Efectividad-del-Peg-Filgrastim-en-comparacion-con-Filgrastim-en-pacientes-pediatricos-con-tumores-solidos--estudio-fase-iii

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Biológicas / Saúde

Aprendiendo Medicina

2/8/2022

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Medicina

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UNIVERSIDAD NACIONAL AUTONOMA DE MEXICO
FACULTAD DE MEDICINA
DIVISION DE ESTUDIOS DEL POSGRADO
INSTITUTO MEXICANO DEL SEGURO SOCIAL
CENTRO MEDICO NACIONAL SIGLO XXI
HOSPITAL DE PEDIATRIA
DEPARTAMENTO DE ONCOLOGIA PEDIATRICA

Tesis para obtener el grado en la Subespecialidad de Oncología Pediátrica:

EFECTIVIDAD DEL PEG-FILGRASTIM EN COMPARACIÓN CON
FILGRASTIM EN PACIENTES PEDIÁTRICOS CON TUMORES
SÓLIDOS: ESTUDIO FASE III

TESISTA

Dra. Susana Elizabeth Anaya Aguirre
Residente del Segundo año de Oncología Pediátrica

TUTOR DE TESIS:
Dr. Hugo Rivera Márquez
Jefe del Servicio Oncología Pediátrica HPCMNSXXI

INVESTIGADOR ASOCIADO:
Dr. Volkmar Wanzke del Angel
Médico Oncólogo Pediatra HPCMNSXXI

ASESOR METODOLOGICO: Dr. Miguel Angel Villasis Keever
Investigador Titular A
Unidad de Investigación en Epidemiología Clínica
HPCMNSXXI

APROBADA POR LA COMISION NACIONAL DE INVESTIGACION CIENTIFICA CON EL NÚMERO
DE REGISTRO: 2010-785-023.

UNAM – Dirección General de Bibliotecas
Tesis Digitales
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respectivo titular de los Derechos de Autor.

EFECTIVIDAD DEL PEG-FILGRASTIM EN COMPARACIÓN CON
FILGRASTIM EN PACIENTES PEDIÁTRICOS CON TUMORES
SÓLIDOS: ESTUDIO FASE III

TUTOR: DR. HUGO FEDERICO RIVERA MARQUEZ
JEFE DEL SERVICIO ONCOLOGIA PEDIATRICA HPCMNSXXI

AGOSTO 2010

EFECTIVIDAD DEL PEG-FILGRASTIM EN COMPARACIÓN CON FILGRASTIM
EN PACIENTES PEDIÁTRICOS CON TUMORES SÓLIDOS: ESTUDIO FASE III

DR HUGO FEDERICO RIVERA MARQUEZ
JEFE DEL SERVICIO ONCOLOGIA PEDIATRICA HPCMNSXXI
PRESIDENTE

DRA ANA CAROLINA SEPULVEDA VILDOSOLA
DIRECTORA DE EDUCACION E INVESTIGACION EN SALUD HPCMNSXXI
SECRETARIO

SINODALES:

DRA MARIA DEL CARMEN RODRIGUEZ ZEPEDA
MB HEMATOLOGIA PEDIATRICA HPCMNSXXI

DR ARTURO FAJARDO GUTIERREZ
UNIDAD DE INVESTIGACION MÉDICA EN EPIDEMIOLOGIA CLINICA
HPCMNSXXI

DR ENRIQUE LOPEZ AGUILAR
MB ONCOLOGIA PEDIATRICA HPCMNSXXI

03 DE AGOSTO DEL 2010

INDICE

RESUMEN 5
ANTECEDENTES 7
JUSTIFICACIÓN 17
PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA 18
HIPÓTESIS 19
OBJETIVOS 19
MATERIAL Y MÉTODOS 20
DESCRIPCIÓN DEL ESTUDIO 23
ANÁLISIS ESTADÍSTICO 29
CONSIDERACIONES ÉTICAS 29
RESULTADOS 32
DISCUSION 40
CONCLUSIONES 44
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 45
ANEXOS 47
HOJA DE RECOLECCION DE DATOS 52

RESUMEN
EFECTIVIDAD DEL PEG-FILGRASTIM EN COMPARACION CON FILGRASTIM
EN PACIENTES PEDIÁTRICOS CON TUMORES SÓLIDOS: ESTUDIO FASE III.
HOSPITAL DE PEDIATRIA CENTRO MEDICO NACIONAL SIGLO XXI IMSS 2010.
Autores: S. Anaya-Aguirre, V Wanzke-del Angel, H Rivera-Márquez, M Villasis-
Keever.
Objetivos: Determinar la efectividad y seguridad del pegfilgastrim en pacientes
pediátricos con cáncer en comparación con los que reciben filgrastrim.
Material y métodos: Tipo de estudio: Ensayo clínico controlado y aleatorizado. A
todos los pacientes pediátricos con tumores sólidos; Tumor neuroectodérmico
primitivo, tumor de células germinales, osteosarcoma sarcoma de partes blandas,
tumor de sistema nervioso central, neuroblastoma, que recibieron tratamiento
citotóxico ICE (ifosfamida, carboplatino, etoposido) o VIP (VP16, ifosfamida,
cisplatino), VAC-EPI (vincristina, actinomicina-D, ciclofosfamida,
epirrubicina),CDDP/EPI (cisplatino/epirrubicina) o CFA x 7 / Epi / CDDP
(ciclosfofamida por 7 días / epirrubicina / cisplatino) PEB (cisplatino, etoposido,
bleomicina) y JEB (carboplatino, etoposido, bleomicina); Se les solicito su
participación por medio de las hojas de consentimiento y asentimiento informado.
Los pacientes fueron elegidos al azar mediante ocultamiento de la asignación
mediante sobres cerrados para recibir pegfilgrastim o filgrastim; la aleatorización fue
en bloques, 7 bloques de 4, el medicamento lo recibieron durante los primeros 4
ciclos de QT. Una vez que se asigno al grupo a cada paciente, se mantuvo con el
mismo tipo factor estimulante y no fue movible. Los pacientes que están en el grupo
de pegfilgrastim una vez terminada la QT a las 24 horas se les administro en una
sola dosis única de pegfilgrastim subcutánea a una dosis de 100mcgr/kg en menores
de 45 kg y a mayores de 45 kg una dosis total de 6 mg. Los que recibieron filgrastim,
se les administro al cuarto día de terminado el ciclo de QT una dosis cada 24 horas
por cinco dosis, a razón de 10mcgr/kg/dia con una dosis máxima de 300 mcgr/día y
fue aplicado por el personal de enfermería del servicio de QT ambulatoria.
Metodología. Se tomaron muestras para biometría hemática cada tercer día después
de la administración del ciclo de QT correspondiente, hasta que la cifra de neutrófilos
estuvo arriba de 1000 células/mm3, después se tomo cada semana. Las muestras
fueron procesadas en el laboratorio del Hospital, en ningún momento el personal de
laboratorio tuvo conocimiento de que tipo de estimulantes de colonias de
granulocitos estaba recibiendo el paciente.
La temperatura corporal fue medida por los padres de familia 3 veces al día desde el
término de la QT durante 14 días consecutivos y fue registrada en una libreta, los
padres fueron capacitados para llevar a cabo esta medición, se estandarizo la toma
de temperatura.
Todos los efectos adversos atribuibles al medicamento en estudio fueron registrados
al momento de la aplicación por el personal de enfermería, por un médico y también
se les hizo de su conocimiento a los padres de familia, cuáles son los efectos
colaterales posibles para que si se presentan se registren en la libreta de toma de
temperatura, o lo comuniquen de inmediato vía telefónica, así como también en la
consulta externa fueron interrogados intencionadamente los efectos colaterales al
igual que al momento de la aplicación.

Durante el tratamiento se registraron todos los datos en la hoja de recolección de
datos por el médico investigador, así como el número de los episodios de fiebre y
neutropenia, los episodios de neutropenia sin fiebre, así como los ciclos de QT que
se hayan diferido a causa de la neutropenia. También se registraron los casos de
neutropenia prolongada.
Análisis estadístico. : El Análisis descriptivo.- Se calcularon medidas de tendencia
central y de dispersión de acuerdo con la escala de medición de las variables. Para
las cualitativas, números absolutos y porcentajes; para las variables cuantitativas se
utilizó mediana como medida de tendencia central y como medida de dispersión
límites intercuartílicos (LIC), así como valor mínimo y máximo, ya que no tuvieron
una distribución semejante a la normal.
Análisis inferencial. Para la comparación entre grupos de las variables cualitativas se
utilizo Chi-Cuadrada o prueba exacta de Fisher; para las cuantitativas la prueba U
Mann-Whitney. Los valores de p < 0.05 se consideraron estadísticamente
significativos. Para realizar los diferentes análisis se utilizóel paquete estadístico
SPSS versión 13.0 (Chilaco, Ill).
Resultados. Los pacientes del grupo de filgrastim fueron 6 mujeres y 6 hombres
edad entre 84 a 194 meses (138.9m) y para el grupo de pegfilgrastim 12 pacientes 3
hombres y 9 mujeres edad de 25 a 179 meses (107m), con tumores sólidos
(osteosarcomas, tumores del sistema nervioso central, tumores de las células
germinales, tumores neuroectodermicos primitivos, sarcomas de partes blandas,
neuroblastomas). Fueron 52 ciclos para el grupo de pegfilgrastim y 50 ciclos para el
grupo de filgrastim. La frecuencia de neutropenia para filgrastim 9 ciclos (18%) vs
pegfilgrastim 9 ciclos (17.5%). La frecuencia de neutropenia febril para filgrastim en
6 ciclos (12%) vs pegfilgrastim 1 ciclo (1.9%) p =0.05, la frecuencia de neutropenia
prolongada para filgrastim en 2 ciclos (4%) vs pegfilgrastim en 1 ciclo (1.9%), el
diferimiento de quimioterapia en el grupo de filgrastim en 1 ciclo (1.9%) vs
pegfilgrastim en 1 ciclo (2%), los efectos adversos encontrados para el grupo de
filgrastim fueron dolor en el sitio de la aplicación en 12 ciclos(24%) en comparación
con pegfilgrastim 1 ciclo (2%) p=0.002, el dolor óseo se encontró en 8 ciclos (16%)
para el grupo de pegfilgrastim y no se reportaron casos en el grupo de filgrastrim
p=0.02, la hiperlecucocitosis (>11,000 cel./mm3) en el grupo de filgrastim en 5 ciclos
(10%) y en el grupo de pegfilgrastim 10 ciclos(20%). La neutropenia profunda o
grado 4 en el grupo de filgrastim se encontró en 2 ciclos (4%) vs pegfilgrastim 1 ciclo
(1.4%).
Conclusiones: De acuerdo a los resultados parciales de este estudio:
Le efectividad y seguridad de filgrastim es similar a pegfilgrastim como tratamiento
profiláctico en niños con cáncer que reciben quimioterapia.
La recuperación de la cuenta de neutrófilos en ambos grupos es similar al día 21
después del ciclo de quimioterapia; sin embargo, en los días 1 y 7 después de la
aplicación de los factores estimulantes el pegfilgrastim produce un mejor efecto.
La frecuencia de neutropenia, neutropenia grave y neutropenia prologada son
similares en ambos grupos.
El pegfilgrastim disminuye la frecuencia de episodios de fiebre y neutropenia en
pacientes en comparación a filgrastim. Los efectos adversos son muy similares en
ambos fármacos, pero el dolor óseo se presenta más con pegfilgrastim, mientras
que con filgrastim hay más dolor en el sitio de la aplicación.

