Efecto-del-acido-lipoteicoico-sobre-la-activacion-de-cinasas-en-cardiomiocitos

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EFECTO DEL ÁCIDO LIPOTEICOICO SOBRE LA ACTIVACIÓN DE 
CINASAS EN CARDIOMIOCITOS. 
 
 
TESIS 
 
 
QUE PARA OBTENER EL TÍTULO DE 
 
 
CIRUJANO DENTISTA 
 
 
PRESENTA: 
 
 
ISRAEL FLORES HERNÁNDEZ 
 
 
 
TUTORA: Dra. GLORIA GUTIÉRREZ VENEGAS 
 
 
 
 
 
MÉXICO, D.F. 2013
 
 
 
 
 
UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA DE MÉXICO 
 
UNAM – Dirección General de Bibliotecas 
Tesis Digitales 
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Agradecimientos.	
A	la	Universidad	Nacional	Autónoma	de	México.	
A	 mí	 universidad,	 por	 ser	 mi	 segunda	 casa	 y	 porque	 representa	 un	 gran	
orgullo	pertenecer	a	ella	y	llevar	su	nombre	muy	en	alto	a	donde	quiera	que	vaya.	
	
A	la	Facultad	de	Odontología.	
	 Por	haberme	facilitado	las	herramientas	para	mi	desarrollo	profesional.	
	
A	la	Dra.	Gloria	Gutiérrez	Venegas.	
	 Mi	mas	 sincero	 agradecimiento	 por	 haberme	 recibido	 en	 su	 laboratorio	 y	
darme	la	oportunidad	de	conocer	el	mundo	de	la	investigación,	por	su	paciencia	y	la	
confianza	que	me	dio	para	adquirir	nuevos	 conocimientos,	y	 sobre	 todo	por	haber	
compartido	 sus	 conocimientos	 y	 haber	 puesto	 a	mi	 disposición	 los	 instrumentos	 y	
materiales	(que	no	son	pocos)	con	que	su	laboratorio	cuenta,	sin	su	apoyo	esta	tesis	
no	hubiese	podido	llevarla	a	su	fin.	
	
A	mis	compañeros	y	amigos	del	laboratorio	de	bioquímica.	
	 Por	todo	el	apoyo	brindado	desde	mí	llegada	al	laboratorio	en	especial	a	Cristi	
y	Girochi,	su	ayuda	tanto	en	lo	práctico	como	en	lo	teórico,		hizo	que	esta	tesis	llegara	
a	buen	término.	
	
Al	Dr.	Rogelio.	
Mi	más	sincero	agradecimiento	por	guiarme	en	los	inicios	de	mi	carrera.	
	
A	mi	familia.	
	 Por	 todo	 su	 apoyo	 a	 mi	 mamá	 que	 siempre	 me	 ha	 cuidado	
incondicionalmente,	 a	mi	 papá	 que	me	 da	 consejos	 sobre	 todo	 cuando	más	 los	 eh	
necesitado,	y	a	mis	hermanos	Marco,	Ulises	y	Naihely	siempre	alentándome	a	seguir,	
¡Gracias!	
	
A	mis	maestros	y	a	todos	aquellos	que	de	alguna	forma	han	hecho	de	mí	una	
mejor		persona,	¡Gracias!	
	
	
Dedicatoria.	
Dedico	esta	tesis	con	mucho	cariño	a	mi	familia,	en		especial	a	mi	Mama	y	mi	Papa.	
Y	 a	 mis	 amigos	 Ivonne Gutiérrez, Ivonne Pérez, Lucero Gallardo, Natalia Quiroga, 
Maribel Maye, Mariana Torres, Gabriela Aguilar, Karla Legorreta, Karla Romero, Brenda 
Gavilán, Nancy Ponce, Enrique Reynoso, Eduardo Gavilán…	
	
	
	
	
	
	
	
	
	
	
	
	
	
	
	
	
	
	
	
	
	
	
	
	
	
	
Índice	general																																																																																																																	Pág.	
1. Abreviaturas.....................................................................................................................................		1	
2. Resumen.............................................................................................................................................		3		
3. Introducción.....................................................................................................................................		4	
4. Antecedentes....................................................................................................................................		5	
4.1. Infecciones	orales..................................................................................................................		5	
4.2. Enfermedad	periodontal....................................................................................................		6	
4.2.1. Definición.....................................................................................................................		6	
4.2.2. Etiología........................................................................................................................		6	
4.3. Bacteriemia	causada	por	procedimientos	dentales	o	actividades	de	la	vida	
diaria...........................................................................................................................................		7	
4.4. Endocarditis	Infecciosa.......................................................................................................		9	
4.4.1. Definición.....................................................................................................................		9	
4.4.2. Epidemiología...........................................................................................................	10	
4.4.2.1. Factores	de	riesgo.....................................................................................	11	
4.4.3. Etiología.......................................................................................................................	11	
4.4.3.1. Bacterias	Gram	positivas.......................................................................	13	
4.4.3.1.1. Estructura	de	las	bacterias	Gram	positivas.....................	14	
4.4.4. Patogenia....................................................................................................................	15	
4.4.5. Cuadro	clínico..........................................................................................................		16	
4.4.6. Diagnostico.................................................................................................................	17	
4.4.6.1. Criterios	de	Duke......................................................................................	18	
4.4.7. Tratamiento...............................................................................................................	19	
4.4.8. Complicaciones........................................................................................................	19	
4.4.9. Protocolos	de	prevención....................................................................................	20	
4.5. Efectos	moleculares	inducidos	por	patógenos........................................................	23	
4.5.1. Interacción	entre	PAMP	y	PRR..........................................................................	23	
4.5.2. Receptores	similares	a	Toll.................................................................................	24	
4.5.2.1. Estructura	de	los	receptores	similares	a	Toll...............................	26	
4.5.2.1.1. Dominio	extracelular................................................................	26	
4.5.2.1.2. Dominio	citoplasmático	de	IL‐1B	R....................................	28	
4.5.3. Ligandos	de	los	TLR...............................................................................................	28	
4.5.3.1. TLR2...............................................................................................................	30	
4.5.4. Vías	de	transducción	de	señal	de	los	TLR.....................................................	31	
4.5.4.1. Transducción	de	señal	dependiente	de	MyD88...........................	32	
4.5.5. Participación	de	los	TLR	en	la	respuesta	inmunitaria….........................	33	
4.5.6. Expresión	de	citocinas	pro‐inflamatorias	inducidas	por	LTA.............	34	
5. Planteamiento	del	problema...................................................................................................	36	
6. Justificación.....................................................................................................................................	36	
7. Hipótesis...........................................................................................................................................36	
8. Objetivos...........................................................................................................................................	36	
8.1. Objetivo	general...................................................................................................................	36	
8.2. Objetivos	específicos..........................................................................................................	36	
9. Tipo	de	Estudio	y	tamaño	de	muestra.................................................................................	37	
10. Material	y	métodos......................................................................................................................	38	
10.1. Material........................................................................................................................	38	
10.1.1. Equipo............................................................................................................	38	
10.1.2. Reactivos.......................................................................................................	39	
10.2. Métodos.......................................................................................................................	40	
11. Resultados........................................................................................................................................	43	
12. Discusión..........................................................................................................................................	52	
13. Conclusiones...................................................................................................................................	56	
14. Índice	de	figuras...........................................................................................................................		57	
15. Índice	de	tablas.............................................................................................................................		58	
16. Índice	de	figuras	de	resultados..............................................................................................		58	
17. Bibliografía......................................................................................................................................	59	
		Efecto	del	ácido	lipoteicoico	sobre	la	activación	de	cinasas	en	cardiomiocitos		 	
	 	
Bioquímica	 1	
	
1. Abreviaturas.	
AHA											Asociación	Americana	del	Corazón.		
Akt											Proteína	Cinasa	B.	
AP‐1										Proteína	Activadora	1.	
BSAC									Sociedad	Británica	para	la	Terapia.	
COX‐2							Ciclooxigenasa	2.	
DC														Células	Dendriticas.	
DMEN							Medio	de	cultivo	Eagle	Modificado	por	Dubelco.	
E.I.													Endocarditis	Infecciosa.	
ERK											Cinasa	Activada	Extracelularmente.	
ESC												Sociedad	Europea	de	Cardiología.		
H9c2									Células	de	cardiomiocitos.		
IL‐1β									Interleucina	1β	
IKK												Complejo	Cinasas	de	IkB.	
iNOS										Óxido	Nítrico	Sintasa	inducible.	
IRAK									Cinasa	Asociada	al	Receptor	IL‐1	
JNK												Cinasa	amino‐terminal	reguladora	del	factor	de	transcripción	c‐JUN.	
KO													Knock‐Out.	
LRR											Proteínas	Ricas	en	Repeticiones	de	Leucina.	
LTA.											Ácido	Lipoteicoico.	
MAPK								Proteína	Cinasa	Activada	por	Mitógenos.	
MAPKK					Proteína	Cinasa	Activadora	de	MAPK.	
MyD88					Gen	88	de	respuesta	primaria	para	la	diferenciación	mieloide.		
NFκB									Factor	Nuclear	κB.	
NICE										Instituto	Nacional	para	la	Salud	y	la	Excelencia	Clínica	del	Reino	Unido.		
NIK												Cinasa	inductora	de	NF‐κB.	
PAMP								Patrones	Moleculares	Asociados	a	Patógenos.	
PI3K										Fosfatidilinositol	3	Cinasa.	
		Efecto	del	ácido	lipoteicoico	sobre	la	activación	de	cinasas	en	cardiomiocitos		 	
	 	
Bioquímica	 2	
	
PKCα									Proteína	Cinasa	C	α.	
PRR											Receptores	Reconocedores	de	Patrones.		
RT‐PCR					Reacción	en	Cadena	de	la	Polimerasa	con	Transcriptasa	Inversa.	
SBF													Suero	Bovino	Fetal.	
TAK												Cinasa	Activadora	del	factor	de	crecimiento	Transformante	β‐1	
TAB												Proteína	de	Asociación	a	TAK1	
TIR													Receptor	Toll/IL‐1	
TLR.											Receptores	Semejantes	a	Toll.	
TNFα									Factor	de	Necrosis	Tumoral	α.	
µO														Microorganismo.	
	
	
	
	
	
	
	
	
	
	
	
	
	
	
	
	
	
	
		Efecto	del	ácido	lipoteicoico	sobre	la	activación	de	cinasas	en	cardiomiocitos		 	
	 	
Bioquímica	 3	
	
2. Resumen.	
La	Endocarditis	Infecciosa	(E.I.)	es	un	proceso	infeccioso	que	afecta	a		la	válvula	
mitral,	 algunos	 microorganismos	 presentes	 en	 la	 placa	 dentobacteriana	 son	 los		
causantes	de	la	E.I.	tales	como	diferentes	especies	de	Staphilococcus,		Enterococcus	
y	Streptococcus	del	grupo	viridans.	Por	otra	parte,	la	respuesta	inmune	innata	es	la	
primera	 línea	 de	 defensa	 contra	 la	 infección.	 Los	 receptores	 semejantes	 a	 Toll	
(TLR)	a	diferentes	patrones	moleculares	asociados	a	patógenos	(PAMP)	entre	 los	
que	 se	 encuentran	 el	 lipopolisacárido	 	 (LPS)	 y	 el	 ácido	 lipoteicoico	 (LTA).	 Los	
eventos	 moleculares	 intracelulares	 iniciados	 por	 la	 interacción	 entre	 TLR	 y	 su	
PAMP	específico	desencadenan	respuestas	inflamatorias	sistémicas.	La	sepsis	y	el	
choque	séptico	son	el	resultado	de	una	respuesta	inflamatoria	exagerada	mediante	
la	 activación	 de	 mecanismos	 de	 transducción	 de	 señal	 que	 provocan,	 en	 último	
término,	la	inducción	de	genes	que	codifican	para	citocinas	que	regulan	respuestas	
inflamatorias.	 Este	 estudio	 caracterizó	 el	 efecto	 del	 LTA	 en	 la	 activación	 y	
expresión	de	moléculas	involucradas	en	respuesta	inflamatoria	en	cardiomiocitos	
de	 ratón.	 Por	 la	 técnica	 de	 Western‐blot	 se	 analizaron	 las	 diferentes	 vías	 de	
señalización.	Nuestros	resultados	mostraron	que	el	LTA	induce	la	fosforilación	de	
ERK,	p38,	JNK,	PKCα	y	Akt	en	cardiomiocitos	de	manera	dependiente	del	tiempo	y	
de	la	dosis.	Por	otra	parte,	el	tratamiento	con	LTA	promovió	la	expresión	de	COX‐2,	
IL‐1β	 	 e	 iNOS	 de	 manera	 dependiente	 del	 tiempo	 y	 la	 dosis.	 En	 otra	 serie	 de	
resultados,	encontramos	que	el	tratamiento	con	los	inhibidores	bloqueó	de	manera	
significativa	la	fosforilacion	de	ERK	(p42	y	p44),	siendo	LY	294002	y	Wortmanina	
los	 inhbidores	 que	 mostraron	 mayor	 inhibicion	 sobre	 la	 fosforilacon	 de	 ERK,	
seguido	 por	 Calfostina	 C	 y	 Bisindolilmaleide	 quienes	 no	 inhibieron	 a	 ERK	 de	
manera	 significativa.	 Tambien	 encontramos	 que	 	 por	 medio	 del	 microscopia	
cofocal	que	LTA	indujo	la	translocación	de	NFkB,	activación		ERK	y	expresión		iNOS	
y	COX‐2	después	de	haber	sido	estimuladas	con	LTA.	Con	 los	datos	obtenidos	en	
esta	 investigación,	 podemos	 concluir	 que	 LTA	 del	 Streptoccus	 sanguinis	 posee	
actividad	 biológica	 en	 cardiomiocitos,	 promoviendo	 la	 activación	 de	 cinasas	 que	
intervienen	en	la	señalización	intracelular	y	expresión	de	moléculas	promotoras	de	
procesos	inflamatorios,	este	trabajo	puede	contribuir	a	conocer	una	de	las	vías	por	
las	cuales	se	producen	una	amplia	gama	de	citocinas	involucradas	en	la	patogenia	
de	 la	 E.I.,	 para	 que	 a	 futuro	 se	 diseñen	 fármacos	 que	 se	 pueda	 aplicar	 de	 forma	
clínica	para	inhibir	la	expresión	de	citocinas	que	activan	respuestas	inflamatorias	y	
provocan	la	destrucción	de	tejidos	cardiacos.	
	
