Efecto-de-la-administracion-de-acido-docosahexaenoico-sobre-enterocolitis-necrosante-en-neonatos-pretermino

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FACULTAD DE MEDICINA 
DIVISIÓN DE ESTUDIOS DE POSGRADO 
 
INSTITUTO MEXICANO DEL SEGURO SOCIAL 
UNIDAD MÉDICA DE ALTA ESPECIALIDAD 
HOSPITAL DE GINECOLOGÍA Y OBSTETRICIA No. 3 
“DR. VÍCTOR MANUEL ESPINOSA DE LOS REYES SÁNCHEZ” 
CENTRO MÉDICO NACIONAL LA RAZA 
 
 
“EFECTO DE LA ADMINISTRACIÓN DE ÁCIDO 
DOCOSAHEXAENOICO SOBRE ENTEROCOLITIS NECROSANTE EN 
NEONATOS PRETÉRMINO”. 
 
 
T E S I S 
 
PARA OBTENER EL TÍTULO EN LA ESPECIALIDAD DE RAMA DE 
 
NEONATOLOGÍA 
 
 
P R E S E N T A 
 
 DR. AUGUSTO RAFAEL AGUILERA JOAQUÍN 
 
 
ASESORES: 
DRA. MARIELA BERNABE GARCÍA 
DRA. LUISA SÁNCHEZ GARCÍA 
DR. LEONARDO CRUZ REYNOSO 
Financiado por el Consejo Nacional de Ciencia y Tecnología, Salud-2011-
1-161643. 
 
MÉXICO, DF. JULIO 2014 
INSTITUTO MEXICANO DEL SEGURO SOCIAL 
 
UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA DE MÉXICO 
 
 
 
UNAM – Dirección General de Bibliotecas 
Tesis Digitales 
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INSTITUTO MEXICANO DEL SEGURO SOCIAL 
UNIDAD MEDICA DE ALTA ESPECIALIDAD 
HOSPITAL DE GINECOOBSTETRICIA No. 3 
“ DR. VICTOR MANUAL ESPINOSA DE LOS REYES SANCHEZ” 
CENTRO MEDICO NACIONAL LA RAZA 
 
 
 
 
 
DR JUAN CARLOS HINOJOSA CRUZ 
DIRECTOR DE EDUCACION E INVESTIGACION EN SALUD 
 
 
 
 
DRA. MARIELA BERNABE GARCIA 
ASESOR DE TESIS 
INVESTIGADORA PRINCIPAL 
 
 
 
DR LEONARDO CRUZ REYNOSO 
ASESOR DE TESIS 
PROFESOR TITULAR DEL CURSO DE ESPECIALIZACION EN 
NEONATOLOGIA 
 
 
 
 
DRA. LUISA SANCHEZ GARCIA 
INVESTIGADORA ASOCIADA 
JEFE DE DIVISION DE PEDIATRIA 
 
 
 
 
 
DR AUGUSTO RAFAEL AGUILERA JOAQUIN 
RESIDENTE DE SEGUNDO AÑO DE NEONATOLOGIA 
 
 
 
 
 
 
 
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D E D I C A T O R I A 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
A mis pequeños pacientes 
 
 
 
 
 
 
 
“Para los niños trabajamos, porque ellos son los que saben querer, 
porque ellos son la esperanza del mundo”. 
José Martí 
 
 
 
 
 
 
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A G R A D E C I M I E N T O S 
 
 
 
 
A Dios por guiar mis pasos y permitirme concluir una meta más. 
A mis padres Rafael y Cecilia. 
A mis hermanos Rafael Alberto y Carlos. 
Al Dr Cruz y la Dra Sanchez por su compromiso con nosotros como residentes 
y a todos los mediso que han contribuido a mi formación con todas sus 
enseñanzas. 
A la Dra Mariela por su apoyo, parte fundamental para la realización de esta 
tesis. 
A mis compañeros y amigos 
A los recién nacidos, nuestra razón de ser y motivo de nuestra preparación 
diaria. 
Gracias. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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INSTITUTO MEXICANO DEL SEGURO SOCIAL 
UNIDAD MÉDICA DE ALTA ESPECIALIDAD 
HOSPITAL DE GINECOOBSTETRICIA 3 
CENTRO MEDICO NACIONAL LA RAZA 
DEPARTAMENTO DE PEDIATRÍA 
 
 
 
 
INVESTIGADORES 
 
Nombre: Mariela Bernabe García 
Categoría: Investigador de tiempo completo. 
Adscripción: Hospital de Pediatría, C.M.N. Siglo XXI 
Correo electrónico: mariela_bernabe@yahoo.com 
Teléfono: 56276900 exts. 22483 y 22484 
 
Nombre: Leonardo Cruz Reynoso. 
Categoría: Jefe de la Unidad de Cuidados Intensivos Neonatales. 
Adscripción: Hospital de Gineco-obstetricia 3, C.M.N. “La Raza”. 
Correo electrónico: leonardo.cruz@imss.gob.mx y 
drleonardocruz@yahoo.com.mx 
Teléfono: 57 24 59 00 Ext: 23744. 
 
Nombre: Luisa Sánchez García 
Categoría: Jefe de Servicio de Pediatría 
Adscripción: Hospital de Gineco-obstetricia 3, C.M.N. “La Raza”. 
Correo electrónico: luisa.sanchez@imss.gob.mx 
Teléfono: 57 24 59 00 Ext: 23744. 
 
TESISTA 
Nombre: Augusto Rafael Aguilera Joaquín. 
Categoría: Médico Residente de 1º año de Neonatología. 
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Adscripción: Hospital de Gineco-obstetricia 3, C.M.N. “La Raza”. 
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Dirección: Avenida Vallejo, esquina Antonio Valeriano s/n, Colonia La Raza, 
Delegación Azcapotzalco, México, D.F. 
 
 
 7 
 
 
 
Ili~cc¡ón de PTKtaclClnet Medicas 
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 11 
INDICE 
 Página 
Resumen 13 
1. Neonato pretérmino 
1.1 Inmadurez del tracto digestivo en el neonato pretérmino 
14 
14 
2. Epidemiología de enterocolitis necrosante 15 
3. Fisiopatología y factores desencadenantes de enterocolitis 
necrosante 
 
15 
4. Ácidos grasos poli-insaturados n-3 y n-6 
5. Mecanismos moleculares de acción de los ácidos grasos 
sobre la respuesta inflamatoria 
 
5.1 Formación de eicosanoides y docosanoides 
 
5.2 Ácidos grasos n-3 en la expresión de genes y citocinas 
 
6. Características del ácido docosahexaenoico en los 
neonatos 
 
7. Seguridad del uso de ácido docosahexaenoico 
 
18 
 
19 
 
19 
 
20 
 
20 
 
 
21 
8. Intervenciones que se han realizado previamente para el 
manejo de enterocolitis necrosante 
 
8.1 Estudios para evaluar el efecto de ácido 
docosahexaenoico sobre inflamación intestinal en 
modelos murinos. 
 
8.2 Estudios sobre efecto del ácido docosahexaenoico enla tolerancia enteral de humano 
8.3 Estudios del efecto con DHA y AA añadidos a fórmula 
en neonatos en el desarrollo de enterocolitis 
necrosante. 
 
23 
 
 
23 
 
 
24 
 
 
 
24 
 12 
 
 
9. Planteamiento del Problema 25 
10. Justificación 27 
11. Objetivos 28 
12. Hipótesis 28 
13. Material y Métodos 
13.1 Diseño del estudio 
13.2 Lugar de estudio 
13.3 Población de estudio 
13.4 Criterios de selección 
13.4.1 Criterios de inclusión 
13.4.2 Criterios de exclusión 
13.4.3 Criterios de eliminación 
14. Tipo de muestreo 
15. Tamaño de muestra 
16. Definición operativa de variables 
17. Procedimientos 
17.1 Aleatorización de la intervención 
17.2 Cegamiento 
17.3 Análisis estadístico 
18. Aspectos éticos 
19. Recursos, financiamiento y factibilidad 
20. Resultados 
21. Discusión 
22. Conclusión 
28 
28 
28 
28 
28 
28 
29 
29 
29 
29 
30 
35 
35 
36 
36 
37 
37 
40 
51 
53 
23. Bibliografía 55 
Anexos 65 
 
 
 
 
 
 
 
 13 
RESUMEN DEL PROTOCOLO 
 
“EFICACIA DE LA ADMINISTRACIÓN DE ÁCIDO DOCOSAHEXAENOICO 
SOBRE ENTEROCOLITIS NECROSANTE EN NEONATOS PRETÉRMINO.” 
 
 
Antecedentes: La enterocolitis necrosante (ECN) es considerada como la 
urgencia gastrointestinal más frecuente que se presenta entre 5 al 10% de los 
neonatos pretérmino que pesan al nacer menos de 1500 g, atendidos en las 
Unidades de Cuidados Intensivos Neonatales (UCIN) a nivel mundial, siendo 
también una de las patologías del periodo neonatal de mayores complicaciones 
y mortalidad debido a que se establece de manera súbita y su origen es 
multifactorial. 
El ácido docosahexaenoico (DHA) es un ácido graso omega-3 que ha 
demostrado tener un efecto anti-inflamatorio en enterocolitis necrosante y colitis 
en modelos murinos, así como en colitis ulcerativa y enfermedad de Crohn en 
humanos. En neonatos se ha propuesto como estrategia para disminuir la 
enterocolitis necrosante, pero existe controversia en su eficacia debido a que 
el DHA se ha administrado como parte de las fórmulas. 
 
Objetivo: Evaluar el efecto de la administración enteral de ácido 
docosahexaenoico sobre la frecuencia y gravedad de enterocolitis necrosante, 
en neonatos pretérmino menores de 1500 g al nacer 
 
Material y Métodos: Ensayo clínico, aleatorizado, doble ciego en neonatos 
atendidos en el Hospital de Gineco-Obstetricia N° 3, C.M.N. “La Raza”, con 
peso al nacer de 1000 a 1500 g., con indicación médica para iniciar la vía 
enteral. El grupo de intervención recibió 75 mg de DHA/kg/día más aceite de 
girasol y el grupo control recibirá aceite de girasol. Los grupos se codificaron en 
grupo A y B. El efecto del DHA se evaluó en el desarrollo de ECN y en su 
gravedad de acuerdo a la escala de Bell modificada por Walsh. Se utilizaron las 
pruebas de T de Student o U de Mann-Whitney para comparar variables 
cuantitativas y la prueba Exacta de Fisher para variables cualitativas. 
 