ANTECEDENTES
La fiebre y neutropenia o neutropenia febril es uno de los diagnósticos de
hospitalización más comunes en los pacientes pediátricos oncológicos, sólo
superado por los ingresos hospitalarios para aplicación de quimioterapia (QT). Cerca
de la mitad de los pacientes con neutropenia febril desarrollan una infección
establecida u oculta, y de un 10 al 30%, desarrollan bacteriemia. La neutropenia es,
por si misma, el principal factor de riesgo para presentar un proceso infeccioso y
febril. Además del número de neutrófilos circulantes, la tasa de disminución del
conteo absoluto de neutrófilos y la duración de la neutropenia son los factores de
riesgo más importantes para su presentación.1 La neutropenia y fiebre se asocian
con una mortalidad del 5 y el 11%. Dependiendo de la intensidad de la neutropenia,
su duración, la velocidad de instauración y otros factores que pueden comprometer
la inmunidad del huésped, se incrementa la posibilidad de infección. Es
prácticamente del 100% si el recuento de neutrófilos ≤ 100 células/mm3 y si se
prolonga más de cuatro semanas.1
La causa principal de neutropenia en los pacientes con cáncer es el tratamiento
antineoplásico; la neutropenia inducida QT es el efecto colateral más frecuente.
Además de las consecuencias clínicas, la neutropenia limita la posibilidad de
mantener el tratamiento antineoplásico intensivo programado en este grupo de
pacientes, lo cual puede tener consecuencias en la efectividad del tratamiento
oncológico.1
Neutropenia se define como la disminución en el número absoluto de neutrófilos
circulantes por debajo de dos desviaciones estándar del valor medio en individuos
normales. Para adultos de raza caucásica, corresponde a cifras inferiores a
1,500/mm3 neutrófilos. Los términos de leucopenia y granulocitopenia pueden
utilizarse como sinónimos de neutropenia. Agranulocitosis significa la ausencia de
granulocitos en sangre, pero se usa como sinónimo de neutropenia severa, es decir,
una cuenta < 500 células/mm3. El grado de neutropenia puede clasificarse de
acuerdo con la cifra de neutrófilos absolutos: neutropenia leve o grado I: 1,000 –
1,500 células/mm3; moderada o grado II: 500 – 1,000; grave o grado III: < 500
células; y neutropenia profunda o grado IV: < 100 células/mm3. Mientras que el
término neutropenia prolongada identifica pacientes con neutrófilos absolutos < 500
cel. /mm3, con duración > 10 días. En tanto que fiebre y neutropenia se considera a

la presencia de una temperatura ≥ 38.3C en dos o más ocasiones durante un
periodo de 12 horas, asociado a una cuenta de neutrófilos < 500 células/mm3.1
En los últimos años, uno de los mayores avances para el apoyo del paciente
oncológico fue la introducción de los factores estimulantes de las colonias de
granulocitos, para elevar la cifra de neutrófilos después de recibir el tratamiento
citotóxico. 2 Estos factores son proteínas que actúan en las células hematopoyéticas
uniéndolas a receptores específicos para el factor estimulante de colonias de
granulocitos-macrófagos en la superficie de precursores celulares de la médula
ósea, resultando en incremento en la proliferación celular, así como en la
diferenciación y activación de la función celular. 3
En la actualidad, los factores estimulantes de colonias de granulocitos se utilizan
para reducir, tanto la severidad y duración de la neutropenia inducida por QT, como
para disminuir la incidencia de neutropenia febril en pacientes con cáncer. En
términos generales, la recomendación principal del uso de los factores estimulantes
de colonias de granulocitos es profiláctica, ya que se comprobado que reducen la
duración de la neutropenia y la incidencia de neutropenia febril en pacientes con
diferentes tipos de neoplasias tratados con QT citotóxica.3
Las guías internacionales para el uso apropiado de estimulantes de colonias de
granulocitos para la prevención de neutropenia inducida por QT han sido
desarrolladas por diferentes grupos, como: American Society of Clinical Oncology
(ASCO), National Comprehensive Cancer Network (NCCN) y la European
Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC). En estas guías, para
pacientes adultos, se indica la forma para determinar el momento para utilizar
factores estimulantes de colonias de granulocitos. De esta forma, la ASCO
recomienda que la administración de factores estimulantes sea preventiva y se
reserve para pacientes sometidos a tratamientos de QT donde se espera una
incidencia de neutropenia febril ≥ 20%; también se señala que el uso de los factores
se debería iniciar entre 24 y 72 horas después de la administración de QT y
continuarla hasta la recuperación hematológica del paciente (cuenta de neutrófilos
>1,000/mm3). 2,3,4
En los pacientes con una incidencia de fiebre y neutropenia inferior al 20%, la ASCO
recomienda la administración de los factores estimulantes de colonias de
granulocitos si existe alguno de los siguientes factores de riesgo: edad > 65 años,

alteración estado de nutrición, enfermedad avanzada, co-morbilidad asociada,
citopenia por infiltración del cáncer a médula ósea, sexo femenino, cifra de
hemoglobina < 12 g/dL, episodio previo de fiebre y neutropenia, o bien, en casos de
infección activa.2,3 También se considera adecuado emplear de factores
estimulantes como profilaxis secundaria, es decir, en pacientes que presentaron
episodios de neutropenia febril en el ciclo anteriorde tratamiento, en quienes se
retrasó el tiempo para la administración de los ciclos de QT programada, o bien,
cuando hubo necesidad de disminuir la dosis de QT por neutropenia prolongada.
Por el contrario, la ASCO no recomienda el uso de factores estimulantes para los
pacientes donde la neutropenia tendrá corta duración (menos de una semana) o en
los casos que exista fiebre y neutropenia, sin signos de deterioro clínico.2,3
En niños con cáncer, las guías para la aplicación de factores estimulantes de
colonias de granulocitos son un tanto diferentes a los pacientes adultos. Se
recomienda como terapia de soporte o de apoyo en pacientes con tumores sólidos,
ya que la mayor parte de los pacientes pediátricos son tratados con esquemas de
QT que, por lo general, son tratamientos intensivos que generan frecuentemente
mielosupresión severa. La mayor parte de los estudios realizados con factores
estimulantes en niños han tenido como objetivo demostrar reducción en la incidencia
de neutropenia inducida por QT, en estudios donde se analizan controles históricos
o en cursos secuenciales de tratamiento. Los resultados han demostrado, de
manera consistente, acortamiento en la duración del periodo de neutropenia con o
sin descenso en la incidencia de neutropenia febril o necesidad de hospitalización.
La indicación para pacientes pediátricos con leucemias o linfomas se reserva para
pacientes que han entrado a fase de mantenimiento. 5,6
Factores estimulantes de colonias de granulocitos
Debido a los avances en las técnicas de biología molecular se han podido aislar los
genes que codifican los factores de crecimiento esenciales para la supervivencia,
crecimiento y diferenciación de las células progenitoras hematopoyéticas. Tanto el
factor de estimulante de colonias de granulocitos o G-CSF (granulocyte colony
stimulating factor), como el factor de estimulación de colonias de granulocitos y
macrófagos o GM-CSF (granulocyte macrophage colony stimulating factor) son
glucoproteínas que pueden ser sintetizadas por medio de la tecnología del ADN
recombinante, su mecanismo de acción consiste en la unión a los receptores
específicos para el G-CSF humano presentes en los neutrófilos y precursores de

neutrófilos de la médula ósea y sangre periférica estimulando su proliferación y
diferenciación causando un aumento marcado de los neutrófilos en la sangre
periférica en 24 horas de su aplicación. En la actualidad se tienen disponible en el
mercado para su utilización clínica los siguientes factores estimulantes de colonias
de granulocitos: miogramostim, sargramostim, lenogastrim, filgrastim y más
recientemente el pegfilgrastim. 7
Filgrastim
El filgrastim es un factor estimulador de colonias de los granulocitos, obtenido
mediante ingeniería genética a partir de Escherichia coli, el cual estimula la
proliferación y maduración de los precursores de neutrófilos en la médula ósea,
activa a los neutrófilos maduros, y aumenta la quimiotaxis y la fagocitosis.8 La cuenta
de neutrófilos incrementa dentro de las 24 horas después de su administración. En
la práctica clínica, filgrastim se utiliza para recuperar la cuenta de neutrófilos
después de cada ciclo de QT, y para movilizar las células progenitoras
hematopoyéticas hacia la sangre.8
Su administración se ha asociado con una disminución del 20 al 50% de los
episodios de fiebre y neutropenia, en el nadir de la QT; también se ha comprobado
que reduce la duración de la neutropenia inducida por QT y los días de estancia
hospitalaria. Su dosis es de 5 a 10mcg/kg/día, administrado vía subcutánea;
habitualmente se recomienda iniciarlo en el día 4 después de la aplicación de la QT,
a una dosis diaria hasta que la cuenta de neutrófilos absolutos sea mayor a 1,000
células/mm3, durante todos los ciclos de QT. 8
Filgrastim tiene una vida media de 3.5 horas y su eliminación es por vía renal. El
efecto colateral más común es el dolor (normalmente de leve a moderado) a nivel
músculo esquelético, el cual se controla sin problema con analgésicos. Ha sido
utilizado ampliamente desde que se aprobó por la Food And Drug Administration
(FDA) en 1991. 8
En pacientes pediátricos oncológicos, se considera que la efectividad clínica más
importante que ha mostrado filgrastim es en la calidad de vida, observándose
disminución en la incidencia de episodios de fiebre y neutropenia hasta en un 50% y
por ende, en la disminución en las infecciones, en el tiempo de hospitalización, y en
el uso de antibióticos; además porque reduce la toxicidad no mieloide (mucositis). 8