	
	
	
	
	
		Efecto	del	ácido	lipoteicoico	sobre	la	activación	de	cinasas	en	cardiomiocitos		 	
	 	
Bioquímica	 4	
	
3. Introducción.	
Durante	 los	 siglos	 XVII	 y	 XVIII,	 Riviere,	 Lancisi	 y	 Morgagni	 describieron	 a	
pacientes	 que	 fallecieron	 a	 raíz	 de	 una	 enfermedad	 llamada	 “Endocarditis	
Infecciosa”.	 Entre	 1824	 y	 1835,	 Bouillaud	 fue	 indudablemente	 el	 primero	 que	
introdujo	 el	 término	 “endocardio”	 y	 lo	 concibió	 como	 lugar	 de	 asiento	 de	 una	
“inflamación”	 a	 la	 que	 denominó	 “endocarditis”.	 En	 1858,	 Virchow	 reconoció	
“vegetaciones	 valvulares”	 en	 autopsias.La	 naturaleza	 fibrinosa	 de	 estas	
vegetaciones	fue	reconocida,	pero	su	causa	seguía	siendo	una	incógnita.1.	
La	etiología	 infecciosa	de	 la	endocarditis	no	 fue	apreciada	hasta	que	Virchow,	
Winge	y	Heiberg,	de	manera	independiente,	demostraran	la	presencia	de	bacterias	
en	las	vegetaciones	entre	1869	y	1872.	Las	aportaciones	de	estos	autores	han	sido	
decisivas	 en	 la	historia	de	 la	E.I.	 Fueron	ellos	 los	 que	demostraron	 la	naturaleza	
infecciosa	de	la	enfermedad	y	su	asociación	con	fenómenos	embólicos	a	distancia,	
además	de	contemplar	la	hipótesis	de	la	migración	de	los	microorganismos	desde	
las	heridas	hacia	las	válvulas	cardiacas	a	través	de	la	circulación	sanguínea.1.	
	 	 	
Fig.	1.	A)	Giovanni	Battista	Morgagni.2.	B)	Jean	Baptiste	Bouillaud.3.	C)	Rudolf	Virchow.4.	D)	William	Osler.5.	
	
William	Osler	estudió	 la	enfermedad	extensamente,	eligiendo	 la	“Endocarditis	
Infecciosa”	 como	 tema	 de	 sus	 “Goulstonian	 Lectures”	 en	 1885.	 Otras	
contribuciones	al	conocimiento	de	la	historia	y	patogenia	de	la	enfermedad	fueron	
realizadas	 por	 Lenharz	 y	 Habitz	 en	 Alemania,	 Horder	 en	 Inglaterra	 y	 Thayer,	
Libman	y	Friedberg	en	Estados	Unidos.1.	
Los	 intentos	 de	 curar	 la	 endocarditis	 antes	 del	 advenimiento	 de	 la	 era	
antibiótica	fueron	un	fracaso.	El	primer	éxito	en	el	tratamiento	de	la	endocarditis	
está	 estrechamente	 vinculado	 a	 la	 historia	 de	 la	 penicilina.	 Después	 de	 fracasos	
iniciales,	 en	 1944	 se	 estableció	 que	 la	 penicilina,	 a	 diferencia	 de	 las	 sulfamidas,	
podía	curar	la	mayoría	de	los	casos	de	endocarditis	estreptocócica.6.	
Tras	los	antibióticos,	el	siguiente	gran	avance	en	el	tratamiento	de	la	E.I.	fue	la	
cirugía	 de	 recambio	 valvular,	 lo	 cual	 constituyó	 una	 esencial	 contribución	 a	 la	
mejora	de	la	supervivencia	en	pacientes	seleccionados.	Fue	Hufnagel	en	la	década	
de	 los	 50s	 quien	 implantó	 la	 primera	 válvula	 artificial	 para	 el	 tratamiento	 de	 la	
insuficiencia	aórtica,	comenzando	así	una	nueva	época	para	la	Cardiología.6.	
	
		Efecto	del	ácido	lipoteicoico	sobre	la	activación	de	cinasas	en	cardiomiocitos		 	
	 	
Bioquímica	 5	
	
Con	 la	 introducción	 de	 las	 prótesis	 valvulares	 para	 el	 tratamiento	 de	 esta	
enfermedad,	aparecieron	nuevas	patologías,	entre	ellas	la	infección	de	las	mismas.	
Cuando	 ha	 pasado	 más	 de	 un	 siglo	 desde	 que	 William	 Osler	 denominara	 esta	
enfermedad	 como	 “Endocarditis	 maligna”	 y	 tras	 más	 de	 medio	 siglo	 del	
descubrimiento	 de	 la	 penicilina,	 el	 pronóstico	 de	 la	 E.I.	 ha	 cambiado	
substancialmente.	 El	 continuo	 desarrollo	 de	 la	 medicina,	 así	 como	 los	 cambios	
socioculturales	 y	 económicos	 acontecidos	 en	 los	 últimos	 tiempos	 ha	 hecho	 que	
muchas	enfermedades	sean	hoy	totalmente	diferentes.	En	la	última	década	se	han	
producido	 algunos	 avances	 que	 podrían	 cambiar	 el	 mal	 pronóstico	 de	 esta	
enfermedad.6.	
	
4. Antecedentes.	
4.1. Infecciones	orales.	
En	 la	 cavidad	 oral	 existen	 muchas	 infecciones	 polimicrobianas	 que	 pueden	
tener	un	papel	 relevante	 en	 la	 génesis	de	una	bacteremia	de	origen	dental.7.	 Las	
infecciones	odontogénicas	son	aquellas	originadas	a	partir	de	los	dientes	o	de	los	
tejidos	que	los	rodean	íntimamente,	progresando	a	través	del	periodonto	hasta	el	
ápice,	afectando	al	tejido	óseo	periapical	y	diseminándose	posteriormente	a	través	
del	hueso	y	periostio	hacia	estructuras	próximas	o	distantes.	Su	importancia	radica	
en	que	pueden	 ser	un	 foco	de	 transmisión	de	 la	 infección	 a	distancia	 y	producir	
complicaciones	 graves	 con	 manifestaciones	 sistémicas	 que	 pueden,	 en	 último	
término,	poner	en	peligro	la	vida	del	paciente.8,	9.		
Entre	 las	 infecciones	odontogénicas	que	pueden	 evolucionar	 en	 infecciones	 a	
distancia	se	encuentran	caries,	pulpitis,	enfermedades	periapicales,	enfermedades	
periodontales	 y	 periimplantarias,	 infecciones	 del	 tejido	 celular	 subcutáneo,	
infecciones	de	los	maxilares,	sinusitis	maxilares	odontogénicas	y	alveolitis	secas.8,	9	
La	 bacteremia	 de	 origen	 dental	 es	 el	 paso	 de	 bacterias	 de	 la	 cavidad	 oral	 al	
torrente	 sanguíneo10.;	 ésta	 se	 puede	 producir	 tras	 un	 procedimiento	 invasivo	 y	
puede	 aumentar	 en	 presencia	 de	 una	 infección	 odontogénica	 (por	 ejemplo	 la	
periodontitis).		
Esto	 es	 debido	 a	 la	 permeabilidad	 del	 epitelio	 que	 rodea	 la	 interface	 diente‐
tejido,	y	a	los	valores	de	prostaglandinas	en	la	circulación	local,	que	incrementan	el	
número	de	leucocitos	y	de	valores	de	fibrinógeno,	desacelerando	la	circulación	en	
estos	casos,	lo	que	favorece	el	paso	de	bacterias	a	sangre.11.		
Así,	en	modelos	animales,	la	endocarditis	subsiguiente	a	bacteremia	es	del	48%	
en	ratas	con	enfermedad	periodontal	comparado	con	un	6%	en	ratas	sanas.12.	En	
humanos,	la	bacteremia	subsiguiente	a	procedimientos	invasivos	se	sitúa	en	el	51‐
55%.13.		
	
	
		Efecto	del	ácido	lipoteicoico	sobre	la	activación	de	cinasas	en	cardiomiocitos		 	
	 	
Bioquímica	 6	
	
4.2. Enfermedad	periodontal.	
4.2.1. Definición.	
El	 término	 enfermedad	 periodontal,	 se	 refiere	 a	 un	 conjunto	 de	
enfermedades	 inflamatorias	 que	 afectan	 los	 tejidos	 de	 soporte	 del	 diente:	 encía,	
hueso,	 ligamento	 periodontal	 y	 el	 cemento.	 Se	 considera	 el	 resultado	 del	
desequilibrio	entre	 la	 interacción	 inmunológica	del	huésped	y	 la	 flora	de	 la	placa	
dental	marginal	que	coloniza	el	surco	gingival.14,	16.	
	
Fig.	2.	Encía	enferma	y	sana.	15.	
	
4.2.2. Etiología.	
Está demostrado que las enfermedades periodontales son procesos infecciosos, 
así las bacterias son necesarias, pero no suficientes para desencadenar la enfermedad, 
sino que hace falta un huésped susceptible. El papel que cumple la respuesta del 
huésped en defensa frente a las bacterias es esencial en el desarrollo de la enfermedad.14, 
16. 
Es	necesario	reunir	cuatro	condiciones	para	que	se	desarrolle	el	ciclo	infeccioso:	
1.‐	Presencia	de	bacterias	patógenas.	
2.‐	Ausencia	de	bacterias	protectoras.	
3.‐	Situación	favorable	para	el	desarrollo	de	bacterias	virulentas.	
4.‐	Deficiencia	en	la	respuesta	inmune	del	huésped.	
Está	documentado	en	la	literatura	que	el	grado	de	destrucción	de	los	tejidos	
de	 soporte,	 así	 como	 la	 respuesta	 al	 tratamiento	 varía	 sustancialmente	 entre	 un	
individuo	y	otro.14,	16.	
La	 respuesta	 del	 huésped,	 a	 su	 vez,	 está	 influenciada	 por	 los	 factores	 de	
riesgos	genéticos	y	adquiridos.	Esta	 influencia	permite	explicar	 las	diferencias	en	
cuanto	a	la	evolución	y	respuesta	al	tratamiento	existente	entre	pacientes.14,	16.	
Se	admite	que	la	enfermedad	periodontal	no	es	una	enfermedad	unicausal	
sino	 que	 es	multifactorial	 y	 las	 variables	 que	 la	 determinan	 pueden	 interactuar	
entre	sí.14,	16.	
		Efecto	del	ácido	lipoteicoico	sobre	la	activación	de	cinasas	en	cardiomiocitos		 	
	 	
