3.1 Protección radiológica 
 
El objetivo de la protección radiológica es gestionar y controlar las exposiciones a la 
radiación ionizante para prevenir los efectos deterministas y reducir los riesgos de los 
efectos estocásticos hasta donde sea razonablemente alcanzable (ICRP 2007). 
 
Para ello, la Comisión Internacional de Protección Radiológica o ICRP, por sus siglas en 
inglés, tiene como objetivo fundamental lograr el nivel adecuado de protección radiológica, 
de las personas y del medio ambiente, de los efectos perjudiciales de la exposición a la 
radiación (ICRP 2007); la ICRP emite periódicamente recomendaciones basadas en las 
investigaciones realizadas de los efectos de la radiación sobre la salud. 
 
En México, la Ley Reglamentaria del Artículo 27 Constitucional en Materia Nuclear regula 
los usos del material radiactivo bajo los requisitos establecidos en el Reglamento General 
de Seguridad Radiológica. Por conducto de la Comisión Nacional de Seguridad Nuclear y 
Salvaguardas (CNSNS) se expiden normas técnicas para hacer explícitas estas 
disposiciones (SENER 1988). 
Capítulo 1. Marco teórico 19 
 
La presente sección está basada principalmente en las recomendaciones de la ICRP 
emitidas en su publicación 103 (ICRP 2007), el cual define tres tipos de situaciones de 
exposición: 
 
 Situaciones de exposición planificada: son situaciones que implican la introducción 
y operación deliberada de fuentes. 
 Situaciones de exposición de emergencia: son situaciones que pueden ocurrir 
durante la operación de una situación planificada, o como consecuencia de un acto 
malévolo, o cualquier otra situación inesperada. 
 Situaciones de exposición existente: son situaciones de exposición que ya existen 
cuando debe tomarse una decisión sobre su control. 
 
La ICRP distingue tres categorías de exposiciones: 
 
 Exposición ocupacional: Toda exposición a radiaciones de los trabajadores ocurrida 
como resultado de su trabajo. 
 Exposición del público: Toda exposición que no sean exposiciones ocupacionales 
ni exposiciones médicas de pacientes. 
 Exposición médica de pacientes: La exposición es intencional y para el beneficio 
directo del paciente, como pueden ser procedimientos diagnósticos, 
intervencionistas y terapéuticos. 
 
Además, es importante mencionar que toda actividad que involucre material radiactivo debe 
estar fundamentada en los tres principios siguientes: 
 
 Justificación: Cualquier decisión que altera la situación de exposición a la radiación 
debería ocasionar más beneficio que daño. 
 Optimización de la protección: La probabilidad de una exposición, el número de 
personas expuestas y la magnitud de sus dosis individuales deberían ser 
mantenidas tan bajas como sea razonablemente alcanzable (criterio ALARA), 
teniendo en cuenta los factores económicos y sociales. 
 Aplicación de límite de dosis: La dosis total a todo individuo debida a fuentes 
controladas en situaciones de exposición planificada, sin tener en cuenta la 
Capítulo 1. Marco teórico 20 
 
exposición médica a los pacientes, no debería exceder los límites apropiados 
especificados por la Comisión. 
1.3.1.1 Magnitudes en protección radiológica 
 
Las magnitudes fundamentales en protección radiológica se basan en la energía depositada 
en órganos o tejidos del cuerpo humano, donde la principal cantidad empleada para medir 
la radiación recibida es la dosis absorbida. La dosis absorbida se define como: 
 
𝐷 =
𝑑𝜖
𝑑𝑚
 
ec. (1.1) 
 
donde 𝑑𝜖 es el valor esperado de la energía impartida por la radiación ionizante a la materia 
en un elemento de volumen de masa, 𝑑𝑚. La unidad de dosis absorbida en el Sistema 
Internacional de medidas (SI) es el gray (Gy) equivalente a 1 J·kg-1 (Attix 1986). Para 
estimar la dosis en los órganos y tejidos, 𝐷𝑇, se determina la dosis absorbida promedio, 
considerando el detrimento y variaciones en la sensibilidad en los órganos y tejidos para 
los distintos tipos de radiación. 
 
A continuación, definimos las magnitudes de protección que son de utilidad para evaluar 
las incidencias de los efectos estocásticos. La primera magnitud a definir es la dosis 
equivalente en un órgano o tejido, 𝐻𝑇; 
 
𝐻𝑇 = ∑ 𝑤𝑅𝐷𝑇,𝑅
𝑅
 ec. (1.2) 
 
donde 𝑤𝑅 es el factor de ponderación para la radiación 𝑅 (Tabla 1-6). La suma se realiza 
para todos los tipos de radiaciones involucrados. La unidad de 𝐻𝑇 es el J·kg-1 y tiene como 
nombre especial el sievert (Sv) (ICRP 2007). 
 
La segunda magnitud a considerar es la dosis efectiva, 𝐸, que se define como la suma 
ponderada de las dosis equivalentes en losórganos y tejidos: 
 
Capítulo 1. Marco teórico 21 
 
𝐸 = ∑ 𝑤𝑇𝐻𝑇
𝑇
= ∑ 𝑤𝑇
𝑇
∑ 𝑤𝑅𝐷𝑇,𝑅
𝑅
 ec. (1.3) 
 
donde 𝑤𝑇 es el factor de ponderación para el tejido 𝑇 (Tabla 1-7). La suma es sobre todos 
los órganos y tejidos del cuerpo humano considerados sensibles a la inducción de efectos 
estocásticos, de tal manera que ∑ 𝑤𝑇 = 1. La unidad de 𝐸 es el J·kg-1 y tiene como nombre 
especial el sievert (Sv). La dosis efectiva es la magnitud central para la evaluación y 
optimización de la protección radiológica y no debe emplearse para evaluaciones 
epidemiológicas ni definir tratamientos. 
 