La frecuencia de efectos colaterales de filgrastim ocurre entre el 10 y 29% y en
general son leves. Los síntomas que más se reportan son dolor óseo y en el sitio de
aplicación, también se ha documentado aumento de lactato deshidrogenasa, que
regresa a lo normal al interrumpir tratamiento. 9
A la fecha, tres meta-análisiss han evaluado en forma global la efectividad de
filgrastim como tratamiento profiláctico en niños con cáncer. En estos tres estudios
se han incluidos los ensayos clínicos aleatorizados donde filgrastim se ha
comparado con placebo en pacientes con tumores sólidos y leucemias; los
resultados entre los tres en términos generales son muy similares, determinándose
que filgrastim tiene ventajas sobre placebo.5,10,11 En el más reciente, se incluye el
mayor número de estudios (n = 16), y se reporta que filgrastim disminuye la
incidencia de neutropenia febril (OR 0.591; IC95% 0.431 – 0.810), incrementa el
número de neutrófilos absolutos (media ponderada 3.4, IC95% 1.84 – 4.96),
disminuye la duración de antibióticos (media ponderada -1.97, IC95% -0.35 – -3.59),
pero no modifica la frecuencia de infección documentada (OR 0.747; IC95% 0.518 –
1.079) o la estancia hospitalaria (media ponderada 1.72, IC95% 0.92 – 2.52). 11
Pegfligrastim
El pegfilgrastim es un conjugado obtenido mediante pegilación, lo cual consiste en la
unión covalente de una molécula de polietinilglicol de 20 kilodaltones al extremo N-
terminal de metionina del filgrastim; esta condición le confiere una acción sostenida
o prolongada a filgrastim ya que evita la excreción renal, por lo que su vida media es
de 42 horas.12 Por lo anterior, es suficiente en una dosis única después del ciclo de
QT. Al igual que filgrastim, se introdujo al mercado para el tratamiento de adultos
con cáncer con el fin de disminuir los episodios de neutropenia y sus
complicaciones, así como para evitar retraso en la aplicación de los diferentes ciclos
de QT programados. 12,13
Debido a que la eliminación renal es mínima, la mayor ruta de eliminación del
pegfilgrastim está mediada por receptores en los neutrófilos. Una sola dosis de
pegfilgrastim 100 mcg/kg administrada 24horas después de la QT produce una
concentración pico en plasma de 414 µg/L. El tiempo pico de concentración en el
plasma es de 72 horas. Su vida media promedio varía de 33.2 a 42 horas, y su
velocidad de eliminación en el plasma es de 14ml/h/Kg. Al parecer los efectos

adversos no parecen ser importantes, siendo el dolor óseo el más frecuente, con
una incidencia aproximada del 10%. 14
El conocimiento de la farmacocinética y farmacodinamia del pegfilgrastim, así como
sus efectos granulopoyéticos se debe a estudios realizados en adultos sanos, con
diferentes cuentas de leucocitos, después de admministrar una sola dosis de 30, 60,
100 y 300 µg/kg de peso. El pegfilgrastim ha mostrado una farmacocinética no lineal
y que su depuración aumenta al incrementar la dosis. También se ha observado una
retroalimentación negativa de la concentración sérica del pegfilgrastim al
incrementar la cuenta de neutrófilos, lo cual indica que su vida media comienza a
disminuir una vez que las cifras de neutrófilos ser recuperan. 14
La eficacia y seguridad de pegfilgrastim han sido demostradas en estudiosrealizados en adultos; mientras que los estudios fase I y II realizados en niños
sugieren que es una alternativa segura y eficaz, ya que disminuye la incidencia de
infecciones o los episodios de fiebre y neutropenia en pacientes pediátricos con
tumores sólidos o neoplasias no mieloides. 15
En el presente, la indicación de pegfilgrastim es en pacientes con neoplasias no
mieloides que reciben QT. Fue aprobado por la FDA en enero del 2002, donde se
indica que también puede ser utilizado para profilaxis de neutropenia en pacientes
pediátricos que reciben QT sistémica. Su aprobación se basó en los resultados de
estudios de fase I, II y III en pacientes adultos y en estudios fase I y II en pacientes
pediátricos. De acuerdo a los estudios fase I realizados en niños la dosis
recomendada es de 100 µg/kg, siendo la dosis máxima de 6 mg. Su vía de
administración es subcutánea y sólo es necesaria una dosis única por ciclo de QT. 15
El pegfilgrastim fue usado por primera vez en España en el 2003 en un estudio
multicéntrico, retrospectivo y observacional llamado LEARN, en el cual se
compararon las características de los pacientes adultos con neoplasias no mieloides
en tratamiento con QT que recibían manejo de apoyo con pegfilgrastim o filgrastim.
Fueron 75 pacientes a los que se les administró pegfilgrastim y 111 pacientes a los
que se les administró filgrastim. Se observó que la neutropenia inducida por QT fue
menos frecuente en pacientes que recibieron pegfilgrastim; los episodios de fiebre y
neutropenia se presentaron en un 11% en pacientes que recibieron pegfilgrastim y
en 24% de los que recibieron filgrastim. Con lo anterior se concluyó que en

pacientes adultos una sola dosis de pegfilgrastim de 100 µg/kg es tan efectiva como
el tratamiento con filgrastim a 5 µgr/Kg/d durante 11 días. 16
La evaluación de pegfilgrastim ha seguido y se han publicado diferentes estudios
clínicos. En un meta-análisis reciente se analiza la efectividad de pegfilgrastrim en
comparación con filgrastim como profilaxis primaria para neutropenia en pacientes
con cáncer de mama. Se conjuntaron 11 estudios con 2,282 pacientes en los que se
uso QT con riesgo de fiebre y neutropenia del 15%, ya que en los esquemas se
utilizaron antracíclicos y taxanos. Se determinó que la fiebre y neutropenia fue
menos frecuente en los pacientes que recibieron pegfilgrastrim (OR: 0.124; IC95%,
0.08, 0.194, p< 0.0001), también que hubo menor frecuencia de reducción de la
dosis calculada de QT en los ciclos subsecuentes (OR 0.57; IC95% 0.40 – 0.82),
pero no en el diferimiento de la aplicación de la QT mayor de tres días (OR 0.94;
IC9% 0.72 – 1.23. min).17 En cuanto al efecto en la hospitalización, en un estudio
reciente donde se analizaron 1,193 filgrastrim y 14,570 ciclos de pegfilgrastrim, se
documentó que con pegfilgrastrim los ingresos por complicaciones relacionadas a
neutropenia durante el tratamiento con QT son menores que con filgrastim (OR 0.73;
IC95% 0.59 – 0.91, p = 0.004).18
En los ensayos clínicos aleatorizados realizados en pacientes con cáncer tratados
con pegfilgrastim después de la QT citotóxica se ha observado que pegfilgrastim
tiene efectos secundarios similares a los que ocurren con filgrastrim, con una
incidencia menor al 30%. La reacción adversa más frecuente comunicada es el dolor
óseo (26%), el cual generalmente es leve o moderado y en la mayoría de los
pacientes, se controla con analgésicos comunes. Otros efectos adversos con una
incidencia entre el 10 y 29% son el dolor en el sitio de la inyección, cefalea,
artralgias, mialgias, dolor de espalda, de extremidades y en el cuello. También se ha
reportado elevación transitoria de la deshidrogenasa láctica y fosfatasa alcalina. 14,15
En la literatura existe el reporte de un caso de un paciente pediátrico al que se le
administró pegfilgrastim a dosis altas (200 µg/K/día), lo que ocasionó
hiperlecucocitosis, síndrome de fragilidad capilar con retención de líquidos, así como
infiltrado pulmonar. El paciente fue manejado con la suspensión del fármaco,
oxigeno y esteroides, con lo cual hubo buena respuesta. 19

Pegfilgrastim en pacientes pediátricos
En pacientes pediátricos se han realizado pocos estudios sobre la efectividad del
pegfilgrastim, los cuales, en general, son series de casos. A continuación se
describen los estudios publicados hasta la fecha: el primer estudio publicado fue el
Te Poele, et al. en el año 2005, en el cual se administró pegfilgrastim a siete
pacientes pediátricos con tumores sólidos (meduloblastoma, tumor de Wilms,
neuroblastoma, rabdomiosarcoma embrionario y enfermedad de Hodgkin), de los
cuales cuatro estaban en recaída; el tipo de QT los hacía tener riesgo de desarrollar
neutropenia prolongada por más de siete días. Se administró pegfilgrastim en 32
ciclos de QT a dosis de 6 mg en pacientes con peso mayor de 45 Kg y a 100 µg/kg
en niños menores de 45 Kg. De los 32 ciclos evaluados, hubo solamente dos
diferimientos de QT (6%) por neutropenia. La neutropenia febril se presentó en siete
ciclos (22%), pero todos los pacientes se recuperaron exitosamente. En este
estudio, los autores mencionan que la trombocitopenia fue el mayor factor limitante
para la adherencia a los esquemas QT en el 25% de los episodios. En vista que la
trombocitopenia grado IV había sido descrita en < 5% de los estudios previos con
pegfilgrastim o filgrastim, se menciona que la alta frecuencia de este evento adverso
puede ser secundario a problemas de hematopoyesis en el grupo estudiado, ya que
como se mencionó más de la mitad de los pacientes incluidos estaban en recaída. 20
También en el 2005, en un estudio descrito como ensayo clínico cruzado realizado
por Wendelin et al. Se incluyeron cinco niños menores de 18 años con diagnóstico
de sarcoma de Ewing, que recibieron tratamiento con QT con VIDE (vincristina,
ifosfamida, doxorrubicina, etoposido) VAI (vincristina, actinomicina D, ifosfamida) o
VAC (vincristina, actinomicina D, ciclofosfamida). En el estudio se aplicó de forma
alterna filgrastim o pegfilgrastim. Se analizaron un total de 58 ciclos de QT, 29 en
cada grupo. La duración de neutropenia grado IV después del esquema VIDE con
pegfilgrastim en promedio fue de 6.l días, en comparación con 5.9 días del filgrastim.
Mientras que con VAI y VAC, la duración media de neutropenia severa fue de 0.4
días con pegfilgrastim y de 0.9 días con filgrastim. Aún cuando se describe que en el
78% de los ciclos de pacientes que recibieron VIDE y pegfilgrastim presentaron
neutropenia febril, mientras que con filgrastim fue en el 56%, no se aclaro el número
de ciclos con este tipo de QT. También se reporta que con los esquemas VAI o VAC,
la incidencia de neutropenia febril fue del 0% con pegfilgrastim y de 5% con
filgrastim. El promedio de número de días con neutropenia febril después de VIDE