Bioquímica	 7	
	
4.3. Bacteremia	causada	por	procedimientos	dentales	o	
actividades	de	la	vida	diaria.	
Se	 dice	 que	 los	 procedimientos	 dentales	 pueden	 producir	 una	 bacteremia,	 y	
existen	estudios,	que	han	mostrado	la	existencia	de	bacteremias	posteriores	a	una	
cirugía	periodontal.17.	Sin	embargo,	señalan	que	la	incidencia	de	la	misma	no	es	tan	
alta	 como	 se	 pensaba	 anteriormente,	 y	 además,	 la	 profilaxis	 antibiótica	 con	
amoxicilina	hace	que	se	reduzcan	significativamente	estas	bacteremias.	Un	estudio	
sugiere	que	la	colocación	de	implantes	dentales	no	conlleva	un	riesgo	significativo	
de	 producir	 bacteremias,	 por	 lo	 que	 la	 profilaxis	 antibiótica	 en	 estos	 casos	 sería	
cuestionable,	y	recomiendan	el	uso	de	un	colutorio	de	clorhexidina	al	0.2%	previo	
a	la	intervención,	según	lo	recomendó	la	BSAC	en	2006.18.		
Por	otro	lado,	se	han	dado	a	conocer	un	caso	de	E.I.	complicada	con	una	discitis	
vertebral	 en	 un	 paciente	 con	 prolapso	 de	 la	 válvula	 mitral	 sometido	 a	 un	
procedimiento	 dental	 sin	 profilaxis	 antibiótica	 en	 el	 Reino	 Unido	 después	 del	
cambio	 en	 lasrecomendaciones	 de	 la	 NICE.19.	 Esta	 recomienda	 no	 utilizar	
profilaxis	 antibiótica	 en	 ningún	 paciente	 en	 riesgo	 de	 sufrir	 E.I.	 ante	 los	
procedimientos	 dentales.	 En	 la	misma	 línea,	 publicaron	 un	 caso	 de	 endocarditis	
bacteriana	seguida	de	múltiples	complicaciones	en	un	paciente	con	prolapso	de	la	
válvula	mitral,	en	el	cual	no	se	utilizó	profilaxis	antibiótica	para	un	procedimiento	
dental	debido	al	cambio	en	las	recomendaciones	de	la	AHA.20.		
Sin	embargo,	otros	autores	cuestionan	la	suposición	de	que	los	procedimientos	
dentales	 puedan	 causar	 una	 bacteremia,	 ya	 que	 no	 hay	 evidencia	 científica	 que	
respalde	 dicha	 afirmación;	 ya	 que	 son	 muchas	 las	 bacteremias	 causadas	 por	
actividades	 como	 el	 cepillado	 dental,	 o	 el	 uso	 de	 seda	 dental,	 enfatizan	 la	
importancia	 de	 concientizar	 al	 paciente	 de	mantener	una	 buena	 higiene	 oral,	 en	
aras	de	su	salud	cardiaca.21,	22.	También	hay	autores	que	cuestionan	la	premisa	de	
que	los	procedimientos	dentales	causan	E.I.	y	diseñaron	un	estudio	que	mostró	que	
estos	procedimientos	no	aumentan	significativamente	el	riesgo	de	sufrir	E.I.,	por	lo	
que,	 descartada	 esta	 premisa,	 la	 profilaxis	 antibiótica	 no	 tendría	 sentido	 en	
ninguno	de	los	casos.23.		
Existe	 una	 necesidad	 evidente	 de	 llevar	 a	 cabo	 estudios	 prospectivos	
aleatorizados	controlados	de	doble	ciego	sobre	la	profilaxis	antibiótica	previa	a	los	
procedimientos	 dentales	 en	 pacientes	 en	 riesgo	 potencial	 de	 sufrir	 E.I.	 Sin	
embargo,	existen	problemas	éticos	para	llevar	a	cabo	este	tipo	de	estudios.	Uno	de	
los	obstáculos	éticos	podría	ser	el	hecho	de	que	los	datos	muestran	claramente	que	
la	 bacteremia	 causada	 por	 procedimientos	 dentales	 es	 solamente	 una	 pequeña	
parte	del	total	de	bacteremias	causadas	por	actividades	de	la	vida	diaria.	Se	estima	
que	 estas	 situaciones	 conllevan	 mucho	 más	 riesgo	 de	 bacteremia	 que	 los	
tratamientos	dentales	(tabla	1).	Por	ejemplo,	el	cepillado	dental	dos	veces	al	día	en	
niños	 podría	 causar	 154.000	 veces	 más	 de	 exposiciones	 a	 bacteremias	 que	 una	
sola	extracción	dental.21.	Este	mismo	autor	extiende	este	cálculo	para	la	exposición	
a	bacteremias	durante	un	año	y	llega	a	la	cifra	de	que	existe	5.6	millones	de	veces	
más	riesgo	de	sufrir	bacteremias	debidas	al	cepillado	dental	que	a	una	extracción	
dentaria.24.		
		Efecto	del	ácido	lipoteicoico	sobre	la	activación	de	cinasas	en	cardiomiocitos		 	
	 	
Bioquímica	 8	
	
Tabla	1.	Incidencia	de	bacteremias	en	procedimientos	dentales	y	maniobras	de	higiene	oral.7.	
Bacteremia por tratamientos dentales.  Bacteremia por higiene oral. 
Extracción	dental,	51‐85%	 Cepillado	dental,	0‐26%
Cirugía	periodontal,	36‐88% Uso	de	seda	dental,	20‐58%	
Raspado	y	alisado	radicular,	8‐80% Uso	de	palillos	de	dientes,	20‐40%	
Profilaxis	periodontal,	0‐40% Irrigación,	7‐50%
Endodoncia,	0‐15%	 Masticación,	17‐51%
	
	 De	 un	modo	 similar,	 otros	 autores	 habían	 señalado	 anteriormente	 que	 el	
simple	 hecho	 de	 masticar	 la	 comida	 sumado	 a	 la	 higiene	 oral	 diaria	 acumulan	
5,370	minutos	de	bacteremia	potencial	durante	un	mes,	en	comparación	a	 los	30	
minutos	 de	 duración	 de	 una	 bacteremia	 tras	 una	 extracción	 dentaria.25.	 En	 esta	
línea,	otros	autores	mostraron	que	 las	 técnicas	de	cepillado	dental	producen	una	
bacteremia	importante;	y	aunque	lo	hacen	con	una	tasa	menor	que	las	extracciones	
dentales,	 debido	 a	 la	 mayor	 frecuencia	 de	 ocurrencia	 de	 las	 primeras,	 éstas	
deberían	 considerarse	 una	 amenaza	mayor	 para	 los	 pacientes	 de	 riesgo	 que	 las	
extracciones	dentarias.26.	
Incluso	 la	 masticación	 puede	 causar	 bacteremias	 de	 origen	 oral,	 así	 se	
demostró	en	un	estudio	con		pacientes	con	periodontitis,	bacteremias	durante	30	
minutos	después	de	masticar	chicle,	mientras	que	en	pacientes	periodontalmente	
sanos	 no	 había	 bacterias	 en	 las	muestras	 de	 sangre.27.	 También	 se	 ha	mostrado	
recientemente	que	el	uso	de	hilo	dental,	tanto	en	pacientes	periodontales	como	en	
pacientes	 sanos,	 puede	 producir	 bacteremias	 semejantes	 a	 las	 producidas	 en	
tratamientos	dentales	en	los	cuales	se	recomienda	profilaxis	antibiótica.28.		
También	 se	 llevaron	 a	 cabo	 estudios	 clínicos	 controlados	 aleatorizado	 a	
doble	 ciego	 que	 demostró	 que	 existe	 una	 asociación	 de	 la	 bacteremia	 producida	
tras	 el	 cepillado	 dental	 tanto	 con	 la	 mala	 higiene	 oral	 como	 con	 el	 sangrado	
gingival	tras	el	cepillado.	Los	resultados	publicados	en	este	estudio	sugirieron	que	
la	prevención	de	la	E.I.	debida	a	bacterias	orales	debería	ir	encaminada	a	mejorar	
la	higiene	oral	y	eliminar	la	gingivitis,	lo	cual	reduciría	la	incidencia	de	bacteremias	
tras	el	cepillado	dental	y	además	disminuiría	 la	necesidad	de	extraer	dientes	y	la	
bacteremia	que	este	tratamiento	conlleva.	29.	
La	estructura	anatómica	de	los	tejidos	orales	es	diferente	a	la	del	resto	del	
organismo.	Los	huesos	están	recubiertos	por	una	mucosa	muy	fina	y	sensible	a	los	
microtraumas	mecánicos	y	térmicos.	Además,	 la	cavidad	oral	es	el	único	sitio	del	
cuerpo	donde	el	tejido	duro	penetra	en	el	epitelio	como	los	dientes,	rodeados	del	
epitelio	gingival	y	el	tejido	periodontal.	Los	tejidos	de	soporte	que	rodean	al	diente	
son	 muy	 susceptibles	 a	 la	 inflamación	 porque	 la	 placa	 bacteriana	 se	 retiene	
fácilmente	 en	 esta	 área.	 Esta	 inflamación	 ocasiona	 la	 destrucción	 de	 la	 unión	
epitelial	 a	 los	 tejidos	 duros	 dentarios	 y	 de	 las	 uniones	 intraepiteliales	 entre	 las	
células.22.	
		Efecto	del	ácido	lipoteicoico	sobre	la	activación	de	cinasas	en	cardiomiocitos		 	
	 	
Bioquímica	 9	
	
Estos	 cambios	 patológicos	 facilitan	 que	 los	microorganismos	 penetren	 en	
las	 capas	 más	 profundas	 de	 los	 tejidos	 de	 la	 cavidad	 oral,	 con	 la	 consiguiente	
diseminación	 de	 bacterias.	 Igualmente,	 los	 dientes	 muy	 dañados	 son	 un	 acceso	
directo	para	 los	microorganismos	a	 través	de	 la	pulpa	dental	 necrótica	hacia	 los	
tejidos	del	área	periapical.22.		
					 	
Fig.	3.	Proceso	infeccioso	en	la	pulpa	dental.30,	31.	
	
	 No	existen	estudios	 sobre	el	papel	de	 la	patología	de	 la	mucosa	oral	en	 la	
E.I.,	 pero	 sería	 lógico	 anticipar	 que	 no	 solamente	 los	 tejidos	 periodontales	 y	 los	
dientes	dañados,	sino	también	la	mucosa	oral	enferma	son	una	puerta	de	entrada	
para	 la	 diseminación	 sistémica	 de	 bacterias	 orales.	 Teniendo	 en	 cuenta	 todo	 lo	
anterior,	parece	ser	que	el	mantenimiento	de	una	buena	higiene	y	salud	oral	es	un	
método	 más	 directo	 para	 prevenir	 y	 reducir	 la	 bacteremia	 que	 la	 profilaxis	
antibiótica	antes	de	los	procedimientos	dentales.22.	
	
4.4. Endocarditis	Infecciosa.	
4.4.1. Definición.	
	 La	 E.I.	 es	 una	 patología	 inflamatoria	 del	 endocardio	 parietal	 y/o	 valvular	
secundario	a	fenómenos	infecciosos,	la	cual	puede	tener	consecuencias	graves	para	
el	 individuo.	Se	caracteriza	por	 la	presencia	de	vegetaciones	en	 las	válvulas	ó	 las	
estructuras	 vecinas,	 generalmente	 sobre	 una	 lesión	 anterior,	 compuestas	 de	
plaquetas,	 fibrina,	 microorganismos	 y	 células	 inflamatorias.	 Puede	 ser	 súbita	 y	
aguda,	 pero	 más	 frecuentemente	 es	 subaguda	 y	 larvada	 lo	 que	 retrasa	 el	
diagnóstico.32,	33,	34.	
				
Fig.	4.	La	E.I.	es	una	infección	de	las	cámaras	del	corazón	o	válvulas.35.	
		Efecto	del	ácido	lipoteicoico	sobre	la	activación	de	cinasas	en	cardiomiocitos		 	
	 	
Bioquímica	 10	
	
Tiene	 morbilidad	 y	 mortalidad	 importante	 a	 pesar	 de	 los	 tratamientos	
antimicrobianos	 y	 de	 la	 difusión	 de	 su	 profilaxis	 entre	 los	 niños	 susceptibles.	
Nuevos	grupos	de	riesgo	son	los	pacientes	sometidos	a	cirugía	cardiaca,	los	niños	
que	 precisan	 catéteres	 intravasculares,	 especialmente	 neonatos,	 los	
inmunodeprimidos	y	 los	adictos	a	drogas	por	vía	 intravenosa.	La	ecocardiografía	
Doppler	aporta	actualmente	criterios	básicos	para	el	diagnóstico	y	seguimiento.34.	
	
Fig.	5.	EcocardiografíaDoppler.36.	
	 	
4.4.2. Epidemiología.	
	 En	países	desarrollados,	la	incidencia	de	la	endocarditis	varía	entre	1,5	y	6,2	
casos	por	100.000	habitantes	cada	año.	La	incidencia	en	el	resto	del	mundo	parece	
ser	muy	similar	a	la	de	los	países	desarrollados	y	suele	ser	3	veces	más	frecuentes	
en	 hombres	 que	 en	mujeres,	 estadísticas	 que	 no	 han	 variado	 en	 los	 últimos	 50	
años.37.	 La	E.I.	 se	 localiza	más	 frecuentemente	 en	 la	 válvula	mitral,	 seguida	de	 la	
válvula	aórtica,	y	raramente	en	la	pulmonar.	Más	del	90%	de	los	microorganismos	
de	 las	 vegetaciones	 valvulares	 son	 inactivos	 metabólicamente,	 lo	 cual	 limita	
severamente	la	eficacia	bactericida	de	los	antibióticos.22.		
En	 el	 90%	de	 las	 ocasiones,	 los	microorganismos	 causantes	 de	 la	 E.I.	 son	
Stafilococcus,	Streptococcus	o	Enterococcus.	En	 la	boca,	 la	mayor	parte	de	 la	 flora	
bacteriana	 cultivable	 pertenece	 a	 los	 Streptococcus	 del	 grupo	 viridans,	 y	 estas	
bacterias	 pueden	 acceder	 al	 torrente	 sanguíneo	 tras	 un	 procedimiento	 dental	
como	 las	 cirugías	de	 terceros	molares.	Por	 tanto,	 la	E.I.	 de	origen	dental	 se	debe	
fundamentalmente	 al	 grupo	 de	 Streptococcus	 viridans;	 pudiendo	 originarse	 una	
bacteremia	 tanto	 en	 el	 curso	 de	 un	 procedimiento	 dental	 como	 en	 ausencia	 del	
mismo,	al	existir	una	solución	de	continuidad	epitelial	que	permita	el	paso	de	las	
bacterias	al	torrente	circulatorio.22.		
El	 riesgo	 mayor	 lo	 comparten	 los	 ancianos,	 los	 que	 consumen	 drogas	
intravenosas	y	quienes	hayan	 tenido	una	sustitución	valvular.	La	endocarditis	no	
es	 frecuente	 en	 niños	 en	 quienes	 aparece	 principalmente	 asociados	 al	 uso	 de	
catéteres	de	 larga	duración,	especialmente	en	recién	nacidos	prematuros	y	niños	
con	cáncer.38.	
	
