Efecto-de-la-taurina-sobre-la-antinocicepcion-provocada-por-la-inhibicion-de-la-ciclooxigenasa-2-en-un-modelo-de-dolor-inflamatorio-en-ratas-viejas

Vista previa del material en texto

UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA 
 DE MÉXICO 
 
 
FACULTAD DE PSICOLOGÍA 
 
 
“EFECTO DE LA TAURINA SOBRE LA ANTINOCICEPCIÓN 
PROVOCADA POR LA INHIBICIÓN DE LA CICLOOXIGENASA 2 
EN UN MODELO DE DOLOR INFLAMATORIO EN RATAS 
VIEJAS” 
 
 
T E S I S 
 
 
 QUE PARA OBTENER EL TÍTULO DE: 
 LICENCIADA EN PSICOLOGÍA 
 P R E S E N T A : 
 
MARITZA VAZQUEZ CHICHINO 
 
 
 
DIRECTORA DE TESIS : DRA. KARINA SIMÓN ARCEO 
 
 
REVISOR DE TESIS : DR. OCTAVIO CÉSAR GARCÍA 
GONZALÉZ 
 
 
 
 
 
 
Ciudad Universitaria, Cd. Mx., 2017. 
 
 
UNAM – Dirección General de Bibliotecas 
Tesis Digitales 
Restricciones de uso 
 
DERECHOS RESERVADOS © 
PROHIBIDA SU REPRODUCCIÓN TOTAL O PARCIAL 
 
Todo el material contenido en esta tesis esta protegido por la Ley Federal 
del Derecho de Autor (LFDA) de los Estados Unidos Mexicanos (México). 
El uso de imágenes, fragmentos de videos, y demás material que sea 
objeto de protección de los derechos de autor, será exclusivamente para 
fines educativos e informativos y deberá citar la fuente donde la obtuvo 
mencionando el autor o autores. Cualquier uso distinto como el lucro, 
reproducción, edición o modificación, será perseguido y sancionado por el 
respectivo titular de los Derechos de Autor. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
La presente tesis se realizó en el Laboratorio de Neurofisiología 
Integrativa de la Dirección de Investigaciones Neurociencias del 
Instituto Nacional de Psiquiatría “Ramón de la Fuente Muñiz”. Para la 
realización de la tesis recibí la Beca de Titulación Egresados de Alto 
Rendimiento, otorgada por la Universidad Nacional Autónoma de 
México. 
DEDICATORIA 
“La locura más cuerda es buscar como ser libre, creo en lo imposible… 
En lo pequeño radica la fuerza con su cariño yo caminaré” 
Ana Tijoux 
A la mujer que más admiro en el 
mundo. Fuerza, lucha, ejemplo y amor. 
Quien ha cuidado de mí durante estos 
24 años, permitiéndome llegar a ser 
lo que soy. 
A la “mamá más mala del mundo” 
Reynalda Chichino Salazar 
 
A mi ángel, guardián de mi día. Mi 
héroe, mi motor y el primer amor de 
mi vida. El hombre que más me amó y 
que me enseñó que no importan las 
adversidades que se presenten, el 
estudio siempre será la mejor 
herramienta ante la ignorancia y la 
mejor inversión para construir un 
futuro lleno de éxito y dicha. 
Hasta el cielo a mi padre 
Julián Joel Vazquez Mendoza 
 
A mis hermanas de sangre por 
mostrarme cual es el camino que no 
debo seguir con el ejemplo de sus 
experiencias. Por apoyarme, retarme 
y tratarme como la pequeña de casa; 
sin ese rol no hubiera sabido de lo 
que soy capaz de lograr. 
A Marisela y Marisol Vazquez 
Chichino. 
A mi hombre que con besos, mimos, 
abrazos, me brinda siempre un 
hombro donde desahogar penas y 
frustraciones y haciendo cada día 
más ameno el camino, compartiendo 
tiempo y espacio. 
Por nuestro amor de locos 
A Jair Covarrubias 
 
A todos mis seres queridos que no me 
han dejado sola y han sido 
incondicional con nosotras. A los que 
se quedaron, a los que 
desgraciadamente se nos fueron. 
Especialmente a mi conchita (Q.E.D) 
 
 
Finalmente a mí. 
Por no rendirme y demostrarme que 
soy más fuerte de lo que pensé y que 
a pesar de los problemas de salud 
conseguí mi objetivo universitario 
(aún hay más metas por cumplir). 
 
El tema no es caerse, levantarse es la 
victoria. 
 
 
AGRADECIMIENTOS 
Vengo, como un libro abierto. 
Vengo como la palabra. 
Vengo agradecida al punto de partida. 
 
A Dios por la vida y todas las bendiciones que me ha dado. 
A la Dra. Karina Simón Arceo por brindarme su confianza y arriesgarse conmigo en esta 
larga travesía, por sus palabras, consejos, enseñanzas, correcciones, paciencia. Por el 
espacio en su vida profesional y cotidiana. Por la dedicación a tan importante trabajo y 
bonito tema, sin ti no hubiera sido posible concluir y alcanzar mi objetivo. Con cariño. 
Al Dr. Pellicer por abrirme las puertas de su laboratorio (Neurofisiología integrativa), 
por la oportunidad de desarrollar mi trabajo, brindándome todo lo necesario para 
realizarlo, sus interesantes charlas, enseñanzas y ejemplo. Un honor conocerlo. 
A todos los integrantes del laboratorio, especialmente a Bernardo Contreras Cisneros, 
por su ayuda en los experimentos, palabras, consejos que me hicieron aprender de su 
trabajo. A Orlando Jaimes por la ayuda en la preparación de los fármacos, platicas, risas 
y apoyo. A Ana Canseco por los consejos (arriba su buena onda) y a Fer por su amistad y 
trabajo en equipo. 
A mi revisor Dr. Octavio García González por su tiempo y disposición para colaborar tan 
positivamente en mi tesis. 
A la Dra. Claudia Gómez, Dr. Vladimir Trujillo y Dr. Fernando Peña, por regalarme un poco 
de su tiempo para revisar, corregir y mejorar la calidad de este trabajo. 
A todos y cada uno de los grandes académicos que influyeron en mí para elegir el área de 
Psicobiología y Neurociencias, que con su amor a la profesión, conocimientos en el campo, 
me impulsaron, a la Dra. Olga, Dr. Casasola, Dra. Yolanda del Río, Dra. Dolores Ortiz, Dr. 
Zainos, Dr. Ospina. 
A profesores que conocí durante la carrera, de los cuales me llevo lo mejor, al Dr. Jesús 
Segura y Dr. Jorge Molina. 
A todos mis queridos amigos, cómplices de locuras y aventuras universitarias, 
confidentes, colegas, porque siempre dijimos que lo lograríamos así fuese mil años 
después. A fany, Miros, Jessi, Amairani, Luz, Davis, Ale, Julio, Juanjo, Brandon, Pao, 
Yolis, Rafa y todos los demás. 
A la Facultad de Psicología. A la Universidad Nacional Autónoma de México recintos 
donde me forjé como alumna, egresada, psicóloga.
 
 
Resumen ................................................................................................................................................... 1 
INTRODUCCIÓN ................................................................................................................................... 3 
1. Dolor .................................................................................................................................................... 3 
1.1 Generalidades del dolor .................................................................................................................. 3 
1.1.1 Principales teorías del dolor .................................................................................................... 3 
1.1.2 Conceptos básicos del dolor .................................................................................................... 5 
1.2 Fisiología del dolor ........................................................................................................................ 9 
1.2.1 Vía ascendente....................................................................................................................... 11 
1.2.2. Vía descendente ...................................................................................................................... 12 
1.3 Clasificación del dolor ...................................................................................................................... 14 
1.4 Modelos de dolor .......................................................................................................................... 16 
1.4.1 Modelo de dolor inflamatorio................................................................................................ 17 
1.4.2 Mecanismo de la inflamación................................................................................................ 17 
1.4.3 Modelo de dolor inflamatorio inducido por Carragenina (CAR) .......................................... 20 
2. Vejez y Dolor .....................................................................................................................................22 
2.1 Inhibidores de la ciclooxigenasa en el dolor inflamatorio............................................................ 25 
2.3 La taurina (TAU) como estrategia terapéutica para el dolor ........................................................ 28 
2.2.1 Principales funciones de la TAU ........................................................................................... 29 
2.2.2 TAU y su efecto en la nocicepción ....................................................................................... 30 
3. Planteamiento del problema ............................................................................................................... 33 
3.1 Justificación .................................................................................................................................. 33 
3.2 Objetivo general ........................................................................................................................... 34 
3.3 Objetivos específicos.................................................................................................................... 34 
3.4 Hipótesis ....................................................................................................................................... 34 
4. Materiales y método ........................................................................................................................... 35 
4.1 Animales experimentales ............................................................................................................. 35 
4.2 Inducción al proceso inflamatorio ................................................................................................ 35 
4.3. Prueba de Termonocicepción ...................................................................................................... 35 
4.4 Prueba de Mecanonocicepción ..................................................................................................... 36 
4.5 Administración de fármacos ......................................................................................................... 36 
4.6 Grupos experimentales ................................................................................................................. 36 
4.7 Análisis Estadístico ...................................................................................................................... 37 
5. Resultados .......................................................................................................................................... 39 
5.1 Porcentaje de cambio en el diámetro plantar ................................................................................ 39 
5.2 Efecto de la combinación de COX+TAU en ratas viejas ............................................................. 42 
5.3 Efecto de la combinación de COX+TAU en ratas jóvenes. ......................................................... 44 
6. Discusión ............................................................................................................................................ 47 
7. Conclusiones ...................................................................................................................................... 50 
8. Referencias ......................................................................................................................................... 51 
 