Tabla 1-6. Factores de ponderación de la radiación recomendados. 
Tipo de radiación 𝑹 Factor de ponderación de la radiación 𝒘𝑹 
Fotones 1 
Electrones y muones 1 
Protones y piones cargados 2 
Partículas alfa, fragmentos de fisión, iones pesados 20 
Neutrones El factor se define en una función continua de 
la energía del neutróna. 
 
 
Tabla 1-7. Factores de ponderación de los tejidos recomendados. 
Tejido 𝒘𝑻 ∑ 𝒘𝑻 
Médula ósea, colon, pulmón, estómago, 
mama, resto de los tejidos 
0.12 0.72 
Gónadas 0.08 0.08 
Vejiga, esófago, hígado, tiroides 0.04 0.16 
Superficie del hueso, cerebro, glándulas 
salivales, piel 
0.01 0.04 
 Total 1.00 
 
Los valores de la Tabla 1-7 son valores promedios para los seres humanos, basados en 
estudios epidemiológicos de inducción de cáncer en poblaciones expuestas y evaluaciones 
de riesgo para efectos hereditarios. 
aSe omite la función por estar fuera de nuestro interés. 
Capítulo 1. Marco teórico 22 
 
1.3.2 Diseño de blindajes 
 
El objetivo del diseño de blindajes es proteger al personal ocupacionalmente expuesto 
(POE), público general y paciente de la exposición a la radiación ionizante; esto se logra 
interponiendo barreras entre la fuente de radiación y el punto de interés. Para ello, es 
necesario distinguir el tipo y energía de la radiación, cantidad de la misma, condiciones 
involucradas, practicidad y factores económicos. La Tabla 1-8 resume las principales 
diferencias para blindar los distintos tipos de radiación. 
 
Tabla 1-8. Principales diferencias para blindar la radiación ionizante (Iturbe 2008). 
Tipo de emisión Características del blindaje 
Partículas alfa Limitado poder de penetración. La capa muerta de la piel o una hoja de papel 
es suficiente para frenarlas (absorberlas) completamente. 
Partículas beta El alcance de las partículas está en función de su energía. Los materiales 
empleados son de número atómico (Z) bajo (e. g. plástico, madera, aluminio, 
etc.) en donde la producción de rayos X de frenado es menor. 
Neutrones Pueden penetrar bastante en la mayoría de los materiales. El mejor blindaje 
son los materiales con átomos ligeros, como el hidrógeno (e. g. agua, 
parafina, polietileno). 
Rayos X y rayos 
gamma 
Son altamente penetrantes dependiendo de su energía. Los materiales 
empleados son aquellos que puedan absorber parte de los fotones y 
disminuir su intensidad (e. g., plomo, concreto, acero, etc.). 
 
Por ser de nuestro interés, esta sección expondrá únicamente el diseño de blindajes para 
la exposición debida a fuentes abiertas, similar a las condiciones de una radiofarmacia en 
medicina nuclear. En particular, para rayos X, rayos gamma y partículas 𝛽−. 
1.2.2.1 Blindaje para fotones 
 
Partimos de la definición de la ley de atenuación exponencial de fotones monoenergéticos 
en condiciones de “buena geometría” (haz angosto): 
 
𝐼 = 𝐼0𝑒
−𝜇𝑥 ec. (1.4) 
 
Capítulo 1. Marco teórico 23 
 
donde 𝐼0 es la intensidad del haz incidente, 𝐼 es la intensidad del haz transmitida, 𝜇 es el 
coeficiente lineal de atenuación (cm-1) y 𝑥 es el espesor del blindaje (cm). Cuando el haz no 
es angosto es necesario introducir el factor de transmisión (𝐵), ec. (1.5)ec. (1.6), para 
corregir la intensidad del haz transmitido por el haz ancho respecto al haz angosto (Iturbe 
2008). 
 
𝐼 = 𝐼0𝐵𝑒
−𝜇𝑥 ec. (1.5) 
 
𝐵 puede ser obtenida de mediciones o cálculos para el material, espesor, energía de los 
fotones y geometría de la fuente dada. 
 
El código de práctica referente al diseño de instalaciones que usan radiación ionizante 
emitido por el Instituto de Protección Radiológica de Irlanda (RPII 2009) define 𝐵 como: 
 
𝐵 =
𝑃
𝑇 ∙ 𝑈 ∙ 𝐷0
 
ec. (1.6) 
donde: 
𝑃: dosis objetivo, límite de dosis que se permite fuera de la barrera. 
𝑇: factor de ocupación, fracción del tiempo máximo que ocupa un individuo en el área 
de cuestión (ver Tabla 1-9). 
𝑈: factor de uso o la fracción del tiempo que un haz de radiación incide en la barrera. 
𝐷0: dosis debida a la fuente de radiación sin la presencia de ninguna barrera en el 
punto de cálculo. 
 