		Efecto	del	ácido	lipoteicoico	sobre	la	activación	de	cinasas	en	cardiomiocitos		 	
	 	
Bioquímica	 11	
	
4.4.2.1. Factores	de	riesgo.	
De	 entre	 los	 factores	 de	 riesgo	más	 frecuentes	 en	 adultos	 para	 sufrir	 E.I.	
incluyen	 el	 prolapso	 de	 la	 válvula	 mitral,	 la	 enfermedad	 valvular	 degenerativa,	
debilitamiento	 valvular	 y	 cirugía	 anterior	 de	 las	 mismas,	 el	 uso	 de	 drogas	
intravenosas,	 colocación	 de	 vías	 de	 acceso	 permanente	 a	 las	 venas,	 la	 prótesis	
valvular,	cirugía	dental	reciente	y	las	anormalidades	congénitas	del	corazón	como	
defectos	valvulares	o	septales.39,	40.		
Otros	 factores	 de	 riesgo	 menos	 frecuentes	 son	 la	 enfermedad	 reumática	
cardiaca,	 la	 estenosis	 subaórtica	 hipertrófica	 idiopática,	 los	 shunts	 pulmonares	
sistémicos,	la	coartación	de	la	aorta,	y	la	E.I.	previa.41.	
	
4.4.3. Etiología.	
	 Los	agentes	etiológicos	son	bacterias,	y	más	raramente	hongos,	Rickettsias	ó	
Clamydias.34.		
−	Las	bacterias	más	frecuentemente	aisladas	son	cocos	Gram‐positivas,	en	especial	
Streptococcus	 grupo	 viridans	 (alfa	 hemolíticos)	 (S.	 sanguinis,	mitis,	mutans,	 etc.)	
(32%),	ó	Staphylococcus,	más	ligados	a	formas	agudas,	graves	como	E.I.	precoz	tras	
cirugía	 cardiaca:	S.	aureus,	 (27%),	S.	epidermidis,	S.	 coagulasa	 negativos	 (12%)	 y	
Enterococcus	(4%).	Un	grupo	de	Streptococcus	alfa	hemolíticos	requiere	L‐cisteina	
o	 piridoxina	 para	 su	 crecimiento:	 son	 las	 denominadas	 Abiotrophia	 sp.,	 que	
presentan	una	menor	susceptibilidad	a	los	antibióticos	betalactámicos.34.	
−	 Otras	 bacterias	 aisladas	 (4%)	 son	 las	 pertenecientes	 al	 denominado	 grupo	
HACEK	 (Haemophilus	 parainfluenzae,	 H.	 aphrophilus,	 H.	 paraphrophilus,	
Aggregatibacter	actinomycetemcomitans,	Cardiobacterium	hominis,	Eikenella	 sp.,	y	
Kingella	kingae).34.	
−	La	endocarditis	micótica	es	más	 frecuente	en	neonatos	con	 infección	sistémica,	
tras	cirugía	cardiaca,	o	en	niños	que	desarrollan	un	 trombo	 intracardiaco	o	daño	
valvular	 por	 catéter	 venoso	 central,	 sobre	 todo	 para	 nutrición	 parenteral.	 Los	
causantes	 son	 Cándida	 sp.	 (70%),	 y	 además	 se	 han	 aislado	 Aspergillus	 sp.,	
Histoplasma	 capsulatum,	 Blastomyces	 dermatitidis,	 Cryptococcus	 neoformans,	
Coccidioides	 immitis,	 Mucor	 sp.,	 Torulopsis	 glabrata,	 Trichosporon	 beigelii,	 Fu‐
sarium	sp.,	Pseudallescheria	boydii.34.	
−	 La	 Pseudomona	 aeruginosa	 ó	 Serratia	 marscenses	 que	 es	 el	 principal	 agente	
causal	de	E.I.	por	vía	parenteral	y	que	es	comúnmente	hallado	en	drogadictos.34.	
−	La	endocarditis	clínica	con	hemocultivos	persistentemente	negativos	constituye	
el	 5‐20%	 de	 los	 casos.	 Se	 debe	 a	 tratamiento	 antibiótico	 previo	 o	 a	
microorganismos	 difíciles	 de	 cultivar	 (Coxiella	 burnetii,	 Brucella,	 Legionella,	
Bartonella,	Chlamydia).34.	
	
		Efecto	del	ácido	lipoteicoico	sobre	la	activación	de	cinasas	en	cardiomiocitos		 	
	 	
Bioquímica	 12	
	
	 Aunque	 la	 etiología	 más	 frecuente	 de	 la	 endocarditis	 es	 una	 enfermedad	
bacteriana,	 lo	 cierto	 es	 que	 los	 hongos	 y	 virus	 también	 son	 considerados	 como	
agentes	causales	de	la	enfermedad.	En	otras	ocasiones	resulta	imposible	identificar	
el	organismo	responsable	del	desarrollo	de	la	endocarditis.39.	
		 La	mayor	 proporción	de	 los	 casos	 de	 endocarditis	 son	producidos	 por	un	
pequeño	número	de	bacterias,	los	cuales	llegan	al	torrente	sanguíneo	por	portales	
de	entrada,	como	la	cavidad	bucal,	la	piel	y	las	vías	respiratorias.	Las	bacterias	más	
frecuentemente	asociadas	a	la	E.I.	incluyen:	33.	
 Staphylococcus	 aureus.	 Es	 la	 causa	 más	 frecuente	 de	 endocarditis	 en	 la	
población	general	y	 también	en	adictos	a	drogas	por	vía	parenteral.	Cerca	del	
85%	 de	 los	 Staphilococcus	 coagulasa‐negativos	 que	 causan	 endocarditis	 de	
prótesis	valvulares	son	resistentes	a	la	meticilina.	
 Streptococcus	viridans.	Responsable	de	endocarditis	subagudas.	
 Enterococcus.	Relacionados	con	manipulaciones	urológicas.	
 Streptococcus	pneumoniae.	corresponde	de	3	‐	7%	de	los	casos	de	endocarditis	
en	niños.38.	
 Pseudomonas	aeruginosa.	
 Especies	de	Candida.	
 Microorganismos	 del	 grupo	 HACEK	 (Haemophilus	 parainfluenzae,	
Actinobacillus,	Cardiobacterium,	Eikenella	corrodens	y	Kingella	kingae).	Forman	
parte	de	las	llamadas	"endocarditis	con	cultivo	negativo",	que	también	pueden	
ser	 causadas	 por	 Brucella,	 Bartonella	 quintana	 y	 otra	 serie	 de	
microorganismos.	
	
	
Fig.	6.	Endocarditis	con	cultivo	negativo.42.	
	
		Efecto	del	ácido	lipoteicoico	sobre	la	activación	de	cinasas	en	cardiomiocitos		 	
	 	
Bioquímica	 13	
	
	 Las	 infecciones	 en	 los	 dos	 meses	 posteriores	 a	 implantar	 una	 prótesis	
valvular,	 se	 denomina	 "endocarditis	 protésica	 precoz"	 y	 el	microorganismo	 (µO)	
causante	más	frecuente	es	el	Staphylococcus	epidermidis.	Después	de	este	período,	
los	gérmenes	que	causan	endocarditis	sobre	válvula	protésica	son	los	mismos	que	
sobre	válvula	nativa.33.	En	ciertos	casos	se	nota	una	combinación	concomitante	de	
focos	 infecciosos,	notablemente	 la	 tríada	de	endocarditis,	meningitis	y	neumonía,	
conocida	como	la	tríada	de	Osler,	especialmente	en	adultos.38.	La	glomerulonefritis	
suele	aparecer	como	consecuencia	de	fenómenos	inmunitarios	post‐infecciosos.	
	
4.4.3.1. Bacterias	Gram‐positivas.	
	 En	 microbiología,	 se	 denominan	 bacterias	 Gram‐positivas	 a	 aquellas	
bacterias	que	se	tiñen	de	azul	oscuro	o	violeta	por	 la	tinción	de	Gram:	de	aquí	el	
nombre	 de	 "Gram‐positivas"	 o	 también	 "grampositivas".43,	 44.	 Esta	 característica	
Química	está	íntimamente	ligada	a	la	estructura	de	la	envoltura	celular	por	lo	que	
refleja	 un	 tipo	 natural	 de	 organización	 bacteriana.	 Son	 uno	 de	 los	 principales	
grupos	de	bacterias,	y	cuando	se	tratan	como	taxón	se	utiliza	también	el	nombre	de	
Posibacteria.43,	44.	Las	restantes	son	las	bacterias	Gram‐negativas.		
	
Fig.	7.	Microfotografía	de	bacterias	Streptococcus	viridans.45.	
	
		 La	 envoltura	 celular	 de	 las	 bacterias	 Gram‐positivas	 comprende	 la	
membrana	citoplasmática	y	una	pared	celular	compuesta	por	una	gruesa	capa	de	
peptidoglucano,	 que	 rodea	 a	 la	 anterior.	 La	 pared	 celular	 se	 unea	 la	membrana	
citoplasmática	 mediante	 moléculas	 de	 LTA.	 La	 capa	 de	 peptidoglucano	 confiere	
una	 gran	 resistencia	 a	 estas	 bacterias	 y	 es	 la	 responsable	 de	 retener	 el	 tinte	
durante	la	tinción	de	Gram.	A	diferencia	de	las	Gram‐negativas,	las	Gram‐positivas	
no	 presentan	 una	 segunda	 membrana	 lipídica	 externa	 a	 la	 pared	 celular	 y	 esta	
pared	es	mucho	más	gruesa.43,	44.		
	
	 Incluyen	especies	tanto	móviles	(vía	flagelos)	como	inmóviles	con	forma	de	
bacilo	 (Bacillus,	 Clostridium,	 Corynebacterium,	 Lactobacillus,	 Listeria)	 o	 coco	
(Staphylococcus,	 Streptococcus);	 con	 gruesas	 paredes	 celulares	 o	 sin	 ellas	
(Mycoplasma).	 Algunas	 especies	 son	 fotosintéticas,	 pero	 la	 mayoría	 son	
heterótrofas.	 Muchas	 de	 estas	 bacterias	 forman	 endosporas	 en	 condiciones	
desfavorables.	Realmente,	no	todas	las	bacterias	del	grupo	son	Gram‐positivas	(no	
se	 tiñen	por	 la	aplicación	de	ese	método),	pero	se	 incluyen	aquí	por	su	similitud	
molecular	con	otras	bacterias	Gram‐positivas.43,	44.	
		Efecto	del	ácido	lipoteicoico	sobre	la	activación	de	cinasas	en	cardiomiocitos		 	
	 	
Bioquímica	 14	
	
4.4.3.1.1. Estructura	de	las	bacterias	Gram‐positivas.	
	 La	 célula	 bacteriana	 está	 rodeada	 por	 una	 envoltura	 que,	 observada	 al	
microscopio	 electrónico,	 se	 presenta	 como	 una	 capa	 gruesa	 y	 homogénea,	
denominada	 pared	 celular.	 Luego	 en	 sección	 (corte)	 se	 observa	 una	 estructura	
semejante	 a	 dos	 líneas	 paralelas	 separando	 una	 capa	 menos	 densa;	 esto	
corresponde	a	la	membrana	plasmática.	Entre	la	membrana	plasmática	y	la	pared	
celular	 se	 encuentra	 el	 periplasma	 o	 espacio	 periplasmático.	 En	 el	 interior	 de	 la	
membrana	 plasmática	 se	 encuentra	 el	 citoplasma	 que	 está	 constituido	 por	 una	
disolución	acuosa,	el	citosol,	en	el	cual	se	encuentran	ribosomas	y	otros	agregados	
de	macromoléculas,	y	en	el	centro	se	ubica	la	zona	menos	densa	llamada	nucleoide,	
que	 contiene	 una	 madeja	 de	 hebras	 difícil	 de	 distinguir	 y	 cuyo	 principal	
componente	es	el	ADN.43,	44.	
	 La	pared	externa	de	la	envoltura	celular	de	una	bacteria	Gram‐positiva	tiene	
como	base	química	fundamental	el	peptidoglucano,	que	es	un	polímero	de	N‐acetil‐
2‐D‐glucosamina,	 unido	 en	 orientación	 ß‐1,4	 con	 N‐acetil	 murámico,	 a	 éste	 se	
agregan	por	el	grupo	lactilo	cuatro	o	más	aminoácidos.	Esta	molécula	se	polimeriza	
gran	cantidad	de	veces,	de	modo	que	se	forma	una	malla	especial,	 llamada	sáculo	
de	mureína.	Dicho	 compuesto	 es	 de	 vital	 importancia	 para	 conservar	 la	 forma	 y	
darle	 rigidez	 a	 la	 célula	 bacteriana	 (si	 este	 compuesto	 no	 existiese,	 la	 célula	
reventaría	debido	a	su	gran	potencial	osmótico).43,	44.	
	