Resultados: Se analizaron 25 neonatos del grupo A y 28 en el grupo B. Se 
observó el desarrollo de ECN en un 17.9% del grupo B, comparado con un 4% 
del grupo A, estadísticamente significativo (RR 0.82; IC 95%:0.701-0.977; p: 
0.034). Las co-variables se comportaron de manera similar en ambos grupos, 
ya que no hubo diferencias significativas en la administración de medicamentos 
como esteroides, AINES, antibióticos, procinético, omeprazol ó hierro (p>0.05). 
Sólo se observaron diferencias en la edad gestacional al nacer y corregida, 
donde la media del grupo A fue menor que el grupo B. Se registraron como 
variables de seguridad los eventos de sangrado, sin encontrar diferencias entre 
los grupos (p>0.05) 
 
Conclusión: Los resultados sugieren que la administración del DHA desde el 
inicio de la vía enteral podría prevenir el desarrollo de enterocolitis y su 
gravedad. 
 14 
MARCO TEÓRICO 
ANTECEDENTES 
 
1. Neonato pretérmino 
La gestación, es el periodo comprendido entre la concepción y el nacimiento 
normal que puede durar entre 37 a 42 semanas, cuando el nacimiento se da 
antes de cumplir la semana 37 de embarazo1, se considera como nacimiento 
pretérmino 2. En el neonato pretérmino los problemas médicos agudos como el 
síndrome de dificultad respiratoria, ausencia de peristalsis y otras co-
morbilidades no permiten el inicio de la alimentación vía enteral condicionando 
así un ayuno prolongado que favorece desde intolerancia enteral hasta la 
enterocolitis necrosante. 3 
 
1.1 Inmadurez del tracto digestivo 
El tracto digestivo del pretérmino es inmaduro funcionalmente 4 por ejemplo 
tiene capacidad y función gástrica limitada; 5 actividad enzimática baja como la 
lipasa y lactasa, 6 función hormonal disminuida (gastrina, motilina y 
enteroglucagón 7 y también reducida peristalsis, acidez gástrica e inmunidad 
innata debido a secreciones disminuidas de células caliciformes y de Paneth, y 
de factores antimicrobianos tales como lactoferrina, IgA, defensina y lisozima.8 
Adicionalmente, el neonato pretérmino a menudo carece de una microflora 
intestinal normal,9 presentando una alta permeabilidad intestinal, debido a la 
baja unión intercelular entre los enterocitos, sobre todo durante los primeros 2 
días de vida, favoreciendo el paso de macromoléculas que el organismo 
reconocerá como agentes extraños.9 Un neonato prematuro con hipoxia e 
inadecuada perfusión a través del epitelio intestinal, es susceptible a la 
intolerancia enteral, y si a esto se suma una colonización anormal en el 
intestino o si la proteína de leche de vaca es reconocida como un antígeno, el 
sistema linfoide asociado al intestino puede causar una respuesta inflamatoria 
inadecuada y en ocasiones excesiva, que conduce a daño en la mucosa como 
pérdida de la función e integridad de la barrera intestinal, lo anterior favorece 
no sólo la intolerancia enteral, sino también la evolución a enterocolitis 
necrosante que puede llevar al deceso. 10 
 
 15 
 
 
2. Epidemiología de enterocolitis necrosante 
La enterocolitis necrosante (ECN) es la urgencia gastrointestinal más frecuente 
y peligrosa en recién nacidos prematuros atendidos en las UCIN. Siendo 
también una de las patologías del periodo neonatal de mayor morbilidad y 
mortalidad. Se establece de manera repentina y aguda, llegando a ser una 
emergencia de origen intraabdominal que tiene que ser resuelta 
inmediatamente.11 Es una enfermedad inflamatoria de los intestinos que afecta 
del 7 al 10% de los recién nacidos pretérmino, 12,14, 17 que pesan menos de 
1500 gr, con una mortalidad asociada del 10 al 40%.12 El tratamiento es difícil y 
frecuentemente no es eficaz para evitar la muerte y hasta el momento el 
consenso internacional es prevenir dicha complicación. 13 
 
La ECN es un síndrome de etiología multifactorial caracterizado por inflamación 
y necrosis aguda intestinal que puede progresar a perforación, choque y 
muerte. La ECN se desarrolla en 7 - 10% de neonatos con peso menor a 1500 
g 14. En México hay 2 millones de nacimientos al año, 1.5% presentan peso 
menor de 1500 g, por lo que se estima que 30,000 niños están en riesgo de 
desarrollarla, con un alto riesgo de complicaciones como perforación con 
necesidad de cirugía entre 20 a 60% y una mortalidad de 10 a 40% 15. En un 
estudio de E.U. se reportó que la estancia hospitalaria del prematuro es de 50 
días en promedio y hasta 140 días; sin embargo, si se agrega la ECN médica, 
su estancia aumenta 11 días (6.9-16 días), pero si requiere de cirugía, se 
agregan 43 días (36-50 días) 16. 
 
3. Fisiopatología y factores desencadenantes de la enterocolitis 
necrosante 
La enterocolitis necrosante ocurre en gran medida debido a la falta de madurez 
del desarrollo de algunas funciones clave como: motilidad intestinal, capacidad 
de digestión, función inmadura de la barrera intestinal, perfusión intestinal 
adecuada y enteroinmunidad. Desempeñan también un papel importantelos 
factores ambientales perinatales, como la lesión hipóxico-isquémica, la 
alimentación con leche de fórmula y su concentración, el uso de antibióticos de 
 16 
amplio espectro, la presencia de sepsis, persistencia del conducto arterioso, así 
como la colonización bacteriana patógena. 
La fisiopatología aún no está completamente entendida, pero se considera a 
los siguientes factores predisponentes: Inmadurez del tracto gastrointestinal y 
colonización microbiana. El epitelio intestinal es una capa única de células 
epiteliales cuya función principal es absorber nutrientes, prevenir y restringir la 
entrada de bacterias y antígenos desde la luz intestinal a la circulación 
sistémica. Función que se lleva a cabo por factores extrínsecos como son la 
acidez gástrica, la peristalsis intestinal y la capa de moco, e intrínsecos como 
son la selectiva permeabilidad de la célula epitelial así como la cerrada unión 
que sella los espacios intercelulares, estos factores, están subdesarrollados en 
los recién nacidos y mas subdesarrollados aún en los prematuros, lo que 
aunado a una respuesta inmune limitada los predispone a una translocación 
bacteriana lo cual lleva a la activación de la cascada de la inflamación que 
resulta en la enfermedad. 
 
Con relación a la colonización bacteriana se ha sugerido el uso profiláctico de 
vancomicina o gentamicina vía enteral para reducir la incidencia de 
enterocolitis.18 Sin embargo, aún no se establece como parte del manejo 
habitual. En pacientes afectados por enterocolitis grave, se han aislado 
klebsiella sp. enterobacter sp, Escherichia coli, Sthapylococcus sp. de cultivos 
tomados de sangre, peritoneo, heces; se presenta en general después de la 
segunda semana de vida coincidiendo con la fase de colonización bacteriana 
del tracto gastrointestinal, principalmente con gramnegativos. 
Estas bacterias colonizan el intestino en un patrón típico llamado de sucesión, 
el cual termina hasta que las bacterias que colonizan el intestino tienen un 
patrón semejante al adulto, este patrón comprende 4 fases. Durante las 
primeras dos semanas de vida que comprende la primera de estas fases, la 
flora microbiana intestinal se caracteriza por la presencia de anaerobios que 
restringen mucho el crecimiento de coliformes, al mismo tiempo que el intestino 
se coloniza con bacterias gram negativas (que son las mayormente 
encontradas en los cultivos de los pacientes con enterocolitis) y que son 
capaces de invadir la mucosa intestinal susceptible.19 
 
 17 
En los enterocitos del neonato pretérmino se sobreexpresan receptores 
transmembrana tipo toll (TLR), los cuales son moléculas con un patrón de 
reconocimiento que detectan y reconocen partículas patógenas de estas 
bacterias, en general gram negativas, como son el lipopolisacárido de la pared 
bacteriana, glicoproteínas, ácidos nucleicos y flagelina. Estos receptores son 
los responsables de la activación del factor de transcripción nuclear (NF)-ĸB, 
responsable de su traslocación al núcleo para la síntesis de diferentes citocinas 
inflamatorias. 20,21 En el neonato hay una disminución de la expresión de la 
molécula que inhibe la traslocación del NF-ĸB, lo que lo predispone a la 
respuesta inflamatoria. 21 Adicionalmente, en ratas neonatas se observó que el 
lipopolisacárido localizado en la pared bacteriana externa es un potente pro 
inflamatorio y puede atravesar la barrera intestinal y puede ligar al receptor 
TLR4, el cual es sobre regulado por el factor activador de plaquetas (PAF) 
22,23,24 e incrementa la translocación bacteriana in vitro así como varias señales 
pro inflamatorias entre ellas el factor de transcripción NF-kB y proteína 
mitógeno activador de cinasa P38, las cuales activan moléculas pro 
inflamatorias como citocinas interleucina (IL) 1,6,8,10,12,18, prostanoides, 
óxido nítrico y radicales libres de oxígeno, los cuales finalmente inducen el 
daño intestinal; por ejemplo, el óxido nítrico puede dañar la barrera intestinal al 
causar peroxidación de la membrana lipídica o daño mitocondrial, liberando 
citocromo c que activa las caspasas y genera apoptosis o muerte celular 
programada 19 ,20, 21. 
 
El papel de la hipoxia-isquemia, se cuestiona como el principal evento perinatal 
que contribuye a la enterocolitis; sin embargo, se sabe que la hipoxia-isquemia 
modula el equilibrio del tono muscular en relación a la relativa producción de 
reguladores vasculares como son el oxido nítrico y la endotelina, los cuales son 
importantes en la cascada de la inflamación 25 
 
Signos y síntomas de ECN. Los neonatos con ECN pueden cursar con datos 
clínicos leves desde intolerancia alimentaria, distensión abdominal, sangre 
oculta en heces, hasta una enfermedad más grave con heces sanguinolentas y 
signos y síntomas sistémicos como letargia, inestabilidad hemodinámica, 
apnea y dificultad respiratoria. En neonatos con enfermedad grave también 
 18 
aparecen acidosis respiratoria y/o metabólica, respuesta inflamatoria sistémica 
y coagulación intravascular diseminada. 24,25 La clasificación de los estadios 
mencionados que se acepta internacionalmente es la de Bell modificada por 
Walsh 25. 
 