De tal manera, que si 𝐵 es la unidad o mayor, no se requiere de blindaje adicional. La dosis 
(en μSv) se determina a partir de la ec. (1.7): 
 
𝐷0 =
Γ𝑁𝑤𝐴0𝑡𝑅𝑡
𝑑2
 
ec. (1.7) 
 
donde Γ (en μSv·m2·MBq-1·h-1) es la constante gamma para una fuente puntual a un metro 
de distancia, 𝑁𝑤 es el número de eventos por semana, 𝐴0 es la actividad inicial en bequerel 
(Bq), 𝑡 es el periodo de tiempo en el área en horas, 𝑑 es la distancia en metros y 𝑅𝑡 es el 
factor de reducción, en nuestro caso corresponde al decaimiento radiactivo físico: 
Capítulo 1. Marco teórico 24 
 
 
𝑅𝑡 = exp (
−0.693𝑡
𝑇1/2
) 
ec. (1.8) 
 
donde 𝑇1/2 es la vida media del radionúclido. 
 
Tabla 1-9. Factor de ocupación para el diseño de blindajes (NCRP 2004). 
Localidad Factor de ocupación 
Áreas de recepción, oficinas estación de enfermeros, 
laboratorios, tiendas, áreas de juego para niños, cuartos 
de personal, salas de control. 
1 
Cuartos de tratamiento de pacientes. 1/2 
Sala de personal, sala de hospital, corredores. 1/5 
Sanitarios, vestidores, áreas externas con asientos. 1/20 
Escaleras, estacionamiento. 1/40 
 
La dosis disminuye como el inverso al cuadrado de la distancia (ver ec. (1.7); por lo tanto 
es importante maximizar la distancia de la fuente, esto repercutirá directamente a la 
instalación del blindaje estructural (RPII 2009). En el diseño se deben utilizar las distancias 
reales o sugeridas de los ocupantes en las áreas aledañas (Figura 1-5). 
 
Figura 1-5. Distancias mínimas sugeridas de un ocupante en el área aledaña, la “estrella” representa el 
material radiactivo (Madsen et al. 2006). 
 
El espesor del blindaje, 𝑥, para dejar pasar el 10% de los fotones incidentes se determina 
considerando la capa decirreductora (CDR) a partir de la siguiente ecuación: 
 
𝑥 = 𝐶𝐷𝑅 × 𝐿𝑜𝑔(1/𝐵) ec. (1.9) 
Capítulo 1. Marco teórico 25 
 
 
Tabla 1-10. Capa decirreductora (CDR) para principales radionúclidos 
utilizados en medicina nuclear (RPII 2009). 
Radionúclido CDR 
 (cm en Pba) (cm en concretob) 
99mTc 0.09 6.6 
131I 1.1 18 
 
1.3.2.2 Blindaje de partículas 𝜷− 
 
El blindaje de las partículas 𝛽− debe considerar la protección de las mismas partículas 𝛽− 
y de los rayos X de frenado, como consecuencia de la interacción de las partículas 𝛽− con 
el medio. Las partículas 𝛽− pueden ser detenidas colocando blindaje en los alrededores de 
la fuente con espesor igual a su alcance máximo. De forma conservadora, se pueden 
considerar las partículas 𝛽− con máxima energía cinética, 𝑇𝑚𝑎𝑥. 
 
Para blindar la radiación de frenado, Turner propone calcular la producción de radiación de 
frenado, 𝑌, esta es la fracción estimada de la energía de la partícula 𝛽− que es convertida 
en radiación de frenado. Considerando la energía cinética inicial 𝑇 (en MeV) de los 
electrones que interaccionan en un medio con número atómico 𝑍, 𝑌 se determina como 
(Turner 2007): 
 
𝑌 ≅
(6 × 10−14) ∙ 𝑍 ∙ 𝑇
1 + (6 × 10−14) ∙ 𝑍 ∙ 𝑇
 
ec. (1.10) 
 
Attix presenta cálculos de 𝑌 para distintos valores de energía de electrones en diferentes 
medios. La estimación de la tasa de dosis por la radiación de frenado se determina como: 
 
�̇� =
𝜇𝑒𝑛𝜌
(
𝑌𝐸�̇�
4𝜋𝑟2
) 
ec. (1.11) 
 
donde 𝜇𝑒𝑛/𝜌 es el coeficiente másico de absorción (cm2g-1) en aire para 𝑇𝑚𝑎𝑥, 𝐸�̇� es la tasa 
de emisión de energía de las partículas 𝛽− y 𝑟 es la distancia de la fuente puntual. 
 
aDensidad del plomo: ρ=11.4 g/cm3; bDensidad del concreto: ρ=2.3 g/cm3. 
 
Capítulo 1. Marco teórico 26 
 
Para una tasa de dosis objetivo, �̇�0, el espesor del blindaje para la radiación de frenado se 
calcula como: 
𝑥 =
ln (
�̇�0
�̇�
)
𝜇
 
ec. (1.12) 
 
donde 𝜇 es el coeficiente lineal de atenuación del material utilizado de blindaje. 
1.4 Dosimetría interna 
 
La dosimetría interna es “la disciplina utilizada para medir, calcular, estimar y cuantificar la 
dosis absorbida en los órganos y tejidos del cuerpo humano como resultado de la 
incorporación interna del material radiactivo” (Raabe 1994). 
 
Se emplea bajo dos enfoques: (1) como fines de protección radiológica y (2) para estimar 
el riesgo y beneficio de radiofármacos de uso diagnóstico y terapia. Bajo el segundo 
enfoque, es posible estimar la dosis absorbida de radiación impartida a los órganos críticos 
durante la terapia y planificar esquemas seguros de tratamiento. Se ha ido desarrollando 
diferentes sistemas para abordar el problema, uno de los principales es el sistema MIRD, 
el cual detallamos a continuación. 
1.4.1 Conceptos fundamentales 
 
La actividad (𝐴) es el número de decaimientos radiactivos por unidad de tiempo de un 
material radiactivo, donde la unidad del SI es el bequerel (Bq). El decaimiento radiactivo se 
determina de acuerdo a la siguiente ecuación: 
 
𝐴(𝑡) = 𝐴0𝑒
−𝜆𝑡 ec. (1.13) 
 
donde 𝐴0 es la actividad en el momento inicial, λ es la constante de decaimiento (s-1) y 𝑡 es 
el tiempo (s). La vida media física (𝑇𝑝) de un radionúclido es el tiempo requerido para que 
éste decaiga a la mitad de su actividad inicial; la ec. (1.14) relaciona la vida media física 
con la constante de decaimiento. 
 