Fig.	8.	Estructura	fundamental	de	las	bacterias	Gram‐positivas.46.	
	
Las	 siguientes	 características	 están	 presentes	 generalmente	 en	 una	 bacteria	
Gram‐positiva:	43,	44.	
 Membrana	citoplasmática.	
 Capa	gruesa	de	peptidoglucano.	
 Ácidos	teicoicos	y	lipoteicoicos,	que	sirven	como	agentes	quelantes	y	en	ciertos	
tipos	de	adherencia.	
 Polisacáridos	de	la	cápsula.	
 Si	 algún	 flagelo	 está	 presente,	 este	 contiene	 dos	 anillos	 como	 soporte	 en	
oposición	 a	 los	 cuatro	 que	 existen	 en	 bacterias	 Gram‐negativas	 porque	 las	
bacterias	Gram‐positivas	tienen	solamente	una	capa	membranal.		
		Efecto	del	ácido	lipoteicoico	sobre	la	activación	de	cinasas	en	cardiomiocitos		 	
	 	
Bioquímica	 15	
	
	 Tanto	 las	 bacterias	 Gram‐positivas	 como	 las	 Gram‐negativas	 pueden	
presentar	 una	 capa	 superficial	 cristalina	 denominada	 capa	 S.	 En	 las	 bacterias	
Gram‐negativas,	 la	capa	S	está	unida	directamente	a	la	membrana	externa.	En	las	
bacterias	Gram‐positivas,	la	capa	S	está	unida	a	la	capa	de	peptidoglucano.	Es	única	
en	las	bacterias	Gram‐positivas	la	presencia	de	ácidos	teicoicos	en	la	pared	celular.	
Algunos	 ácidos	 teicoicos	 particulares	 y	 el	 LTA,	 tienen	 un	 componente	 lipídico	 y	
pueden	 asistir	 en	 el	 anclaje	 del	 peptidoglucano,	 en	 tanto	 el	 componente	 lipídico	
sea	integrado	en	la	membrana.43,	44.	
	
Fig.	9.	Estructura	de	las	bacterias	Gram‐positivas.47.	
	
4.4.4. Patogenia.	
	 En	 casi	 todos	 los	 casos	 de	 E.I.,	 los	microorganismos	 necesitan	 un	 sitio	 de	
fijación,	 tal	 como	 una	 lesión	 en	 el	 endotelio,	 es	 decir,	 la	 membrana	 celular	 que	
recubre	 a	 los	 vasos	 sanguíneos,	 o	 un	 trombo	 no	 infectado	 y	 otras	 lesiones	
cardíacas	 como	 el	 prolapso	 e	 insuficiencia	 mitral,	 una	 estenosis	 aórtica	 y	 la	
cardiopatía	 reumática	 frecuente	 en	 países	 en	 vías	 de	 desarrollo.	 El	 lupus	
eritematoso	 sistémico	 y	 patologías	 de	 hipercoagulabilidad	 pueden	 favorecer	 la	
deposición	 de	 vegetaciones	 y	 de	 microorganismos	 en	 ellos.	 Las	 bacterias	 más	
virulentas	pueden	adherirse	directamente	al	endotelio	intacto.33.	
	 Las	bacterias	que	 causan	endocarditis	 se	ven	 favorecidas	por	 la	presencia	
en	sus	superficies	de	proteínas	fijadoras,	como	los	glucanos	sobre	los	Streptococcus	
y	 las	 proteínas	 fijadoras	 de	 fibrina	 sobre	 el	 S.	 aureus.	 Una	 vez	 adheridas	 las	
bacterias,	se	 forma	una	densa	red	de	plaquetas,	 fibrina	y	microorganismos.	Estas	
estructuras	pueden	embolizar	y	causar	infartos	en	sitios	distantes	del	corazón.33.	
	 La	 causa	 más	 probable	 de	 endocarditis	 bacteriana	 asociada	 a	 la	 válvula	
tricúspide	 es	 el	 uso	 intravenoso	 de	 drogas	 ilícitas.	 La	 jeringa	 endovenosa	puede	
introducir	bacterias	de	 la	piel	al	 torrente	sanguíneo,	 las	cuales	ganan	acceso	a	 la	
válvula	 tricúspide.	 En	 este	 tipo	 de	 individuos,	 el	 Staphylococcus	 aureus	 es	 el	
organismo	causal	en	60‐90%	de	los	casos.33.	
	
		Efecto	del	ácido	lipoteicoico	sobre	la	activación	de	cinasas	en	cardiomiocitos		 	
	 	
Bioquímica	 16	
	
4.4.5. Cuadro	clínico.	
	 En	 las	 endocarditis,	 los	 síntomas	 pueden	 generarse	 de	 un	 modo	 lento	
(subagudo)	menos	grave,	dependiendo	del	µO	 infectante,	que	puede	prolongarse	
semanas	 o	 meses,	 o	 en	 cambio,	 de	 modo	 repentino	 (agudo),	 producido	 por	
microorganismos	virulentos.	No	siempre	existe	una	clara	separación	entre	la	forma	
aguda	y	la	subaguda.	En	más	del	50%	de	los	pacientes	se	nota:	33,	39.	
 Debilidad	y	fatiga.	
 Escalofríos.	
 Fiebre.	
 Soplo	cardíaco.	
		 En	menos	de	la	mitad	de	los	pacientes	puede	verse:	
 Pérdida	de	peso.	
 Sudoración	excesiva	y/o	sudoración	nocturna,	puede	ser	severa.	
 Dificultad	para	respirar	con	la	actividad.	
 Dolores	musculares.	
 Palidez.	
 Dolores	articulares.	
 Sangre	en	la	orina	u	orina	de	color	anormal.	
 Inflamación	de	pies,	piernas	o	abdomen.	
 Lesiones	 de	 Janeway,	 (manchas	 cutáneas	 rojas	 e	 indoloras,	 localizadas	 en	 las	
palmas	de	las	manos	y	en	las	plantas	de	los	pies).48.	
 Ganglios	rojos	y	dolorosos	en	las	yemas	de	los	dedos	de	la	manos	y	de	los	pies	
(llamados	nódulos	de	Osler).48.	
 Acropaquia	o	dedos	hipocráticos.	
	
Fig.	10.	A)	Lesiones	de	Janeway.	B)	Nódulos	de	Osler.	C)	Acropaquia.48.	
		Efecto	del	ácido	lipoteicoico	sobre	la	activación	de	cinasas	en	cardiomiocitos		 	
	 	
Bioquímica	 17	
	
4.4.6. Diagnóstico.	
	 El	 grado	 de	 sospecha	 se	 incrementa	 en	 el	 momento	 en	 el	 que	 existen	
antecedentes	de	una	cardiopatía	congénita,	consumo	intravenoso	de	drogas,	fiebre	
reumática	o	una	intervención	dental	reciente.	El	examen	físico	puede	mostrar	una	
hipertrofia	del	bazo	(esplenomegalia).39.	El	médico	puede	detectar	un	nuevo	soplo	
cardiaco	o	un	cambio	en	un	soplo	cardíaco	previo,	lo	cual	está	presente	en	cerca	de	
la	mitad	de	 los	pacientes	con	endocarditis.	El	examen	de	 las	uñas	puede	mostrar	
hemorragias	en	astilla.33,	48.	El	 examen	 oftalmológico	 puede	 mostrar	 hemorragias	
retínales	 caracterizadas	 por	 un	 área	 central	 clara	 (llamada	manchas	 de	 Roth)	 y	
petequias	 (pequeños	 puntos	 de	 hemorragia)	 que	 se	 pueden	 detectar	 en	 la	
conjuntiva.	Las	puntas	de	 los	dedos	de	 las	manos	se	pueden	agrandar	y	 las	uñas	
pueden	encorvarse(dedos	hipocráticos).39.	
	
Fig.	11.	Dedos	hipocráticos.	49.	
	
Exámenes:		
 Hemocultivo	 repetitivo	 y	 pruebas	 de	 sensibilidad	 (la	 mejor	 prueba	 para	 la	
detección).	
 Serología	para	ciertas	bacterias	que	pueden	ser	difíciles	de	detectar	por	medio	
de	hemocultivo.	
 Electrocardiograma	(ECG).	
 ESR	(tasa	de	sedimentación	eritrocítica,	elevada	en	<90	de	los	pacientes).33.	
 Factor	reumatoide	y	complejos	inmunes	circulantes.	
 CSC	 (Conteo	 Sanguineo	 Completo)	puede	mostrar	 un	 conteo	 alto	 de	 glóbulos	
blancos	y/o	una	anemia	microcítica	de	bajo	grado.	
 Radiografía	del	tórax.	
 Ecocardiograma	transesofágico	en	adultos	y	transtorácico	en	niños.38.	
	 El	 diagnóstico	 diferencial	 debe	 hacerse	 con	 el	 síndrome	 antifosfolípidos,	
neoplasmas	 cardíacos,	 la	 enfermedad	 de	 Lyme,	 algunas	 formas	 de	 artritis	 y	 el	
lupus	 eritematoso	 sistémico.37.	 En	 cerca	 del	 10%	 de	 los	 casos	 los	 cultivos	
resultarán	 negativos,	 la	 mitad	 de	 los	 cuales	 se	 debe	 a	 la	 administración	 de	
antibióticos	antes	de	la	toma	de	la	muestra.33.	
		Efecto	del	ácido	lipoteicoico	sobre	la	activación	de	cinasas	en	cardiomiocitos		 	
	 	
Bioquímica	 18	
	
4.4.6.1. Criterios	de	Duke.	
	 Los	 criterios	 de	 Duke	 consisten	 en	 un	 esquema	 sumamente	 sensible	 y	
específico	para	el	diagnóstico	de	una	E.I.	y	se	dividen	en	dos,	criterios	mayores	y	
criterios	menores.	
Tabla	2.	Criterios	para	el	diagnóstico	de	una	E.I.	48,	50.	
	
	
		Efecto	del	ácido	lipoteicoico	sobre	la	activación	de	cinasas	en	cardiomiocitos		 	
	 	
Bioquímica	 19	
	
4.4.7. Tratamiento.	
	 Con	cierta	frecuencia,	se	hace	necesario	hospitalizar	al	paciente	con	el	fin	de	
administrarle	 tratamiento	 intravenoso	 de	 carácter	 antibiótico.39.	 Es	 necesaria	 la	
antibioterapia	por	un	tiempo	prolongado	para	erradicar	la	bacteria	de	las	cámaras	
y	válvulas	cardíacas.	Cuando	el	tratamiento	es	multidisciplinario,	en	especial	con	la	
intervención	de	un	equipo	quirúrgico	 la	 sobrevida	mejora	de	un	33%	a	un	88%,	
especialmente	en	niños.38.		
	 Frecuentemente,	este	proceso	terapéutico	se	prolonga	durante	6	semanas.	
Además,	 el	 antibiótico	 seleccionado	 debe	 ser	 específico	 para	 el	 organismo	
involucrado	en	esta	dolencia,	lo	cual	se	determina	a	través	de	un	hemocultivo	y	de	
las	importantes	pruebas	de	sensibilidad.	La	frecuencia	de	eventos	trombóticos	se	
reduce	con	la	administración	de	antibióticos.33.		
	 En	el	caso	de	que	se	desarrolle	una	insuficiencia	cardíaca	como	resultado	de	
la	 afección	 valvular	 del	 músculo	 cardiaco	 o	 si	 el	 fenómeno	 infeccioso	 se	 está	
separando	 en	 fragmentos	 pequeños,	 dando	 lugar	 a	 una	 extensa	 una	 serie	 de	
accidentes	 cerebrovasculares,	 o	 existe	 evidencia	 de	 lesión	 a	 un	 órgano,	 por	 lo	
general	 se	 hace	 necesaria	 una	 cirugía	 para	 remplazar	 la	 válvula	 cardíaca	
afectada.33.	
	
4.4.8. Complicaciones.39.	
 Émbolos	 sanguíneos	 o	 coágulos	 infectados	 a	 partir	 de	 endocarditis	 que	 se	
desplazan	 al	 cerebro,	 riñones,	 pulmones	 o	 abdomen,	 ocasionando	 daños	 de	
diferente	gravedad	e	infección	a	estos	órganos.	
 Insuficiencia	cardíaca	congestiva	si	el	tratamiento	se	retrasa.	
 Arritmias.	
 Daño	grave	de	válvulas	cardíacas.	
 Evento	cerebrovascular	(ECV).	
 Glomerulonefritis.	
 Cambios	cerebrales	o	del	sistema	nervioso.	
 Absceso	cerebral.	
 Ictericia.	
	