fue de 1.4 días con pegfilgrastim, y de 1.3 con filgrastim; mientras que con los
esquemas VAI y VAC el tiempo de neutropenia febril fue de un día. En general,
ambos estimulantes de colonias de granulocitos fueron bien tolerados, ya que
solamente hubo un caso de dolor óseo en un paciente con pegfilgrastim y ninguno
con filgrastim. No hubo diferencias entre los grupos en cuanto al número de
leucocitos, plaquetas o de la fórmula roja. 21
En el 2007, por André et. al. Describen un estudio prospectivo longitudinal donde se
incluyeron 28 niños con tumores sólidos y un peso mayor de 40 Kg tratados con QT
mielotóxica, de septiembre del 2003 a diciembre de 2005. Se administró una dosis
única a 100 µg/kg de pegfilgrastim 48 a 72 horas después del término del
tratamiento quimioterapéutico, con una dosis máxima de 6 mg. Se analizaron en
total 126 dosis administradas de pegfilgrastim (aproximadamente 4 por paciente), y
se determinó que la incidencia de neutropenia grado IVfue del 48%, con una media
de duración de tres días; neutropenia febril se presentó en 18/126 (14%) esquemas.
Sólo 5/126 (3.9%) cursos de QT se tuvieron que retrasar, y ocurrió en cuatro
pacientes; en dos fueron secundarios a neutropenia febril. Los eventos adversos
más frecuentes fueron dolor óseo en 4/126 (3%) aplicaciones, cefalea en dos
ocasiones en un mismo paciente, y dolor en el sitio de administración en dos
casos.22
En el estudio prospectivo de Dallorso S, et al., en el año 2008, donde el objetivo fue
evaluar la eficacia y tolerabilidad del pegfilgrastim en niños con cáncer, se incluyeron
28 niños (13 hombres y 15 mujeres) menores de 18 años con escala de Lansky
mayor de 50, en quienes se aplicó un total de 32 ciclos de QT. Los diagnósticos de
los pacientes fueron los siguientes: neuroblastoma (n = 14), osteosarcoma (n = 6),
sarcoma de Ewing (n = 2), meduloblastoma (n = 2), tumor germinal de sistema
nervioso central (n = 1), tumor de Wilms (n = 1), sarcoma renal de células claras (n =
1) y linfoma no Hodgkin (n = 1). El intervalo entre el diagnóstico y la aplicación de
pegfilgrastim fue de 9 meses. Los esquemas de QT que recibieron fueron:
ciclofosfamida y etoposido (n = 14); topotecan, vincristina y doxorrubicina (n = 12); y
ifosfamida, carboplatino y etoposido (n = 2). Después de cada ciclo de QT se
administró una dosis de pegfilgrastim de 100 µg/Kg y para determinar su efecto, se
tomó control de la cifras de neutrófilos totales al terminar la QT, el día de aplicación
del pegfilgrastim y, posteriormente, tres veces por semana hasta alcanzar cifra de
neutrófilos considerada como normal. En los resultados se observó que hubo 13

(40.6%) episodios de fiebre y neutropenia, así como 27 (84%) episodios de
neutropenia sin fiebre, con una duración promedio de 2.1 días. En cuanto a eventos
adversos, solamente se describió un evento de dolor óseo que se controló con
paracetamol. 23
Finalmente, el estudio más reciente fue el de Borinstein y col., el cual fue
retrospectivo y se revisaron 47 expedientes clínicos de pacientes que recibieron QT
y pegfilgrastim. El sarcoma fue el diagnóstico más frecuente (63%), ya que se
incluyeron pacientes con osteosarcoma, sarcoma de Ewing, rabdomiosarcoma y
sarcoma de tejidos blandos; pero también hubo pacientes con neuroblastoma o con
enfermedad de Hodgkin. Se evaluaron los primeros cuatro cursos de QT en los 47
pacientes (176 cursos en total) entre enero del 2007 a junio del 2008. La dosis de
pegfilgrastim fue de 100 µg/Kg (dosis máxima de 6 mg), que se administró 24 a 48
horas después de completar ciclo de QT. Fueron 25 mujeres y 22 hombres, cuya
edad varió de 2 meses hasta 23 años (43/47 fueron menores de 18 años). El efecto
del pegfilgrastim se evaluó mediante la determinación de la cuenta de neutrófilos
después entre 7 y 10 días después de la QT; posteriormente cada 2 a 5 días hasta
que se los neutrófilos llegaron a valores normales. En los resultados se observó que
la neutropenia grave (< 200 células/ml) ocurrió en el 57% de los ciclos, que en el
28% hubo neutropenia febril, y que el diferimiento en la aplicación del siguiente ciclo
de QT fue en el 9%. Si bien, no se observaron efectos adversos secundarios al
pegfilgrastim, se menciona que hubo leucocitosis (leucocitos totales > 11,000
células/ml) en el 73% de los pacientes, pero sin que tuviera alguna implicación
clínica. No se reportaron casos de ruptura esplénica, síndrome de dificultad
respiratoria aguda, reacciones de hipersensibilidad o anafilácticas con la
administración de pegfilgrastim.24

JUSTIFICACIÓN

La utilización de factores estimuladores de colonias de granulocitos como el
pegfilgrastim es una recomendación plasmada en las guías internacionales como
terapia de apoyo en el paciente con cáncer que recibe quimioterapia mielosupresora,
ya que estos factores han demostrado que disminuye el número de eventos de
neutropenia, así como los internamientos por neutropenia y fiebre. Sin embargo, de
los diferentes factores estimulantes de colonias de granulocitos disponibles, en
nuestro medio solamente tenemos al alcance a filgrastrim, que aún cuando ha
mostrado su utilidad, su administración debe ser diaria, por lo que se requiere de
visitas frecuentes a la clínica u hospital. Esto se dificulta en pacientes que provienen
de otros estados de la República Mexicana y que tienen problemas para
transportarse o dependan de cuidadores para su tratamiento. En contraposición está
pegfilgrastim que por requerir sólo una dosis por cada ciclo de QT, lo hace un
medicamento más sencillo para su aplicación, ya que en sólo es necesaria una sóla
dosis, en comparación con las 5 a 10 dosis por ciclo requeridas con filgrastrim. Es
importante mencionar que en nuestro hospital la mayoría de los pacientes residen
fuera del Distrito Federal y son de escasos recursos, lo cual dificulta la aplicación
cada 24 horas de filgrastim en su lugar de origen; además que este medicamento no
está disponible en todos los Hospitales Generales de Zona del interior de la
República, por lo que el pegfilgastrim podría ser una alternativa más práctica en
estos pacientes. Lo anterior podría resolverse, siempre y cuando se demostrara que
pegfilgrastim y filgrastim en niños con cáncer tienen efectividades similares; ante la
falta de estudios comparativos realizados de manera prospectiva. Este protocolo
pretende resolver esta interrogante.

PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA
En pacientes adultos con cáncer se ha demostrado la efectividad del pegfilgrastim
como terapia de apoyo a los pacientes que reciben QT, ya que disminuye la
frecuencia de neutropenia y neutropenia febril, por lo que en la actualidad su
utilización es una práctica recomendada en las guías internacionales.2, 3
Los estudios realizados en niños donde se ha evaluado pegfilgrastrim son pocos, y
la mayoría son series de casos, por lo que hasta el momento no se conoce si
pegfilgrastrim si su efectividad es comprable o mejor que filgrastrim. Este último
factor estimulante de colonias de granulocitos, en la actualidad, es la terapia de
apoyo que se utiliza en la mayoría de los niños con tumores sólidos que reciben QT
intensiva, ante la falta de otras alternativas. Por la anterior surge la siguiente.
Pregunta de investigación
¿Cuál es el la efectividad y seguridad del pegfilgrastim en pacientes pediátricos con
cáncer comparada con el filgrastim para la prevención de la neutropenia derivada del
tratamiento con quimioterapia?

HIPÓTESIS GENERAL
El pegfilgrastim es más en efectivo que el filgrastim para disminuir la frecuencia de
eventos de neutropenia en pacientes pediátricos que reciben tratamiento con
quimioterapia.
HIPÓTESIS ESPECÍFICAS
1. El uso de pegfilgrastim reduce la frecuencia de neutropenia sin fiebre en un
20% en comparación con filgrastim.
2. El uso de pegfilgrastim reduce la frecuencia de los episodios de fiebre y
neutropenia en pacientes pediátricos con cáncer en un 20% comparada con
el filgrastim.
3. El pegfilgrastim reduce la frecuencia de los episodios de neutropenia
prolongada en un 15% comparada con el filgrastrim.
4. El uso de pegfilgrastrim disminuye el diferimiento en la administración de los
ciclos de quimioterapia posteriores reduciéndolos en aproximadamente el
15% en comparación al filgrastrim.

OBJETIVO GENERAL
Determinar la efectividad y seguridad del pegfilgastrim en pacientes pediátricos con
cáncer en comparación con los que reciben filgrastrim.
OBJETIVOS ESPECÍFICOS
1. Comparar la frecuencia de episodios de neutropenia sin fiebre de pacientes
pediátricos con cáncer entre filgrastim o pegfilgrastim.
2. Comparar la frecuencia de episodios de fiebre y neutropenia de pacientes
pediátricos con cáncer entre filgrastim o pegfilgrastim.3. Comparar la frecuencia de episodios de neutropenia prologada secundaria a QT
en pacientes que estén recibiendo tratamiento con pegfilgrastim o filgrastim.
4. Comparar la frecuencia de diferimiento en la administración de los ciclos de QT
posteriores en pacientes que reciban filgrastim o pegfilgrastim.