Capítulo 1. Marco teórico 27 
 
𝑇𝑝 =
Ln(2)
𝜆
 
ec. (1.14) 
 
Si el material radiactivo se incorpora al cuerpo humano, la cantidad de material radiactivo 
es eliminado por dos procesos: decaimiento radiactivo y deposición biológica. Análogo a 
𝑇𝑝, se define la vida media biológica (𝑇𝑏) como el tiempo en el cual la mitad del material 
remanente es removido del organismo por procesos biológicos. De tal manera, que el 
tiempo en que la mitad del material radiactivo es eliminado por ambos procesos se le 
conoce como vida media efectiva (𝑇𝑒), dado por (Stabin 2008): 
 
1
𝑇𝑒
=
1
𝑇𝑝
+
1
𝑇𝑏
 
ec. (1.15) 
o, 
𝑇𝑒 =
𝑇𝑝𝑇𝑏
𝑇𝑝 + 𝑇𝑏
 
ec. (1.16) 
1.4.2 Sistema MIRD1 
 
El sistema MIRD surge para proporcionar las bases de una metodología del cálculo de la 
dosis interna, el sistema fue creado en 1965 por el Comité MIRD de la Sociedad de Medicina 
Nuclear Estadunidense (American SNM) y desde entonces han publicado 26 panfletos. Con 
la incorporación de maniquíes antropomórficos computacionales, el sistema MIRD se ha 
llevado a la práctica clínica e investigación científica. 
1.4.2.1 Desarrollo del sistema 
 
Definimos dos tipos de regiones: (1) órgano fuente (𝑆): son aquellos tejidos u órganos que 
contendrán una distribución uniforme de material radiactivo y (2) órgano blanco (𝑇), son 
aquellos tejidos u órganos de interés para los que deseamos conocer la dosis absorbida, 
puede o no ser órgano fuente (Figura 1-6). 
 
 
 
1 Medical Internal Radiation Dose. 
Capítulo 1. Marco teórico 28 
 
 
Figura 1-6. Conceptos de órgano fuente (S) y órgano blanco (T). 
 
La estimación de la tasa de dosis absorbida, ec. (1.17), puede ser calculada a partir de la 
definición previa de dosis absorbida, ver ec. (1.1), sumando para cada tipo de radiación (𝑖) 
la contribución de cada órgano fuente hacia el órgano blanco, 𝑆 → 𝑇 (Stabin 2008): 
 
𝐷�̇� =
𝑘𝐴𝑆 ∑ 𝑦𝑖𝐸𝑖𝜙𝑖𝑖 (𝑇 ← 𝑆)
𝑚𝑇
 
ec. (1.17) 
donde, 
�̇�𝑇: Tasa de dosis absorbida para el órgano blanco de interés (Gy·s-1), 
𝐴𝑆: Actividad en el órgano fuente (MBq), 
𝑦𝑖: Número de emisiones con energía 𝐸𝑖, por tipo de radiación, 
𝐸𝑖: Energía por radiación para la i-ésima radiación (MeV) 
𝜙𝑖: Fracción de energía emitida en 𝑆 que es absorbida en 𝑇, (0 < 𝜙𝑖 < 1). 
𝑚𝑇: Masa del órgano blanco (kg) 
𝑘: Constante de proporcionalidad, equivale a 1.6×10-6 mGy·kg·MBq-1·s-1·MeV-1 
 
Por lo tanto, la dosis absorbida en 𝑇 (𝐷𝑇) se determina como: 
 
𝐷𝑇 =
𝑘�̃� ∑ 𝑦𝑖𝐸𝑖𝜙𝑖𝑖 (𝑇 ← 𝑆)
𝑚𝑇
 
ec. (1.18) 
donde �̃� es la actividad acumulada, representa el número total de decaimientos radiactivos 
que ocurren durante el tiempo presente del material radiactivo en el órgano fuente: 
 
�̃� = ∫ 𝐴(𝑡)𝑑𝑡
∞
0
= 1.44𝐴0𝑇𝑒 ec. (1.19) 
 
Capítulo 1. Marco teórico 29 
 
𝐴0 es la actividad administrada en el tiempo 𝑡 = 0 y es calculada hasta su completa 
eliminación (𝑡 = ∞). 𝐴(𝑡) es la curva actividad-tiempo resultante de las mediciones de la 
actividad en el órgano fuente a distintos tiempos. 
 
La fracción absorbida por tipo de radiación, 𝜙𝑖, depende del tipo y energía de la radiación 
emitida, tamaño, forma y composición del órgano fuente (𝑆) y blanco (𝑇), del medio y la 
distancia entre ellos (𝑇 ← 𝑆). 
 
El sistema MIRD considera como radiación penetrante a los fotones (rayos X y rayos 
gamma) que escaparan de 𝑆 (>10 keV) y radiación no penetrante para la radiación de corto 
alcance (i. e. electrones, partículas 𝛽−, 𝛽+ y 𝛼) y fotones menores que 10 keV. En el último 
caso se considera que la mayor parte de la energía es absorbida, por lo tanto, 𝜙 = 1 si 𝑇 =
𝑆 y 𝜙 = 0 si 𝑇 ≠ 𝑆. 
 