	
	
	
	
		Efecto	del	ácido	lipoteicoico	sobre	la	activación	de	cinasas	en	cardiomiocitos		 	
	 	
Bioquímica	 20	
	
4.4.9. Protocolos	de	prevención.	
	 Debido	a	que	la	bacteremia	es	el	paso	crítico	en	la	patogénesis	de	la	E.I.,	la	
profilaxis	antibiótica	se	aceptó	como	el	 régimen	de	elección	en	su	prevención	en	
los	 casos	 de	 pacientes	 de	 riesgo	 que	 fuesen	 a	 ser	 sometidos	 a	 tratamientos	
potencialmente	 causantes	de	bacteremia.	 Las	organizaciones	 internacionales	han	
publicado	documentos	de	consenso	y	guías	a	 lo	 largo	de	 los	años	a	propósito	de	
esta	 práctica.	 Sin	 embargo,	 a	 pesar	 de	 que	 estas	 recomendaciones	 son	 seguidas	
mayoritariamente,	 no	 existen	 ensayos	 clínicos	 controlados	 aleatorizados	
prospectivos	 a	 gran	 escala	 publicados	 que	 muestren	 la	 eficacia	 de	 la	 profilaxis	
antibiótica;	por	ello,	estas	prácticas	han	sido	criticadas	duramente.51.		
Las	 nuevas	 guías	 son	 más	 restrictivas	 en	 el	 uso	 de	 antibióticos	 que	 las	
anteriores,	 ya	 que	 se	 asume	 que	 sólo	 un	 pequeñísimo	 número	 de	 casos	 de	 E.I.	
podrían	prevenirse	con	la	profilaxis	antibiótica,	incluso	aunque	esta	fuera	un	100%	
efectiva.	Los	primeros	en	publicar	unas	recomendaciones	con	profundos	cambios	
fueron	 los	 franceses,	 en	 2002.	 En	 esta	 guía	 se	 recomendaba	 que	 la	 profilaxis	
antibiótica	fuese	opcional	en	pacientes	en	riesgo	de	sufrir	E.I.	y	se	mantuviese	en	
pacientes	con	alto	riesgo	de	desarrollar	la	enfermedad.		En	 esta	 misma	 línea,	 y	
debido	 a	 la	 falta	 de	 estudios	 aleatorizados	 que	 demuestren	 la	 eficacia	 de	 la	
profilaxis	 antibiótica,	 la	 BSAC	 decidió	 utilizar	 profilaxis	 antibiótica	 solamente	 en	
pacientes	con	alto	riesgo	de	sufrir	E.I.,	y	que	tuvieran	mayor	riesgo	de	fallecer	en	
caso	de	desarrollarla.	Además,	se	limitaron	los	procedimientos	dentales	en	los	que	
era	 necesaria	 la	 profilaxis	 a	 aquellos	 que	 conllevasen	 manipulación	
dentogingival.51.		
	 La	AHA,	en	2007,	también	limitó	el	uso	de	profilaxis	antibiótica	previa	a	los	
procedimientos	 dentales	 y	 la	 eliminó	 de	 los	 procedimientos	 gastrointestinales	 y	
genitourinarios.	Este	organismo	basó	estas	recomendaciones	en	estudios	in	vitro,	
en	 datos	 de	 estudios	 sobre	 animales	 y	 en	 estudios	 clínicos	 retrospectivos	 y	
prospectivos,	 llegando	 a	 las	 siguientes	 conclusiones.51.	 En	 primer	 lugar,	 la	
profilaxis	antibiótica	sólo	debería	aplicarse	en	pacientes	de	alto	riesgo	de	sufrir	E.I.	
y	 con	peor	pronóstico	 si	 llegan	a	desarrollarla;	 estas	patologías	de	alto	 riesgo	 se	
detallan	en	la	tabla	3.		
Tabla	3.	Pacientes	 con	 riesgo	de	 sufrir	 E.I.	 en	 los	 cuales	 la	profilaxis	 antibiótica	 está	 recomendada	
previa	al	tratamiento	dental.40.	
	
Basada	en	la	guía	de	la	AHA	de	2007.	
		Efecto	del	ácido	lipoteicoico	sobre	la	activación	de	cinasas	en	cardiomiocitos		 	
	 	
Bioquímica	 21	
	
	 Segundo,	los	procedimientos	dentales	en	los	que	se	debe	aplicar	la	profilaxis	
antibiótica	 en	 pacientes	 de	 alto	 riesgo	 son	 únicamente	 aquellos	 que	 implican	
manipulación	del	tejido	gingival	o	de	la	región	periapical,	o	una	perforación	de	la	
mucosa	oral	y	en	tercer	 lugar,	se	señala	que	el	antibiótico	debe	ser	administrado	
30‐60	minutos	antes	del	procedimiento	dental.	Si	esto	no	ha	sido	posible,	la	dosis	
se	 puede	 administrar	 hasta	 dos	 horas	 tras	 el	 procedimiento.	 El	 antibiótico	 de	
elección	 continúa	 siendo	 la	 amoxicilina.51.	 Los	 antibióticos	 a	 usar	 en	 casos	 de	
alergias	u	otras	situaciones	especiales	se	recogen	en	la	tabla	4.	
Tabla	 4.	 Antibióticos	 de	 primera	 elección	 recomendados	 para	 la	 prevención	 de	 la	 E.I.	 previa	 al	
tratamiento	dental.40	
	
Basada	en	la	guía	de	la	AHA	de	2007.	
La	AHA	 también	 indica	no	emplear	cefalosporinas	en	caso	de	antecedente	
de	 anafilaxia,	 angioedema	 o	 urticaria	 tras	 la	 administración	 de	 penicilina	 o	
derivados.51.	El	NICE	fue	más	allá	y	recomendó	no	utilizar	profilaxis	antibiótica	en	
ningún	 paciente	 en	 riesgo	 de	 sufrir	 E.I.	 antes	 de	 algún	 procedimiento	 dental.	 Se	
señaló	una	lista	de	condiciones	cardiacas	con	alto	riesgo	de	sufrir	E.I.	para	destacar	
la	 importancia	 de	mantener	 una	 buena	 higiene	 oral	 y	 aumentar	 la	 vigilancia	 en	
estos	pacientes.51.	La	ESC,	de	modo	similar	a	la	AHA,	recomendó	utilizar	solamente	
profilaxis	 antibiótica	 en	 los	 pacientes	 en	 mayor	 riesgo	 de	 sufrir	 E.I.	 ante	 los	
procedimientos	 dentales	 que	 impliquen	manipulación	 del	 tejido	 gingival	 o	 de	 la	
región	 periapical,	 o	 una	 perforación	 de	 la	 mucosa	 oral,	 y	 eliminó	 la	 profilaxis	
antibiótica	de	losdemás	procedimientos	quirúrgicos	en	que	se	aplicaba.51.	
	 En	 la	 tabla	 5	 se	 comparan	 estas	 diferentes	 recomendaciones.	 Se	 destacan	
tres	razones	para	este	cambio	en	las	guías:	52	
1)	 Actualmente	 existe	 una	 fuerte	 evidencia	 de	 que	 la	 bacteremia	 por	
microorganismos	 causantes	 de	 la	 E.I.	 ocurre	 de	 manera	 espontánea	 por	
actividades	de	la	vida	diaria,	como	el	cepillado	dental.		
2)	Son	muy	pocos	los	casos	de	E.I.	que	pueden	relacionarse	razonablemente	con	un	
procedimiento	anterior,	y	es	más	probable	que	se	deban	a	actividades	de	 la	vida	
diaria.		
3)	Los	profesionales	de	 la	 salud	 son	 los	que	deben	ocuparse	de	 los	pacientes	en	
quienes	se	espera	un	peor	desenlace	si	llegan	a	padecer	una	E.I.	
		Efecto	del	ácido	lipoteicoico	sobre	la	activación	de	cinasas	en	cardiomiocitos		 	
	 	
Bioquímica	 22	
	
Tabla	5.	Comparación	de	las	recomendaciones	para	la	profilaxis	antibiótica	de	la	E.I.53.	
	
AHA:	Asociación	Americana	del	Corazón;	BSAC:	Sociedad	Británica	para	la	Terapia	Antimicrobiana;	ESC:	Sociedad	Europea	
de	Cardiología;	NICE:	Instituto	Nacional	para	la	Salud	y	la	Excelencia	Clínica	del	Reino	Unido.	
	
	 Otro	de	 los	principales	motivos	por	 los	 que	 se	pone	en	duda	esta	medida	
estriba	en	la	relación	costo‐beneficio	que	tiene	la	administración	de	antibióticos	de	
manera	 preventiva;	 en	 los	 últimos	 años	 se	 ha	 ido	 incrementando	 el	 número	 de	
microorganismos	 resistentes	 a	 los	 antibióticos	 en	 la	 cavidad	 oral.8,	 54.	 Esta	
circunstancia	ha	hecho	que	los	antibióticos	útiles	en	el	pasado	vean	disminuida	su	
eficacia	actualmente.	Considerando	que	el	consumo	de	antibióticos	en	odontología	
supone	 hasta	 el	 10%	 del	 consumo	 de	 antibióticos	 en	 la	 comunidad,	 como	 se	 ha	
comentado,	es	posible	sospechar	un	grado	de	imputabilidad	no	despreciable	en	la	
selección	de	resistencias	por	tratamientos	antimicrobianos	en	odontología.7,	10,	55.	
	 Además,	el	uso	de	antibióticos	no	está	exento	de	riesgos;	se	dice	que	el	2,9%	
de	 las	 reacciones	 adversas	 a	 fármacos	 son	 el	 resultado	 del	 uso	 de	 amoxicilina,	
incluyendo	 reacciones	 anafilácticas,	 reacciones	 en	 la	 piel,	 alteraciones	
gastrointestinales,	 problemas	 hepáticos	 y	 complicaciones	 hematológicas.	 Cuanto	
mayor	sea	el	uso	indiscriminado	de	antibióticos,	mayor	será	la	posibilidad	de	que	
el	 riesgo	de	aparición	de	 reacciones	adversas	a	 los	antibióticos	pueda	exceder	el	
riesgo	 de	 aparición	 de	 E.I.,	 habiéndose	 señalado	 que	 el	 riesgo	 de	 muerte	 por	
anafilaxia	debida	a	la	amoxicilina	es	cinco	veces	mayor	que	el	riesgo	de	desarrollar	
una	E.I.10,	22,	56.		
	 Sin	embargo,	dada	la	gran	mortalidad	que	presenta	la	E.I.,	en	muchos	países	
se	 exceden	 las	 recomendaciones	 de	 profilaxis	 antibiótica	 debido,	 sobre	 todo,	 al	
miedo	a	las	consecuencias	médico‐legales.56,	57.		
Además,	 se	 ha	 señalado	 por	 algunos	 autores58‐60	 que	 ni	 los	 dentistas	 ni	 los	
cardiólogos	 informan	 adecuadamente	 a	 los	 pacientes	 sobre	 la	 E.I.,	 ni	 están	 bien	
informados	 ni	 actualizados	 en	 cuanto	 a	 las	 recomendaciones	 sobre	 la	 profilaxis	
antibiótica	para	la	E.I.,	lo	que	sugiere	que	la	difusión	de	estas	recomendaciones	no	
es	 adecuada,	 y	 sería	 de	 importancia	 a	 pesar	 de	 que	 la	 frecuencia	 con	 que	 los	
dentistas	encuentran	pacientes	de	alto	riesgo	es	muy	baja.		
		Efecto	del	ácido	lipoteicoico	sobre	la	activación	de	cinasas	en	cardiomiocitos		 	
	 	
Bioquímica	 23	
	
4.5. Efectos	moleculares	inducidos	por	patógenos.		
4.5.1. Interacción	entre	PAMP	y	PRR.	
	 El	sistema	inmune	innato	constituye	la	primera	línea	de	defensa	que	impide	
la	invasión	y	diseminación	de	los	patógenos.	Las	células	del	sistema	inmune	innato	
reconocen	 un	 patrón	 molecular	 común	 y	 constante	 de	 la	 superficie	 de	 los	
microorganismos	denominado	PAMP,	a	través	de	los	receptores	reconocedores	de	
patrones	 (PRR).	 Los	 PRR	 se	 expresan	 fundamentalmente	 en	 la	 superficie	 de	 las	
células	 que	 primero	 entran	 en	 contacto	 con	 el	 patógeno	 durante	 la	 infección	
(células	de	la	superficie	epitelial)	y	en	células	presentadoras	de	antígeno	(células	
dendríticas	 y	 monocitos/macrófagos);	 también	 se	 encuentran	 presentes	 en	
compartimentos	intracelulares,	en	el	torrente	circulatorio	y	en	fluidos	tisulares.61.	
	 Entre	 los	principales	PAMP	que	actúan	como	dianas	para	 la	activación	del	
sistema	 inmune	 innato	 se	 encuentran	 el	 LPS,	 ácido	 teicoico,	 secuencias	 de	 DNA	
CpG	 no	 metiladas,	 manosa	 y	 RNA	 bicatenario	 característico	 de	 virus.	 Estos	
patrones	moleculares	presentes	en	los	microorganismos	patógenos	presentan	una	
serie	de	propiedades	comunes:	61.	
 Son	característicos	de	los	microorganismos	y	no	se	encuentran	presentes	en	las	
células	 del	 huésped,	 característica	 que	 permite	 al	 sistema	 inmune	 innato	
distinguir	entre	antígenos	propios	y	extraños.	
 Son	invariables,	lo	que	permite	que	con	un	número	limitado	de	PRR	se	detecte	
la	 presencia	 de	 cualquier	 patógeno.	 Ej.:	 el	 reconocimiento	 del	 lípido	 A	
característico	 del	 LPS	 permite	 a	 un	 único	 PRR	 detectar	 la	 presencia	 de	
cualquier	infección	bacteriana	por	Gram‐negativas.	
 Son	esenciales	para	 la	supervivencia	o	patogenicidad	del	patógeno	por	 lo	que	
sus	 mutaciones	 son	 letales	 para	 el	 µO	 y	 por	 tanto	 permanecen	 invariables	
pudiendo	ser	reconocidos	por	los	PRR.	
	 Hay	 distintos	 tipos	 de	 proteínas	 que	 presentan	 características	 de	 PRR	
capaces	 de	 reconocer	 los	 patrones	moleculares	 asociados	 a	 patógenos,	 entre	 los	
cuales,	hay	que	destacar	los	TLR.	Los	macrófagos	y	las	células	dendríticas	pueden	
usar	 sus	 “receptores	 semejantes	 a	 Toll”	 para	 clasificar	 al	 patógeno	 invasor	 y	
responder	de	 forma	personalizada.	 Los	diez	TLR	 conocidos	 en	humanos	hasta	 el	
momento,	 bien	 de	 forma	 individualizada	 o	 bien	 formando	 heterodímeros	 son	
capaces	de	reconocer	prácticamente	cualquier	agente	infeccioso.61.	
La	activación	de	los	PRR	a	través	de	los	PAMP	conlleva	una	doble	función:	61.	
1.	 Activar	 distintos	 procesos	 característicos	 del	 sistema	 inmune	 innato,	 como	
puede	 ser	 la	 fagocitosis,	 opsonización,	 producción	 de	 mediadores	 de	 la	
inflamación,	etc.,	con	el	fin	de	impedir	la	diseminación	del	patógeno	antes	de	que	
se	desarrolle	la	inmunidad	adquirida.	
2.	Establecer	una	conexión	entre	la	inmunidad	innata	y	adquirida.	
		Efecto	del	ácido	lipoteicoico	sobre	la	activación	de	cinasas	en	cardiomiocitos		 	
	 	