 
1 
 
Resumen 
Uno de los grupos más vulnerables y complejos con respecto al manejo y tratamiento del dolor 
son los adultos mayores. La condición de dolor en este grupo de edad es altamente 
incapacitante ya que impide la integración en las actividades sociales diarias. Se han reportado 
una serie de datos contradictorios acerca de la percepción del dolor con respecto al aumento o 
disminución de los umbrales de percepción dolorosa en el humano de edad avanzada contra el 
sujeto joven, donde no se ha tomado en cuenta la repetición del estimulación dolorosa en la 
respuesta al dolor en el mismo individuo o el tipo de daño que ocurre alrededor de su vida y 
que se ha definido como historia del dolor. Previamente demostramos que el proceso 
nociceptivo inducido por inflamación en ratas jóvenes y viejas no provoca diferencias en la 
respuesta termo y mecanonociceptivas. Sin embargo, la exposición repetida al estímulo 
inflamatorio provoca el aumento en estas respuestas, lo que sugiere la importancia de la 
repetición del estímulo doloroso en un mismo individuo más que la condición de juventud o 
vejez del mismo. 
En la búsqueda de nuevas estrategias experimentales para el tratamiento del dolor, se ha 
descrito que la administración de taurina (aminoácido no esencial, agonista del receptor de 
glicina tipo A), incrementa el efecto antinociceptivo del celecoxib (inhibidor selectivo de la 
ciclooxigenasa 2). Este sinergismo se ha evaluado en animales adultos, sin embargo, resulta 
interesante analizar si la condición de vejez y los cambios anatómicos y fisiológicos que 
ocurren a lo largo de la vida modifican ésta respuesta. En el presente trabajo, interferimos en 
el proceso de sensibilización periférica y central después de un daño inflamatorio agudo 
inducido por carragenina (agente químico inflamatorio), en ratas jóvenes y viejas. Aplicamos 
taurina + celecoxib, medimos las respuestas termo y mecanonociceptivas, así como los 
cambios en el diámetro plantar de ratas jóvenes (12 semanas), y viejas (86 semanas). Así 
mismo, analizamos la repetición a la estimulación dolorosa repitiendo la inflamación plantar y 
la aplicación de fármacos cuando las ratas jóvenes tenían 17 semanas, y las viejas 99 semanas. 
Nuestros resultados muestran que en las ratas viejas, la repetición de la estimulación dolorosa 
y la aplicación de taurina + celecoxib por segunda vez, aumentó de manera significativa el 
umbral termonociceptivo después de una hora de la aplicación. Asimismo, observamos un 
2 
 
aumento en el umbral mecanonociceptivo en comparación con las ratas jóvenes a partir de las 
3 horas posteriores a la aplicación. 
Nuestros resultados sugieren la importancia de la repetición del estímulo doloroso en un 
mismo individuo y muestran que la acción simultánea de la taurina y el celecoxib, a nivel 
periférico y central, disminuye la respuesta nociceptiva en animales viejos. 
 
Palabras clave: vejez, inhibidor de la ciclooxigenasa 2, celecoxib, taurina, dolor inflamatorio. 
 
3 
 
INTRODUCCIÓN 
1. Dolor 
1.1 Generalidades del dolor 
Todos hemos experimentado el dolor en varias ocasiones y lo contextualizamos como una 
experiencia desagradable. El dolor ha estado presente desde el inicio de la humanidad como 
un mecanismo evolutivo que aleja al organismo de algún daño, percepción que 
filogenéticamente tiene las mismas características en la mayoría de las culturas y especies. La 
Asociación Internacional para el Estudio del Dolor (IASP), define al dolor como una “una 
experiencia sensorial y emocional desagradable relacionada a un daño tisular o potencial” 
(Merskey & Bodguk, 1990). 
La experiencia dolorosa tiene como componentes principales la “discriminación sensorial, que 
se refiere a la intensidad, duración, localización y calidad del dolor; así como el componente 
emocional, que involucra la parte afectiva y puede relacionarse con estados de ansiedad y 
depresión”, incluyendo conductas observables, que pueden modificarse por el aprendizaje 
(citado en Coffeen, 2011). 
Chapman (1996), con especial interés en el componente emocional de la definición, considera 
que “la emoción no es simplemente una consecuencia de la sensación dolorosa que ocurre 
después de que llega un mensaje sensorial nocivo a la corteza somatosensorial, sino que es en 
sí, parte fundamental de la experiencia misma”. 
1.1.1 Principales teorías del dolor 
Una de las primeras aproximaciones acerca de la explicación de la génesis del dolor fue la 
teoría de la alarma de la campana hecha por ReneDescartes en su famoso escrito El tratado 
del hombre, la cual trataba de reflejar las bases neurológicas de la percepción del dolor, 
explicaba que la excitación sensorial se debía a una atracción de fibras nerviosas, donde la 
reacción motora transmisora se “liberaba a través de poros del cerebro y en su trayectoria se 
juntaba a nivel muscular para producir una hinchazón que resultaría de una contracción 
muscular” (citado en López & Álamo, 2000). 
 
 
4 
 
Mediante un dibujo (Figura 1), describió cómo la flama deposita partículas sobre la piel del 
pie, señal que es transportada por las vías que pasan por la pierna y la espalda hacia los centros 
del cerebro, donde se activa la señal de alarma para que el sujeto sienta dolor y retire la 
extremidad para frotarla (Pellicer, 1997). 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Siglos más tarde, en el ámbito neurofisiológico la nocicpeción y el estudio de la conectividad 
del asta dorsal de la médula espinal permitió la formulación de la teoría el control de la 
compuerta del dolor, la cual sugiere que el dolor no solo es causado por la actividad neuronal 
ocurrida en las vías nociceptivas tradicionalmente consideradas como específicas para el 
dolor, sino, es el resultado de la actividad de varios sistemas neuronales que interaccionan, 
tendiendo una función especializada (Carli, 2011). 
Figura 1. Conceptualización de las vías del dolor, según Descartes (grabado publicado en el 
tratado del Hombre, 1644). Donde (A) es el fuego, que está cerca del pie (B), partículas pasan 
de (c a C) puntos fijos de la piel los cuales (F) abre un poro hacia otros sitios (e y d) que 
desencadenan una señal de alarma que hace sonar una campana para que el sujeto sienta 
dolor y responda ante este estímulo. 
 
5 
 
Esta teoría propuso que el asta dorsal es un mecanismo de modulación de la transmisión de 
fibras aferentes periféricas a células de la médula espinal y la actividad en fibras mielinizadas 
(de rápida velocidad de conducción), tienden a inhibir la transmisión de fibras no mielinizadas 
(de lenta velocidad de conducción), en las células de la médula cerrando la compuerta por 
efectos inhibitorios de la sustancia gelatinosa (SG), controlando el mecanismo del dolor. Esta 
actividad de fibras no mielinizadas excita la transmisión de células de la médula abriendo de 
nuevo la compuerta para bloquear el efecto de la SG controlando el sistema; la actividad de la 
SG y el mecanismo control de la médula espinal es a su vez influenciada por la información 
descendiente del cerebro, lo cual alerta al organismo mediante procesos cognitivos (Melzack 
& Wall, 1965). 
Al mismo tiempo la identificación de los nociceptores y el descubrimiento de la 
sensibilización periférica y central, así como el rol crucial de los mediadores inflamatorios 
como las prostaglandinas y las citosinas en la nocicepción y el dolor neuropático cambió 
completamente la aproximación del estudio del dolor (Carli, 2011). 
Con las teorías del dolor del siglo XIX, y la definición actual del dolor se estableció que el 
dolor inicia por un mecanismo nociceptivo que implica una sensación fisiológica aguda, que 
resulta de la activación de las vías nociceptivas por estímulos nocivos periféricos de intensidad 
suficiente para provocar daño o amenaza a los tejidos (Woolf & Ma, 2007). 
1.1.2 Conceptos básicos del dolor 
La nocicepción, es un proceso de protección que ayuda a evitar lesiones al generar tanto un 
reflejo de retiro como una sensación tan desagradable que resulta en una estrategia de 
comportamiento complejo para evitar tales estímulos y que cuenta con un fenómeno que 
mejora esta protección, que implica una sensibilización del sistema nociceptivo producida 
después de la repetición de la estimulación, generando una caída en el umbral de activación y 
crecimiento de las respuestas a entradas posteriores de información dolorosa (Woolf & Salter, 
2000). El uso de la expresión de esta sensibilización depende de la plasticidad sináptica 
provocada en el Sistema Nervioso Central (SNC), (Woolf, 1983). 
Los mecanismos neuronales por los cuales se detectan estímulos nocivos subyacen a cuatro 
procesos (Figura 2). 
 
6 
 
Transducción: conversión de estímulos nocivos en señales eléctricas por las 
terminaciones nerviosas periféricas. 
Transmisión: propagación de señales eléctricas por las vías nociceptivas. 
Modulación: alteración de las señales nociceptivas, donde existe liberación de 
neurotransmisores. 
Percepción: integración de los impulsos nociceptivos con factores cognoscitivos y 
emocionales para crear la experiencia subjetiva del dolor. 
Los nociceptores, son receptores sensibles en los tejidos cuya característica principal es 
diferenciar entre estímulos inocuos y estímulos nocivos, que codifican la intensidad de un 
estímulo dentro del rango de intensidad nociva (Cevero & Laird, 1999). Además, tienen un 
umbral alto de estimulación y la capacidad para relacionar de manera directa la frecuencia de 
la descarga con la intensidad del estímulo (Bessou & Perl, 1969). 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Figura 2. Representación esquemática de los fenómenos del proceso nociceptivo: 
transducción, transmisión, percepción y modulación. Modificado de Torregrosa (1994). 
7 
 
Los nociceptores se clasifican en mecánicos que responden a daño mecánico, térmicos que 
responden a temperaturas extremas frío/calor y polimodales que responden a estímulos 
químicos, mecánicos y térmicos (Tabla 1 y 2). 
 
Tabla 1. 
Clasificación y características de los nociceptores. Modificado de Condés et al., 1995. 
 
Tipo de nociceptor Tipo de fibra Tipo de activación 
Térmicos A Delta (Aδ) 
A Delta (Aδ) y C 
A Delta (Aδ) y C 
Frio 
Calor 
Alto umbral 
Mecánicos A Delta (Aδ) 
C 
A Delta y C 
Alto umbral 
Alto umbral 
Mecánicos y frío 
Mecánicos y térmicos A Delta (Aδ) 
C 
A Delta (Aδ) y C 
Calor 
Polimodal 
Mecánicos y frío 
 
 
 
 
 
 
 
 
8 
 
Tabla 2. 
Nervios periféricos y sus características principales. Modificado de García & Herrero, 1998. 
 
