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FARMACOLOGÍA CLÍNICA SEMESTRE OTOÑO 2019 pág. 1 APUNTES VARIOS DE FARMACOLOGÍA CLÍNICA PARA A1 CLASE INTRODUCTORIA ............................................................................................................................................................... 1 ENSAYO CLÍNICO ........................................................................................................................................................................... 1 REGULACIÓN DE LA INVESTIGACIÓN BIOMÉDICA................................................................................................................ 3 FASES CLÍNICAS DEL DESARROLLO DE MEDICAMENTOS ..................................................................................................... 3 FARMACOVIGILANCIA .................................................................................................................................................................. 4 BÚSQUEDA DE INFORMACIÓN ................................................................................................................................................... 5 MEDICAMENTOS EN ENFERMEDADES INFECCIOSAS ............................................................................................................. 5 USO DE MEDICAMENTOS EN GERIATRÍA ............................................................................................................................... 10 USO DE MEDICAMENTOS EN PACIENTES CON ERC ............................................................................................................ 11 USO DE MEDICAMENTOS EN PACIENTE CRÍTICO (EN UCI) ................................................................................................ 16 CLASE INTRODUCTORIA Farmacología clínica es la ciencia que estudia los efectos de los medicamentos en humanos, considerando múltiples factores que pudiesen alterarlo (condición física, genética, etc.). Algunos ejemplos son: → Paciente quemado: pierde agua, por lo que baja Vd de fármacos hidrofílicos. → Paciente con daño hepático: disminuye metabolismo y proteína plasmática, lo que aumenta la vida media del fármaco y su concentración en sangre (como fármaco libre). → Paciente con daño renal: disminuye excreción, aumenta vida media. → Paciente con edema: aumenta Vd, por lo que baja la concentración de fármaco libre. Deben considerarse además costos, adherencia, uso de sonda, asistencia al paciente, etc. Ciencia reactiva: Se estudian los efectos secundarios y riesgos cuando ya están hechos, por lo que el daño puede ser irreversible. Por esto nacen entidades como mecanismos de control de riesgos tales como la FDA y la OPS. Fechas importantes: Año Desastre Hito 1937 107 muertes de niños por sulfanilamida en dieti- lenglicol. FDA, Ley Federal de Alimentos, Medicamentos y Cosméticos de los Estados Unidos. 1941 Cerca de 300 muertes por fenobarbital en frascos de sulfatiazol. Exigencia de BPM. 1952 Cerca de 180 muertes por cloranfenicol (RAM) 1962 Cerca de 10mil niños malformados por talidomida. 1992 11 muertes en Argentina por propóleo con propi- lenglicol. Formación de ANMAT. 2004 Retiro de rofecoxif. Se cuestiona funcionamiento de la FDA. 2006 41 muertes en Panamá por lisinopril que contenía dietilinglicol. CAMBIO DE FILOSOFÍA REACTIVA A PREVENTIVA: ESTUDIOS CONTROLADOS. En Chile, todo profesional de la salud puede reportar una RAM. Faltan mecanismos de fiscalización que aseguren que el profesional la haya reportado efectivamente. En otros países, puede hacerlo cualquier persona por medio de sitios web. Estados Unidos y países nórdicos presentan mayor recluta- miento de voluntarios para estudios clínicos. En Chile se ha- cen estudios multicéntricos que aportan a una investigación mayor. Se exige que se cumplan las BPC y se siguen están- dares de países desarrollados. ¿Por qué hacer estudios en Chile? Es un país muy heterogéneo, con alta probabi- lidad de encontrar pacientes de novo (que no han sido tratados nunca por cualquier motivo). Por ej., para estudios de demencia. Ley Ricarte Soto: Obliga 100% de cobertura en el costo del tratamiento en investigación de por vida si el paciente así lo desea. Laboratorios deben contar un seguro que cu- bra todo evento que pueda sufrir el voluntario (incluyendo asaltos o accidentes no necesariamente relacionados con el fármaco en estudio). Dificultad de estudios clínicos en Chile: no hay empresas de seguro dispuestas a cubrir eventos relacionados con esto ni laboratorios dispuestos a contratarlos, por lo que se prefiere no inves- tigar en Chile. ENSAYO CLÍNICO Su fin es determinar eficacia, seguridad y tolerabilidad en individuos sanos, además de las propiedades farma- cocinéticas y farmacodinámicas. - En fase I se le paga al voluntario y se le compensa el riesgo asumido. - En fase II no se puede dar un incentivo económico. FARMACOLOGÍA CLÍNICA SEMESTRE OTOÑO 2019 pág. 2 Exigencias del estudio clínico: → Debe ser planificado y objetivo. o Puede ser aleatorio, pero no azaroso. ▪ 50% con tratamiento A y 50% con B. ▪ Neutraliza el sesgo. ▪ Todos son igualmente distintos. → Debe