La radiografía de abdomen seriada muestra también diferentes grados de la 
enfermedad, desde la presencia de cambios inespecíficos como un íleo, 
aumento del espacio entre las asas y líquido libre en cavidad. En estadios más 
graves y que se considera como confirmación de la enfermedad, hay presencia 
de aire en las paredes del intestino, en el interior de vasos sanguíneos como la 
porta y la complicación más grave que es la perforación intestinal, con 
neumoperitoneo como marcador radiológico. 25 
 
Por lo anterior, es necesario la búsqueda de alternativas profilácticas y una de 
estas propuestas es la administración de el ácido docosahexaenoico, un ácido 
grasos poli-insaturados (AGPI) omega 3 (n-3), considerado un 
inmunonutrimento o nutracéutico con efectos que pueden regular la respuesta 
inflamatoria. 26 
 
4. Ácidos grasos poli-insaturados n- 3 y 6. 
El ácido linoleico y el ácido alfa linolénico son considerados ácidos grasos 
indispensables porque el organismo no es capaz de sintetizarlos, por lo que es 
necesario obtenerlos de la dieta. El primero es el precursor de la familia de los 
ácidos grasos n-6, que se obtienen a partir de grasas animales y vegetales 
(maíz, cártamo, girasol), mientras que el segundo es precursor de la familia de 
los ácidos grasos n-3 que se encuentran principalmente en el aceite de 
pescado, algas, soya, piel, etc. 26 
 
El primer paso consiste en la inserción de un doble enlace de carbono en la 
posición 6 del Ácido linoleico y Alfa Linolénico (por sus siglas en inglés LA y 
ALA) mediante la acción de la 6 desaturasa, a la cual le sigue el alargamiento 
de dos unidades de carbono mediante la acción de elongasas y la introducción 
de otro doble enlace en la posición 5 por acción en ésta ocasión de la 5 
 19 
desaturasa para la formación de ácido araquidónico (20:4n-6 o AA) y del 
eicosapentanoico (20:5n-3 o EPA) respectivamente. En el siguiente paso el AA 
y el EPA son alargados en dos ocasiones mediante 4 unidades de carbono, a 
continuación son desaturados por la 6 desaturasa, finalmente el ácido 
docosahexaenoico (DHA) se forma a partir de un acortamiento de cadena por 
dos unidades de carbono durante un ciclo de la ruta -peroxisómica 26,27 
 
Los principales ácidos grasos poli-insaturados por su abundancia en las 
membranas celulares de la familia n-6 es el AA y la familia n-3 son el EPA y el 
DHA; interesantemente el AA y el DHA son considerados antagonistas con 
relación a su efecto en la respuesta inflamatoria 26,27 
 
5. Mecanismos moleculares de acción de los ácidos grasos sobre la 
respuesta inflamatoria 
5.1 Formación de eicosanoides y docosanoides. 
El AA se encuentra dentro de la membrana celular como parte de los 
fosfolípidos;sin embargo, cuando se consume DHA, éste se incorpora 
rápidamente a la membrana. Cuando las células son activadas por diversos 
estímulos como las citocinas, estos ácidos grasos son liberados de los 
fosfolípidos y son utilizados como sustrato para generar mediadores lipídicos 
biológicamente activos denominados eicosanoides y docosanoides. El DHA y 
EPA compiten con el AA por la misma vía enzimática, la ciclooxigenasa (COX) 
y 5-Lipooxigenasa (5-LOX). El AA el cual es el principal sustrato para generar 
eicosanoides que son mediadores de la respuesta inflamatoria como 
prostaglandina y tromboxanos de la serie 2 y leucotrienos de la serie 4; sin 
embargo, la COX y 5-LOX muestran mayor afinidad enzimática por el DHA o 
EPA, lo que conduce a una mayor generación de prostaglandinas y 
tromboxanos de la serie 3 en lugar de la serie 2 y leucotrienos de la serie 5 en 
lugar de la serie 4, los cuales presentan un potencial biológico reducido, por lo 
que inclinan la balanza hacia una respuesta inflamatoria atenuada 29,30,31. 
 
 
 
 
 20 
5.2 Los ácidos grasos n-3 en la expresión de genes y citocinas 
Estudios experimentales han demostrado que el DHA y EPA modulan la 
síntesis en la expresión de genes mediadores de la respuesta inmune, éstos 
son ligandos naturales de los receptor activado de la proliferación del 
peroxisoma (PPAR)-α y γ que inhiben la traslocación del FN-ƙβ, cuya función 
antagonista controla la duración y severidad de la inflamación, por lo que 
disminuyen la respuesta inflamatoria 32,33,34,35 
 
Resolvinas y Protectinas 
Existen otras moléculas llamadas Resolvinas como Resolvina E1 (RvE1) y 
Protectinas que son mediadores lipídicos bio-sintetizados a partir de EPA y 
DHA los cuales disminuyen la activación del NFkB y tienen potentes efectos de 
resolución de la inflamación 36, 37,38 . 
 
Lipid raft 
Existen estructuras de la membrana celular denominados balsas de lípidos 
(Lipid raft), que son microdominios que regulan la interacción entre proteínas 
transmembranales que forman parte en la sinapsis inmunológica como una 
estructura altamente organizada en el sitio de contacto de la célula T para la 
presentación del antígeno. La suplementación con ácidos grasos n-3, altera la 
composición de ácidos grasos al incorporarse en la membrana, aumentando el 
tamaño del lipid raft e incrementando su flexibilidad 39. Lo anterior inclina la 
balanza hacia una inflamación atenuada mediante la reducción de la 
producción de citocinas inflamatorias como TNF-alfa, IL-1beta e IL-6 por 
monocitos, macrófagos y células endoteliales, las cuales se encuentran en 
concentraciones elevadas en la inflamación intestinal.40 
 
6. Características del ácido docosahexaenoico en los neonatos. 
Durante el último trimestre de gestación hasta al menos los primeros 6 meses 
de vida extrauterina el requerimiento de DHA es más elevado existiendo un 
periodo de elevada acreción de ese nutrimento debido a que es el ácido graso 
predominante en los fosfolípidos de las membranas de neuronas en la corteza 
cerebral y fotoreceptores de la retina, así como el desarrollo de la 
sinaptogénesis y mielinización intensa durante el periodo postnatal temprano, 
 21 
que continua durante los dos primeros años de vida. 41,42,62 y por otro lado, el 
neonato presenta una disminuida conversión de su precursor ALA a DHA 
debido a una actividad enzimática deficiente en los neonatos pretérmino 
quienes pueden sintetizar el DHA a partir de su precursor entre un 0.04% a 5% 
43,44, 62 por lo que si a esto agregamos que el neonato nace antes de tiempo, 
cursa frecuentemente con un déficit de 45 mg de DHA/kg/día al mes. La leche 
humana y/o fórmula no siempre compensan el déficit temprano de DHA durante 
el primer mes de vida. 42, 45,46 debido a sus bajas concentraciones 46. Se ha 
reportado que la leche humana tiene concentraciones de DHA que van desde 
0.17% hasta 1.4% del total de ácidos grasos, esta última concentración en 
mujeres de Alaska, ya que dependen del consumo de fuentes dietéticas de 
DHA, pero en nuestro país se ha reportado un contenido de DHA del 0.26% 
48,49. A mayor cantidad de leche humana mayor efecto protector (> 50 mL/kg). 
Sin embargo, se ha observado en un 30% de la leche de “madres prematuras” 
una ausencia de IL-10, déficit que alcanzaba al 85% en la leche de madre de 
niños que desarrollaban ECN. 47 
 
7. Seguridad de la administración del DHA. 
La FDA determinó que los ácidos grasos n3 son "Generally Recognized As 
Safe" (GRAS) en un aporte no mayor a 3 g de aceite de pescado como 
suplemento en la dieta.64 El DHA que utilizaremos en el proyecto es sintetizado 
a partir de microalgas, elaborado por la empresa Martek Life Enriched en E.U., 
que es la fuente de DHA para fórmulas infantiles de las marcas Abbot, Mead 
Johnson y Nestlé en México. La patente de DHA se conoce como DHASCO y 
fue aprobada por la FDA como "GRAS" el 17 de mayo de 2001 con el GRN No. 
41 para agregarse en cantidades máximas de 1.25% de los ácidos grasos 
totales (con lo que un niño recibiría 99 mg de DHA/kg/día).27 Los efectos 
adversos reportados en adultos por la administración de aceite de pescado 
como fuente de ácidos grasos n-3 son eructos por la boca con sabor a pescado 
y/o náusea a dosis mayores de 3 g.65 En estudios experimentales se ha 
reportado que pueden disminuir la agregación plaquetaria, ya que el 
tromboxano (Tx) A2 tiene como sustrato el AA, que participa en la quimiotaxis 
para formar el tapón plaquetario durante la coagulación. El DHA podría 
disminuir la agregación plaquetaria porque compite con el AA como sustrato 
 22 
para la formación de TxB3, cuya potencia biológica es menor. Sin embargo, a 
dosis de 0.4-6 g/día de DHA,49 no se observó aumento en el tiempo de 
sangrado, alteración en el tamaño de plaquetas, fibrinógeno, factor VIII ó factor 
von Willebrand.49 En adultos en estado crítico un meta-análisis también 
demostró que estos ácidos grasos confieren beneficio y que son seguros aún 
en estos pacientes.65 La administración de DHA a neonatos pretérmino fue 
segura y sin evidencia de aumento en eventos clínicos de hemorragia cuando 
se administró por vía enteral; esto es apoyado por estudios que evaluaron la 
ingestión del DHA por vía enteral a dosis de 1% del total de ácidos grasos (que 
equivalen a 75 mg/kg/día cuando ingieren 180 mL/kg/día de fórmulas para 
neonato pretérmino que contiene 4.2 g de lípidos/dL). Estos estudios reportaron 
que se presentaron co-morbilidades asociadas a la prematurez, pero no 
encontraron eventos adversos relacionados con el DHA, 66-68 aún a dosis 
mayores (170 mg/kg/día).58 La edad gestacional mínima de los neonatos en 
estos reportes fue de 26.5-28 semanas. 66-58 En un estudio de nuestro grupo en 
neonatos con sepsis quienes recibieron 100 mg de DHA/día por 14 días, 
tampoco observamos efectos adversos leves como vómito, o efectos graves 
como intolerancia enteral o eventos de sangrado a cualquier nivel durante el 
seguimiento de 14 días en la UCIN del Hospital de Pediatría.56 En otro estudio 
de nuestro grupo en neonatos sometidos a cirugía cardiovascular, quienes 
recibieron 75 mg/kg/día de DHA tampoco se presentaron eventos de sangrado, 
mientras que 3 pacientes del grupo control sí los presentaron (2 de ellos con 
sangrado de tubo digestivo y uno a nivel pulmonar) durante su estancia en la 
UCIN del Hospital de Pediatría (p=0.230); en este último estudio, el vómito se 
presentó en dos pacientes de cada grupo (p= 1.000).61 Interesantemente, el 
DHA no aumenta el riesgo para desarrollar sepsis, hemorragia intraventricular, 
enterocolitis o displasia broncopulmonar,69 pero su deficiencia podría aumentar 
el riesgo de co-morbilidades como enfermedad pulmonar crónica y sepsis 
tardía en neonatos pretérmino (24-29 semanas, con peso de 550-1515 g).70 
Además, aumenta el riesgo de tener un neurodesarrollo alterado, menores 
habilidades motoras depercepción, IQ, alcances académicos y conductas de 
adaptación sobre todo en los niños pretérmino.71 Esto se explica porque el niño 
pretérmino es particularmente vulnerable a la deficiencia de LC-PUFAs, debido 
a que en el último trimestre ocurre la mayor acreción de estos ácidos grasos en 
 23 
las membranas celulares en el sistema nervioso y la retina;70 además, los 
neonatos de término y pretérmino tienen una capacidad enzimática limitada 
para elongar y desaturar a los precursores linoleico y alfa-linolénico en sus 
productos finales (AA, EPA y DHA) que oscila entre 0.04% a 5%.42 Por lo 
anterior, los neonatos dependen del aporte a través de la alimentación por lo 
que se ha recomendado un aporte de 1.0-1.5% de DHA como ácidos grasos 
totales a niños pretérmino.61,62 
 