El valor S (Bq·s) es la dosis absorbida promedio en un órgano blanco, por unidad de 
actividad acumulada en el órgano fuente. La magnitud depende del tipo de radiación, del 
tamaño, forma y composición de los órganos. Los valores S han sido calculados a partir de 
simulaciones Monte Carlo empleando maniquíes antropomórficos para pares específicos 
𝑇 ← 𝑆 de acuerdo a la siguiente expresión: 
 
𝑆(𝑇 ← 𝑆) =
𝑘 ∑ 𝑦𝑖𝐸𝑖𝜙𝑖𝑖 (𝑇 ← 𝑆)
𝑚𝑇
 
ec. (1.20) 
 
Sustituyendo la ec. (1.20) en la ec. (1.18), el cálculo de 𝐷𝑇 se reduce a: 
 
𝐷𝑇 = �̃� × 𝑆 ec. (1.21) 
 
La 𝐷𝑇 puede ser expresada en términos de la dosis absorbida por unidad de actividad 
administrada (𝐴0). El tiempo de residencia del órgano fuente 𝜏, se define como: 
 
𝜏 = �̃�/𝐴0 ec. (1.22) 
 
Capítulo 1. Marco teórico 30 
 
Una expresión general para el cálculo de dosis interna es dada por el sistema RADAR1 de 
acuerdo a la siguiente ecuación (Stabin 2008): 
 
𝐷𝑇 = 𝑁 × DF ec. (1.23) 
 
donde 𝑁 es el número de transiciones nucleares que ocurren en un órgano fuente 𝑆, y DF 
es un factor de dosis. Comparando con la ec. (1.21), 𝑁 conceptualmente es similar a la 
actividad acumulada, �̃�, y DF al valor S. 
1.4.3 OLINDA 
 
OLINDA es un software para calcular la dosis interna a nivel órgano debido a distintos 
radionúclidos utilizados en medicina nuclear a partir de mediciones de la actividad 
acumulada en el órgano fuente, se basa en el sistema RADAR. El software emplea tablas 
de 𝐷𝐹 determinadas de maniquíes antropomórficos computacionales y modelos esfera de 
diferentes tamaños. 
 
El software cuenta con ocho categorías de emisión: (1) rayos gamma, (2) rayos X, (3) 
fotones de aniquilación, (4) partículas 𝛽+, (5) partículas 𝛽−, (6) electrón de conversión, (7) 
electrón Auger y (8) partículas 𝛼. No incluye la información de los radionúclidos hijas de 
ningún decaimiento (Stabin 2015). 
 
El cálculo de la estimación de dosis es tan bueno como la información cinética introducida. 
Es importante enfatizar, que los resultados de OLINDA solamente serán estimaciones de 
dosis para un individuo o población promedio, por lo tanto no debe ser utilizada para evaluar 
el riesgo para un individuo ni considerar la dosis en órganos porseparado (Stabin 2015). 
 
 
 
 
 
1 RADAR: RAdiation Dose Assessment Resource. 
Capítulo 1. Marco teórico 31 
 
1.4.3.1 Maniquíes antropomórficos 
 
Los maniquíes antropomórficos computacionales disponibles representan al hombre y 
mujer adulto, niños de diferentes edades (i. e., 0, 1, 5, 10 y 15 años) y mujer en diferentes 
etapas de gestación (i. e., 3, 6 y 9 meses). 
 
Los maniquíes que representan los niños y al hombre adulto fueron desarrollados por Cristy 
y Eckerman (1987) donde los resultados de los factores de dosis se obtuvieron por 
simulación en Monte Carlo de la creación y transporte de fotones a través de varias 
estructuras en el cuerpo, de tal manera que la composición atómica y densidad fueron 
basadas en información de la ICRP en el reporte del “Hombre de Referencia” (Stabin 2008), 
(Eckerman et al.1995). 
 
La serie de cuatro maniquíes que representan a la mujer adulto incluyendo la mujer con 
varios periodos de gestación como la dosis al feto fueron desarrollados por Stabin y colegas, 
emitiendo documento similar al de Cristy-Eckerman (Eckerman et al.1995). 
 
 
Figura 1-7. Maniquí adulto de Cristy-Eckerman. 
 
 
 
 Metodología 
2.1 Indicaciones de protección radiológica 
2.1.1 Diseño de blindajes 
2.1.1.1 Consideraciones generales 
 
Se propone un “Laboratorio de Radiofarmacia” dentro de las instalaciones del 
Departamento de Medicina Nuclear, INCan bajo las siguientes consideraciones: 
 
 En el área se realizará la producción y control de calidad de dosis terapéuticas con 
AcMo marcados con 131I. 
 La fuente de radiación es considerada fuente puntual, con constante gamma Γ =
 0.0575 μSvm2MBq-1h-1, ver generalidades del 131I presentadas en el Apéndice A. 
 Considera instalación de Tipo II A por manejar material radiactivo de radiotoxicidad 
alta, una actividad máxima de 7.4 GBq empleando operaciones químicas normales 
(NOM-003-NUCL-1994). 
 La dosis objetivo para el POE se estableció en 20 mSv/año y para el público en 
general de 1 mSv/año (ICRP 2007), considerando 50 semanas laborables al año. 
 Considera que el POE no trabaja más de tres horas por semana a 30 cm de la 
fuente, siendo el caso más crítico cuando el material radiactivo con actividad 
máxima se encuentre fuera de su blindaje. 
 En el caso de alguna ubicación colinde con 2 o más fuentes radiactivas cercanas, 
la dosis objetivo será dividida entre el número de fuentes que rodean el recinto para 
que la dosis objetivo anual se siga cumpliendo. 
 El diseño de las instalaciones debe cumplir las especificaciones incluidas en la 
NOM-027-NUCL-1996. 
Capítulo 2. Metodología 33 
 
2.1.1.2 Diseño de blindajes 
 
El blindaje consta de dos capas para distintos propósitos. La primera debe ser de un 
material con Z bajo para disminuir la radiación de frenado derivada de las emisiones 𝛽−. La 
segunda capa servirá para blindar los rayos X y gamma, el cálculo de blindajes se basa en 
la metodología propuesta por el código práctica RPII (ver sección 1.2.2) y consistió en un 
blindaje localizado. 
 