Bioquímica	 24	
	
4.5.2. Receptores	semejantes	a	Toll.	
	 La	 proteína	 Toll,	 un	 receptor	 transmembranal,	 fue	 identificada	
originalmente	en	Drosophila	como	una	molécula	esencial	en	la	determinación	de	la	
polaridad	dorso‐ventral	durante	 la	 embriogénesis	de	 la	mosca.62.	Posteriormente	
se	 describió	 la	 función	 de	 Toll	 en	 la	 respuesta	 inmunitaria	 en	 Drosophila,	
organismo	que,	sin	presentar	respuesta	inmunitaria	adquirida,	es	muy	resistente	a	
las	 infecciones	 microbianas,	 debido	 a	 la	 capacidad	 de	 síntesis	 de	 péptidos	
antimicrobianos	muy	potentes.		
La	deleción	de	Toll	provoca	un	fenotipo	inmunodeficiente	caracterizado	por	
la	falta	de	expresión	de	diversos	genes	inmunitarios,	incluyendo	el	gen	que	codifica	
para	 el	 péptido	 antifúngico	 drosomicina,	 y	 por	 una	 marcada	 susceptibilidad	 a	
infecciones	por	hongos	y	bacterias	Gram‐positivas.	Posteriormente	se	ha	descrito	
que	el	genoma	de	Drosophila	codifica	otras	8	proteínas	más	de	la	familia	Toll,	cuyas	
funciones	no	están	claras,	pero	se	relacionan	todas	ellas	con	la	resistencia	frente	a	
diferentes	patógenos.63.	
	
Fig.	12.	Drosophila	melanogaster.64.	
	
	 En	 1990	 se	 descubrió	 la	 primera	 proteína	 humana	 relacionada	 con	 los	
receptores	Toll	de	Drosophila,	a	la	que	se	denominó	TLR1.65.	El	descubrimiento	de	
proteínas	 homólogas	 a	 la	 proteína	 Toll	 en	 mamífero	 planteó	 el	 estudio	 de	 su	
posible	función	en	la	respuesta	inmunitaria	innata.66.	En	1997	se	caracterizó	otra	
proteína	de	la	familiaTLR	en	humanos	(TLR4),	a	la	que	se	implicó	en	la	respuesta	
inmunitaria	 innata,	 ya	 que	 causaba	 la	 inducción	 de	 genes	 relacionados	 con	
citocinas	y	otras	moléculas	coestimulatorias.67.		
Posteriormente	se	implicó	al	receptor	TLR4	en	la	respuesta	frente	al	LPS	de	
bacterias	Gram‐negativas.	Durante	años	se	había	considerado	a	la	molécula	CD14	
como	 el	 receptor	 responsable	 de	 los	 efectos	 del	 lipolisacárido	 en	 macrófagos,	
monocitos	y	neutrófilos,	aunque	dicho	papel	no	estaba	claro,	ya	que	esta	molécula	
no	 presenta	 dominios	 intracelulares	 responsables	 de	 la	 transducción	 de	 señal.	
Numerosos	 estudios	 sugerían	 que	 el	 CD14	 debía	 actuar	 asociado	 con	 otras	
proteínas	transmembrana	capaces	de	llevar	a	cabo	la	transducción	de	señal	tras	el	
reconocimiento	 del	 ligando.	 Empleando	 ratones	 C3H/HeJ	 y	 C57BL/10ScCr	 se	
determinó	 que	 el	 receptor	 TLR4	 está	 implicado	 en	 la	 transducción	 de	 señal	 en	
respuesta	al	lipolisacárido.68,	69.		
		Efecto	del	ácido	lipoteicoico	sobre	la	activación	de	cinasas	en	cardiomiocitos		 	
	 	
Bioquímica	 25	
	
Los	ratones	C3H/HeJ	presentan	una	mutación	puntual	en	la	que	un	residuo	
de	 prolina	 de	 la	 región	 intracitoplasmática	 del	 gen	 tlr4	 se	 sustituye	 por	 uno	 de	
histidina,	 con	 la	 consiguiente	 pérdida	 de	 funcionalidad,	 ya	 que	 la	 prolina	 es	
esencial	para	que	se	produzca	la	transducción	de	señal.	Los	ratones	C57BL/10ScCr	
contienen	de	manera	natural	una	delección	cromosomal	en	el	locus	tlr4.	La	función	
de	 TLR4	 en	 el	 reconocimiento	 del	 LPS	 quedó	 confirmada	 posteriormente	 al	
obtener	y	analizar	ratones	“Knock‐Out”	(KO)	para	dicho	receptor.70.	
Tabla	5.	Receptores	semejantes	a	Toll.71.	
	
	 El	descubrimiento	de	los	TLR	marcó	el	comienzo	de	una	nueva	etapa	en	el	
estudio	 de	 la	 regulación	 de	 la	 respuesta	 inmunitaria	 frente	 a	 microorganismos	
patógenos.	 En	 la	 actualidad	 se	 han	descrito	13	 receptores	TLR	en	 ratón	 y	 10	 en	
humanos,	aunque	no	todos	funcionales.	Estos	TLR	participan	en	el	reconocimiento	
de	 diferentes	 patógenos	 y	 en	 la	 inducción	 de	 una	 respuesta	 inmunitaria	 innata	
frente	a	ellos,	aunque	también	se	les	ha	implicado	en	el	desarrollo	de	la	respuesta	
específica	 y	 en	 otras	 funciones	 no	 relacionadas	 con	 la	 respuesta	 frente	 a	
microorganismos	patógenos,	como	enfermedades	 inflamatorias	y	autoinmunes.72‐
74.	
		Efecto	del	ácido	lipoteicoico	sobre	la	activación	de	cinasas	en	cardiomiocitos		 	
	 	
Bioquímica	 26	
	
4.5.2.1. Estructura	de	los	receptores	semejantes	a	Toll.	
4.5.2.1.1. Dominio	extracelular.		
	 La	 superfamilia	 de	 las	 proteínas	 de	 repeticiones	 ricas	 de	 leucina	 (LRR)	
presenta	diversas	funciones	y	localización	celular	y	han	sido	aisladas	de	una	gran	
variedad	 de	 organismos.	 Los	 miembros	 de	 LRR	 están	 asociados	 a	 la	 membrana	
celular,	por	ejemplo	la	familia	de	Trk	de	receptores	de	neurotrofina,	también	están	
anclados	 a	 la	 membrana	 celular	 por	 medio	 de	 la	 unión	 a	 glucofosfatidilinosítol	
(GPI),	 como	 la	 proteína	 conectina	 en	 Drosophila	 y	 finalmente	 se	 encuentran	
también	en	el	citoplasma	de	la	célula,	ejemplo	el	inhibidor	de	ribonucleasa.75.	
	 El	dominio	extracelular	en	los	receptores	Toll	es	una	LRR,	esta	región	está	
conformada	 por	 módulos	 cortos	 de	 proteína	 formados	 de	 entre	 20	 a	 29	
aminoácidos,	que	se	caracterizan	por	una	porción	de	residuos	hidrofóbicos	en	las	
regiones	extracelular,	membranal	y	citoplásmica.	Un	subgrupo	de	 la	superfamilia	
de	 LRR	 colinda	 con	 residuos	 de	 cisteína,	 esta	 organización	 es	 una	 propiedad	 de	
proteínas	adhesivas	y	de	algunos	receptores	entre	los	que	se	incluyen	a	la	proteína	
activadora	RP105	presente	en	células	B,	que	es	una	glicoproteína	rica	en	leucina,	
así	mismo	el	antígeno	oncofetal	asociado	a	 la	metástasis	5T4,	componentes	de	 la	
glicoproteína	 en	 plaqueta	 denominada	 complejo	 I6‐V‐IX,	 los	 receptores	 Toll	
presentes	en	Drosophila	y	la	familia	de	TLR	en	mamíferos.75.		
	 Muchos	miembros	de	la	familia	de	LRR	están	involucrados	en	el	proceso	de	
embriogénesis	y	desarrollo.	Toll	fue	identificado	por	mutagénesis	en	Drosophila	y	
reveló	 ser	 un	 mediador	 crítico	 de	 la	 embrio‐ventralización	 de	 Drosophila,	 y	 se	
caracteriza	 porque	 contiene	dominios	 LRR	 y	 participa	 en	 el	 desarrollo	 de	 la	 glía	
media	y	rutas	del	axón	comisural	en	el	sistema	nervioso.76.	Recientemente,	muchos	
miembros	de	la	familia	LRR	han	sido	implicados	en	el	desarrollo	y	mantenimiento	
de	la	región	neural	en	humanos	entre	los	que	incluyen	a	homólogos	Slit.76.		
	 Por	otra	parte	se	ha	observado	que	alteraciones	en	el	patrón	de	expresión	
de	 LRR	 conduce	 al	 desarrollo	 de	 enfermedades	 neurodegenerativas.	 La	 función	
precisa	 de	 los	 LRR	 no	 ha	 sido	 completamente	 esclarecida	 aunque	 hay	 algunas	
evidencias	 que	 los	 asocian	 al	 establecimiento	 del	 contacto	 célula‐célula	 y	 a	 la	
interacción	con	ligandos.	Por	ejemplo,	la	proteína	caoptina	presente	en	Drosophila	
está	 compuesta	 casi	 exclusivamente	 por	 LRR	 y	 se	 ha	 caracterizado	 como	 un	
mediador	 de	 la	 adhesión	 de	 células	 heterotrópicas	 y	 en	 sitios	 de	 interacción	
celular.77,	78.		
	 Las	moléculas	Toll	participan	en	la	adhesión	celular	mediante	la	modulación	
de	 señales	 extracelulares	 que	 conducen	 a	 la	 activación	 de	 otras	 moléculas	 de	
adhesión	en	la	superficie	celular.	Por	otra	parte	se	ha	demostrado	que	mutaciones	
en	el	dominio	LRR,	particularmente	en	el	sitio	que	interactúa	con	la	membrana	y	
en	 la	 que	 se	 encuentran	 los	 residuos	 de	 cisteína	 conduce	 a	 la	 activación	
permanente	de	estos	receptores.79.	La	deleción	completa	de	la	porción	extracelular	
de	LRR	de	los	receptores	Toll	conduce	a	un	aumento	de	la	función	de	los	mismos,	
lo	que	sugiere	normalmente	que	la	activación	de	transducción	de	señales	de	estos	
receptores	está	regulada	negativamente	por	el	dominio	extracelular.		
		Efecto	del	ácido	lipoteicoico	sobre	la	activación	de	cinasas	en	cardiomiocitos		 	
	 	
Bioquímica	 27	
	
	 La	 cascada	 de	 señales	 de	 transducción	 activada	 por	 la	 interacción	 de	 un	
ligando	con	su	receptor	Toll	también	activa	el	sistema	de	defensa	antimicrobial	no	
específico.79.	En	insectos	y	plantas	el	reconocimiento	de	los	patógenos	es	mediado	
por	los	PRR,	que	identifican	las	estructuras	moleculares	llamadas	PAMP,	comunes	
a	diferentes	grupos	de	microorganismos.80.		
	
Fig.	13.	Estructura	de	los	TLR.81.	
	