8. Intervenciones que se han realizado previamente para el manejo de 
enterocolitis necrosante 
Se han evaluado los efectos del uso de Probióticos, siendo los organismos más 
estudiados el Lactobacillus acidophilus, Bifidobacterium infantis, Bifidobacterim 
reuteri bifidus y Streptococcus thermophilus sobre la prevención de ECN; sin 
embargo, no se ha confirmado la seguridad de estas intervenciones en relación 
con los riesgos para neonatos prematuros antes de recomendar su uso. Por lo 
anterior, en este estudio se propone la intervención con un nutrimento 
inmunomodulador como la administración de ácido docosahexaenoico como 
una alternativa profiláctica.51,52 
 
8.1 Estudios para evaluar el efecto de ácido docosahexaenoico sobre 
inflamación intestinal en modelos murinos. 
Actualmente existen escasos estudios que utilizan un solo ácido graso n-3 
como EPA o DHA, o ambos, derivados de aceite de pescado para evaluar sus 
efectos en modelos experimentales a los que se ha inducido inflamación 
intestinal y se ha administrado el ácido graso como tratamiento. 55 
Lu y cols., estudio ratas neonatos comparando la incidencia de ECN inducida 
mediante exposición al factor activador de plaquetas y asfixia dos veces al día 
de 48 a 72 horas, se asignaron 3 grupos a tratamiento con diferentes 
concentraciones de ácidos grasos poliinsaturados (A: AA 0.69% +DHA 0.54; B 
de fosfolípidos de huevo: AA 0.71% + DHA 0.54%; C: DHA 0.5%) y un grupo 
control, el grupo control comparado con el que recibió solo DHA se reportó en 
las ratas mayor incidencia de ECN (p< 0.01). En el mismo sentido, Cho y cols., 
utilizaron ratones a los cuales se indujo inflamación intestinal por medio de 
sulfato dextran sódico al 5%, después se separaron en dos grupos, a uno se le 
 24 
administró DHA (30 mg/kg/día) y a otro grupo sulfazalasina 100mg/kg/día 
(como tratamiento antiinflamatorio) por vía enteral por 7 días. El grupo DHA 
mostró una significativa reducción de la pérdida de peso y menor tiempo de 
inflamación intestinal con respecto al grupo con sulfazalasina. 54 
Arita y cols., evaluaron los efectos de la RvE1 a dosis de 50 mcg/kg en un 
modelo de inflamación intestinal en ratones que fue provocada por medio ácido 
sulfónico trinitobenzeno, posteriormente se realizaron biopsias de tejido 
intestinal y observaron disminución en la infiltración de leucocitos y de la 
expresión de genes inflamatorios, incluyendo los que codifican para TNF-alfa e 
IL-12 p40. Además, se atenuó la inflamación del intestino vs. el grupo control 
(p<0.01), concluyendo que la potente bio-actividad de la RvE1 puede ser una 
alternativa para tratar la enfermedad inflamatoria intestinal. 53 Esta evidencia 
sugiere que la administración de DHA podría disminuir el desarrollo de ECN en 
forma profiláctica. 
 
8.2 Estudios sobre efecto del ácido docosahexaenoico en la tolerancia 
enteral de humano 
Por otra parte en estudios con humanos adultos, Belluzi y colaboradores 
evaluaron en un grupo de adultos la suplementación de aceite de pescado en 
cápsulas con capa entérica sobre recaídas en la enfermedad de Crohn, el 
grupo de intervención tenia DHA 20% y EPA 40% (24.3 g/d; n: 39) 
comparándose con el grupo placebo se encontró una disminución significativa 
de la inflamación intestinal y en las recaídas clínicas en pacientes en remisión 
p<0.05, en el grupo con aceite de pescado el 28% tuvo recaídas comparado 
con el grupo control en 69% y al año el 29% del grupo intervención se 
encontraba en remisión comparado con 26% del grupo control 63. 
 
8.3 Estudios del efecto con DHA y AA añadidos a fórmula en neonatos 
en el desarrollo de enterocolitis necrosante. 
Existen escasos estudios que evalúen los efectos de los ácidos grasos n-3 en 
la ECN, y los que se ha reportado sólo han administrado el DHA con fórmulas 
a bajas concentraciones que incluyen el AA, esté último en mayor 
concentración. Carlson y cols. Compararon el efecto de una fórmula 
suplementada (AA 0.40% y DHA 0.13% del total de ácidos grasos) y una 
 25 
fórmula estándar en neonatos pretérmino hospitalizados. El grupo alimentado 
con la fórmula suplementada desarrolló menos ECN estadios II y III 
comparados con el grupo control (2.9 vs 17.6%, p<0.05). 56 Por otro lado 
Fewtrell evaluó en neonatos la incidencia de enterocolitis necrosante en dos 
grupos al de intervención se les suplemento en la fórmula con ácidos grasos 
poliinsaturados DHA: 0.17 mg/100g lípidos; AA: 0.31 mg/100g lípidos (n: 95) y 
se observó una incidencia en el 5.3% Vs los no suplementados del 2% (n: 100), 
aunque reportó una diferencia no significativa (p=0.11) 59 
A la fecha no existen estudios que evalúen el efecto del DHA como 
intervención única, a dosis altas pero fisiológicas en la prevención de la ECN; 
sin embargo, nuestro grupo ha evaluado el efecto del DHA en citocinas de 
pacientes con respuesta inflamatoria sistémica. En un estudio realizado en 
neonatos con sepsis se les administró 100 mg de DHA/día y reportaron que 
disminuyeron las concentraciones de IL-1beta circulante después de ajustar por 
factores confusores comparados con el grupo control, lo que indicó que hubo 
una reducción de la respuesta inflamatoria 57. En otro estudio realizado en 
neonatos sometidos a cirugía cardiovascular a quienes se administró 75 mg/kg 
de peso/día durante dos día previos a la cirugía y durante 6 días y se confirmó 
que hubo une menor producción de citocinas inflamatorias IL-1 e IL-6 después 
de ajustar por potenciales confusores. Por lo que se corroboró que la 
administración de DHA como intervención única tiene atenúa las citocinas 
inflamatorias en modelos de respuesta inflamatoria sistémica. Por lo anterior, la 
evidencia sugiere que si el DHA puede modular la respuesta inflamatoria 
sistémica, se espera que este efecto también se pueda observar a nivel 
intestinal, con lo que se podrían disminuir las complicaciones y de forma 
secundaria la estancia hospitalaria. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 26 
9. Planteamiento del problema 
 
La inmadurez intestinal sumada a factores de riesgo como asfixia, sepsis, 
ventilación mecánica, uso de antibióticos de amplio espectro, entre otros, lo 
predisponen al desarrollo de enterocolitis necrosante (ECN), cuyas 
complicaciones pueden llevar a perforación, choque y muerte, por lo que es 
considerada como la urgencia médica más frecuente del tubo digestivo durante 
el periodo neonatal. 
 
Existe evidencia en modelos experimentales y en adultos de que la 
administración de ácidos grasos n-3, como el ácido docosahexaenoico (DHA), 
reduce la infiltración de neutrófilos en intestino, la respuesta inflamatoria y el 
desarrollo de enterocolitis necrosante. En el mismo sentido, en neonatos con 
respuesta inflamatoria sistémica por sepsis y cirugía cardiovascular que 
recibieron DHA, también se observó una disminución de la respuesta 
inflamatoria y menos complicaciones como el desarrollo de fallas orgánicas, lo 
que sugiere que podría atenuar la respuesta inflamatoria intestinal. 
 
Sin embargo, la administración de DHA como intervención única aún no se ha 
evaluado en el neonato pretérmino.Por lo anterior, nos planteamos la 
pregunta: 
 
 ¿La administración enteral de DHA reducirá el desarrollo o la gravedad de 
enterocolitis necrosante en neonatos pretérmino con peso al nacer entre 1000g 
y menor de 1500 g? 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 27 
 
 
10. Justificación 
 
La enterocolitis necrosante (ECN) es una enfermedad devastadora en la 
población de neonatos pretérmino, con bajo peso al nacer, la cual es 
considerada como una respuesta inflamatoria exacerbada en el intestino que 
no solo puede ocasionar perforación y choque sino evolucionar hasta la muerte 
o dejar graves secuelas en esta población tan vulnerable. 
 
En México hay 2 millones de nacimientos al año, 1.5% presentan peso menor 
de 1500 g, por lo que se estima que 30,000 niños están en riesgo de 
desarrollarla, con un alto riesgo de complicaciones como perforación con 
necesidad de cirugía entre 20 a 60% y una mortalidad de 20 a 40%. 
 
El servicio de Pediatría de la UMAE (Unidad Médica de Alta Especialidad) 
HGO3 CMNR (Hospital de Gineco-Obstetricia 3 Centro Médico Nacional La 
raza) reporta 4, 854 nacimientos por año de los cuales el 45% son recién 
nacidos pretérmino con peso al nacer menor a 1500 g y un 5% son inmaduros 
(peso al nacer menor a 1000 g). 
 
Estudios en modelos experimentales y en neonatos con respuesta inflamatoria 
la administración de DHA mostró una disminución de citocinas inflamatorias y 
menores complicaciones, lo que sugiere que podría atenuar la respuesta 
inflamatoria intestinal y prevenir de ECN. 
 
A nuestro conocimiento no se ha evaluado la administración de DHA como 
intervención única (sin AA), a dosis altas pero fisiológicas. Dicha intervención 
podría reducir el desarrollo y gravedad de enterocolitis necrosante, y en forma 
secundaria las complicaciones, el riesgo de muerte y el tiempo de estancia 
hospitalaria en neonatos pretérmino con peso al nacer de 1000 a 1500 gramos. 
 
 
 
 28 
11. Objetivos 
Evaluar el efecto de la administración enteral del ácido docosahexaenoico 
sobre la frecuencia y gravedad de enterocolitis necrosante en neonatos 
pretérmino de 1000 a 1500 g. 
 
12. Hipótesis 
Los neonatos pretérmino de 1000 a 1500 g que reciben vía enteral ácido 
docosahexaenoico reducen hasta un 7% el desarrollo y gravedad de 
enterocolitis necrosante. 
 
13. Material y Métodos 
 
14. Diseño del estudio: Ensayo clínico controlado, aleatorizado, doble 
ciego 
15. Lugar de estudio: Recién nacidos pretérmino del Servicio de 
neonatología de la UMAE HGO3 CMN La Raza, IMSS, que nacieron del mes 
de octubre 2013 a mayo del 2014 que cumplieron con los criterios de selección. 
 
16. Población de estudio: 
Neonatos que tuvieron peso adecuado para su edad gestacional al nacer, Con 
tracto gastrointestinal funcional de acuerdo a la evaluación clínica del médico 
tratante con indicación de iniciar la vía enteral, que los padres aceptaron 
participar y firmaron el consentimiento informado por escrito. 
 