El blindaje se colocó por encima y alrededor de la estación de trabajo de tal manera que 
facilitara la manipulación durante el radiomarcado; además se utilizó una mampara 
plomada, activímetro (con blindaje de plomo de 25 mm de espesor para el pozo) y uso de 
bata, guantes, cubre boca y pinzas. 
2.2 Controles de calidad del equipo SPECT/CT 
Se utilizó el equipo SPECT/CT de doble cabezal Symbia TruePoint SPECT/CT T6 Siemens 
del Departamento de Medicina Nuclear del INCan para la obtención de imágenes (ver 
Figura 2-1 y Tabla 2-1). 
 
 
Figura 2-1. Symbia TruePoint SPECT/CT T6. 
 
 
Capítulo 2. Metodología 34 
 
Tabla 2-1. Especificaciones técnicas (Siemens Symbia T Series 2015), (Vija 2008). 
Campo de Vista (FOV) 533 mm×387 mm 
Dimensiones del cristal (ancho, largo y grosor) 59.1 cm×44.5 cm×0.95 cm 
Material del cristal NaI(Tl) 
Tubos fotomultiplicadores (TFM) 59 TFMs en arreglo hexagonal 
Colimador 6×0.5 mm a 6×3 mm 
Generador de potencia de pico 50 kW 
Voltaje de tubo de RX 80, 110 y 130 kV 
Corriente del tubo de RX 20-345 mA 
Grosor de reconstrucción 0.63-10 mm 
Velocidad de reconstrucción 8 imágenes/s 
. 
Se realizaron las pruebas implementadas en el Programa de Aseguramiento de Calidad de 
Cámaras Gamma (Tabla 2-2), trabajo de tesis realizado por Montoya. 
 
Tabla 2-2. Pruebas de controles de calidad recomendadas. 
Prueba Maniquí/Fuentes Actividad de 99mTc 
Diaria 
Uniformidad intrínseca (Verificación) 1 Fuente Puntual 20-30 μCi 
Mensual 
Uniformidad intrínseca (Calibración) 1 Fuente Puntual 20-30 μCi 
Centro de rotación (COR) 5 fuentes 5 mCi 
Resolución espacial intrínseca 1 Fuente puntual 20-30 μCi 
Sensibilidad 1 Fuente de disco 200 μCi 
Semestral 
Resolución espacial extrínseca 1 Fuente extendida 15 mCi 
Tiempo muerto Resolución temporal 50 μCi 
Tasa máxima de conteo 1 fuente puntual 100 μCi 
Resolución energética 1 fuente puntual 20 μCi 
Uniformidad extrínseca 1 Fuente extendida 15 mCi 
Tamaño de pixel Tamaño de pixel 20 μCi 
Capítulo 2. Metodología 35 
 
2.3 Técnica de radiomarcado 
El radiomarcado se realizó en una campana de flujo laminar bajo condiciones estériles, se 
descargaron los gases del 131I utilizando una campa de extracción, se siguieron las medidas 
de protección radiológica indicadas en el código práctica RPII (RPII 2009). 
 
El 131I se marcó con el rituximab empleando el método de la cloramina-T (ver sección 1.2.3), 
bajo los procedimientos descritos por Pickford y Turner (2012), y Mather (2006). 
 
Reactivos: 
 500 μg de rituximab en buffer de fosfatos (0.1 M, pH=7.4). 
 20 μL de cloramina T en buffer de fosfatos (5 mg/mL). 
 40 μL de bisulfito de sodio (0.5 g/mL). 
 Diferentes actividades de 131I (solución en NaI). 
 
Procedimiento: 
1. En un vial Eppendorf, se agregó la cloramina-T y la actividad deseada de 131I en la 
muestra de rituximab. 
2. La muestra se incubó a temperatura ambiente durante 10 min. 
3. Se detuvo la reacción con 40 μL de bisulfito (0.5 g/mL) y se incubó 5 min a 
temperatura ambiente. 
4. El yodo libre se retiró por el método de filtración con filtro Amicom Ultracel de 0.5 
mL 30 kDa 12,000 rpm durante 5 min. 
2.3.1 Pruebas in vitro 
 
Se evaluó la eficiencia de radiomarcado para distintos tiempos de incubación (i. e., 5, 10 y 
20 minutos) y la estabilidad del 131I-rituximab en suero humano fresco a 37°C hasta 144 h. 
Estas pruebas se determinaron a partir de la diferencia porcentual de las cuentas entre “top” 
y “bottom” resultado de la cromatografía de capa fina (TLC, por sus siglas en inglés), ver 
Figura 2-2. La cuantificación se realizó en el detector de centelleo tipo pozo (Figura 2-3). 
 