Tipo de fibra Receptor (es) Velocidad de 
conducción 
Diámetro Mielinización Estímulo 
Aδ Merkel, Ruffini, 
Meissner, Pacini 
30-120 m/s 5-15µm Mielinizada Mecánico 
Aβ Terminaciones 
libres 
6-30 m/s 1-5 µm Poco 
mielinizada 
Mecánico 
Térmico 
C Terminaciones 
libres 
0.5-2 m/s 0.5-2 µm No mielinizada Mecánico 
Térmico 
Químico 
 
Cuando el dolor ya no es protector y surge de forma espontánea desencadenado por estímulos 
inocuos (alodinia), y además se perciben de manera exagerada y prolongada los estímulos 
nocivos (hiperalgesia) se habla de un proceso de sensibilización central (SC), el cual puede 
diferenciarse del proceso de sensibilización periférica (Chen, Tanner & Levine, 1999). 
La sensibilización periférica representa una reducción del umbral y una amplificación en la 
capacidad de respuesta de los nociceptores, producida cuando las terminales periféricas de alto 
umbral sensorial (neuronas primarias), están expuestas a los mediadores inflamatorios y 
tejidos dañados (Guenther, Reeh & Kress, 1999), contribuyendo a la sensibilización del 
sistema nociceptivo y de ese modo a la hipersensibilidad al dolor inflamatorio, hiperalgesia 
primaria (Hucho & Levine, 2007). 
Por su parte, la SC, opta nuevas entradas sensoriales a las vías nociceptivas, tales como 
grandes mecanorreceptores de bajo umbral, fibras mielinizadas (fibras Aß), produciendo una 
hipersensibilidad al dolor en el tejido no inflamado por el cambio de la respuesta sensorial 
provocada por entradas normales que aumenta la sensibilidad al dolor mucho después, de que 
9 
 
la causa de inicio pueda desaparecer, lo que conduce a un cambio en las propiedades de las 
neuronas en el SNC, que causa un desacoplamiento del dolor en presencia de los estímulos 
periféricos (Latremoliere & Woolf, 2009). La SC es un incremento en la excitabilidad de lasneuronas del SNC, especialmente en las neuronas medulares de segundo orden, encargadas de 
transmitir hacia el encéfalo información aferente que procede de los nociceptores periféricos, 
alcanzando la médula espinal por medio del sistema aferente primario, de esta manera, 
contribuye a la generación de estados clínicos de dolor patológico (Jatsu et al., 2007). 
1.2 Fisiología del dolor 
Los niveles supraespinales y mecanismos cerebrales juegan un papel importante en la 
representación y experiencia del dolor, que es fuertemente modulada por interacciones de vías 
ascendentes y descendentes propios del sistema nociceptivo (Apkarian et al., 2005). 
La revisión de varios estudios indica que la base de la percepción del dolor tiene un sustrato 
cortical y subcortical que genera una localización central del dolor (Price, 2000). Por medio de 
estudios de neuroimagen se ha identificado una red somatosensorial [somatosensorial primaria 
(S1), somatosensorial secundaria (S2), corteza insular (CI)], una red límbica [CI, corteza 
anterior del cíngulo (CAC)] y una red asociativa en corteza prefrontal (CPF) estructuras que 
paralelamente reciben entradas de información de vías nociceptoras. El dolor evocado de la 
activación de S2 y CI es importante en la función de discriminación sensorial del dolor. Por 
otra parte, la intensidad y calidad afectiva del dolor en la percepción del dolor, es el resultado 
de la interacción entre entradas ascendentes nociceptivas y los controles nociceptivos 
(Apkarian et al., 2005). Estos mecanismos neuronales son los que contribuyen a las 
variaciones interindividuales en condiciones de dolor agudo o crónico (Aldana et al., 2003) 
En el proceso de nocicepción, la intensidad de estimulación térmica, mecánica o química es 
detectada por fibras nerviosas periféricas (nociceptores) (Basbaum & Jessell, 2000). El cuerpo 
celular de los nociceptores se localiza en la raíz del ganglio dorsal de la médula espinal (GRD) 
y en el ganglio trigeminal, la rama axonal periférica y central que inerva a órganos y al cordón 
espinal (Basbaum et al., 2009). 
 
 
10 
 
Las fibras nerviosas aferentes primarias proyectan al asta dorsal de la médula espinal que se 
organizan sobre láminas distintas. La localización anatómica de las terminaciones de las fibras 
aferentes en la médula espinal (Figura 3), están en la división laminar de la sustancia gris, 
donde las primeras seis láminas (Lámina I-VI) constituyen el asta posterior de la médula 
espinal (Willis, 1994). 
Los nociceptores Aδ proyectan a láminas I y a láminas profundas del cuerno dorsal (lámina 
V). Las aferentes Aβ, proyecta a láminas profundas (III, IV y V). Los nociceptores de fibras C 
proyectan a láminas más superficiales (I y II) (Snider & McMahon, 1998). 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Las neuronas del cordón espinal como la lámina I responden a estimulación nociva (fibras C y 
Aδ), las neuronas de la lámina III y IV responden a estimulación inocua (vía Aβ) y las 
neuronas de la lámina V reciben una convergencia de entradas nocivas y no nocivas de la vía 
directa (monosinápticas, como Aδ y Aβ) e indirectas (polisinápticas, como fibras C) (Basbaum 
et al., 2009). 
 
 
 
 
Figura 3. Organización laminar de la sustancia gris de la médula espinal. Tomado de Arranz et 
al (1999). 
11 
 
1.2.1 Vía ascendente 
Las vías ascendentes principales se agrupan en dos sistemas generales. El sistema de columnas 
dorsales del lemnisco interno y el sistema antero-lateral originado en las láminas I, IV, VII y X 
del asta dorsal que reciben aferencias de fibras Aδ y C (García & Herrero, 1998), (Figura 4). 
 Vía espinotalámica 
La información sensorial no nociceptiva es transmitida a través de la vía espinotalámica o vía 
espinotalámica lateral (Melzack, 1990), que proyecta fibras de neuronas hacia los núcleos del 
tálamo para enviar la información a la corteza somatosensorial. Esta vía tiene receptores de 
Krause, Ruffini y terminaciones libres, por lo tanto, recibe información de tipo termoalgésica; 
aquí la primer neurona ganglionar ingresa al cordón gris posterior haciendo una primer 
sinapsis en la SG, donde la neurona de segundo orden decusa y asciende por el cordón blanco 
lateral atravesando tallo cerebral hasta alcanzar el núcleo ventroposterolateral del tálamo, 
haciendo una segunda sinapsis para que la neurona de tercer orden se dirija a la corteza 
cerebral (Peschanski & Weil-Fugazza, 1987). 
 Vía espinoreticular 
La información sensorial nociceptiva sigue esta vía para llegar a las regiones cerebrales donde 
se integran los procesos afectivos (Chapman, 1996). Este tracto medial contiene también vías 
aferentes somatosensoriales y viscerosensoriales que llegan a diferentes niveles del tallo 
cerebral. Por su parte, el tracto espinoparabraqueal originado de neuronas nociceptivas 
específicas que parten de las láminas I y II de la médula espinal proyectan al núcleo 
parabraqueal formando dos sistemas de aferencia hacia la amígdala y el hipotálamo. El núcleo 
parabraqueal, recibe colaterales de los tractos espinoreticular y espinomecensefálico y del 
núcleo parasimpático sacral, asociado con la regulación neuroendocrina, autónoma y afectiva 
del dolor (Willis & Westlund., 1997). 
 
 
 
 
12 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
1.2.2. Vía descendente 
Las regiones cerebrales involucradas en la modulación intrínseca del estímulo doloroso 
incluyen a la corteza somatosensorial, el hipotálamo, el mesencéfalo, la sustancia gris 
periacueductal y el rafé magnus (Mayer & Price, 1976). Desde estas estructuras centrales las 
fibras descienden por el cordón dorsolateral a la médula espinal, enviando proyecciones a las 
láminas I y V. 
Figura 4. Esquematización de la vía ascendente del dolor. Tomada de www.arydol.es 
 
http://www.arydol.es/
13 
 
La activación del sistema analgésico descendente tiene un efecto directo en la integración y el 
paso de la información nociceptiva en el asta posterior (Willis & Coggeshall, 1991). El 
sistema descendente tiene tres componentes mayores, interrelacionados funcionalmente: 1) el 
sistema opioide: integrado por los precursores opiáceos y sus respectivos péptidos presentes en 
la amígdala, el hipotálamo, la sustancia gris periacueductal, el rafé magnus y el asta posterior 
(Murphy et al., 1995)., 2) El sistema noradrenérgico: donde las neuronas noradrenérgicas se 
proyectan desde el locus coeruleus y otras células noradrenérgicas hasta el asta posterior, a 
través del cordón dorsolateral y 3) El sistema serotoninérgico, donde las neuronas del rafé 
magnus contienen serotonina y envían sus proyecciones a la médula por el cordón dorsolateral 
(Melzack & Wall; 1965), (Figura 5). 
En la periferia la lesión tisular destruye células y libera en la zona de lesión factores como 
ATP, prostaglandinas, histaminas, hidrogeniones, serotonina, bradicinina, los cuales activan 
las terminales libres del nervio para activar las funciones de los mastocitos y neutrófilos, 
aumentando la salida de histaminas potenciando el dolor. En la tercer aferencia el nervio libera 
sustancia P y péptido relacionado con el gen de calcitonina (CGRP, por sus siglas en inglés 
calcitocin gene-related peptide), el cual aumenta el volumen de los vasos permitiendo que 
haya mecanismos proinflamatorios e inflamatorios (Sternberg, 1977; Harris et al., 2002). 
Sin embargo, el dolor puede potenciarse o inhibirse, esto se explica de la siguiente manera: 
cuando llega la sensación del dolor a la parte posterior de la médula una descarga 
glutamatérgica con diferentes proyecciones va hacia el área gris periacueductal o a la parte 
rostroventral del tálamo donde hace proyecciones en la amígdala basolateral (Cruciani & 
Nieto, 2006). Cuando del tálamo, las proyecciones van hacia la corteza frontal media o el 
núcleo accumbens (NA) con dopamina la percepción del dolor disminuye (Yoshida et al., 
1997).14 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
1.3 Clasificación del dolor 
En la actualidad existen diversas clasificaciones del dolor entre las cuales hay tres que 
destacan. La primera es la propuesta por la IASP, de gran relevancia clínica y que clasifica al 
dolor en 5 ejes, identificando la región del dolor (eje 1), el sistema involucrado (eje 2), las 
características temporales (eje 3), la intensidad (eje 4) y la etiología del mismo (eje 5) 
Figura 5. Esquematización de la vía descendente del dolor, donde 1) Impulsos 
corticales/ subcorticales; 2) impulsos hacia la sustancia periacueductal; 3) Sistema 
inhibidor noraderenérgico (locus coeruleous); 4) Sistema inhibidor serotoninérgico 
(rafé magnus); 5) sinapsis inhibidoras el asta dorsal. Tomado de 
http://www.changepain-emodules.com. 
http://www.changepain-emodules.com/
15 
 