17. Criterios de selección 
17.1 Criterios de inclusión 
 Neonatos prematuros que tuvieron peso adecuado para su edad 
gestacional al nacer 
 Tracto gastrointestinal funcional de acuerdo a la evaluación clínica del 
médico tratante con indicación de iniciar la vía enteral 
 Que sus padres aceptaron participar y firmaron el consentimiento 
informado escrito 
 
 29 
17.2 Criterios de exclusión 
 Si la madre consumió suplementos que contenían ácidos grasos n-3 y 
planeaba alimentar al niño con su leche. 
 Que haya presentado datos de hemorragia intraventricular mayor a 
grado II diagnosticado por su médico tratante o sangrado profuso a 
cualquier nivel, así como tiempos de coagulación alterados y 
plaquetopenia < 100,000 cél/m3 62 
 Recibió algún tipo de anticoagulante como tratamiento antitrombótico 
como enoxaparina 
 
17.3 Criterios de eliminación. 
 Que fuera trasladado a otro hospital fuera del D.F. antes de alcanzar el 
peso de 2000 g 
 Los padres decidieron que abandonara del estudio. 
 Qué presentara sangrado profuso aun después de recibir tratamiento 
con vitamina K 
 
18. Tipo de muestreo. 
No probabilístico o conveniencia. Se captó a todos los neonatos que cumplan 
con los criterios de inclusión hasta alcanzar el tamaño de muestra estimado. 
 
19. Tamaño de muestra. 
Para calcular el tamaño de muestra se utilizó el programa estadístico Minitab 
versión14, empleando la fórmula para dos proporciones independientes con 
una prueba de hipótesis de una cola, error  de 0.05 y un poder del 80%. Se 
tomó la proporción de incidencia de ECN de Carlson y cols., quienes reportaron 
que el grupo que recibió una fórmula con DHA y AA tuvo un 2.9% de ECN vs. 
17.6% en el grupo que recibió una fórmula estándar. De acuerdo a esta 
información, se estimó un tamaño de muestra de 30 sujetos por grupo. 
 
 
 
 30 
20. Operacionalización de variables 
Nombre de la 
variable 
Definición conceptual Definición operativa Tipo de variable y 
unidad 
Demográficas 
Sexo 
Características fenotípicas que 
califican al sujeto en femenino o 
masculino. 
Dato colectado de 
historia clínica perinatal 
Cualitativa nominal 
0: femenino 
1: masculino 
(%) 
Edad posnatal 
Tiempo de vida extrauterina en 
semanas de gestación. 
Tiempo de vida posterior 
al parto 
Cuantitativa 
discontinua 
Días, horas 
Edad 
gestacional 
Tiempo de vida intrauterina en 
semanas de gestación. 
Días de gestación, previo 
al nacimiento 
Cuantitativa 
discontinua 
semanas 
Peso al nacer 
Peso de acuerdo a curvas de 
crecimiento según clasificación 
Battaglia y Lubchenco. 
Dato colectado de hoja 
de nacimiento 
 
Cuantitativa continua 
 
gramos 
Número de 
producto 
Numero de hijo o hijos obtenido (s) 
en el embarazo por medio del 
parto. 
Producto único o gemelar 
del embarazo 
Cualitativa nominal 
0= único 
1= gemelar 
Independiente 
Administración 
de DHA 
El DHA es un ácido graso de 22 
carbones y 6 instauraciones de la 
familia omega 3. Administración de 
DHA 75 mg/kg/día (Life’s DHA, 
marca Martek life enriched, Inc.) o 
placebo (aceite de girasol). 
La administración del 
DHA o placebo iniciará 
inmediatamente antes del 
inicio de la VO, 
administrándose junto a 
la toma de leche materna 
o fórmula, una vez al día, 
hasta completar 14 días. 
 
 
Cualitativa dicotómica 
0= control 
1= DHA 
 31 
 
Dependientes 
Enterocolitis 
necrosante 
(ECN) 
Datos clínicos y radiológicos de 
acuerdo a la clasificación de Bell 
Anexo I 
Dato colectado de las 
notas médicas y 
radiografías 
Cualitativa 
dicotómica: algún 
grado de ECN si/no 
ECN confirmada: 
estadio IIa, IIb, IIIa, 
IIIb; si/no 
Variables confusoras 
Ayuno previo 
al aporte por 
vía enteral 
Abstención de la ingesta de 
alimento por vía enteral de 
manera temporal 
Tiempo transitorio sin 
alimento por vía enteral 
entre el nacimiento y el 
inicio de la vía enteral 
Cuantitativa 
Continua 
Días 
Tipo de leche 
 
Alimentación con leche humana o 
fórmula para pretérmino 
proporcionada para la nutrición 
del neonato 
Cuantificación de la 
cantidad de leche, el 
tipo, la concentración y 
el aporte de ácidos 
grasos de fórmula 
recibida en 24 h durante 
su estancia en UCIN 
Cualitativa: materna, 
fórmula para 
prematuro o fórmula 
modificada 
Concentración al 8%, 
13%, 16%. 
Cuantitativa continua 
mL/kg/día 
Aporte 
parenteral 
(NPT) de 
lípidos 
Método para suministrar por vía 
endovenosa lípidos 
Cuantificación del 
volumen y el aporte de 
lípidos como un proxi 
del aporte de ácidos 
grasos que recibe en 24 
horas a través de 
nutrición parenteral 
reportada por el 
fabricante. 
Cuantitativa continua 
g/kg/d 
 
 32 
 
 
Nombre de la 
variable 
Definición conceptual Definición operativa Tipo de variable y 
unidad 
Variables confusoras 
Necesidad de 
ventilación 
mecánica 
Procedimiento de soporte vitalinvasivo con efectos sobre el 
sistema ventilatorio que se 
requiera por datos de 
insuficiencia respiratoria 
(hipercapnia, hipoxemia, 
retracción xifoidea, tiraje 
intercostal, disociación 
toracoabdominal, aleteo nasal y 
quejido espiratorio). 
Uso de un ventilador 
mecánico y el tiempo de 
uso. Registrado en 
expediente durante el 
tiempo de estudio 
Cualitativa: 
1=presencia 
0=ausencia 
 
Cuantitativa 
horas 
persistencia 
de conducto 
arterioso 
Cardiopatía de tipo cianógeno, 
estructura vascular indispensable 
en la circulación fetal que desvía 
la sangre de la aorta pulmonar 
hacia la aorta descendente 
Patología que altera la perfusión 
del flujo sanguíneo intestinal 
El diagnóstico se llevará 
a cabo durante la 
revisión diaria de los 
pacientes y se registrará 
en el expediente de 
estudio. 
Cualitativa: 
1=presencia 
0=ausencia 
Sepsis 
Es la presencia de respuesta 
inflamatoria sistémica, resultado 
de una infección probada o de la 
sospecha de ésta donde deben 
estar presentes al menos 2 de 4 
criterios: 1) Temperatura >38.5°C 
o <36°C. 2) Taquicardia, >180 
Los datos se registraran 
en el expediente de 
estudio del paciente. El 
diagnóstico lo establece 
el médico tratante y de 
acuerdo a definición, se 
establecerá como 
Cualitativa: 
1=presencia o 
0=ausencia 
 
 33 
latidos/min, Bradicardia, <100 
latidos/min., 3) Frecuencia 
respiratoria > 40 
respiraciones/min, o ventilación 
mecánica por proceso agudo, 4) 
conteo de leucocitos >19.5 o <5 
leucocitos x 103/mm), ó >10% de 
neutrófilos inmaduros. 
posible o no. Con 
aislamiento bacteriano 
se considerará como 
sepsis definitiva 
También se registrará el 
microorganismo aislado. 
Uso de 
antibióticos 
Uso de agentes antimicrobianos 
para tratamiento de infecciones. 
Se registrará el tipo de 
antibióticos, dosis y tiempo de 
administración 
Esta información se 
recabará diariamente 
del expediente de 
estudio. 
Cualitativa: 
1=presencia o 
0=ausencia 
Cuantitativa: dosis y 
duración de la 
administración, días 
Gravedad de 
la enfermedad 
Escala CRIB que predice la 
severidad de la enfermedad en 
las primeras 12 horas de 
evaluación en el pretérmino al 
ingresar a UCIN. 
Datos registrados en 12 
hrs en hoja de 
enfermería: peso al 
nacer, 
Mayor Eb, mayor fio2 
utilizada , menor fio2 
utilizada 
A mayor gravedad, 
mayor valor de CRIB. 
Cuantitativa, 
discontinua 
Transfusiones 
Transferencia de sangre 
reconstituida o concentrado 
eritrocitario y plasma de diferente 
donador 
Si el neonato recibe 
trasfusión sanguínea 
por indicaciones medica 
y el numero de 
transfusiones 
Cualitativa 
Nominal 
1= transfusión 
0= sin transfusión 
Cuantitativa 
Discontinua 
Numero de eventos 
 34 
 
 
 
 
 
Nombre de la 
variable 
Definición conceptual Nombre de la variable Definición 
conceptual 
Variables confusoras 
AINE 
Fármaco que ayuda a controlar la 
respuesta de un proceso 
inflamatorio inhibiendo la vía del 
AA (ciclooxigenasa y 
lipooxigenasa) 
Uso de antiinflamatorios 
como ibuprofeno, 
paracetamol, ketorolaco, 
metamizol sódico. 
Cualitativa 
Nominal 
1=presente 
0=no presente 
 
Cuantitativa continua 
Dosis acumulada en 
mg/kg/día 
Esteroide 
posnatal 
Fármaco que ayuda a controlar la 
respuesta inflamatoria del 
organismo, evitando inflamación a 
nivel pulmonar e infeccioso. 
Uso de esteroide previo 
a la extubación y 
posterior a la 
extubación. 
Cualitativa 
Nominal 
1= presente 
0= no presente 
 
Cuantitativa 
1=0 presente 
0= no presente 
Edad 
gestacional 
corregida al 
ingreso del 
estudio 
La suma de la edad gestacional 
determinada al nacer más la edad 
postnatal. 
La edad corregida 
reportada en expediente 
al nacer. 
Cuantitativa: 
Semanas 
 35 
21. Procedimientos 
Para identificar a los candidatos de estudio, se buscó a neonatos que se 
encontraban en condiciones clínicas estables para el inicio de la vía enteral, de 
acuerdo a la valoración del médico tratante y que cumplieron con el resto de los 
criterios de inclusión; esto se realizó diariamente en los servicios de 
prematuros, nutrición parenteral y de cuidados intensivos neonatales. Una vez 
identificados, se les explicó a los padres el objetivo, procedimientos del estudio 
para solicitarles el consentimiento informado escrito explicándoles ampliamente 
los beneficios y los riesgos de la intervención. 
 
Aleatorización de la intervención. Se realizó mediante el programa Random 
Allocation Software para ensayos clínicos paralelos, la asignación al grupo 
DHA o control se realizó en bloques de 10 pacientes por un investigador que no 
se encuentre involucrado en el trabajo de campo. Cada asignación se 
encontraba en sobres opacos cerrados y se abrió cada vez que se identificó a 
un candidato. Los expedientes tuvieron números consecutivos sin reemplazo. 
 