PACIENTES, MATERIALES Y MÉTODOS
Lugar donde se desarrollo el estudio: Servicio de Oncología Pediátrica, de la
UMAE Hospital de Pediatría del Centro Médico Nacional Siglo XXI, del Instituto
Mexicano del Seguro Social (IMSS) a partir 1º de noviembre del 2009.
Diseño de estudio: Ensayo clínico controlado y aleatorizado.
Población de estudio: Pacientes pediátricos con tumores sólidos que recibieron QT
en esta unidad.
Criterios de selección
a) Criterios de inclusión:
1. Pacientes pediátricos con diagnóstico inicial de cualquiera de los siguientes
tumores sólidos:
a. neuroblastoma,
b. tumor del sistema nervioso central,
c. rabdomiosarcoma,
d. sarcoma de Ewing,
e. otros sarcoma de partes blandas,
f. osteosarcoma,
g. tumor neuroectodérmico primitivo,
h. retinoblastoma o
i. hepatoblastoma
2. Edad: de dos a 16 años.
3. Pacientes de ambos sexos.
4. Pacientes programados a recibir cualquiera de los siguientes esquemas de
QT:
a. ifosfamida + carboplatino + etoposido (ICE),
b. VP16 + ifosfamida + cisplatino (VIP),
c. vincristina + actinomicina-D + ciclofosfamida + epirrubicina (VAC-EPI),
ciclofosfamida + VP16 (CFA-VP16),
d. cisplatino + epirrubicina (CDDP-EPI) o
e. ciclosfofamida + epirrubicina + cisplatino.
5. Con escala de calidad de vida de Lansky mayor de 50 puntos. 25
6. Que no acepten participar en el estudio.
b) Criterios de exclusión:
1. Que hayan recibido tratamiento previo con QT o radioterapia.
2. Antecedente de enfermedad autoinmune (como lupus eritematoso o artritis
reumatoide)
c) Criterios de eliminación:
1. Cambio del esquema de quimioterapia por progresión tumoral dentro de los
primeros cuatro meses después del inicio del tratamiento con QT.
2. Abandono al tratamiento.
3. Muerte.

Tamaño de la muestra: Se incluyeron 28 pacientes oncológicos pediátricos con
tumores sólidos: De los cuales 14 pacientes pertenecían al grupo que recibe
pegfilgrastim y 14 pacientes al grupo que recibe filgrastim. Este cálculo se basó en
los criterios de Gehan para los estudios fase III de Oncología Pediátrica. 26
Este número de participantes fue suficiente para lograr los objetivos del estudio, ya
que las diferencias entre los grupos se identificaron en base en el número de ciclos,
es decir, como fueron 14 pacientes por grupo y cada paciente se analizo por 4
ciclos, entonces habrá 56 ciclos para el grupo de filgrastim y 56 ciclos de grupo de
pegfilgrastim. Asimismo se hizo un cálculo de tamaño de muestra con el paquete
estadístico EPIDAT versión 2.1, considerando un alfa de 0.05, beta de 0.10 y una
diferencia del 20% (delta) y se determinó que se requieren como mínimo 18 ciclos
por grupo.
Definición de variables
Independientes
Tipo de factor estimulante: Tipo de factor estimulador de granulocitos empleado.
Escala de medición: cualitativa, nominal.
Unidades de medición: Filgrastim, Pegfilgrastim
Esquema QT utilizada: Esquema citotóxico empleado para el tratamiento del cáncer
de acuerdo al protocolo.
Escala de medición: cualitativa, nominal.
Unidades de medición: ICE, VIP, VAC-EPI, CFA/VP16, CDDP-EPI, CFA+Epi+CDDP.
Tipo de tumor: Diagnóstico histopatológico obtenido del reporte oficial.
Escala de medición: cualitativa, nominal.
Unidades de medición: Osteosarcoma, tumor de sistema nervioso central,
neuroblastoma, tumor neuroectodérmico primitivo, tumor de células germinales,
otros sarcomas de partes blandas.

Dependientes
Cuenta absoluta de neutrófilos: Número total de neutrofilos obtenida de la biometría
hematica (BH) después del término de ciclo de QT.
Escala de medición: Cuantitativa continúa.
Unidades de medición: Número de células por mililitro.
Neutropenia secundaria a QT: Número de neutrófilos totales < 1,500 células dentro
de los 21 dias consecutivos después de haber dado un ciclo de QT.
Escala de medición: Cualitativa, nominal.
Unidades de medición: Presente/ausente.
Neutropenia febril: presencia de fiebre de más de 38.5oC en dos o más ocasiones en
un periodo de 24 horas, junto con la documentación de neutropenia.
Escala de medición: Cualitativa, nominal.
Unidades de medición: Presente/ausente.
Neutropenia prolongada: Neutropenia por más de 10 días a partir del día en que se
realice el diagnóstico de neutropenia.
Escala de medición: Cualitativa, nominal.
Unidades de medición: Presente/ausente.
Diferimiento en la aplicación del siguiente ciclo de QT programado: Diferir una
semana el ciclo de QT que se tenía programado debido a neutropenia.
Escala de medición: Cualitativa, nominal.
Unidades de medición: Si /no.
Efectos adversos: Síntomas o signos indeseables que se presenten después de los
primeros 7 días de la aplicación del filgrastim o pegfilgrastim.
Escala de medición: Cualitativa, nominal
Unidades de medición: Dolor óseo, dolor músculo-esquelético, dolor en el sitio de la
aplicación.

Confusión
Numero de ciclos de QT: Número de ciclo de QT en el cual se aplica el factor
estimulante de colonias.
Escala de medición: Cualitativa, nominal.
Unidades de medición: ciclo 1, 2 ,3 ó 4.
Universales
Sexo: Género asignado en el expediente clínico.
Escala de medición: Cualitativa
Unidades de medición: Femenino, masculino.
Edad: Años cumplidos desde el nacimiento hasta el inicio del tratamiento
Escala de medición: Cuantitativa, continúa.
Unidades de medición: Años.

DESCRIPCIÓN GENERAL DEL ESTUDIO
1. Antes del inicio del estudio, el protocolo fue autorizado por la Comisión Nacional
de Investigación Científica del Instituto Mexicano del Seguro Social.
2. Después de la aprobación, a los padres de los pacientes pediátricos que
cumplieron los criterios de selección, se les invito a participar. En cuando
aceptaron se solicitó que firmaran la carta de consentimiento informado (Anexo
1), y a los niños mayores de ocho años la carta de asentimiento (Anexos 2).
3. La asignación de tratamiento con pegfligrastrim o filgrastrim fue aleatoria. La
aleatorización se realizó por bloques de 4 (2 por cada factor estimulante). De
esta forma, hubo siete bloques para alcanzar la muestra de 28 pacientes.
4. Antes del inicio del estudio, se realizó el sorteo de los 28 pacientes. Para
mantener el ocultamiento de la aleatorización entre los médicos tratantes, un
médico independiente (MAVK) mantuvo en sobres cerrados el tipo de
medicamento a administrar.

5. Cada paciente recibió pegfligrastrim o filgrastrim durante los 4 ciclos de QT a
evaluar. Los que reciben pegfilgrastim y son menores de 45 kg se les administro
una dosis de 100mcgr-kg y los que pesan más de 45kg una dosis máxima de
6mg a las 24 hrs de terminado su ciclo de quimioterapia. Los que recibieron
filgrastim recibieron una dosis de 100mcgr-kg-dia por 5 dias y como dosis
máxima 300mcgr, iniciando al 4to dia de terminada su quimioterapia.
6. Uno de los investigadores (SEAA) administró las dosis de pegfilgrastim; mientras
que los pacientes asignados a filgrastim, la administración fue por el personal de
enfermería asignado al servicio de QT ambulatoria.
7. Los padres de los pacientes anotaron en un diario los posibles efectos
colaterales de los medicamentos, y registraron la temperatura corporal tres veces
al día, los primeros 14 días después de la QT.
8. La cuenta de neutrófilos fue medida en el laboratorio central del Hospital de
Pediatría al siguiente día de aplicación de cualquiera de los dos factores
estimulantes y, posteriormente, cada tercer díahasta que el número de
neutrófilos absolutos fue mayor a 1,000. Al llegar a este nivel, se programó una
toma cada 7 días hasta llegar al siguiente ciclo de QT. El personal de laboratorio
se mantuvo cegado al tipo de fármaco.
9. Toda la información se registró en hojas de recolección de datos (Anexo 3).
PROCEDIMIENTOS
El grupo que recibió pegfilgrastim (Anexo 4)
Aplicación del medicamento
Pegfilgrastrim (Neulastim laboratorio Roche) se aplicó con técnica estéril, en la
región deltoidea, vía subcutánea en una sólo ocasión. Su administración fue a las 24
horas de haber terminado el ciclo de QT, y se logro aplicar ya sea en hospitalización
o en el área de Quimioterapia Ambulatoria. La dosis del medicamento fue calculada
a 100 µg por kilo de peso corporal, siendo una dosis máxima de 6 mg. El fármaco
viene en una jeringa precargada con 6 mg con 0.6 ml.

Exámenes de laboratorio
a) Se tomaron una muestra de sangre de 2 mililitros para medir la cuenta de
neutrófilos a las 24 horas de la aplicación de pegfilgrastrim y después cada
tercer día hasta que la cifra de neutrófilos absolutos estuviera > 1000/mm3.
Posteriormente se tomó una biometría hemática semanal para determinar la
cantidad de neutrófilos absolutos por 3 semanas, excepto para pacientes que
recibieron esquema de ICE (ifosfamida, carboplatino y etoposido) y CDDP-
EPI (cisplatino, epirrubicina), ya que la recuperación medular es más lenta por
lo que a estos pacientes fue hasta la cuarta semana. Los pacientes foráneos
se tomaron biometrías en hospitales de zona correspondiente a su lugar de
origen pero también en el IMSS.
b) De acuerdo con el esquema de QT, al día 14 o 21 se tomaron otros 2
mililitros de sangre para cuantificar creatinina sérica, urea, transaminasas y
deshidrogensa láctica.
Vigilancia en su domicilio:
a) A los padres de los pacientes incluidos se capacitó para la toma de la
temperatura corporal (axilar) con termómetro de mercurio; asimismo durante
la capacitación se les indicó la posibilidad de que los pacientes presenten los
siguiente efectos adversos al factor estimulante: dolor óseo, dolor muscular
(en cuello o extremidades), dolor o sensibilidad en el sitio de aplicación. Una
vez capacitados, se les otorgó una libreta donde deberán registrar
diariamente la temperatura corporal 3 veces al día en su domicilio hasta el día
14 de haber concluido la QT. Asimismo, se registraron los posibles efectos
adversos en el día que ocurrieron.
b) En el caso que el paciente presentara una temperatura corporal mayor de
38oC, los padres fueron instruidos para traer al paciente al servicio de
urgencias del Hospital de Pediatría.
c) En los casos que los padres trajeron al paciente a urgencias, además de
registrarlo en su libreta, lo comunicaron vía telefónica con uno de los
investigadores (SEAA).

d) En el momento de las consultas programadas al servicio de Oncología,
además de revisar la libreta, a los padres se les interrogó intencionadamente
sobre los posibles efectos colaterales.