(Merskey & Bodguk, 1990). La segunda es la clasificación propuesta por Cervero & Laird 
(1991), que en tres fases integra los mecanismos involucrados en los diferentes tipos de dolor 
(Figura 6): 
Fase 1: consiste en un estímulo nociceptivo breve, procesado por una vía directa al SNC a 
través de un receptor específico hacia la médula espinal, al tálamo y a la corteza, en donde se 
integra como breve. 
Fase 2: dolor persistente secundario a un estímulo periférico intenso que causa daño tisular e 
inflamación. Se presenta una hiperestimulación de los receptores y de las aferencias medulares 
algésicas, lo que genera un cambio en el SNC definido por una sensibilización temporal. 
Fase 3: se caracteriza por estados dolorosos anormales secundarios a una lesión del SNC o 
periférico. Se pierde el c 
orrelato funcional entre la estimulación periférica y la percepción central. Se genera dolor 
patológico o neuropático, ya que un estímulo mínimo o la ausencia de estimulación provocan 
el dolor. 
En las fases 2 y 3 podemos encontrar dos estados particulares como resultado de la 
hiperestimulación: la hiperalgesia, que significa la percepción dolorosa exagerada a un 
estímulo nociceptivo y la alodinia, que es percibir dolor con un estímulo no nociceptivo. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Figura 6. Diagrama modificado de Cervero & Laird (1991), donde se muestran los tres 
modelos de los tres tipos de dolor. Fase 1 (nociceptivo), Fase 2 (inflamatorio) y Fase 3 
(neuropático). 
16 
 
Farmacología Intensidad Patogenia Curso Duración 
Responden a 
opiáceos 
Leve Continúo Neuropático Agudo 
Parcialmente 
sensible a 
opiáceos, 
(AINES) 
Moderado Irruptivo Crónico Nociceptivo 
Visceral 
Somático 
Severo 
Psicogénico Escasamente 
sensible a 
opiáceos 
 
La tercera clasificación hecha por la OMS (cuadro 1), categoriza al dolor de acuerdo a su 
fisiopatología, duración, intensidad y farmacología. El siguiente cuadro muestra los tipos de 
dolor. 
 
Cuadro 1. Clasificación del dolor (OMS). Modificado de Díaz (2005). 
 
 
1.4 Modelos de dolor 
Parte importante del estudio del dolor, es que se ha investigado en condiciones de laboratorio, 
para lo cual se han generado modelos de dolor. 
Los modelos animales experimentales han ayudado a visualizar las percepciones humanas al 
mostrar un paralelismo, que imita el dolor persistente y crónico encontrado en la clínica, y que 
han sido útiles para el estudio y desarrollo de nuevos tratamientos farmacológicos (Ortega et 
al., 2002). Albe-Fessard (1990) clasifica los modelos experimentales para el estudio del dolor 
crónico en 3 grupos, considerando al mecanismo que lo genera: hiperestimulación, 
17 
 
deaferentación y foco irritativo central. En todos los casos, el animal despliega una conducta 
nociceptiva caracterizada por autolesión, vocalización y pérdida de la función del área 
afectada. 
El modelo de hiperestimulación consiste en la producción de un foco irritativo periférico 
mediante la inyección de un agente quimionociceptivo de manera subcutánea (Dubuisson & 
Dennis, 1977). En este modelo, la aplicación de carragenina lambda (CAR) subcutánea (50 a 
250μl al 1%) en la región plantar trasera, desencadena un proceso inflamatorio que puede 
medirse a partir de los 30 minutos posteriores a la inyección. La duración del proceso 
inflamatorio depende del volumen inyectado, es decir, a mayor volumen la inflamación puede 
durar alrededor de 10 días y se puede presentar hasta una conducta de autolesión cuantificable 
(López Ávila et al., 2004; Sóstres-Bayón et al., 2001). 
1.4.1 Modelo de dolor inflamatorio 
La inflamación causa un tipo de dolor que se ha establecido como un proceso tisular o una 
respuesta específica del sistema inmune que desencadena una serie de fenómenos moleculares 
tales como, incremento del flujo sanguíneo, elevación del metabolismo celular, vasodilatación, 
liberación de agentes mediadores entre otros (Ferrero-Miliani et al., 2006). 
La inflamación se acompaña de signos característicos como: a) rubor, generado por factores 
vasodilatadores, evocado por las citosinas que llegan al endotelio provocando que líquidos y 
proteínas salgan al tejido; b) calor, al expresar proteínas en el endotelio las integrinas generan 
en el tejido una retención de flujo sanguíneo; c) tumor, los hoyos generados por la contracción 
del citoplasma; d) dolor, caracterizado por la reacción del nociceptor al estímulo que está 
causando daño mediante proteínas que se activan aumentando la permeabilidad del sodio, que 
genera una corriente de despolarización que permite sobrepasar el umbral del dolor 
(Rosenberg & Gallin, 2003). 
1.4.2 Mecanismo de la inflamación 
El mecanismo fisiopatológico del dolor inflamatorio se produce en neuronas de bajo umbral 
por sustancias que activan y que sensibilizan a los nociceptores; la inflamación puede ser 
originada por diversos factores, entre ellos los endógenos (necrosis tisular, fractura ósea) o 
factores exógenos (lesiones por agentes mecánicos, físicos, químicos, biológicos e 
inmunológicos) (Botana et al., 2002). 
18 
 
Dentro de las células que intervienen en la inflamación participan los neutrófilos, eosinófilos, 
basófilos, los monocitos y macrófagos. Su principal función es actuar como células 
presentadoras de antígenos, encargadas de la liberación de diversos factores denominados 
citosinas, las cuales coordinan la acción entre los diversos elementos celulares. Durante el 
proceso inflamatorio la síntesis de mediadores químicos y la liberación de estos actúan sobre 
receptores de membrana, induciendo la activación del mastocito y la consiguiente liberación 
de mediadores (Ishizaka, 1984). 
El proceso se inicia en la membrana con activación de adenilato-ciclasa y de fosfolipasa A2. 
La adenilato ciclasa determina un incremento inicial de la concentración intracitoplasmática 
de AMPc, mientras que la fosfolipasa ataca a los lípidos de membrana produciendo ácido 
araquidónico (Davies et al., 1984). En este proceso inflamatorio participan mediadores como 
histamina, enzimas proteolíticas, el factor quimiotáctico del neutrófilo (NCF) y heparina 
(Ishizaka, 1984). 
El efecto de estos mediadores es diverso, por ejemplo, la histamina detectada principalmente 
en el mastocito y basófilo, actúa sobre los receptores H1 (histamina 1) de los vasos 
produciendo vasodilatación e incremento de la permeabilidad. Cuando la histamina actúa 
sobre receptores H2 (histamina 2) produce efectos inhibidores o reguladores de la inflamación. 
Por otra parte, las enzimas proteolíticas, la kininogenasa que actúa sobre las proteínas 
procedentes de la sangre (kininógenos), producen ruptura en péptidos más pequeños 
denominados cininas. (Tilg et al., 1997). Las cininas inducen vasodilatación, aumento de la 
permeabilidad vascular y estimulan las terminaciones nerviosas del dolor (Rosenberg & 
Gallin, 2003). Durante la síntesis la PGE2 que es la prostaglandina más importante en el 
proceso inflamatorio, se produce vasodilatación y dolor. En coordinación con el sensor LTR4 
(lipopolisacárido bacteriano)y el sistema de complemento C5a (conjunto de proteínas que 
complementan la acción iniciado por los anticuerpos para destruir patógenos), la 
permeabilidad vascular se ve aumentada (Tabla 3). 
 