Capítulo 2. Metodología 36 
 
 
Figura 2-2. TLC: Tiras de la marca Agilent Technologies, Santa Clara, CA, USA. a) Se colocó apox. 1 μL de la 
muestra, b) El matanol al 85% (fase móvil) desplazó mayor distancia al yodo libre (“top”), mientras que una 
menor distancia al AcMo radiomarcado (“bottom”). 
 
 
Figura 2-3. Detector de centelleo tipo pozo Ludlum, modelo 2200 (Sensibilidad=11.2±0.3 cpm/Bq para el 
fotopico de 364 keV del 131I (Rodríguez 2008). 
2.3.2 Pruebas in vivo 
 
Se realizaron estudios de cinética y biodistribución en un grupo de ratas macho sanas de 
la cepa Wistar, a las cuales se les administró una actividad 𝐴0 de 131I-rituximab por v. i. en 
la vena lateral de la cola (ver Tabla 2-3). 
 
La cinética se realizó a partir de la extracción de muestras sanguíneas de la cola con 
capilares (10 μL/muestra), para los siguientes tiempos: 5, 10, 20, 30 minutos, 1, 3, 6 y 24 
horas después de inyección. Para la biodistribución, se cuantificaron los principales órganos 
después de sacrificar a los animales 24 h después de la inyección y se recolectaron 
muestras de orina con capilares (10 μL/muestra). Las muestras se cuantificaron en el 
detector de centelleo tipopozo (Figura 2-3), las cuentas netas se determinaron restando las 
Capítulo 2. Metodología 37 
 
cuentas del fondo ambiental y se corrigieron por el decaimiento radiactivo. El procedimiento 
de análisis farmacocinético se explica en el Apéndice A. 
 
Tabla 2-3. Peso y actividad inyectada (𝐴0) 
para cada rata (n=4). 
Rata Peso (g) 𝑨𝟎 (MBq ± 3% ) 
1 288 20 
2 247 19 
3 303 17 
4 285 16 
2.4 Dosimetría interna a nivel órgano 
El método de dosimetría interna se basó en las recomendaciones de las publicaciones 
MIRD No. 23 (Dewaraja et al. 2012), MIRD No. 24 (Dewaraja et al. 2013) y del grupo de 
trabajo (TG) No. 71 de la AAPM (Macey et al. 2001). 
 
Además, se utilizan los resultados del trabajo de caracterización del 131I para el equipo 
SPECT/CT (Figura 2-1), de José del Real (Del Real 2014a). Sin embargo, se optó en 
determinar los factores de calibración sujeto a nuestras condiciones. 
2.4.1 Criterios de inclusión de pacientes 
 Pacientes diagnosticados con LNH de células B con o sin tratamientos. Se verificó 
la presencia de la enfermedad mediante un estudio PET/CT con [18F]-FDG 
(fluorodesoxiglucosa). 
 Pacientes residentes en la Ciudad de México. 
 Pacientes mujeres en edad no reproductiva. 
 Pacientes con estado físico adecuado para la realización de los estudios de imagen. 
 
A cada paciente se le explicó los beneficios y posibles efectos secundarios, además de la 
metodología para el bloqueo de tiroides, el cual consiste en: ingerir solución Lugol por 5 
días antes y 5 días después de la aplicación. Los pacientes y acompañantes firmaron la 
carta de consentimiento informado. 
Capítulo 2. Metodología 38 
 
2.4.2 Administración del radiotrazador 
El mismo día de la aplicación se marcó el 131I-rituximab bajo condiciones de esterilidad, la 
actividad se midió con un activímetro (Figura 2-4), con una incertidumbre sistemática 
atribuible de 3% de la medición debido a factores geométricos de la fuente, reproducibilidad, 
radiación dispersa y radiación de fondo. 
 
Se le administró a cada paciente la traza de 131I-rituximab (111 MBq con 5 mg de AcMo) por 
infusión y se pre-medicó por posible reacción alérgica al anticuerpo. Posteriormente, el 
paciente esperó para la distribución del AcMo radiomarcado y evacuó la vejiga antes de 
cada adquisición de imagen. 
 
Figura 2-4. Activímetro Capintec, Inc. CRC-15 BETA, No. de Serie: 510185. 
2.4.3 Adquisición de imágenes SPECT/CT 
Las imágenes se adquirieron con colimadores de hoyos paralelos de alta energía, ventana 
energética del fotopico (PP) en 364 keV y ancho de 15%. Las imágenes se corrigieron por 
dispersión de triple ventana energética para energía superior (US) e inferior (LS) de 8%, ver 
ec. (2.1). 
 
𝐶𝑟𝑒𝑎𝑙𝑒𝑠 = 𝐶𝑃𝑃 − 𝐶𝑈𝑆 − 𝐶𝐿𝑆 ec. (2.1) 
 
donde 𝐶 fueron las cuentas registradas en cada ventana definida (ver Figura 2-5). 
Capítulo 2. Metodología 39 
 
 
 
Figura 2-5. Espectro de energía en cámara gamma correspondiente a un paciente de RIT dos días después 
de la administración de 2.8 GBq de 131I (Dewaraja et al. 2013). 
 
Las adquisiciones SPECT se realizaron con los protocolos presentados en la Tabla 2-4, 
para una matriz de 128×128 pixeles, factor de magnificación de 1.0. En el caso de las 
adquisiciones a 96 horas (con baja tasa de conteo), se utilizó matrices de 64×64 pixeles 
para reducir el ruido en las imágenes. El sistema de doble cabezal se colocó a 180° en 
modo rotación continua para una órbita conforme al contorno corporal del paciente. 
 