	 En	 respuesta	 a	 la	 activación	 de	 los	 receptores	 PRR	 las	 células	 sintetizan	
péptidos	 antimicrobianos	 y	 citocinas	 efectoras	 que	 activan	 componentes	
adicionales	del	sistema	inmunitario	del	huésped.	Este	sistema	de	inmunidad	innata	
también	 existe	 en	 los	 vertebrados.	 Los	 PRR	 celulares	 se	 localizan	 en	 las	 células	
efectoras	 del	 sistema	 inmunológico	 innato,	 como	monocitos,	macrófagos,	 células	
dendríticas,	 células	B,	 células	 asesinas	naturales,	 células	 epiteliales	 y	 células	que	
presentan	antígenos	en	la	superficie	de	las	mucosas.	80.	
Estos	 receptores	 estimulan	 la	 activación	 y	 diferenciación	 de	 linfocitos	
específicos,	 por	 lo	 tanto	 una	 señal	 recibida	 e	 interpretada	por	 un	mecanismo	de	
defensa	 no	 específico	 y	 no	 clonal	 es	 directamente	 mejorada	 por	 la	 respuesta	
inmunológica	adaptativa,	un	ejemplo	de	lo	anterior	son	las	células	dendríticas	(DC)	
que	funcionan	como	centinelas	en	la	primera	línea	de	defensa	del	huésped	y	juegan	
un	 papel	 importante	 como	 las	 células	 presentadoras	 de	 antígenos	 (APC)	 en	 la	
formación	 de	 las	 respuestas	 inmunológicas.	 Las	 células	 dendríticas	 inmaduras	
residen	 en	 los	 tejidos	 no	 linfoides	 como	 la	 piel.	 El	 estímulo	 bacteriano	 puede	
inducir	a	las	DC	a	liberar	citocinas	como	el	factor	de	necrosis	tumoral‐α	(TNFα)	o	
la	 interleucina	 12	 (IL‐12),	 las	 cuales	 son	 importantes	 para	 la	 diferenciación	 de	
células	T	en	células	Th1.80.	
	 La	habilidad	inductora	de	las	citocinas	depende	del	tipo	de	estímuloen	las	
células	dendríticas.	Por	ejemplo,	el	dinucleótido	guanosina‐fosfato	citosina	de	DNA	
(CpG	 DNA)	 encontrado	 con	 mayor	 frecuencia	 en	 procariotos	 que	 en	 DNA	 de	
vertebrados	puede	estimular	a	 las	DC	a	producir	más	 IL‐12,	en	comparación	que	
con	el	estímulo	mediado	por	LPS,	aunque	ambos	estímulos	poseen	la	habilidad	de	
inducir	 Th1.	 Esos	 estímulos	 inducen	 a	 la	 sobrerregulación	 de	 moléculas	
coestimulatorias	en	DC	incluyendo	CD40,	CD80	y	CD86.80.	
	 Este	paso	llamado	maduración	de	las	DC	es	crucial	para	la	activación	de	las	
células	T.	En	respuesta	al	estímulo	patogénico	las	DC	migran	hacia	áreas	de	células	
T	 en	 órganos	 linfoides	 secundarios.	 Esta	 activación	 genera	 respuestas	
inmunológicas	tipo	1	(innatas)	contra	los	patógenos.	Aunque	todavía	no	se	conoce	
cómo,	se	ha	implicado	la	participación	de	los	TLR	en	las	funciones	de	las	DC.80.	
		Efecto	del	ácido	lipoteicoico	sobre	la	activación	de	cinasas	en	cardiomiocitos		 	
	 	
Bioquímica	 28	
	
4.5.2.1.2. Dominio	citoplasmático	de	IL1‐R.	
	 Existe	 una	 gran	 homología	 entre	 el	 dominio	 citoplasmático	 de	 los	
receptores	 Toll	 de	 Drosophila	 y	 el	 receptor	 de	 interleucina‐1β	 (IL1‐R)	 de	
mamíferos.	Se	ha	demostrado	así	mismo	que	 las	moléculas	que	participan	en	 las	
vías	de	transducción	de	los	receptores	Toll	son	similares	a	 la	que	utilizan	cuando	
se	activa	al	IL1‐R.	Estas	similitudes	se	extienden	a	los	sistemas	de	defensa	de	aves,	
mamíferos	y	plantas	cuando	se	exponen	a	diferentes	patógenos.82.		
Como	es	bien	sabido,	la	IL‐1β	es	un	regulador	de	las	respuestas	inflamatoria	
e	inmunológica	y	tiene	efectos	en	casi	todas	las	células	del	cuerpo.	Más	de	90	genes	
están	 regulados	 por	 IL‐1β,	 incluyendo	 a	 genes	 para	 citocinas,	 receptores	 de	
citocinas,	 factores	 de	 crecimiento,	 moléculas	 de	 adhesión,	 componentes	 de	 la	
matriz	celular	y	moléculas	reactivas	de	la	fase	aguda	de	infección.82.	
Un	gran	número	de	investigaciones	se	han	enfocado	en	la	caracterización	de	
la	vía	de	transducción	involucrada	desde	la	activación	del	receptor	a	IL‐1β	hasta	la	
translocación	 del	 factor	 de	 transcripción	 NFκB,	 el	 cual	 es	muy	 importante	 en	 la	
respuesta	 inmunológica	 e	 inflamatoria.82.	 Se	 ha	 caracterizado	 que	 el	 sistema	
prototípico	de	IL‐1βR/NFκB	consta	de	múltiples	intermediarios	que	culminan	en	la	
translocación	 de	 NFκB	 al	 núcleo	 y	 la	 subsecuente	 activación	 transcripcional	 de	
genes	efectores.		
La	 ruta	de	señalización	de	 IL1‐R	 involucra	el	 reclutamiento	de	 la	proteína	
adaptadora	MyD88,	la	cual	une	a	IRAK	e	IRAK‐2	que	son	dos	cinasas	de	residuos	de	
serina	y	treonina,	estas	cinasas	posteriormente	se	asocian	y	activan	a	 la	proteína	
adaptadora	TRAF6,	que	a	su	vez	se	asocia	con	la	cinasa	inductora	de	NF‐κB	(NIK).	
NIK	activa	el	complejo	cinasas	de	IκB	(IKK‐α	y	β),	permitiendo	la	fosforilación	y	la	
degradación	de	IκB	y	la	liberación	y	translocación	de	NFκB.82.	
	
4.5.3. Ligandos	de	los	TLR.	
	 Hasta	este	momento	se	han	descrito	13	TLR	en	mamíferos,	10	en	humanos	y	
13	 en	 ratón.	 TLR1‐9	 están	 presentes	 en	 humanos	 y	 ratones.73,	 83.	 TLR10	 es	
probablemente	funcional	en	humanos,	sin	embargo	el	extremo	C‐terminal	del	gen	
Tlr10	en	ratón	presenta	una	secuencia	no	relacionada,	lo	que	indica	que	el	TLR10	
de	ratón	no	es	funcional.		
	
De	la	misma	manera,	TLR11	de	ratón	es	funcional,	pero	el	gen	del	receptor	
TLR11	humano	presenta	un	codón	de	“stop”	en	la	región	codificante	de	la	proteína,	
lo	 que	 provoca	 que	 el	 receptor	 no	 se	 exprese.	 Mediante	 comparación	 de	 las	
secuencias	peptídicas	y	de	 la	estructura	de	 los	genes,	 los	TLR	pueden	clasificarse	
filogenéticamente	en	diversas	subfamilias	(Fig.	15).73,	83.		
	
		Efecto	del	ácido	lipoteicoico	sobre	la	activación	de	cinasas	en	cardiomiocitos		 	
	 	
Bioquímica	 29	
	
	
Fig.	14.	Clasificación	filogenética	de	los	TLR,	humanos	(h)	y	murinos	(m).74.	
	 Actualmente	 se	 han	 caracterizado	TLR	no	únicamente	 en	mamíferos,	 sino	
que	 se	 han	 clonado	 TLR	 en	 otros	 vertebrados,	 como	 peces	 agnatos,	 y	 varios	
invertebrados	como	la	ascidia,	el	erizo	de	mar,	el	cangrejo	de	mar	o	el	camarón.58.	
Aunque	durante	los	últimos	años	se	han	caracterizado	diferentes	ligandos	para	los	
distintos	TLR,	 todavía	no	se	conocen	 los	 ligandos	 fisiológicos	para	algunos	TLR	y	
con	 gran	 probabilidad	 se	 seguirán	 descubriendo	 ligandos	 adicionales	 a	 los	 ya	
descritos.	 La	 gran	 mayoría	 de	 los	 ligandos	 caracterizados	 corresponden	 a	
estructuras	 microbianas	 conservadas	 (PAMP),	 presentes	 en	 bacterias,	 hongos	 y	
virus.	 También	 se	 ha	 descrito	 que	 ligandos	 endógenos,	 procedentes	 del	
hospedador,	 son	 reconocidos	 por	 algún	 TLR,	 especialmente	 por	 el	 TLR4.	 Por	
último,	 también	 se	 ha	 descrito	 que	 algunos	 compuestos	 sintéticos	 (drogas	
antivíricas)	 pueden	 interaccionar	 como	 ligandos	 con	 ciertos	 TLR,	 aunque	
obviamente	no	pueden	considerarse	ligandos	fisiológicos	(fig.	16).74,	83.		
	
Fig.	15.	Ligandos	de	TLR	y	proteínas	adaptadoras	de	transducción	de	señal.84.	
		Efecto	del	ácido	lipoteicoico	sobre	la	activación	de	cinasas	en	cardiomiocitos		 	
	 	
Bioquímica	 30	
	
4.5.3.1. TLR2.	
	 TLR2	 reconoce	 una	 amplia	 variedad	 de	 componentes	 microbianos;	 estos	
incluyen	lipoproteínas	y	lipopéptidos	de	bacterias	Gram‐negativas,	micoplasmas	y	
espiroquetas,	 peptidoglucano	 y	 el	 LTA	 de	 bacterias	 Gram‐positivas,	
lipoarabinomanano	 de	 micobacterias,	 glicoinositol	 fosfolípidos	 de	 Trypanosoma	
cruzi,	 porinas	 de	Neisseria	 sp.	 Una	 modulina	 de	 Staphylococcus	 epidermidis,	 una	
hemaglutinina	del	virus	del	sarampión,	zimosán	(ligando	fúngico)	y	glicolípidos	de	
Treponema	 maltophilum.	 Además,	 TLR2	 también	 reconoce	 varios	 tipos	 de	 LPS	
atípicos	de	Leptospira	interrogans,	Helicobacter	pylori	y	Porphyromonas	gingivalis,	
a	diferencia	de	TLR4,	que	reconoce	LPS	de	enterobacterias.83.	
	 Estos	 tres	 tipos	 de	 LPS	 atípicos	 difieren	 del	 LPS	 de	 enterobacterias	 en	 el	
número	 de	 cadenas	 aciladas	 en	 el	 lípido	 A,	 lo	 que	 probablemente	 confiere	 un	
reconocimiento	 diferencial.	 Sin	 embargo,	 un	 estudio	 reciente	 indica	 que	 las	
preparaciones	de	LPS	procedente	de	P.	gingivalis	 suelen	 estar	 contaminadas	 con	
lipoproteínas	 que	 activan	 a	 TLR2,	 y	 que	 este	 LPS	 solo	 activa	 a	 TLR2	 muy	
débilmente.	Por	tanto,	son	necesarios	más	estudios	para	comprobar	si	algunos	LPS	
son	reconocidos	por	TLR2,	y	no	por	TLR4.83.	
	 El	hecho	de	que	el	receptor	TLR2	sea	capaz	de	reconocer	esta	gran	variedad	
de	 ligandos	 puede	 deberse	 a	 su	 capacidad	 de	 asociación	 con	 TLR1	 y	 TLR6,	
formando	 heterodímeros,	 lo	 que	 le	 confiere	 la	 posibilidad	 de	 discriminar	 entre	
diferentes	componentes	microbianos.	La	interacción	TLR2/TLR6	es	necesaria	para	
el	reconocimiento	de	diacil‐lipopéptidos,	mientras	que	la	cooperación	entre	TLR2	
y	TLR1	participa	en	el	reconocimiento	de	triacil‐lipopéptidos.	Por	lo	tanto,	TLR1	y	
TLR6	cooperan	funcionalmente	con	TLR2	discriminando	diferencias	estructurales	
en	 lipopéptidos.85,	 86.	 	 Además,	 el	 receptor	 CD14	 puede	 actuar	 aumentando	 la	
eficiencia	en	el	reconocimiento	por	TLR2	de	algunos	de	sus	ligandos.86.	
	 El	 zimosán,	 una	 partícula	 compleja	 formada	 por	 glucanos,	 manano,	
proteínas,	 quitina	 y	 glicolípidos,	 obtenida	 a	 partir	 de	 la	 pared	 celular	 de	
Saccharomyces	cerevisiae,	 fue	descrito	como	 ligando	del	 receptor	TLR2	en	el	año	
1999.87.	 Actualmente	 se	 sabe	 que	 el	 zimosán	 induce	 la	 señalización	 a	 través	 del	
heterodímero	 TLR2/TLR6.	 Aunque	 no	 se	 ha	 caracterizado	 el	 componente	 del	
zimosán	 responsable	 de	 la	 interacción	 con	 el	 receptor,	 parece	 ser	 que	 dicha	
interacción	 no	 está	 mediada	 por	 el	 glucano,	 ya	 que	 al	 eliminar	 del	 zimosán	 los	
demás	 componentes	mediante	 hidrólisis	 alcalina,	 pierde	 la	 capacidad	 de	 activar	
por	TLR2.88.	
	 En	 cambio,	 el	 glucano	 del	 zimosán	 es	 el	 componente	 reconocido	 por	 el	
receptor