Administración de la intervención. El DHA o aceite de girasol se administró al 
iniciar la VO, inmediatamente previo a la primera toma de leche, una vez al día 
hasta cumplir 14 días. La dosis de DHA ó aceite de girasol se midió con una 
jeringa de insulina estéril, que también permitió administrar la dosis por la 
sonda orogástrica que se utilizó para su alimentación. La dosis de DHA se 
calculó considerando que la leche humana puede contener el 1% del total de 
ácidos grasos como DHA. Lien ha reportado que con una ingestión diaria y 
exclusiva de leche humana de 765 mL/día durante los primeros seis meses de 
vida y una concentración de lípidos de 4.2 g/dL, un niño recibe 
aproximadamente 315 mg/día de DHA de forma fisiológica y sin mostrar datos 
de eventos adversos.49 Lapillone ha reportado en neonatos pretérmino la 
recomendación es de 1% a 1.5% de los ácidos grasos totales como DHA; el 
1% equivaldría a 75.6 mg de DHA/kg/día, con una ingestión de 180 mL/kg/día 
de leche materna que contiene 4.2 g/dL de lípidos.42 En el presente estudio 
recibieron una dosis de 75 mg/kg/día que se encuentra dentro de dichas 
recomendaciones y que se ha empleado previamente. 
 
 36 
Cegamiento. El estudio se consideró doble ciego porque los médicos conocían 
que el paciente se encontraba en protocolo, pero no sabían quién recibía el 
DHA o el aceite de girasol. La variable dependiente de ECN se evaluó por el 
residente de la tesis. La preparación de dosis se realizó por la enfermera de la 
UIMN quien no participó en el trabajo de campo. 
 
Toma de muestra de sangre. Se tomó una muestra de 1.5 ml de sangre venosa 
antes del inicio de la administración del DHA como medición basal. Solamente 
se tomó 1 mL si el niño desarrolló algún estadio de ECN. Finalmente se colectó 
una muestra hasta el egreso del Hospital. Se utilizaron microtainer con EDTA. 
Los investigadores acordaron con los médicos tratantes el momento de la toma 
de las muestras para que en la medida de lo posible, la toma coincidiera con 
los estudios de rutina que normalmente requieren estos pacientes como parte 
de su manejo. Lo anterior evitó punciones adicionales por el protocolo de 
estudio 
 
22. Análisis Estadístico 
Los datos se analizaron con el paquete estadístico SPSS versión 16. Se 
consideró el valor de P < 0.05 para determinar la significancia estadística. 
Descriptivo 
La ECN se reportó en frecuencia, proporciones. Para las variables 
cuantitativas, se usarán medidas de tendencia central y de dispersión. 
Inferencial 
La ECN se calculó el riesgo relativo, la prueba de Chi cuadrada o prueba 
exacta de Fisher, mientras que el tamaño del efecto se expresó en términos de 
diferencia en el riesgo absoluto entre grupos con su intervalo de confianza al 
95%. 
Multivariado: Aunque se realizó el ejercicio de hacer modelos de regresión 
logística para ajustar por variables confusoras, el número de eventos de 
enterocolitis fue escaso y el poder estadístico no fue suficiente para el número 
de confusoras.No obstante, el análisis bivariado no mostró diferencias 
significativas entre grupos, o bien, aquellas variables que podían favorecer el 
desarrollo de la enterocolitis, eran más frecuentes o mayores en el grupo A, 
que fue el grupo que no desarrolló casos de enterocolitis. 
 37 
23. Aspectos éticos 
Riesgo de la Investigación. Este proyecto se consideró como una investigación 
de riesgo mayor que el mínimo. Los investigadores declaramos que se 
respetarán estrictamente los principios contenidos en el Código de Nuremberg, 
la Declaración de Helsinki, la enmienda de Tokio, el informe Belmont y el 
Código de Reglamentos Federales de Estados Unidos, y que este proyecto se 
apega a la Ley General de Salud de México. 
 
Contribuciones y beneficios del estudio para los participantes y la sociedad en 
su conjunto. Actualmente se considera a la enterocolitis necrosante como una 
enfermedad progresiva sin tratamiento específico, por lo que el consenso 
actual es prevenir el desarrollo de la enfermedad, lo cual puede contribuir a la 
mejoría de los pacientes y a evitar secuelas a largo plazo que afecten la calidad 
de vida y contribuyan a un empleo de recursos económicos eficiente. 
 
Confidencialidad. Se aseguró la confidencialidad de la información aportada 
por los padres y de la identidad del paciente. El consentimiento informado se 
solicitó por el residente de la tesis. 
 
Condiciones en las que se solicitará el consentimiento. Se sometió el 
consentimiento informado escrito a los padres, únicamente si el neonato 
cumplió estrictamente con los criterios de inclusión, invitándolos a participar 
explicando el objetivo, los procedimientos y posibles beneficios de la 
administración del DHA, incluyendo la firma y dirección de dos testigos. 
 
La invitación a los padres se realizó al ingreso del paciente a la sala debido a 
que las recomendaciones actuales son iniciar la vía enteral dentro de las 
primeras 24 a 48 horas de vida, de esta forma se obtuvo el consentimiento 
informado oportunamente para iniciar la administración del DHA (ya que se 
administró con la primera alimentación), de lo contrario se podían perder 
muchos pacientes. Se informó a los padres del neonato de los posibles riesgos 
de la intervención como la presencia de vómito o nausea, y que serían motivo 
de suspender la administración de DHA la presencia de sangrado profuso a 
cualquier nivel, la presencia de mala tolerancia oral, que fuera persistente a 
 38 
pesar del manejo habitual, conteo de plaquetas menor a 80,000/mm3 o una 
disminución del 50% del conteo de plaquetas del valor más alto registrados los 
3 días previos. También se suspendió el DHA en caso de presentar datos 
clínicos de enterocolitis necrosante como son: heces con sangre, falta de 
ruidos intestinales, hipersensibilidad abdominal, distermias, apnea, bradicardia, 
neumatosis intestinal, dilatación intestinal, íleo, acidosis metabólica, 
trombocitopenia leve, masa en el cuadrante inferior derecho, gas en vena porta 
con ascitis o sin ella, hipotensión, coagulación intravascular diseminada, 
neutropenia, signos de peritonitis generalizada, intestino perforado o 
neumoperitoneo, lo cual se encuentra plasmado en el consentimiento 
informado. Anexo II En casos donde se presentó algún evento adverso 
relacionado con la intervención se comunicó inmediatamente al Comité de 
Ética e Investigación. La cantidad de sangre que se colectó no ponía en riesgo 
el estado hemodinámico del paciente y no se esperó que ameritara transfusión 
por el estudio. Además, se acordó con el médico tratante el momento de la 
toma de sangre para muestras de estudios de rutina. 
 
Forma de selección de los participantes. El paciente que fue candidato para el 
ingreso al estudio fue aquel que cumplió estrictamente los criterios de inclusión 
al ingreso a la sala de prematuros, nutrición parenteral o cuidados intensivos. 
Al identificar un paciente candidato para el estudio se invitó a los padres a 
participar en el estudio explicándoles de forma amplia el propósito del mismo, 
los posibles beneficios y riesgos de la intervención, y que la participación es 
voluntaria; también se aclaró que el neonato no continuará en el estudio si su 
estabilidad clínica se encontrara en riesgo o si requiere ayuno de acuerdo a la 
evaluación del médico tratante, así mismo el neonato pudo abandonar el 
estudio en el momento que los padres lo desearan sin que se afectara su 
atención médica. El consentimiento informado por escrito se solicitó a los 
padres y si el médico tratante decidió el inicio a corto plazo de la vía enteral al 
paciente, pues sabemos que existen muchos pacientes que no fueron 
candidatos para ingresar en el estudio. La administración de DHA fue a través 
de sonda orogástica junto con la leche que fue indicada por el médico de base. 
 
 39 
En caso de que el neonato presentó algún evento adverso relacionado a la 
administración del DHA que sugiera riesgo para su vida, éste se suspendió y el 
tratamiento de rescate fue establecido en consenso con el médico tratante, que 
pudo ameritar además del ayuno, la transfusión de hemoderivados como 
plasma fresco congelado, administración de antibióticos, además de que se 
continuo la vigilancia estrecha del paciente, la cual se realizó hasta su egreso 
del hospital a su domicilio, por parte de los investigadores registraron cualquier 
eventualidad relacionada con la intervención. Siendo la seguridad del paciente 
una prioridad, lo anterior se informará a los padres del neonato antes de su 
ingreso al estudio. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 40 
24. Resultados 
Debido a que los resultados se derivan de un proyecto que aún está reclutando 
pacientes, la codificación de los grupos no se abrió para mantener el 
cegamiento de la intervención. 
 
Se captaron un total de 59 neonatos, 27 neonatos en el grupo A y 32 neonatos 
en el grupo B, de los cuales fallecieron 2 neonatos en el grupo A y 4 en el 
grupo B (P= 0.673). En el análisis de NEC se incluyó a 25 neonatos en el grupo 
A y 28 en el grupo B (Figura 1. Diagrama CONSORT). No hubo diferencias 
entre los grupos en las características de los neonatos al nacer o al ingreso del 
estudio, exceptuando la variable edad gestacional al nacer cuya mediana fue 
menor en el grupo A (cuadro 1). 
Figura 1 Diagrama de Consort 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Asignados al grupo A n= 27 
Recibió la intervención= 25 
No Recibió DHA = 2 
Decesos= 2 
 
Asignados al grupo B n=32 
Recibió la intervención = 28 
No Recibieron =4 
Decesos n=4 
 
Pérdidas en el seguimiento 
n= 0 
 
Pérdidas en el seguimiento n= 0 
 
 
 
Aná l i s i s 
Sujetos evaluados para elegibilidad: 
Seguimi en t o 
Aleatorización n=59 
As i g n a c i o n 
 
Analizados n=25 Analizados n=28 
Excluidos n=20 
No cumplieron los 
criterios de inclusión, 
n= 20 
R
e 
c 
l 
u 
t 
a 
m 
i 
e 
n 
t 
o 
 
 
 41 
Cuadro 1. Características demográficas de neonatos pretérmino. 
Variable 
Grupo 
Valor p A 
n=25 
B 
n= 28 
Al nacer 
Edad gestacional, semanas 29.00 [27, 32] 30.46 [27, 33] ᶭ0.032 
Sexo, n 
Masculino : Femenino 
 
12:13 
 
10:18 
 
 ֑ 0.365 
Índice de Apgar minuto 5, n 
<7 
≥7 
 
0 
25 [100] 
 
1 [3.4] 
28 [96.6 
 
†1.00 
 
Peso (g) 1250.0 [1000,1500] 1315.0 [1000-1530] ֑ 0.156 
Longitud, cm 38[34,43] 39.5[34,43] ᶭ0.552 
Perímetro cefálico, cm 28[26,29.5] 28[23.5,30] ֑ 0.548 
Al ingreso del estudio 
 
Peso (g) 1282 [1000-2778] 1338 [1000-3598] 
 
ᶭ0.782 
Perímetro cefálico (cm) 28 [24-35] 26.8 [23-33] ᶭ0.258 
 
† Fisher 
ᶭ U-Mann-Whitney 
 ֑ T-Student 
 
 
 
 
 
 
 
 
 42 
Enterocolitis necrosante 
 
En el grupo B se observó un 21.4 % de casos con sospecha de ECN, ésta se 
confirmó en 17.2% (estadios II y III),de los cuales el 10% fueron grado II y 4% 
grado III, mientras que en el grupo A, se identificaron un 4% con sospecha de 
ECN, pero ningún paciente presentó los datos clínicos de confirmación de ECN 
(cuadro 2). Por lo que hubo más casos graves en el grupo B que en grupo A. 
En el grupo B hubo un caso de desarrollo de ECN, después de alcanzar la 
tolerancia enteral de 150 ml/kg/día, pero ningún caso en el grupo A. 
 