Tabla 2-4. Protocolos de adquisiciones SPECT. 
Tiempo después de la 
administración (horas) 
Secuencia SPECT 
2 128 imágenes – 10 s 
48 180 imágenes – 10 s 
96 128 imágenes – 15 s 
 
Se adquirió una imagen CT por paciente a las 48 horas con tamaño de corte de 2.5 mm. Se 
procuró que la configuración sea tal que la dosis efectiva fuera <4 mSv. La imagen CT se 
fusionó con las imágenes SPECT de los diferentes tiempos. 
2.4.4 Procesamiento y reconstrucción de imágenes 
Las imágenes se reconstruyeron con 3D FLASH, 15 iteraciones, 8 subconjuntos y se 
corrigieron por atenuación, dispersión y efecto parcial de volumen. 
Capítulo 2. Metodología 40 
 
2.4.5 Cuantificación de actividad 
2.4.5.1 Factor de calibración (FC) 
El FC (cpm/MBq) para ambos detectores se determinó para el 131I, a partir de la 
cuantificación de la imagen SPECT/CT de un maniquí cilíndrico (Figura 2-6). El maniquí se 
rellenó con agua y se colocó en el centro una vial con 3.3±0.1 MBq de 131I; de tal manera 
que la razón de concentración de actividad-fondo fue 10:1, similar a los pacientes con 
LDCGB tratados con 131I-rituximab. Las imágenes se adquirieron y procesaron bajo las 
condiciones expuestas anteriormente. 
 
 
Figura 2-6. Maniquí cilíndrico relleno de agua (volumen de 4 L). 
 
El FC se determinó dividiendo las cuentas totales reconstruidas del volumen de interés 
(VOI) por la actividad conocida y tiempo total de adquisición. El FC resultante fue el 
promedio de las mediciones para los distintos protocolos de adquisición (Tabla 2-4). Se 
atribuyó 3.5% de incertidumbre derivada de la medición de actividad (3%) y estadística del 
conteo (aprox. 1.8%). 
2.4.5.2 Definición de los órganos y lesiones 
Los órganos críticos fueron: glándula de tiroides, médula ósea roja (MO), bazo, cuerpo 
entero (CE) y lesiones. La delineación se realizó con ayuda de la imagen anatómica del CT 
(Figura 2-7). Las masas de las lesiones se determinaron del factor de conversión Unidades 
Hounsfieled (UH) a densidad (ρ) (Tabla 2-5). 
 
 
 
 
Capítulo 2. Metodología 41 
 
Tabla 2-5. Factores de conversión UH-Densidad (Del Real 2014a). 
Intervalo de UH Factor de conversión 
-115 – -2 ρ=1.001+0.0005×UH ± 0.0025 gcm-3 
-2 – 2 ρ=1 ± 0.0025 gcm-3 
2 – 129 ρ=0.997+0.0015×UH ± 0.0025 gcm-3 
 
 
Figura 2-7. Imagen SPECT/CT a 48 h de paciente con la enfermedad en un ganglio cervical y en bazo. 
2.4.5.3 Corrección por Efecto Parcial de Volumen (𝑬𝑷𝑽) 
Los órganos o lesiones con diámetros <25 mm se corrigieron por EPV aplicando la ec. (2.2) 
(Del Real 2014a). 
 
𝐸𝑃𝑉 =
𝐶𝑚
0.62245 + 0.02034 × 𝑉
 
ec. (2.2) 
 
donde 𝐶𝑚 son las cuentas medidas y 𝑉 es el volumen del órgano o lesión en cm3. 
2.4.6 Cálculo de dosis absorbida 
Se empleó el método de dosimetría a nivel órgano descrito a continuación: 
 
1. Se estimó la actividad (𝐴) captada en cada órgano blanco a partir de la cuantificación 
de imágenes SPECT/CT y FC para los distintos tiempos de adquisición de cada 
Capítulo 2. Metodología 42 
 
paciente (Tabla 2-4). El médico determinó el tejido de interés y se le ajustó un VOI 
para un corte, por último, se sumaron las cuentas totales para los cortes que 
representan al tejido. 
2. Se calcularon los porcentajes de actividad inyectada, (𝑃𝐼𝐷, donde 𝑃𝐼𝐷 = 𝐴/𝐴0) para 
los distintos tiempos, se obtuvo la curva Actividad-Tiempo para cada tejido de 
interés. 
3. Se calculó la actividad acumulada (área de bajo la curva) y vida media efectiva. Los 
ajustes de las funciones exponenciales de la curva Actividad-Tiempo y área bajo la 
curva se calcularon con el software SigmaPlot 12.0. El cálculo implicó en promedio 
un error de 8.6% debido a las iteraciones de los métodos matemáticos del software. 
4. Se calcularon los tiempos de residencia (MBq·h/MBq) para cada tejido de interés, 
ver ec. (1.22). 
5. Con los resultados anteriores, se calcularon las dosis absorbida a órganos críticos 
y lesiones por unidad de actividad (mGy/MBq) utilizando el software OLINDA/EXM 
1.1 en modelo Adulto. Para la dosis en las lesiones se utilizó el modelo de esfera, 
sin considerar a los demás órganos fuente. Se atribuyó 10% de incertidumbre en el 
cálculo de dosis absorbida por basarse en modelos generalizados (Lawrence 2003). 
 
La dosis a médula ósea (𝐷𝑀𝑂) se corrigió por su masa de acuerdo a lo propuesto por Ferrer 
et al. (2010) utilizando la ec. (2.3). 
 
𝐷𝑀𝑂 =
�̃�𝐿2−𝐿4
0.067
× 𝑆(𝑀𝑂