Vigilancia durante hospitalización:
Los pacientes participantes en el estudio que al acudir al servicio de Urgencias del
Hospital de Pediatría requirieron ser hospitalizados, por motivos diferentes a la
aplicación de la QT, fueron vigilados desde su ingreso hasta su egreso. De manera
particular fueron los pacientes que desarrollaron neutropenia y fiebre.
Vigilancia para el paciente que solo desarrolle neutropenia
Se le hizo primero una exploración física completa, se determinó el grado de
neutropenia, se descartó proceso febril, se le instaló tratamiento con estimulantes de
colonias de granulocitos con filgrastim a razón de 10 mcgr/kg/dia con una dosis
máxima de 300 mcgr cada 24 h subcutáneo. Se le tomó biometría hematica cada
tercer dia y se suspendió el tratamiento cuando la cifra de neutrofilos absolutos
estuvo arriba de 1000 células/mm3. (Anexo 6)
Vigilancia para el paciente que desarrolle fiebre y neutropenia
En el paciente que se corroboró fiebre así como neutropenia, se le llevó a cabo una
exploración física completa, se determinó el grado de neutropenia, se le tomaron dos
cultivos periféricos y en caso de tener catéter de puerto o catéter central se le tomó
hemocultivo del catéter también, se le inició tratamiento antimicrobiano empírico de
acuerdo con las guías de este Hospital. La toma de biometrías hematicas igual fue
cada tercer día hasta ver que la cifra de neutrofilos absolutos fuera superior a 1,000
células/mm3; en cuanto esto sucedió, el filgrastim se suspendió (Anexo 6).
El grupo que recibió filgrastim (Anexo 5)
Aplicación del medicamento
Filgrastrim (Inmunef-Teva) se aplicó con técnica estéril, en la región deltoidea, vía
subcutánea en cinco ocasiones. La primera dosis fue administrada a día 4 de haber
terminado el ciclo de QT, y se aplicó en el área de Quimioterapia Ambulatoria por
personal de enfermería, o bien, en el hospital general de zona que le correspondiera
al paciente que viene de otro estado. La dosis del medicamento fue calculada a 10

µg por kilo de peso corporal, siendo una dosis máxima de 300 µg. El fármaco viene
en una vial de 1 ml que contiene 300 µg.
Exámenes de laboratorio
a) Se tomó una muestra de sangre de 2 mililitros para medir la cuenta de
neutrófilos a las 24 horas de la aplicación de la quinta dosis de filgrastrim y
después cada tercer día hasta que la cifra de neutrófilos absolutos estuvo >
1000/mm3. Posteriormente se tomó una biometría hemática semanal para
determinar la cantidad de neutrófilos absolutos por 3 semanas, excepto para
pacientes que recibieron esquema de ICE (ifosfamida, carboplatino y
etoposido) y CDDP-EPI (cisplatino, epirrubicina), ya que la recuperación
medular es más lenta por lo que a estos pacientes la aplicación de QT fue
cada 4 semanas. Los pacientes foráneos se tomaron biometrías en hospitales
de zona correspondiente a su lugar de origen pero también en el IMSS.
b) De acuerdo con el esquema de QT, al día 14 o 21 se tomaron otros 2 mililitros
de sangre para cuantificar creatinina sérica, urea, transaminasas y
deshidrogensa láctica.
Vigilancia en su domicilio:
a) A los padres de los pacientes incluidos se capacitó para la toma de la
temperatura corporal (axilar) con termómetro de mercurio; asimismo durante
la capacitación se les indicó la posibilidad de que los pacientes presenten los
siguiente efectos adversos al factor estimulante: dolor óseo, dolor muscular
(en cuello o extremidades), dolor o sensibilidad en el sitio de aplicación. Una
vez capacitados, se les otorgó una libreta donde deberán registrar
diariamente la temperatura corporal 3 veces al día en su domicilio hasta el día
14 de haber concluido la QT. Asimismo, registraron los posibles efectos
adversos en el día que ocurrieron.
b) En el caso que el paciente presentara una temperatura corporal mayor de
38oC, los padres fueron instruidos para traer al paciente al servicio de
urgencias del Hospital de Pediatría.
c) En los casos que los padres trajeron al paciente a urgencias, además de
registrarlo en su libreta, lo comunicaron vía telefónica con uno de los
investigadores (SEAA).

d) En el momento de las consultas programadas al servicio de Oncología,
además de revisar la libreta, a los padres se les interrogó intencionadamente
sobre los posibles efectos colaterales.
Vigilancia durante hospitalización:
Los pacientes participantes en el estudio que al acudir al servicio de Urgencias del
Hospital de Pediatría requirieron ser hospitalizados, por motivos diferentes a la
aplicación de la QT, fueron vigilados desde su ingreso hasta su egreso. De manera
particular fueron los pacientes que desarrollaron neutropenia y fiebre.
Vigilancia para el paciente que solo desarrolle neutropenia
Se le hizo primero una exploración física completa, se determinó elgrado de
neutropenia, se descartó proceso febril, se le instaló tratamiento con estimulantes de
colonias de granulocitos con filgrastim a razón de 10 mcgr/kg/dia con una dosis
máxima de 300 mcgr cada 24 h subcutáneo. Se le tomó biometría hematica cada
tercer dia y se suspendió el tratamiento cuando la cifra de neutrofilos absolutos
estuvo arriba de 1000 células/mm3. (Anexo 6)
Vigilancia para el paciente que desarrolle fiebre y neutropenia
En el paciente que se corroboró fiebre así como neutropenia, se le llevó a cabo una
exploración física completa, se determinó el grado de neutropenia, se le tomaron dos
cultivos periféricos y en caso de tener catéter de puerto o catéter central se le tomó
hemocultivo del catéter también, se le inició tratamiento antimic2obiano emp-rico $e
acUerdo con las guías de estE Hospital. La to-a de bioMet2ías hematiCas Igual
FuE�CaDA�t%rCer día hASta ver q5e la cifra de Neutrofilos absolutos fuera
superior a 1,000 células/mm3; en cuantO esto sucedió, el filgrastim se suspendió
(Anexo 6).
Duración del estudio:
Los ciclos de quimioterapia a evaluar fueron los primeros 4 por paciente en total
debido a que una vez que se inicia el tratamiento de QT a un paciente, la primera
evaluación integral de la respuesta a este tratamiento se realizo al término del cuarto
ciclo. Si se considera que el paciente está teniendo una respuesta favorable,
entonces continúa con el mismo esquema de quimioterapia, de lo contrario,
entonces se decide modificar el tipo de QT. En otras ocasiones, después de los

primeros 4 ciclos de QT, el paciente se envía a otro tipo de modalidad de
tratamiento, la radioterapia o la cirugía.
El estudio se programó finalizar cuando el paciente número 28 termino su cuarto
ciclo de QT.

ANÁLISIS ESTADÍSTICO
Análisis descriptivo. Se calcularon medidas de tendencia central y de dispersión de
acuerdo con la escala de medición de las variables. Para las cualitativas, números
absolutos y porcentajes; para las variables cuantitativas se utilizó mediana como
medida de tendencia central y como medidas de dispersión límites intercuartílicos
(LIC), así como valor mínimo y máximo, ya que no tuvieron una distribución
semejante a la normal.
Análisis inferencial. Para la comparación entre grupos de las variables cualitativas se
utilizo Chi-Cuadrada o prueba exacta de Fisher; para las cuantitativas la prueba U
Mann-Whitney.
Valores de p < 0.05 se consideraron estadísticamente significativos. Para realizar los
diferentes análisis se utilizó el paquete estadístico SPSS versión 13.0 (Chilaco, Ill).

ASPECTOS ÉTICOS
a) Riesgo de la investigación:
Este estudio, de acuerdo con el artículo 17 del Reglamento de Investigación de la
Ley General de Salud en Materia de Investigación corresponde a un estudio con
riesgo mayor que el mínimo, ya que se trata de un ensayo clínico aleatorizado. En la
actualidad se conoce que filgrastim y pegfilgrastrim son seguros y efectivos en
adultos para la prevención episodios de neutropenia y neutropenia febril, pero en
población pediátrica esto no es claro. Ambos fármacos han sido aprobados por la
COFEPRIS, pero hasta el momento pegfilgrastrim no se ha incorporado al cuadro
básico del IMSS. Debido a que no se han reportado estudios pegfilgrastrim en
menores de 2 años, la inclusión de pacientes fue solamente en los mayores de esta
edad. La forma de evaluar el efecto de cualquiera de los dos medicamentos en
estudio, es la forma rutinaria que se recomienda en todo paciente pediátrico con
cáncer y que recibe QT. Para este estudio, se agregaron tres tomas de sangre: una
al día posterior al término de aplicación de los factores estimulantes de granulocitos,
y otras al día 7 y en el día 14 después de la QT. En cada muestra se extrajo un
máximo de 2 mililitros de sangre.