 
 
 
19 
 
Tabla 3.Modificado de Botana et al., 2002. 
MEDIADOR QUÍMICO ORIGEN ACCIÓN PRINCIPAL 
Complemento 
(C3a) (C3b) (C5a) 
Plasma Degranulación de los mastocitos y 
quimiotaxis 
Bradiquinina Plasma Vasodilatación, aumento de la 
permeabilidad, estimulación de 
las terminaciones nerviosas 
(dolor). 
Prostaglandinas 
(PGD) 
(PGE2) 
(PGI2) 
Fosfolípidos de la 
membrana celular y 
conversión por COX-2 
Vasodilatación, potenciación de la 
bradiquinina (hiperalgesia), o 
histamina. Fiebre, mediador de la 
acción de IL-1. 
Leucotrienos 
(LTD1) 
(LTC4) 
(LTE1) 
Fosfolípidos de la 
membrana celular y 
conversión por 5-LOX 
Activación de neutrófilos, 
eosinófilos y monocitos. Aumento 
de Citoquinas, aumento de 
permeabilidad venosa post-
capilar. 
Neurolépticos 
(CGRP) 
Sustancia P 
PIV 
taquicininas 
Terminaciones nerviosas PIV, CGRO., aumento de la 
permeabilidad post-capilar, 
activación de eosinófilos. 
Sustancia P. Estimulación de las 
terminaciones nerviosas (dolor). 
Citosinas (Interleucinas) 
IL-8 
(TNF,TGF,PDGF) 
Macrófagos, linfocitos, 
fibroblastos, condrocitos 
Acción proinflamatoria o 
antiinflamatoria. Activación de 
células inflamatorias, 
comunicación celular, fiebre. 
Tromboxanos 
A2 
Plaquetas 
 
Promueve la agregación 
plaquetaria. Acción constrictora 
de la musculatura. 
Histamina Mastocitos Aumento de la permeabilidad 
vascular. Dolor. 
Óxido Nítrico Macrófagos, linfocitos y 
fibroblastos 
Vasodilatación, inhibición de la 
adherencia leucocitaria al 
endotelio, citotóxico para 
microorganismos. 
Radicales libres 
Derivados del O2 
Neutrófilos Daño tisular, citotóxico para 
microorganismos. 
TNF: Factor de Necrosis Tumoral, TGF: Factor de crecimiento transformador, 
PDGF: Factor de crecimiento derivado de las plaquetas, 
CGRP: péptido relacionado con el gen de la calcitonina, VIP: Péptido intestinal vasoactivo. 
20 
 
1.4.3 Modelo de dolor inflamatorio inducido por Carragenina (CAR) 
La Carragenina del irlandés “carraigin” es un extracto multipolisacárido proveniente de una 
especie de alga roja conocida como Chondrus cripus descubierta en 1862 por el farmacólogo 
británico Stanford. Estructuralmente, la carragenina está compuesta por un complejo grupo de 
polisacáridos hechos de repetición de glucosa relacionada con 3 tipos de monómeros 
principales: lambda, kappa e iota. La forma lambda es inyectable y es utilizada para inducir 
respuestas inflamatorias (Morris, 2010). 
La inyección de CAR sobre la almohadilla de la pata produce mayor dolor persistente e 
hiperalgesia (Hargreaves et al., 1988). Este modelo imita el curso temporal de dolor 
postoperatorio y otros tipos de daño persistente. Aunque la CAR produce una hiperalgesia de 
una magnitud similar, esta duración es usualmente menor a 1 semana. La inflamación inducida 
por CAR exhibe reducciones mínimas en el peso de los animales y muestra un 
comportamiento motor normal (Iadarola et al., 1988). 
El modelo de CAR genera los signos típicos de la inflamación aguda, entre ellos: edema, 
hiperalgesia y eritema o enrojecimiento de la zona. Asimismo, provoca una lesión tisular 
generada en una primera fase por la liberación de histamina y serotonina, y una segunda fase 
caracterizada por la producción de prostaglandinas, bradicinina y 5-hidroxitriptamina, además 
del incremento de niveles de ciclooxigenasa 2 (COX2) (Ferreira et al., 1973; Azis & Fareed, 
2010). 
El modelo de dolor inflamatorio inducido por CAR predice altamente la actividad de fármacos 
o sustancias dependientes de la dosis en la enfermedad inflamatoria humana y que este modelo 
del edema en la pata, localiza el dolor inflamatorio que alcanza su máximo alrededor de las 3 h 
post-inyección y que disminuye 24 horas después de la administración (Winter, 1962; Fletcher 
et al., 1996). 
Particularmente el modelo de carragenina se ha realizado en gatos y roedores, donde se 
observan variaciones en las respuestas nociceptivas, por ejemplo, varios estudios demuestran 
que las diferencias individuales en la sensibilidad al dolor reflejan la interacción de factores, 
incluyendo la genética (Fecho et al., 2005). 
Estos modelos animales de dolor agudo o inflamatorio se han utilizado ampliamente para 
estudiar los mecanismos de lesión tisular que induce dolor persistente (Garrido et al., 2007). 
21 
 
La estructura química de la CAR desencadena una respuesta inmune en el cuerpo así como la 
inflamación que estimula la producción de prostaglandinas. El bloqueo de la síntesis de 
prostaglandinas con antiinflamatorios no esteroides podría potenciar la acción anticancerígena 
de la carragenina o posibilitar el estudio de la acción de la carragenina sin el componente 
inflamatorio (Hambleton & Miller., 1989). 
Todas las investigaciones y modelos descritos para el estudio del dolor se han hecho en 
población joven. Sin embargo, existe evidencia de que la población de ancianos crecerá de 
manera significativa, además de que la suma de condiciones patológicas en la vejez genera 
cambios en la calidad de vida de los ancianos, por lo que es importante estudiar a esta 
población. 
 
22 
 
2. Vejez y Dolor 
Uno de los grupos más vulnerables y complejos respecto al manejo y tratamiento del dolor son 
los adultos mayores. La condición de dolor en este grupo de edad es altamente incapacitante 
ya que les impide su integración en las actividades sociales diarias y la preservación de la 
independencia individual. El dolor crónico es el problema más relevante de la salud pública en 
el mundo, lo presenta del 30 al 33% de la población sin importar el nivel de desarrollo del país 
(Elzahaf et al., 2012). De acuerdo con la OMS entre 2000 y 2050, la proporción de los 
habitantes del planeta mayores de 60 aumentará casi cuatro veces hasta alcanzar los 395 
millones (OMS, 2011). 
Se ha reportado que el alto índice de enfermedades crónicas, entre ellas el dolor neuropático, y 
la necesidad de la asistencia para vivir, caracteriza a población de la tercera edad, lo cual 
implica un alto impacto económico (Cavalieri, 2007). Otros síndromes dolorosos tales como la 
artritis o el cáncer prevalecen mayormente en los adultos mayores, sin embargo, los cambios 
en la percepción del dolor, asociados con la edad, son un tema de interés y contradicciones 
empíricas, debido a que el envejecimiento per se, implica diversos cambios fisiológicos a 
nivel central y periférico (Farell, 1994). 
En el adulto mayor existe una amplia gama de cambios fisiológicos que ocurren tanto en 
condiciones sanas como patológicas. Por ejemplo, disminuye la masa grasa, la masa muscular 
y el agua del cuerpo, que son importantes en la distribución de los fármacos (Salech et al., 
2012; de-Andres et al, 2014). 
El envejecimiento está asociado con cambios en los neurotransmisores, se ha reportado que 
hay una disminución del GABA y un aumento del glutamato, así como cambios específicos en 
el patrón de conectividad global en el cerebro (Grachev et al., 2001). Estos cambios 
neuroquímicos, neuroanatómicos que se modifican con el curso del tiempo, definen los 
procesos de excitación e inhibición en el cerebro. Lo que influye en la sensibilidad y la 
respuesta al dolor que además también se ve influenciada por el envejecimiento patológico 
(Helme & Gibson, 1999) 
En este sentido, se ha reportado que existen efectos diferenciales en la respuesta al dolor 
relacionados con la edad, por ejemplo, en adultos mayores hay una mayor activación de fibras 
C (Chakour et al., 1996). Otros autores como Verdu et al., (2000) demuestran que existen 
23 
 
cambios en los nervios periféricos, así como cambios morfológicos, en los que se observa una 
pérdida de mielina y fibras nerviosas amielínicas que son importantes en la trasmisióndel 
dolor. 
Revisiones del Panel del dolor crónico en personas mayores (AGS, 1998), dan a conocer que 
en personas de mayor edad, hay una disminución en los niveles de endorfinas y encefalinas, 
sin embargo, para muchos autores la hipótesis de esta reducción se relaciona a que los niveles 
de opioides endógenos y la posible reducción en los niveles de transmisores en las vías 
inhibitorias, pueden producir un aumento en la percepción del dolor en las personas mayores 
que cambia o modifica de alguna u otra forma su mecanismo de sensibilización al dolor 
(Maestre, 2001). 
Gates et al. (1999) reportaron que en los adultos mayores, la capacidad para activar los 
sistemas moduladores endógenos del dolor disminuye en eficacia en comparación con 
individuos más jóvenes. 
Otros autores como Paladini et al. (2005) han reportado que con el envejecimiento la 
capacidad para tolerar umbrales de dolor va disminuyendo. En este sentido se ha demostrado 
con estudios que la detección del umbral y tolerancia al dolor en el umbral de presión, 
decrementa significativamente con la edad y la intensidad de desagrado del dolor ante 
estimulación dolorosa es menor en adultos mayores en comparación con jóvenes, estos 
resultados sugieren que la relación entre la sensibilidad a la tolerancia del dolor y el auto 
reporte, difiere entre las experiencias cognitivas y afectivas del dolor entre jóvenes y adultos 
mayores (Woodrow et al., 1972; Petrini et al., 2015). 
Gagliese & Melzack (1997) reportan que la experiencia del dolor persistente no aumenta con 
la edad, pero si existe una disminución de la sensibilidad al dolor. Por otra parte, Lautenbacher 
et al. (2005) reportan que los umbrales al dolor aumentan con la edad, mientras que la 
sensibilidad al dolor de diferentes áreas del cuerpo disminuye a velocidades diferentes en 
relación con la edad. Esta disminución de la sensibilidad al dolor que se encuentra en la vejez 
puede ser, en parte debido a ciertos cambios degenerativos que ocurren en los receptores y en 
el sistema nervioso periférico (Schludermann & Zubek, 1962). Existen otros datos que 
sugieren un aumento en el umbral del dolor y una disminución en el umbral de tolerancia, así 
como el desarrollo de una deficiencia en la inhibición endógena del dolor; suponiendo que el 
24 
 