La estimación del riesgo relativo (RR) mostró que el grupo A tuvo un riesgo 
significativamente menor de desarrollar ECN comparado con el grupo B RR: 
0.82 [IC95%: 0.701 - 0.977], es decir que el grupo A tuvo una reducción del 
18% en el riesgo para desarrollar ECN. 
 
Cuadro 2. Estadios de enterocolitis necrosante 
 
Variable Grupo Valor p 
A 
n=25 
B 
n=28 
Todos los estadios de ECN I, II, 
III (%) 
4.0 21.4 
†0.104 
 
Confirmación de ECN (%) 0.0 17.9 
†0.034 
 
 
† Fisher 
En ambos grupos las variables de estabilidad, morbilidad y gravedad se 
comportaran de manera similar, excepto en la edad gestacional corregida al 
ingreso del estudio (Cuadro 3). 
 
 43 
Cuadro 3. Covariables de neonatos pretérmino 
 Variable Grupo 
 Valor p A 
n=25 
B 
n=28 
 
Asfixia perinatal, n (%) 1 [4] 2 [6.9] †1.000 
Ventilación mecánica fase III, n (%) 
 
18 [72] 16 [64] х0.544 
Duración de ventilación, hrs 
 
Duración de saturación mayor de 80 a 
100%, n (%) 
Duración de saturación menor de 80%, 
n (%) 
192 [48,360] 
 
11 (61.1) 
 
11 [44] 
132 [0,360] 
 
9 (60) 
 
9 [31] 
 ֑ 0.148 
 
х0.948 
 
х0.325 
Al ingreso del estudio 
 
 
 
Edad gestacional corregida, semanas 
 
30.3 [33,27.6] 
 
31.1 [34, 28.1] 
 
ᶭ0.200 
 
Gravedad (CRIB) 
 
3.0 [2.0,5.0 ] 
 
3.5 [1,8] 
 
ᶭ0.328 
Ayuno previo VO 136 [6-264] 126 [24-240] ᶭ0.496 
Transfusiones, n (%) 19 [76] 25 [89.3] †0.278 
SDR, n (%) 24 [96] 28 [100] †0.472 
Durante el estudio 
Transfusiones, n (%) 
2 [1-7] 
 
1 [1-12] 
 
†0.252 
 
† Fisher 
ᶭ U-Mann-Whitney 
 ֑ T-Student 
 
 
 
 
 44 
Durante el estudio se registró la alimentación en los neonatos, predominando el 
inicio con nutrición parenteral y progresivamente se introdujo la fórmula 
maternizada en diferentes concentraciones; sin embargo, no se observaron 
diferencias entre ambos grupos en relación con el tipo de fórmula que recibió al 
iniciar la vía oral o en las semanas subsecuentes, en la concentración de la 
fórmula durante la intervención o posteriormente hasta su egreso del hospital, 
así mismo no hubo diferencia en el aporte de ácidos grasos provenientes por 
vía enteral o parenteral (Cuadro 4). 
 
Cuadro 4. Continuación de Covariables 
Tipo de Fórmula A 
n=25 
B 
n= 28 
Valor p 
Semana 1 
Maternizadas, n (%) 
 
13 [100] 
 
13 [86.7] 
 
 
Hidrolizadas, n (%) 0 [0] 2 [13.3] †0.484 
Semana 2 
Maternizadas, n (%) 
 
11 [73.3] 
 
12 [92.3] 
 
 
Hidrolizadas, n (%) 4 [26.7] 1 [7.7] †0.333 
 
Concentración de fórmula A 
n=25 
B 
n= 28 
Valor p 
Semana 1, n (%) 
8% 
 
7 [28] 
 
12 [42.9] 
 
х 0.260 
11% 5 [20] 2 [7.1] † 0.234 
13% 10 [40] 8 [28.6] х 0.380 
16% 3 [12] 6 [21.4] † 0.474 
Semana 2, n (%) 
8% 
 
3 [12] 
 
1 [3.6] 
 
† 0.333 
11% 0 2 [7.1] † 0.492 
13% 7 [28] 7 [25] х 0.805 
16% 15 [60] 18 [64.3] х 0.748 
 
Hidrolizado de proteínas 
1 [4] 1 [3.6] † 1.0 
 45 
 
Concentración de fórmula 
 
A 
n=25 
 
B 
n= 28 
 
Valor p 
Semana 3, n (%) 
8% 
2 [8] 1 [3.6] † 0.597 
11% 1 [4] 1 [3.6] † 1.0 
13% 4 [16] 2 [7.1] † 0.404 
16% 18 [72] 24 [85.7] † 0.313 
Hidrolizado de proteínas 0 2 [7.1] † 0.492 
Semana 4, n (%) 
8% 2 [8.3] 0 † 0.208 
11% 1 [4.2] 2 [7.1] † 1.0 
13% 3 [12.5] 4 [14.3] † 1.0 
16% 18 [75] 22 [78.6] х 0.761 
Aporte enteral Grupo A 
n= 25 
Grupo B 
n= 28 
Valor p 
Semana 1 
 Lípidos 
 
 Acido Linoleico 47.96 [4.61-389.03] 69.70 [0.92-322.30] ᶭ0.929 
 Acido Linolenico 23.15 [1.46-49.18] 14.91 [0-41.70] ᶭ0.762 
 Ácido docosahexaenoico 4.66 [0.35-9.87] 2.97 [0.32-22.22] ᶭ0.929 
Acido Araquidonico 4.66 [.35-9.87] 2.97 [.47-22.22] ᶭ0.866 
 
Semana 2 
Lípidos 2 
 
Ácido Linoleico, mg/kg/d 294.11 [10.32-821.92] 466.50 [0-926.98] ᶭ0.675 
Ácido Araquidónico 10.86 [0.27-20.19] 13.50 [0-23.18] ᶭ0.449 
Ácido Linolenico 56 [1.23-100.96] 58.47 [0-112.75] ᶭ0.908 
DHA 10.86 [0.27-20.19] 13.50 [0-23.18] ᶭ0.449 
 
Semana 3 
Lípidos 3 
 
 
4.40 [0.40-6.0] 
 
 
4.40 [0-6.30] 
 
 
ᶭ0.728 
Acido Linoleico, mg/kg/d 789.69 [4.72-1062.98] 861.6 [0-1120.18] ᶭ0.581 
 46 
Acido Araquidónico 
21.67 [1.13-25.41] 22.39 [0-112.49] 
ᶭ0.557 
 
Aporte enteral Grupo A 
n= 25 
Grupo B 
n= 28 
Valor p 
 
Ácido Linolénico 
108.37 [5.65-127.04] 111.99 [0-133.88] ᶭ0.630 
DHA 21.67 [1.13-25.41] 22.39 [0-26.78] ᶭ0.618 
 
Semana 4 
Lípidos 4 
 
 
4.65 [0.74-5.90] 
 
 
4.35 [0.18-22.50] 
 
 
ᶭ0.640 
Ácido Linoleico, mg/kg/d 1021.59 [23.22-1211.88] 1001.39 [12.57-1160.54] ᶭ0.660 
Acido Araquidónico 24.75 [3.51-28.97] 23.93 [0.70-28.19] ᶭ0.295 
Ácido Linolénico 122.09 [22.13-144.83] 119.67 [8.73-138.7] ᶭ0.633 
DHA 24.41 [3.51-28.97] 23.93 [0.70-28.19] ᶭ0.521 
 
Semana 5 
Lípidos 5 
 
 
4.70 [0.70-6.05] 
 
 
4.35 [0.10-5.50] 
 
 
ᶭ0.268 
Ácido Linoleico, mg/kg/d 1006.03 [0.83-1173.74] 956.80 [12.64-1223.86] ᶭ0.848 
Acido Araquidónico 24.09 [1.06-28.06] 22.97 [0.48-29.25] ᶭ0.782 
Ácido Linolénico 120.49 [5.31-140.28] 114.86[2.38-146.27] ᶭ0.686 
DHA 24.09 [1.06-28.06] 22.97 [0.48-28.78] ᶭ0.782 
 
Semana 6 
Lípidos 6 
 
 
4.60 [0.07-6.10] 
 
 
4.65 [0.20-5.60] 
 
 
ᶭ0.673 
Ácido Linoleico, mg/kg/d 856.59 [0.43-1345.30] 889.40 [18.47-1148.18] ᶭ0.864 
Acido Araquidónico 20.47 [0.46-32.16] 21.25 [0.44-27.44] ᶭ0.988 
Ácido Linolénico 109.62 [2.29-160.78] 106.29 [2.21-137.22] ᶭ0.839 
DHA 20.47 [0-32.16] 21.25 [0.44-27.44] ᶭ0.864 
Aporte parenteral Grupo A 
n= 25 
Grupo B 
n= 28 
Valor p 
Semana 1, g/kg/día 
Lípidos 
 
2.82 [0.94-5.35] 
 
2.82 [0.54- 4.51] 
 
 ֑ 0.569 
Ácido Caproíco 
Oleico 
14.13 [4.72-26.73] 
310.93 [103.89-588.13] 
14.11 [2.71-22.53] 
310.44 [59.64-495.73] 
 ֑ 0.569 
 ֑ 0.569 
 47 
Ácido Linoleico (LA) 
Ácido Linolénico 
819.73 [273.89-1550.53] 
127.20 [42.50-240.60] 
818.44 [157.24-1306.93] 
127 [24.40-202.80] 
 ֑ 0.569 
 ֑ 0.569 
 
Aporte parenteral Grupo A 
 
n= 25 
Grupo B 
 
n= 28 
Valor p 
Semana 2, g/kg/día 
Lípidos 
 
4.01 [.54-7.08] 
 
4.03 [.22-5.85] 
 
ᶭ0.715 
Ácidos Oleico 441.83 [59.52-778.43] 444.15 [23.96-643.26] ᶭ0.715 
Acido Linoleico (LA) 1164 [156.92-2052.23] 1170 [63.16-1695.86] ᶭ0.715 
Acido Linolenico 180.75 [24.35-318.45] 181.70 [9.80-263.15] ᶭ0.715 
 
Semana 3, g/kg/día 
Lípidos 
 
 
3.13 [1.37-5.58] 
 
 
2.49 [.13-5.59] 
 
 
 ֑ .119 
Ácidos Oleico 344.78 [150.33-613.6] 274. 81 [14.54-615.39] ֑ .119 
Acido Linoleico (LA) 908.98 [396.33-1617.88] 724.51 [38.34-1622.39] ֑ .119 
Acido Linolenico 141.05 [61.50-251.05] 112.42 [5.95-251.75] ֑ .119 
Semana 4, g/kg/día 1.24 [0.14-5.27] 2.94 [0.10-5.80] ֑ 0.814 
Oleico 136.40 [15.52-579.21] 323.4 [11-638.49] ֑ 0.814 
Linoleico 359.6 [40.92-1527.01] 852.60 [29-1683.29] ֑ 0.814 
Alfalinolénico 55.8 [6.35-236.95] 132.20 [4.50-261.20] ֑ 0.814 
х Ji 2 † Fisher; ᵟ C. Pearson; ֑ T-Student 
 
Algunos co-tratamientos de rutina realizadas por el médico podrían reducir la 
respuesta inflamatoria o alterar la tolerancia enteral. Sin embargo, no hubo 
diferencias entre los grupos en los medicamentos antiinflamatorios, antibióticos, 
procinético, protector de mucosa gástrica, vitaminas o hierro (Cuadro 6). 
 