b) Contribuciones y beneficios del estudio para los participantes y la sociedad
en su conjunto: El uso de factores de factores estimulantes de colonias es una
práctica estándar durante el tiempo que los pacientes con cáncer reciben QT. El
beneficio potencial a los participantes de este estudio, podrá ser en el grupo de
pegfilgrastim ya que el número de inyecciones fue menor que con filgrastim, aunado
a los efectos locales que también fue menor.
Los resultados del estudio contribuirán para conocer si pegfilgrastim es igual o mejor
que filgrastim para evitar la incidencia de episodios de neutropenia y neutropenia
febril, así como para evitar el retraso de los diferentes ciclos de QT.
En la actualidad el filgrastim está en el cuadro básico de medicamentos, mientras
que el pegfilgrastim está en proceso para su integración en el cuadro básico
institucional de medicamentos.
c) Confidencialidad: Una vez que los padres aceptaron participar en el estudio,
toda la información generada del protocolo se capturo en formatos previamente
diseñados (Anexo 3), los cuales son independientes del expediente clínico de cada
paciente. Solamente el grupo de investigadores involucrados tuvieron acceso a esa
información. Los formatos se han mantenido bajo resguardo de los investigadores en
lugares seguros. Los datos de las hojas de recolección de datos se vaciaron en base
de datos electrónicas, las cuales no contienen los datos personales de cada
participante.
d) Condiciones en las cuales se solicita el consentimiento: A todos los padres se
solicitó el consentimiento informado; mientras que a los niños con edad igual o
mayor a 8 años se les solicito su participación mediante carta de asentimiento. La
Doctora Susana Elizabeth Anaya Aguirre (residente de Oncología Pediátrica) habló
de manera privada con ambos padres, en un lugar cómodo en presencia de los
testigos. Se explicó sobre en qué consiste el estudio, los fármacos a emplear, los
beneficios, así como los efectos colaterales. Se entregó la carta de consentimiento
informado (Anexo 1) para que la leyeran con detenimiento; en caso de dudas o
preguntas, la Dra. Anaya las resolvió. En caso que los padres lo decidieran, se
llevaron la carta para que la discutieran en su domicilio para que en un plazo no
mayor a 24 horas se pudiera llegar a una decisión. En todo momento se insistió que
no habría problemas en cuanto a la atención del niño(a) en caso de no aceptar

participar en el estudio. En caso de que aceptaron participar, se solicitó que ambos
padres firmen la carta y se les entregó una copia.
Una vez obtenido el consentimiento, los padres y la Doctora Anaya acudieron, en
caso de que le niños fueran mayores de ocho años, a la cama del paciente a
preguntarle si deseaba participar en el estudio, después de haberle explicado en qué
consistía. En caso de existir, se resolvieron las preguntas planteadas por el niño(a).
De asentir en la participación, se le solicitó que escribiera su nombre en la hoja de
asentimiento informado (Anexo 2). También se entregó una copia del asentimiento a
los padres.
e) Forma de selección de los participantes: A partir de la aprobación del estudio,
todos los padres de los pacientes que cumplieron con los criterios de selección se
invitaron a participar en el presente protocolo. La participación de los niños fue
independiente de la religión, de la condición de económica o del nivel educativo de
las familias. La decisión de otorgar filgrastim o pegfilgrastim fue aleatoria, sin la
intervención de los médicos tratantes.

RESULTADOS
Este trabajo corresponde al análisis parcial de los resultados obtenidos con 12
pacientes por cada grupo de tratamiento. En el Cuadro 1 se describen las
características generales de los pacientes; como puede observarse, desde el punto
de vista estadístico, no hubo diferencias entre los dos grupos. La mediana de edad
del grupo de filgrastim fue de 11 años 4 meses,con una variación de 7 años hasta
16 años 2 meses, donde hubo seis pacientes masculinos y seis femeninos. En el
grupo de pegfilgrastim, la edad varió desde 2 años 1 mes hasta 14 años 9 meses,
pero fueron más pacientes femeninos (n = 9, 75%) que masculinos (n = 3, 25%).
Por tipo de neoplasia, la frecuencia también fue similar entre los dos grupos, siendo
el osteosarcoma el tumor más frecuente (n = 8), seguido de los tumores del sistema
nervioso central (n = 7). Por estadio, la mayoría estaban en estadio III (n = 11), sin
haber diferencias entre grupos (p = 0.67). En cuanto a los esquemas de
quimioterapia, en los 12 pacientes hubo ocho diferentes, pero los dos más usados
fueron ifosfamida, carboplatino, etoposido (ICE), y el de cisplatino, epirrubicina
(CDDP/EPI) en 15/24 pacientes (62.5%).
El seguimiento planeado para cada paciente fue de cuatro ciclos, lo cual ocurrió en
nueve pacientes de cada grupo; sin embargo, hubo cinco pacientes que continuaron
con el mismo esquema de factor estimulante hasta el sexto ciclo, porque
continuaban con el mismo esquema de quimioterapia, ese fue el mismo caso de los
seis pacientes con cinco ciclos. Mientras que los seis pacientes que no completaron
fue porque se cambió esquema de quimioterapia en dos casos, porque un paciente
falleció por progresión tumoral después haber completado dos ciclos, o bien, porque
tres pacientes en el momento del cohorte habían completado dos o tres ciclos. No
hubo diferencia entre el número de ciclos entre los grupos (mediana 4 vs. 5, p =
0.52). En total, fueron 50 ciclos de tratamiento con filgrastim y 52 con pegfligrastim.
A continuación, la información de los resultados se presenta por ciclos.

Cuadro 1. Comparación de las características de los niños con cáncer que
recibieron filgrastim o pegfilgrastim.

Característica Filgrastim
(n = 12)
Pegfilgrastim
(n = 12)
P
Edad (meses) 136 (LIC 120-151)* 130 (LIC 27-
156)
0.71
Sexo
Masculino
Femenino

6 (50)
6 (50)

3 (25)
9 (75)

0.40
Lugar de procedencia
Distrito Federal
Chiapas
Querétaro
Otros**

5 (41.6)
1 (8.3)
2 (16.6)
4 (33.3)

2 (16.6)
4 (33.3)
3 (25)
3 (25)

0.73
Tipo de neoplasia
Osteosarcoma
Tumor del sistema nervioso central¥
Tumor de células germinalesδ
Tumor neuroectodérmico primitivo
Sarcoma de partes blandas
Estesio-neuroblastoma
Neuroblastoma

4 (33.3)
3 (25)
3 (25)
2 (16.6)
0
0
0

4 (33.3)
4 (33.3)
1 (8.3)
0
1(8.3)
1(8.3)
1(8.3)

0.40
Estadio
I
II
III
IV

0
3 (25)
6 (50)
3 (25)

0
5 (41.6)
5 (41.6)
2 (16.6)

0.67
Esquema de quimioterapia
ICE
CDDP/EPI
VAC/EPI
PEB
VIP
JEB
DOXO/CDDP
CISCE

3 (25)
4 (33.3)
2 (16.6)
1 (8.3)
0
1 (8.3)
0
1 (8.3)

5 (41.6)
3 (25)
1 (8.3)
1 (8.3)
1 (8.3)
0
1 (8.3)
0

0.68
Número de ciclos por paciente
2 ciclos a,b
3 ciclos a
4 ciclos
5 ciclos
6 ciclos
2 (16.6)
1 (8.3)
5 (41.6)
1 (8.3)
3 (25)
2 (16.6)
1 (8.3)
2 (16.6)
5 (41.6)
2 (16.6)
0.38
a Continúan en tratamiento 2 1
b Fallecieron después segundo ciclo 0 1
Los datos presentan con frecuencias absolutas, entre paréntesis porcentajes. * Mediana y límite inter-
cuartílico (LIC). *Otros: Veracruz, Guerrero, Morelos, Oaxaca, Campeche, Quintana Roo.
¥ Meduloblastoma (n = 4), ependimomas (n = 2), astrocitoma (n = 1). δ Tumor de células germinales
mixto primario de testículo (n = 2) y primarios de ovario (n =2),
ICE: ifosfamida, carboplatino, etoposido, CDDP/EPI: cisplatino, epirrubicina, VAC/EPI: vincristina,
actinomicina D, ciclofosfamida/epirrubicina, PEB: cisplatino, etoposido, bleomicina, VIP: cisplatino,

etoposido e ifosfamida, CFA/VP16: ciclofosfamida, etoposido, JEB: carboplatino, etoposido y
bleomicina, DOXO/CDDP: doxorrubicina liposomal pegilada, cisplatino.

Comparación de la efectividad entre filgrastim y pegfilgrastim
En el Cuadro 2 se presenta la evolución de la cuenta de neutrófilos entre los dos
grupos. Como se observa, en los días 1 y 7, en el grupo de pegfligrastim las
medianas del número de neutrófilos fueron mayores que en el grupo de filgrastim
correspondientes a los días 1 y 12 del ciclo, diferencias que fueron estadísticamente
significativas. A partir del día 14, el comportamiento de las cifras de neutrófilos fue
similar entre los grupos.
Cuadro 2. Comparación de la modificación de la cuenta de número de neutrófilos
(cel/mm3) entre filgrastim y pegfilgrastim.
Día Filgrastim

Mediana (LIC)
Pegfilgrastim

Mediana (LIC)
P
1 2,685 (1,365-3,675) 7,300 (3,400-10,550) <0.001
7 2,350 (1,900-3,600) 4,000 (2,300-8,600) 0.003
14 2,800 (2,100-4,400) 3,700 (2,300-5,850) 0.13
21 3,200 (2,075-4,875) 3,500 (2,635-5,200) 0.25
28 2,100 (1,850-2,400) 3,400 (2,150-5,150) 0.14

Con el propósito de mostrar el comportamiento, se incluye la Figura 1 donde se
describen las medianas de ambos grupos por cada uno de los días evaluados.