componente sensorial indicado por el umbral de dolor disminuye en los adultos mayores, 
mientras que el componente emocional-motivacional indicado por el umbral de tolerancia 
aumenta en estos (Lautenbacher, 2012). 
Esta serie de datos contradictorios acerca de la percepción del dolor en el adulto mayor con 
respecto al sujeto joven, en parte se debe a que los estudios se han realizado en muestras 
transversales en las que no se ha tomado en cuenta la repetición de la información dolorosa en 
el individuo, ni los tipos de daño sufridos a lo largo de la vida, lo que ha arrojado resultados 
aparentemente inconsistentes con respecto al aumento o disminución de los umbrales de 
percepción dolorosa (Suokas et al., 2012). 
Como se ha mencionado, el estudio del dolor de manera experimental se ha realizado en su 
mayoría en animales jóvenes, sin embargo, en el laboratorio se han estudiado los mecanismos 
relacionados con la percepción y modulación de varios sistemas algésicos y antialgésicos 
(dopaminérgico, endorfinérgico, de aminoácidos excitadores e inhibitorios) en condiciones 
experimentales de dolor agudo, inflamatorio y neuropático por daño al sistema nervioso 
periférico en el animal adulto (Coffeen et al., 2008; Coffeen et al., 2010; Ortega-Legaspi et al., 
2011; Pellicer et al., 2007). 
Sin embargo, hay pocos estudios que utilizan animales experimentales de diferentes edades. 
Una de las cuestiones mayormente evaluada en animales viejos han sido los efectos 
relacionados con la edad en animales sanos, así como en animales en condiciones de dolor 
inflamatorio y dolor neuropático. Los resultados de estos estudios sugieren que en animales 
viejos existen cambios anatómicos, fisiológicos, bioquímicos, así como cambios 
compensatorios en mecanismos homeostáticos y de plasticidad intrínseca de las vías 
somatosensoriales involucradas en el procesamiento y la percepción del dolor (Yezierski, 
2012). Por ejemplo, Jourdan et al. (2002) han demostrado que en roedores hay una 
disminución de los umbrales mecanonociceptivos relacionados con el envejecimiento. 
Otros autores que han estudiado neuronas nociceptivas del asta dorsal de la médula espinal en 
modelos animales con ratas adultas y viejas, reportan que en ratas viejas las propiedades 
electrofisiológicas de estas neuronas cambian la manera de responder, así como la velocidad 
de disparo neuronal a estimulación térmica nociva en comparación con neuronas del grupo de 
ratas adultas, lo que habla de una posible plasticidad relacionada con la edad en el 
25 
 
procesamiento nociceptivo que se relaciona con un deterioro de las vías moduladoras en el 
envejecimiento (Iwata et al., 2002). 
Dada la complejidad del problema en el sujeto respecto a la percepción y respuesta al dolor en 
la vejez y a lo largo de la vida, en el laboratorio decidimos abordar el problema de forma 
experimental en ratas, controlando el tipo, intensidad y duración del dolor. Recientemente 
Simón- Arceo et al. (2014) reportaron que el proceso nociceptivo inflamatorio, inducido por 
primera vez, en ratas jóvenes (12 semanas) y viejas (56 semanas), no presenta diferencias en la 
respuesta termo y mecanonociceptiva. Asimismo, al explorar si las exposiciones repetidas a un 
estímulo inflamatorio modificaban los reflejos antinociceptivos en animales jóvenes y viejos 
demostraron que la exposición nociceptiva repetida provoca el aumento en la latencia del 
reflejo antialgésico térmico y mecánico. 
2.1 Inhibidores de la ciclooxigenasa en el dolor inflamatorio 
La prostaglandina sintasa o ciclooxigenasa (COX), es la enzima responsable de prostanoides, 
vasodilatadores y vasoconstrictores como prostaglandinas (PGs), prostaciclina (PGi2) y 
tromboxano (TXA2) provenientes del ácido araquidónico localizado en la membrana 
plasmática de las células (Smith, 1989). 
Se han descrito dos tipos de COX: la COX1 que se encuentra en todos los tejidos y es 
fundamental en las acciones fisiológicas ejercidas por las prostaglandinas, sus acciones se 
dirigen a diversos sitios del cuerpo, por ejemplo, a nivel gástrico actúa preservando la mucosa 
gástrica para su integridad, a nivel renal provoca vasodilatación que permite el flujo renal 
oponiéndose a las fuerzas vasoconstrictoras adrenérgicas y plaquetariamente promueve su 
agregación evitando sangrado excesivo. La COX2 que es la responsable del aumento de 
prostaglandinas en los procesos inflamatorios debido a una amplia variedad de agentes tales 
como las citoquinas proinflamatorias, lipopolisacáridos y factores de crecimiento que inducen 
la expresión del gen COX2 y resulta de la síntesis de prostaglandinas las cuales contribuyen al 
dolor e hinchazón de la inflamación. Los efectos secundarios sistémicos de los 
antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) son debidos a la inhibición de la COX1 (Perrone et 
al, 2010; Abramson & Weissmann, 1989; Lee et al, 1992). Tradicionalmente los AINEs 
pueden ser selectivos o no selectivos (Warner et al., 1999) y su efecto antinociceptivo central 
26 
 
se debe a los mecanismos opioides, serotoninérgicos y al efecto del óxido nítrico (Björkman, 
1995). 
Los inhibidores de la ciclooxigenasa (coxibs) son un avance significativo en la terapia del 
dolor y son considerados tradicionalmente un logro para la analgesia a través de efectos 
periféricos (Kurumbail et al., 1996). Los estudios experimentales han reportado que en el SNC 
de los animales, la actividad de la COX2 y la concentración de prostanoides se incrementa por 
la inflamación periférica, relacionada a la SC entre los fenómenos de dolor y los coxibs para 
lograr concentraciones de líquidos cefalorraquídeossignificativos que pueden causar la acción 
analgésica a través del SNC (Dembo et al., 2005). Estos inhibidores de la ciclooxigenasa 
pueden tener efectos inmediatos, lo que sugiere que el bloqueo constitutivo de COX2 antes de 
la lesión del tejido puede reducir tanto la sensibilización periférica y central (Brooks & Day, 
1991). 
Se ha demostrado que los inhibidores selectivos de la COX2 tienen efectos anti-inflamatorios 
y analgésicos de manera similar a los AINEs convencionales, pero con un lado 
sustancialmente mejorado del perfil de efectos secundarios (Bjarnason et al., 1997). Por 
ejemplo, el celecoxib, que es un inhibidor selectivo de la síntesis de prostaglandinas y 
tromboxanos, es capaz de disminuir la hiperexcitabilidad neuronal en la médula espinal 
cuando se administran sistémicamente (Katzung, 1998). 
Actualmente, se ha reportado que la aplicación continua de celecoxib decrementa las 
corrientes iónicas de glicina e incrementa las corrientes de glutamato en neuronas de sustancia 
gris periacueductal (PAG), sugiriendo que los inhibidores de la COX2 participan en la 
regulación del sistema de control del dolor descendente (Shin et al., 2003). La investigación de 
la participación de la ciclooxigenasa en la modulación del dolor se ha relacionado con los 
efectos antinociceptivos conocidos de los cannabinoides. Ahn et al (2007), observaron el 
comportamiento nociceptivo inducido por formalina en ratas, mostrando que la inhibición de 
las vías centrales de la COX, a través de la inhibición de la COX2, reduce el dolor 
inflamatorio mediante la mejora de la los efectos antinociceptivos de los cannabinoides. 
En los roedores, COX2 está regulada en la médula espinal y el cerebro en respuesta a la lesión 
del nervio, lo que lleva a un aumento en la síntesis de PGE2 en la médula espinal permitiendo 
una sensibilización central resultante de la alodinia. Por otra parte, la inhibición de COX2 
27 
 
impide el aumento de concentraciones de PGE2 en la médula espinal causada por la 
inflamación y atenúa la respuesta al dolor (Samad et al., 2002). 
Nantel et al. (1999) reportaron que en un modelo de dolor inflamatorio en ratas, la inflamación 
disminuye cuando se administra indometacina (inhibidor no selectivo de la ciclooxigenasa), la 
cual bloquea la inducción de COX2. 
El valor potencial de los inhibidores selectivos de COX2 es prevenir cambios bioquímicos 
(Kam & See, 2000). La inflamación inducida por CAR es un alto marcador para observarlos. 
En ratas la administración de celecoxib en diferentes dosis reduce el edema de la pata, lo que 
demuestra que los inhibidores selectivos de la COX2 son eficaces para la disminución de la 
inflamación (Khayyal, 2009). 
Recientemente se ha encontrado que la COX2 tiene un mecanismo independiente que describe 
el objetivo de los inhibidores selectivos como el celecoxib, que en primer instancia inhibe 
canales iónicos como los canales de sodio dependientes de voltaje, los canales de calcio tipo 
L, los canales de Potasio, Kv2.1, Kv1.5, Kv4.3 (Johnson et al., 2002). Mi et al (2013), 
revelaron que el celecoxib es un potente activador de los canales Kv7/M que son expresados 
en los ganglios de la raíz dorsal teniendo un papel importante en la nocicepción. 
Se ha reportado que el celecoxib (inhibidor selectivo de la COX2) atenúa la alodinia mecánica 
y la hiperalgesia térmica de 5 a 14 días después de la constricción del nervio ciático (Ying et 
al., 2010). Asimismo, en un modelo de dolor inflamatorio inducido periféricamente, el 
celecoxib provoca un estado de hipoalgesia, lo cual no se observa después del tratamiento con 
inhibidores no selectivos de la COX, como la indometacina y el iroxicam (Rezende et al; 
2009). 
En la búsqueda de mejores terapéuticas para el tratamiento del dolor inflamatorio se ha 
analizado el sinergismo analgésico de fármacos, por ejemplo el pre tratamiento con duloxetina 
(inhibidor de la recaptura de serotonina) o celecoxib provoca un efecto antinociceptivo en la 
primera fase de dolor inflamatorio en el modelo de formalina. La administración combinada 
de estos fármacos provoca una mayor analgesia en la segunda fase del dolor, con un efecto 
sobre las respuestas emocionales ante el dolor (Sun et al., 2013). 
 