 
 
 
 
 
 48 
 
 
Cuadro 5. Continuación de covariables de los neonatos pretérmino 
 Variable 
Fármacos 
 Grupo 
 A= 25B=28 
 
Valor p 
AINES, n (%) 2 [8] 3 [10.7] †1.000 
Duración, días 2 [1-2] ᶭ0.400 
Esteroide prenatal, n (%) 17 [68] 18 [64.3] ֑ 0.776 
Dosis Total, mg 24 [16-24] 24 [16-24] ᶭ0.405 
Esteroide posnatal, n (%) 11 [44] 9 [32.1] †0.374 
Horas de vida al inicio 
Esteroides, horas 144 [3-1440] 384 [19-744] †0.370 
Dosis total, mg 1.75 [0.40-10] 3 [0.25-8] ᶭ1.0 
Esquema de antibióticos 
Edad de inicio, Semanas de edad 
gestacional 
 
12 [0-72] 23.5 [0-192] ᶭ0.800 
Esquema 1, n (%) 10[3,21] 8.50[2,16] †0.135 
Duración, días 
 
Esquema 2, n (%) 
10[0,25] 11.50[0,19] †0.921 
Duración, días 
 
Esquema 3, n (%) 
10[3,17] 10[3,16] †0.785 
Duración, días 
 
Esquema 4, n (%) 
0[0,12] 0[0,23] †0.394 
Duración, días 
 49 
 
Esquema 5, n (%) 8.50[0,11] 7[0,23] †0.905 
 
Duración, días 
 
Fármacos Grupo A 
A= 25 
Grupo B 
B=28 
Valor p 
Metoclopramida, n (%) 
 
24 [100] 24 [96] †1.000 
Durante la intervención, días (%) 3 [12] 5 [17.2] †0.711 
Dosis total, mg 2.10 [0.45-24] 3.12 [0.50-23.40] ᶭ0.415 
Duración, días 4 [1-55] 4.5 [1-52] ᶭ0.506 
 
Omeprazol, n (%) 23 [92] 23 [92] †1.000 
Durante la intervención, días (%) 7 [87.5] 11 [100] †0.421 
Dosis total acumulada de omeprazol 
(mg) 
7 [1-35] 6 [1-28] ᶭ0.715 
 
Hierro, n (%) 23 [95.8] 21 [84] †0.349 
Durante intervención Hierro, n (%) 1 [4] 1 [3.4] †1.000 
Dosis total de hierro, (mg) 60 [4-200] 51 [0-188] ᶭ0.438 
Duración, días. 14.5 [0-40] 11.5 [0-47] ᶭ0.542 
 
Vitaminas (A,C,D) vía enteral, días 23 [100] 22 [95.7] †1.00 
Durante la intervención, n (%) 1 [4] 3 [10.3] †0.615 
Dosis, ml 
Duración, días 
4.2 [0.30-10] 
15 [1-40] 
4.5 [1-12.30] 
15 [4-47] 
ᶭ0.733 
ᶭ0.925 
 
х Ji 2; ᶭ U Mann-Whitney † Fisher; ֑ T-Student 
 
 
 
 
 
 
 50 
En relación a las variables de seguridad, se registraron eventos de sangrado 
intraventricular (HIV) o del tubo digestivo alto, de los cuales se identificó la 
presencia de uno o ambos tipos de eventos de sangrado en 26 sujetos del 
grupo B y 24 en el grupo A, sin diferencia significativa entre los grupos. Sin 
embargo, la duración de la indicación médica de ayuno por sangrado mostró 
una tendencia a ser menor en el grupo A comparado con el grupo B, mientras 
que los tipos de sangrado no fueron diferentes entre los grupos (Cuadro 6). 
 
Cuadro 6. Variables de seguridad 
 
 Variable Grupo 
 A=25 B=28 Valor p 
Eventos de sangrado 
Presencia de Sangrado gástrico o 
intraventricular (n, %) 
24 [96] 26 [90] †0.615 
Duración de indicación médica de 
ayuno por sangrado, hrs 
18 [1-102] 
80.5 [24-150] 
 
 ֑ 0.086 
 
Tipo de sangrado 
HIV, n (%) 
 
STD, n (%) 
 
HIV+STD, n (%) 
 
Número de eventos de sangrado 
 Un evento 
 Dos eventos 
 
20 [80] 
 
2 [8] 
 
2 (8] 
 
 
11 
1 
18 [62.1] 
 
3 [10.3] 
 
6 [20.7] 
 
 
12 
5 
ᵟ0.502 
 
ᵟ0.670 
 
ᵟ0.870 
 
 
†0.255 
0.354 
х Ji 2; ᶭ U Mann-Whitney † Fisher; ֑ T-Student 
 
 51 
25. Discusión. 
 
Los resultados del presente trabajo sugieren que la administración de ácido 
docosahexaenoico desde el inicio de la vía oral podría prevenir el desarrollo y 
la gravedad de la enterocolitis necrosante. 
Lo anterior es consistente con estudios clínicos que han evaluado el efecto de 
los ácidos grasos poliinsaturados de cadena larga omega 3 como el DHA. En 
ratas neonatas redujo la enterocolitis necrosante 53,54. En adultos humanos con 
enfermedad de Crohn y colitis ulcerativa, la administración enteral de ácidos 
grasos omega 3 aumentó el tiempo de remisión de la enfermedad 63, y aumentó 
la respuesta anti-inflamatoria, respectivamente 73. En neonatos, los reportes 
que han evaluado la incidencia de ECN, han utilizado fórmulas que contienen 
ácido araquidónico (que se conoce tiene un afecto inflamatorio) y un aporte 
bajo DHA (~ 10 mg/kg/día en ambos estudios, si asumimos un consumo de 180 
mL/Kg/día). Sin embargo, en el de Carlson y cols., sí se encontró una 
reducción en el desarrollo de ECN55 mientras que en el de Fewtrell y cols., no 
lo confirmaron.58 Es probable que la diferencia de resultados entre los estudios 
se deba a que en los pacientes de Fewtrell se observó una menor incidencia de 
ECN comparado con Carlson, ya que el grupo control tuvo un 2% de ECN 
comparado con un 17.6%, respectivamente. En el presente estudio, es 
probable que la dosis mayor de DHA de 75 mg/kg/día, sin la administración del 
ácido araquidónico permitiera identificar el efecto antiinflamatorio del DHA en 
dicha patología. 
Los efectos benéficos y anti-inflamatorios del DHA a nivel intestinal y necrosis 
se han atribuido a la modulación del factor nuclear kappa B (NF-ƙB) que regula 
la expresión de genes que sintetizan a la baja las citocinas inflamatorias (IL-1, 
6, 10, 11, 12 y TNF), adicionalmente el DHA compite con el ácido araquidónico 
como sustrato para la síntesis de eicosanoides o docosanoides 
(prostaglandinas, leucotrienos y tromboxanos), los cuales presentan menor 
potencia biológica en sus funciones. Por otra parte, el DHA también es sustrato 
para las síntesis de resolvinas y protectinas de la serie D, que ejercen un 
potente efecto para proteger a los tejidos del daño tisular, disminuir la 
migración de neutrófilos, y que también reducen la actividad del FN-ƙB y la 
 52 
producción de citocinas inflamatorias durante el proceso de la resolución de la 
respuesta inflamatoria 26, 75 . Por otro lado, en modelos experimentales se ha 
descrito la reducción intestinal en la expresión de genes del PAF y receptores 
del mismo, menor translocación bacteriana y también menor expresión de 
citocinas IL-1β y TNF 53,54,73 . 
Por otra parte, en nuestro estudio, no hubo diferencia en la proporción de 
decesos entre los grupos (grupo A=2/25 vs. Grupo B=4/28, P=0.673), similar a 
lo reportado por Carlson (grupo experimental =1/34 vs. Grupo control= 5/85, 
mientras que en el estudio de Fewtrell reportó 3/95 en el grupo de intervención 
y 0/100 en el grupo control. 
Con relación a las variables de seguridad, en nuestro estudio el porcentaje de 
los neonatos que presentaron eventos de sangrado no fueron diferentes entre 
los grupos; sin embargo, la duración de la indicación médica de ayuno por 
sangrado gástrico tendió a ser mayor en el grupo B comparado con el grupo A 
(cuadro 6, P=0.086). Estas variables se evaluaron debido a que Uauy y cols., 
reportaron que los neonatos alimentados con fórmula suplementada con aceite 
de pescado con alto contenido en ácido eicosapentaenoico, presentaron 
tiempos de sangrado significativamente mayores comparado con el grupo 
control, aunque los autores declararon que ambos grupos estaban en rangos 
normales, mientras que Fewtrell no reportó evidencia del incremento de 
eventos clínicos de hemorragias (intravetriculares o pulmonares) en neonatos 
que recibieron la fórmula de intervención, que es consistente con nuestro 
estudio. 
Debido a que el estudio aún no ha terminado el reclutamiento de pacientes, el 
presente trabajo tuvo un tamaño de muestra limitado; No obstante, permitió 
encontrar diferencias significativas a favor del grupo A. En este momento no 
fue posible realizar un análisis multivariado debido a que tenemos más 
variables confusoras que casos de ECN; sin embargo, la distribución de las 
variables confusoras no era diferente entre los grupos. Las únicas variables 
que presentaron diferencias significativas entre los grupos, fueron la edad 
gestacional al nacer y corregida, comportándose como menores en el grupo 
que no desarrolló ECN. Por lo que no se espera que esta diferencia pudiera 
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