En esta grafica se representa la recuperación de neutrófilos: al día 1, 7, 14, 21 y 28 después de la
aplicación de los estimulantes de colonias de granulocitos.
Por su parte, el resumen de las variables para determinar la efectividad se muestra
en el Cuadro 3. Se observó que no hubo diferencia en la frecuencia de neutropenia
sin fiebre (< 1,000 cel. /mm3) entre los dos grupos ya que hubo nueve episodios en
el grupo de filtrastim (18%) y nueve en el de pegfilgrastim (17.3%). Lo mismo
sucedió cuando se analizó el tiempo para la recuperación de neutrófilos (≥ 1,000 cel.
/mm3); la mediana en días fue de seis en ambos grupos (p = 0.93), pero vale la pena
comentar que en el grupo de filgrastim la variación fue de dos a 20 días, mientras
que el grupo de pegfilgrastim fue de cinco a diez días.
Con respecto a la neutropenia grave (< 500 cel. /mm3) también se presentó de forma
similar en ambos grupos; en 2/50 ciclos (4%) del grupo de filgrastim y en 2/52 (3.8%)
del grupo pegfilgrastim. De estos, hubo dos casos de neutropenia profunda (< 100
cel. /mm3) en el primer grupo, y uno en el segundo.
Hubo tres casos de neutropenia prolongada (> 10 días); dos del grupo de filgrastim
(4%) y uno en el grupo de pegfilgrastim (1.9%); la diferencia no fue significativa (p =
0.61).
Cuadro 3. Comparación de las variables de efectividad de la profilaxis con filgrastim
y pegfilgrastim en niños con cáncer.
Característica Filgrastim

(n = 50)
Pegfilgrastim

(n = 52)
p

Frecuencia de neutropenia 9 (18) 9 (17.3) 0.92
Frecuencia de neutropenia grave 2 (4) 2 (3.8) 1.0
Neutropenia prolongada 2 (4) 1 (1.9) 0.61
Frecuencia de neutropenia y fiebre 6 (12) 1 (1.9) 0.05
Diferimiento de quimioterapia 1 (2) 1 (1.9) 1.0
Frecuencia de neutropenia con y
sin fiebre
15 (30) 10 (19.2) 0.20
Los datos presentan con frecuencias absolutas, entre paréntesis porcentajes.
La única variable de efectividad donde hubo diferencia fue en la frecuencia de fiebre
y neutropenia. En el grupo de filgrastim se presentó en seis ciclos (12%) y en uno
(1.9%) en el grupo de pegfilgrastim, la diferencia porcentual fue marginalmente
significativa (p = 0.05).
Finalmente, en cuanto a la frecuencia de diferimiento de quimioterapia, solamente se
observó en dos casos; uno por cada grupo. El caso del grupo de filgrastim fue por
neutropenia prolongada, mientas que el del grupo de pegfilgrastim se relacionó con
infección del catéter permanente, más no por episodio de neutropenia.

Grados de neutropenia en el grupo de Filgrastim

Grados de neutropenia en el grupo de pegfilgrastim

Descripción de los casos de neutropenia en el grupo de pegfilgrastim
Como se comentó, los casos de neutropenia en el grupo de pegfilgrastim fueron en
9/52 ciclos (17.3%), y un caso de neutropenia y fiebre. Tres de los eventos
Grado de Neutropenia Casospresentes por ciclo Porcentaje
Leve 5 ciclos de 50 10%
Moderada 0 ciclos de 50 0%
Severa 2 ciclos de 50 4%
Profunda 2 ciclos de 50 4%
Grado de Neutropenia Casos presentes por ciclo Porcentaje
Leve 3 ciclos de 52 5.7%
Moderada 3 ciclos de 52 5.7%
Severa 2 ciclos de 52 3.8%
Profunda 1 ciclos de 52 1.9%

ocurrieron en un mismo paciente, quien tenía un estesioneuroblastoma en estadio
III, que fue tratado con VIP/VCR. El primer evento lo desarrolló en el segundo ciclo
de quimioterapia y tuvo una duración de seis días; en este paciente fue necesario
utilizar filgrastim como tratamiento por cinco días ya que tenía neutropenia profunda.
El segundo evento de neutropenia fue en el quinto ciclo con duración también de
seis días, pero en esta ocasión el número de neutrófilos fue de 1,300 cel. /mm3. El
tercer evento de neutropenia ocurrió al sexto ciclo, el cual fue similar al primero, en
vista que duró seis y la cuenta de neutrófilos absolutos fue de 300 cel. /mm3. Cabe
señalar que en este paciente no fue necesario diferir en algún momento la
quimioterapia programada.
Otra paciente que desarrolló neutropenia sin fiebre fue una paciente femenino de
dos años de edad, con diagnóstico de meduloblastoma estadio III, catalogada como
de alto riesgo por tumoral residual y edad, esta paciente recibió quimioterapia con
ICE. El evento de neutropenia fue en el primer ciclo, que duró seis días, donde se
documentó neutropenia moderada (800 neutrófilos absolutos [NA]), y si recibió
tratamiento con filgrastim por seis días.
La tercera paciente que tuvo neutropenia correspondió a una niña con diagnóstico
de osteosarcoma no metastásico quien desarrollo tres eventos de neutropenia en el
primero, segundo y cuarto ciclo de quimioterapia con CDDP/EPI. Durante estos
eventos, el grado de neutropenia fue leve (NA 1,300 cel. /mm3), severa (NA 500 cel.
/mm3), y moderada (NA 800 cel. /mm3), que tuvieron una duración de seis, seis y
cinco días respectivamente. Por la cantidad de NA en el segundo y tercer episodio
se administró filgrastim. En ninguno de los tres eventos, hubo diferimiento de
quimioterapia o neutropenia prolongada.
El cuarto caso fue una paciente femenino con neuroblastoma estadio IV por
infiltración a SNC y médula ósea, quien fue tratada con esquema de quimioterapia
con ICE y desarrolló tres eventos de neutropenia. El primero ocurrió en el ciclo inicial
de quimioterapia con una duración de 10 días (neutropenia prolongada) y con NA de
700 cel. /mm3; se brindó tratamiento con filgrastim por 10 días. El segundo evento
fue después de terminar el segundo ciclo de quimioterapia, documentándose
neutropenia leve (NA de 1,300 cel. /mm3) y duró cinco días. El único evento de fiebre
y neutropenia registrado en este grupo de pacientes tratados con pegfilgrastim
corresponde al tercer evento de esta paciente, el cual se presentó en el quinto ciclo
de quimioterapia. La paciente llegó a urgencias con historia de fiebre de evolución y

se detectó neutropenia severa (NA 300 cel. /mm3); se hospitalizó para recibir terapia
antimicrobiana empírica (piperacilina/tazobactam) y tratamiento filgrastim, el cual se
prolongó por siete días cuando llegó a > 1,000 NA. No hubo aislamiento bacteriano,
ni alteración del estado hemodinámico y la duración de la fiebre fue de 48 h.
Descripción de los casos de neutropenia en el grupo de filgrastim
Los casos de neutropenia sin fiebre registrados en el grupo de pacientes tratados
con filgrastim fueron nueve de los 50 ciclos estudiados (18%), y seis (12%) eventos
de neutropenia febril.
Dos eventos de neutropenia sin fiebre se presentaron en una paciente con tumor
neuroectodérmico primitivo estadio III, localizado en el muslo derecho a quien se
indicó esquema con VAC/EPI. El primer evento de neutropenia fue después del
segundo ciclo de quimioterapia, y tuvo una duración de 13 días (neutropenia
prolongada); durante este periodo recibió tratamiento con filgrastim por cinco días en
vista que la una neutropenia fue grave (NA 400 cel. /mm3), pero se recupero antes
del día 21 y no se difirió la quimioterapia. El segundo evento de neutropenia fue al
tercer ciclo y duró siete días; se catalogó como neutropenia profunda (NA 100
cel./mL), y recibió filgrastim por siete días como tratamiento. Además, esta misma
paciente desarrolló dos cuadros de neutropenia y fiebre después del primer y cuarto
ciclo de quimioterapia; de estos, en el primero la cuenta de NA fue de cero y fue
tratada con piperaciclina/tazobactam durante siete días. Los hemocultivos fueron
negativos y la fiebre se mantuvo 48 h. La duración de la neutropenia fue de seis
días, administrándosele filgrastim por cinco días como tratamiento. En el otro evento
de fiebre y neutropenia, la neutropenia fue profunda (NA 100 cel. /mm3 ) y, durante la
hospitalización para el manejo con terapia antimicrobiana empírica, tuvo alteración
del estado hemodinámico por lo que requirió manejo con aminas; sin embargo, los
hemocultivos también fueron negativos. La fiebre persistió durante 72 h y la
neutropenia por 18 días; se dio tratamiento con filgrastim por 10 días y con
piperacilina/tazobactam por siete días. Debido a lo repetitivo de la neutropenia, para
el siguiente ciclo de quimioterapia, se redujo la dosis en 25%.
Otros dos episodios de neutropenia ocurrieron en un paciente con meduloblastoma
estadio IV, quien los desarrolló en el primer y cuarto ciclo. El número de NA fue de
1,387 y 1,100 cel. /mm3, con una duración de dos y cinco días, respectivamente. En
ninguno de los dos eventos recibió tratamiento con filgrastim.

Por su parte, una paciente con osteosarcoma no metastásico con esquema de
quimioterapia de CDDP/EPI, desarrolló fiebre y neutropenia con una cuenta de NA
de 300 cel. /mm3 (neutropenia severa), con una duración de la fiebre de 72 h.
Durante este episodio por hemocultivos hubo aislamiento de Pseudomonas
pseudoalcaligenes, recibiendo ceftazidima y amikacina por 10 días, además de
filgrastim por cinco días, en ningún momento tuvo deterioro del estado
hemodinamico y no se difirió el siguiente ciclo de quimioterapia. Asimismo, en el
tercer ciclo, presentó neutropenia severa (NA 300 cel. /mm3) pero sin fiebre; en esta
ocasión la duración fue de ocho y recibió tratamiento con filgrastim.
Otros dos episodios de neutropenia fueron en un paciente masculino con tumor
neuroectodérmico primitivo, estadio III, con localización en la región cervical, tratado
con VAC/EPI. Desarrolló en ambos eventos neutropenia leve (NA 1100 y NA 1200
cel. /mm3), cuya duración fue de cinco y seis días, respectivamente. No se uso
filgrastim como tratamiento.
Hubo también un paciente masculino con tumor mixto de células germinales primario
de testículo, estadio IV que desarrolló dos eventos de neutropenia. Un primer evento
fue en el primer ciclo, con una neutropenia leve (NA 1300 cel. /mm3) y sólo duró dos
días. El segundo fue después del quinto ciclo de quimioterapia, siendo de
neutropenia profunda (NA 100 cel. /mm3) y con duración de 20 días pero no se le
administró filgrastim; en este episodio se difirió la quimioterapia por tres semanas
hasta la recuperación de neutrófilos.
De los casos de fiebre y neutropenia registrados fue en una paciente con
osteosarcoma de tercio distal de fémur derecho no metastásico, tratada con
CDDP/EPI. Esta paciente desarrolló dos eventos después del primer y segundo ciclo
de quimioterapia; en el primero la neutropenia fue severa (NA 200 cel. /mm3) y se
identificó un absceso en la región geniana, por lo que fue tratada con clindamicina
durante siete días, junto con filgrastim por cinco días. La fiebre solamente estuvo
presente 48 h, sin ocurrir alteración hemodinámica. Los hemocultivos fueron
negativos. En el segundo evento, la neutropenia fue profunda (NA de cero); se utilizó
piperazilina/tazobactam por