28 
 
Sin embargo, toda la farmacocinética está basada en la absorción, distribución, 
biotransformación y respuesta de los tejidos y receptores del fármaco. En el proceso de 
envejecimiento existen cambios que modifican estos procesos (Pop & Portenoy, 1996). 
Los cambios farmacocinéticos en el envejecimiento conllevan a una alteración en los procesos 
de distribución y eliminación del fármaco, principalmente las reacciones enzimáticas a nivel 
hepático como una disminución en el flujo sanguíneo hepático que se traduce en una 
disminución del metabolismo de los fármacos (Hilmer et al., 2007). 
Por lo tanto fármacos como los AINEs presentan mayores reacciones adversas en la población 
de adultos mayores que en la población de jóvenes o adultos (Simon & Gurwitz, 2003). Los 
inhibidores de la COX en el adulto mayor se asocian con efectos secundarios como la 
irritación gastrointestinal, la toxicidad renal, toxicidad hepática, efectos trombogénicos y un 
riesgo cardiovascular (Pergolizzi et al., 2008; Infac, 2008). 
Además los AINES como el celecoxib tienen un límite en el alivio del dolor, lo que se 
denomina techo analgésico, es decir, que aunque se aumente la dosis del fármaco la analgesia 
ya no se produce al mismo nivel y a su vez potencia los efectos tóxicos (von Gunten, 2007). 
De tal manera que estos fármacos, como el celecoxib deben prescribirse en dosis más bajas y 
con una menor duración (Infac, 2008). La combinación de diferentes moléculas con 
propiedades analgésicas puede ser necesaria para incrementar el efecto antinociceptivo de 
estos fármacos al mismo tiempo que disminuye los efectos adversos sobre todo en la 
población de adultos mayores los cuales cursan con cambios en el cerebro y el SNC, así como 
en los sistemas relacionados con la farmacodinamia y farmacocinética (Wilder, 2005; Harris 
& Breyer, 2006). 
2.3 La taurina (TAU) como estrategia terapéutica para el dolor 
La TAU (ácido 2-aminoetanosulfónico) es un aminoácido no esencial, que se encuentra libre 
intracelularmente (Schaffer et al., 2003), cuya síntesis en el cerebro se lleva a cabo mediante la 
cooperación entre las neuronas y los astrocitos. En los astrocitos la cisteína se metaboliza a 
hipotaurina que posteriormente se exporta a las neuronas para su conversión en TAU 
(Vitvitsky, 2011). La TAU junto con el glutamato, es uno de los aminoácidos más abundantes 
en el SNC, se presenta en concentraciones de hasta 79 mM en la retina, en fotorreceptores, en 
células bipolares y en neuronas glutamatérgicas. En áreas corticales, el caudado, putamen, el 
29 
 
cerebelo, la eminencia media, el núcleo supraóptico, el hipotálamo y en las células de Purkinje 
en el cerebelo la concentración intracelular varía en un rango de 550 nM (Cañas, 1991). Existe 
una menor concentración en el tálamo, en núcleos del tallo cerebral y en la médula espinal 
(Ament et al., 1986). 
Además las concentraciones de TAU son altas en el SNC, especialmente en el recién nacido 
(El Idrissi & Trenkner, 2004), pero decae durante el desarrollo. 
La TAU es un agonista del receptor de glicina A (Frosini et al., 2003) y activa la afluencia del 
cloruro en neuronas postsinápticas a través de este receptor (El Idrissi & Trenkner, 2004). La 
TAU como también se ha demostrado activa un receptor de TAU, que aunque no se ha 
caracterizado molecularmente en cerebro de mamíferos se descrito como receptor 3H que es 
altamente específico para TAU y que no se ve afectado por agonistas y antagonistas de otros 
receptores tales como el glutamato, kainato, receptor NMD, receptor de glicina; FNZP para el 
receptor de benzodiazepina; picrotoxina y bicuculina para el receptor de GABAB (Frosini etal., 2003). Sin embargo, los análogos de TAU (por ejemplo, homoTAU y hipotaurina) son 
potentes inhibidores del 50% de la unión al receptor 3H de TAU. Adicionalmente se ha 
sugerido en diversos estudios que la TAU puede unirse al sitio de unión del receptor de GABA 
(especialmente receptor GABAA, manteniendo abierto el canal y al receptor a glicina 
(especialmente receptores funcionales de glicina GlyRf) (Wu et al., 1992). La TAU ejerce una 
acción inhibidora sobre las neuronas que es antagonizada por estricnina y bicuculina (Mandel 
& Pasantes-Morales., 1978). 
Se conoce que la transferencia de TAU a las células y tejidos se realiza por una energía de un 
transportador dependiente de Na + / Cl específico para β-aminoácidos expresados 
funcionalmente en la mayoría de las células (Tappaz, 2004). En el tálamo por ejemplo, la TAU 
modula la descarga neuronal a través de la activación de GABA extra-sináptico en una 
isoforma del receptor α4β2δ (Shao y Hathcock., 2008). 
2.2.1 Principales funciones de la TAU 
La TAU tiene diferentes funciones en el SNC, destaca como un osmoefector importante, por 
ejemplo en el balance de la presión osmótica en respuesta a un estímulo hipotónico y actúa en 
la regulación del volumen celular (Pasantes Morales et al., 1998). Participa en la migración y 
organización celular en el cerebelo y la corteza visual durante el desarrollo temprano, donde es 
30 
 
muy abundante en células progenitoras y neuronas inmaduras (Hernández et al., 2012). En el 
adulto se ha mostrado que está involucrada en la neuroprotección, dado que la reducción de su 
concentración causa déficit visual y degeneración morfológica en la retina (Ramos-Mandujano 
et al., 2014). Dadas las características que posee, la categorización de la TAU como un 
neurotransmisor ha sido poco considerada, su concentración en el rango de mM, en su mayoría 
no se encuentra en vesículas, su principal fuente es la dieta (Oja y Saransaari, 2007). Sin 
embargo, se ha mostrado que la TAU presenta un rol en la neuromodulación mediante su 
interacción con los receptores de glicina en diferentes modelos animales. 
La concentración de TAU en el cerebro en desarrollo es 3-4 veces mayor que en el cerebro 
adulto, un patrón que se encuentra constantemente en la mayoría de las especies, 
independientemente de las diferencias en las concentraciones de TAU (Sturman, 1993). 
2.2.2 TAU y su efecto en la nocicepción 
La TAU tiene un efecto antiinflamatorio al inhibir la producción de óxido nítrico y factor de 
necrosis tumoral (TNFα) e interfiere en la cascada inflamatoria, por disminución de 
producción del factor nuclear Kappa-beta, implicado en la vía de señalización de mediadores 
proinflamatorios (De la Puerta et al., 2010). Varios autores reportan que la TAU tiene 
propiedades antihiperalgésicas, antialodínicas y antitérmicas en modelos de administración 
intratecal de bicuculina (Lee y Lim., 2010) y en modelos de dolor neuropático en ratas 
diabéticas (Terada et al., 2011). Hara et al. (2012), demostró el efecto antinociceptivo agudo, 
inflamatorio y neuropático de la hipotaurina (precursor), activa a neuronas glicinérgicas en la 
médula espinal. Otros estudios han demostrado que la suplementación de TAU en la dieta 
juega un papel importante en el funcionamiento del organismo; por ejemplo, en un modelo de 
autotomía en ratas, la suplementación crónica de TAU en la dieta suprime los niveles altos de 
autotomía (Belfer; 1998); en un modelo de dolor neuropático en ratas diabéticas, la 
suplementación crónica de TAU disminuye los déficit de los nervios de conducción, 
incrementando el umbral de retiro térmico y mecánico (Hansen, 2001). Otros autores 
demuestran una influencia de la TAU en aspectos inflamatorios de la respuesta inmune en 
estudios in vitro e in vivo Benton et al. (2001), reportan que los niveles de TAU espinal 
incrementan después de un tratamiento con metilprednisolona (glucocorticoide con 
propiedades inmunosupresoras y antiinflamatorias), durante 7 y 30 días en ratas adultas con 
lesión medular. 
31 
 
En relación a los niveles de TAU, Lötsch (2014) mostró que el déficit de los niveles 
intracelulares de TAU provoca una hiposensibilidad de las neuronas sensoriales ante la 
estimulación química. De esta manera, los pocos estudios en ratas viejas demuestran que los 
niveles de TAU en esta población están disminuidos, debido a que como se ha mencionado 
anteriormente, durante el proceso de envejecimiento existen cambios en la química cerebral, 
especialmente la diminución de receptores en el sistema glicinérgico, donde se ha descrito 
tiene su vía de acción la TAU (Dawson et al., 1999; Eppler & Dawson, 2001; Dawson et al., 
2001; El Idrissi & L’ Amoreaux, 2008). 
Como ya se ha mencionado la TAU desempeña un papel crucial desde la concepción hasta la 
muerte. Se ha reportado que la deficiencia de TAU en la madre conduce a retraso en el 
crecimiento de la progenie, y produce efectos a largo plazo en varios órganos (Aerts & Van-
Assche, 2002). En el adulto, la TAU retrasa el daño dependiente de la edad de varios órganos 
(Dumoulin et al., 1997). Y además se ha investigado el efecto a largo plazo de la deficiencia 
de TAU y la suplementación. En este sentido Grimble (2006), puntualiza que la ingesta de 
metionina, precursor de la biosíntesis de la TAU, eleva sus concentraciones en plasma 
mejorando la inflamación. 
También se ha descrito que la TAU tiene un efecto a nivel central, ya que su administración en 
la corteza anterior del cíngulo, que es una estructura que participa en la integración del dolor, 
disminuye el dolor neuropático. El efecto antinociceptivo de la TAU es revertido con 
estricnina, lo que sugiere que ejerce su efecto a través de los receptores glicinérgicos (Pellicer, 
2007). 
Se han presentado revisiones que muestran el papel actual de la TAU, cloramina de TAU 
(TauCl) y de TAU bromoamina (TauBr) en la patogénesis de enfermedades inflamatorias, 
señalando que la TAU en el sistema inmune se relaciona con sus propiedades antioxidantes, 
protegiendo a los tejidos de estrés oxidativo asociado con estas patologías inflamatorias, 
además se puntualiza que la TAU es un componente modulador del sistema mielopeoxidasa y 
de haluro de leucocitos, los cuales reaccionan con HOCl/HOBr para producir haloaminas de 
TAU como TauCl /TauBr, las cuales poseen propiedades antimicrobianas y antiinflamatorias 
(Marcinkiewicz & Kontny., 2014). 
32 
 
Además de demostrar las funciones y/o propiedades de la TAU a nivel general o 
específicamente en el dolor, se ha apostado por la doctrina de que en combinación con otros 
fármacos puede mejorar la analgesia o puede potencializar el efecto antiinflamatorio. 
Estudios realizados por Madhusudhan (2013), muestran que la combinación de varios 
fármacos como tramadol, paracetamol, cafeína y TAU tiene un mayor efecto analgésico en un 
dolor lumbar agudo en humanos. 
Una muestra importante del sinergismo analgésico, es el trabajo realizado por de-Rienzo y 
colaboradores (2013), quienes interfirieron farmacológicamente los estados que producen SC 
después de un proceso inflamatorio agudo, demostrando que la aplicación de TAU (300 mg), 
aumenta el efecto antinociceptivo provocado por el celecoxib en un modelo de dolor 
inflamatorio con CAR. 
 
 
33 
 
3. Planteamiento del problema 
3.1 Justificación 
El dolor inflamatorio, es un problema de salud que afecta en su mayoría a personas de la 
tercera edad. El dolor inflamatorio se ha asociado con la liberación de ácido araquidónico y 
sus derivados, que activan y sensibilizan los nociceptores periféricos. Se ha descrito que la 
COX y las prostaglandinas desempeñan un papel en la transmisión y el mantenimiento del 
dolor agudo a nivel de la médula espinal. Los inhibidores selectivos de la COX-2 son capaces 
de disminuir la hiperexcitabilidad neuronal en la médula espinal (Tellería-Díaz et al., 2010), y 
su administraciónintracerobroventricular disminuye la alodinia relacionada con la 
mecanonocicepción (Rezende et al., 2009). Este proceso activa una serie de vías neuronales 
que dan lugar a la SC y el desarrollo de dolor crónico (Woolf & Costigan, 1999). En parte, el 
proceso de sensibilización es posible a través de la acción de los aminoácidos excitatorios, 
particularmente de glutamato, y modulada por aminoácidos inhibidores tales como glicina, 
GABA y TAU. Ambos sistemas se activan después de un estímulo nociceptivo; sin embargo, 
la liberación de aminoácidos inhibitorios se da en menor magnitud y duración que la de sus 
homólogos excitadores. Esto contribuye a la inducción de estados de dolor persistentes (Yan et 
al., 2009). 
La TAU, es un aminoácido no esencial con gran afinidad al receptor A de glicina (Ye et al., 
1997; Chattipakorn & McMahon, 2003; Mori et al., 2002; Xu et al., 2004; Jiang et al, 2004; 
Lim y Lee, 2010). La administración sistémica de TAU disminuye la nocicepción química 
(Serrano et al., 1990), y el comportamiento de autotomía secundaria a la denervación en ratas 
(Belfer et al., 1998). Asimismo, la microinyección de TAU en la corteza anterior del cíngulo 
también reduce el comportamiento autotomía al interactuar con el receptor A de glicina 
(Pellicer et al., 2007). En el laboratorio se describió que la administración de TAU incrementa 
la antinocicepción provocada por el celecoxib (inhibidor de COX-2) en un modelo de dolor 
inflamatorio en ratas adultas (de Rienzo, 2013). 
Todos estos estudios se han realizado en el animal adulto, y poco se sabe al respecto de la 
modulación del dolor en animales viejos. En experimentos previos, se demostró que la edad no 
modifica la respuesta nociceptiva mientras que la repetición del dolor a lo largo de la vida si la 
modifica (Simón-Arceo, 2014), lo que muestra que la respuesta algésica está dada por la 
historia de dolor en un mismo individuo y no por la condición de juventud o vejez del mismo. 
34 
 
El sinergismo antinociceptivo de TAU y celecoxib también se ha evaluado en animales 
adultos, sin embargo, resulta interesante analizar si la condición de vejez, o la repetición de la 
estimulación dolorosa a lo largo de la vida, modifican las respuestas. 
3.2 Objetivo general 
Interferir con el proceso de sensibilización periférica y central después de un daño 
inflamatorio agudo inducido por CAR, mediante la administración de celecoxib y TAU en 
ratas jóvenes y viejas. Asimismo, determinar si la repetición a la estimulación dolorosa a lo 
largo de la vida modifica las respuestas nociceptivas provocadas por ambos fármacos. 
 
3.3 Objetivos específicos 
 Comparar el efecto de la aplicación de celecoxib y TAU sobre las respuestas termo y 
mecanonociceptivas, en un modelo de dolor inflamatorio inducido con CAR, entre 
ratas jóvenes (12 semanas) y viejas (86 semanas). 
 Analizar los cambios en el diámetro plantar provocados por la aplicación de celecoxib 
y TAU en ratas jóvenes (12 semanas) y viejas (86 semanas) en un modelo de dolor 
inflamatorio inducido con CAR. 
 Determinar si la repetición del estímulo inflamatorio a lo largo de la vida, modifica las 
respuestas antinociceptivas provocadas por la aplicación de TAU y el celecoxib en 
ratas jóvenes (17 semanas) y viejas (99 semanas), esto con el fin de observar el efecto 
de la edad entre estos grupos. 
 
3.4 Hipótesis 
1) La aplicación de TAU aumentará el efecto antinociceptivo térmico y mecánico 
provocado por el celecoxib en ratas jóvenes en un modelo de dolor inflamatorio 
inducido por CAR. 
2) En ratas viejas, la aplicación de TAU en la repetición de la estimulación 
dolorosa potenciará el efecto antinociceptivo provocado por la administración 
de celecoxib en ratas viejas. 
 
35 
 
4. Materiales y método 
4.1 Animales experimentales 
Se utilizaron ratas macho de la cepa Wistar de diferentes edades: ratas jóvenes (12 semanas, 
304.05 ± 8.63 gr y ratas viejas (86 semanas, 516 ± 13.70 gr). Los experimentos se realizaron 
de acuerdo al comité de ética de la Asociación Internacional para el Estudio del Dolor 
(Zimmermann, 1986) y de acuerdo al Comité de Bioética del Instituto Nacional de Psiquiatría 
“Ramón de la Fuente Muñiz” (INPRF). 
Todos los animales experimentales se criaron y albergaron en el bioterio del INPRF, 
mantenidos en cajas individuales de acrílico transparente, bajo un ciclo de luz-oscuridad 
constante (12 x 12 h), alimentación e hidratación ad libitum. 
Con el fin de disminuir el estrés en los animales experimentales, se sometieron a un periodo de 
habituación a lo largo de 5 días consecutivos en sesiones diarias de 20 minutos. Durante el 
periodo de habituación los animales se colocaron en los aparatos empleados para realizar las 
pruebas nociceptivas. 
4.2 Inducción al proceso inflamatorio 
Para evitar que los animales se estresaran, la inducción del proceso inflamatorio se realizó 
bajo anestesia con isoflurano (2%) y oxígeno (98%) en una caja de acrílico. El proceso 
inflamatorio se indujo mediante la infiltración intraplantar derecha de CAR lambda (50 µl al 
1% en solución salina; Sigma Chemical Co. St. Louis MO, USA). En todos los animales se 
midió el perímetro plantar a nivel metatarsal de la pata trasera derecha con un hilo en escala 
milimétrica, para cuantificar el porcentaje de cambio del diámetro plantar provocado por la 
aplicación de CAR. Se obtuvieron mediciones en condiciones de control, 1, 3 y 24 h 
posteriores a la aplicación de CAR (López et al., 2004). Además, se tomaron fotografías de la 
pata derecha de los animales para monitorear el curso temporal del proceso inflamatorio. 
4.3. Prueba de Termonocicepción 
La respuesta conductual termonociceptiva se midió mediante un aparato de termonocicepción 
plantar (Método de Hargreaves, Plantar test UgoBasile, mod. 7370). Las ratas se colocaron en 
cajas de acrílico (17 x 22 x 13 cm), con piso de vidrio. Después del periodo de habituación, la 
fuente de calor radiante se posicionó debajo de la región plantar trasera. La latencia de retiro 
36 
 
de la pata se determinó en 0.1 s utilizando el dispositivo electrónico de tiempo que está 
integrado al aparato de termonocicepción plantar. Para evitar daño tisular se estableció un 
tiempo de corte de 20 s. Cada valor se obtuvo por un promedio de tres ensayos para cada pata, 
dejando un periodo de 30 s entre cada uno para evitar la sensibilización al estímulo. Para 
determinar el umbral de latencia de retiro de la pata (PWL) todos los animales se evaluaron 
antes de la inducción del proceso inflamatorio. La PWL se probó 1, 3 y 24 h después de la 
inyección intraplantar de CAR y de los fármacos. 
4.4 Prueba de Mecanonocicepción 
La respuesta mecanonociceptiva se provocó por un monofilamento de presión gradual (prueba 
de von Frey), en un Estesiómetro Dinámico Plantar, UgoBasile (mod 37400-001). Las ratas 
permanecieron en cajas de acrílico, con piso de rejilla metálica. Después del periodo de 
habituación, el monofilamento se colocó debajo de la región plantar trasera de la rata. El 
monofilamento incrementó progresivamente la fuerza de 0 a 50 gr (10 s rampa). El umbral de 
retiro de la pata (PWT), se determinó por un valor de 0.1 a 0.5 gr de fuerza utilizando el 
tiempo electrónico del dispositivo. Se realizaron 5 ensayos en cada pata, dejando un tiempo de 
30 s entre cada uno para evitar la sensibilización. Para determinar el umbral nociceptivo todos 
los animales se probaron antes de la inducción del proceso inflamatorio, así como 1, 3 y 24 h 
después de la inyección intraplantar de CAR y de los fármacos. 
4.5 Administración de fármacos 
Se utilizaron los siguientes fármacos: TAU (300 mg/kg Sigma-Aldrich Co.) y Celecoxib (0.15 
mg/kg, Pfizer). Las dosis utilizadas fueron probadas en experimentos previos de nuestro 
laboratorio (de-Rienzo, 2013). 
4.6 Grupos experimentales 
Los animales jóvenes (12 semanas, n = 30) y viejos (86 semanas, n = 30) se asignaron