ser prospectivo y experimental. → Debe seguir normas éticas (GCP/ICH) y regulaciones locales. → Debe ser cuantificable. → 30 es el corte para expresar porcentaje. Si se pierde 20% de los voluntarios, se pierde el estudio, por lo que se diseñan tamaños de muestra +20% para cubrir esta pérdida. Condiciones del estudio y resultados deben ser evaluados por un co- mité externo para eliminar conflictos de interés. OIC: Organización de Investigación por Contrato (Contract Research Organization, CRO). Se les paga para que lleven a cabo el estudio. - Médico es responsable del estudio. - La industria es responsable del fármaco. Diseño de ensayos clínicos En general se trabaja con 5% de error, es decir, p<0.05 es lo aceptable (cálculo después del estudio). Se calcula un α<0.05 antes del estudio, según lo deseo determinar se establece el tamaño de la muestra. Tipos de ensayos P a ra le lo s Se asignan grupos aleatoria- mente en tratamientos inde- pendientes en los que perma- necen durante todo el ensayo, análisis y seguimiento. C ru z a d o s Se separan 2 grupos, cada uno con tratamientos diferen- tes. Luego de un período de reposo (wash-out) se intercam- bian los tratamientos y anali- zan los resultados. S e cu e n ci a l (g ru p o s) Permite la detección temprana en función de la supervivencia sin progresión o la superviven- cia global. Potencia estadística: Probabilidad de que la hipótesis nula (Ho) sea rechazada cuando la hipótesis alternativa es verdadera (H1). Ho plan- tea el peor de los escenarios, busca rechazarse para luego aceptar H1. No se acepta H1 demostrando que Ho es falso. Tipos de errores: - Error tipo 1: aceptar lo erróneo. - Error tipo 2: rechazar lo correcto. Análisis de datos - Variables discretas se expresan como %. Ej.: mortalidad de 15%. - Variables continuas se expresan en promedio. Ej.: estatura promedio de 170 cm. o Variables continuas pueden llevarse a discretas. Ej.: kg de peso a IMC. Distribución normal o de Gauss: t-student, ANOVA. Probabilidad de variable continua que aparece con mayor fre- cuencia. Distribución no normal: chi2. Común en eventos infrecuentes. Se analizan con métodos no paramétricos. No existe un tamaño de muestra esta- blecido ya que depende de lo que se quiere medir/estudiar. << LA SEGURIDAD Y DIGNIDAD SON MÁS IMPORTANTES QUE LA CIENCIA O LOS RESULTADOS >> α<0.05 y p<0.05: probabilidad de que el resultado sea de acuerdo al estudio y no a una causa del azar. Uno lo decide. Modificarlo cambia el tamaño de la muestra. Ojalá potencia estadística sea mayor o igual a 80%. FARMACOLOGÍA CLÍNICA SEMESTRE OTOÑO 2019 pág. 3 REGULACIÓN DE LA INVESTIGACIÓN BIOMÉDICALey 20.120: Específicamente para investigación biomédica. En la regla- mentación se amplió un poco más. - Da cobertura jurídica a los nuevos avances científicos. - Asegura el desarrollo de una investigación científica que garan- tice la seguridad y respeto de las personas, que no transgreda sus derechos. - Ética (regulado por ley y por el mismo Comité de Ética) para: o Sujetos-participantes: consentimiento informado. o Equipo de investigación: integridad, respeto por autorías. o La profesión y la sociedad: ciencia para el bien social Constitución política: tiene como base el respeto a la dignidad del ser humano. Reconoce y asegura sus derechos. Integra los tratados internacionales que ratifique el Estado. Antes de ratificar un tratado, el Estado debe hacer algo en beneficio de la comunidad a la que va dirigido. Por ejemplo, para el último tratado ratificado, la Convención de Derechos Humanos del Adulto Mayor, se aplicaron rebajas en la locomoción en la Región Metropolitana. - Normas jurídicas: Pactos de los Derechos Civiles y Políticos, Económicos, Sociales y Culturales. De las Nacio- nes Unidas, 1966. - Cosas que el Estado no puede hacer y cosas que debe hacer. Ley 20.584: sobre Derechos y Deberes de las Personas en Atención de Salud. - Derecho a la información sobre investigaciones que se lleven a cabo y derecho a incorporarse a una. Limita investigación a personas que no se encuentren en condiciones de dar su consentimiento. - En caso de niños, se requiere su asentimiento (deben estar de acuerdo) y el consentimiento de los padres o tutores legales, sólo desde los 10 años aproximadamente. SIEMPRE el asentimiento del niño será más importante que el consentimiento de los padres o tutores legales. - Para recién nacidos o niños más pequeños, la decisión es de los padres o tutores legales. Ley 19.628: sobre Protección de la Vida Privada. - Busca que las personas no sean reducidas a datos, ya que se tratan de entes dignos que deben considerarse y respetarse. - Se distinguen entre datos personales (nombre, apellidos, RUT, etc.) y datos sensibles (enfermedades, orientación sexual, etc.). Nueva Ley de Fármacos: modifica libro IV del Código Sanitario. Datos Freak - Código de Nüremberg, 1947: juicio contra los médicos nazi. Prohíbe la investigación en humanos sin su consentimiento. NADIE SERÁ SOMETIDO A TORTURAS, A PENAS O A TRATOS CRUELES, INHUMANOS O DEGRADANTES. Diferenciar entre: - Normas vinculantes: obligatorias. - Normas no vinculantes: no obligatorias, pero deben tener buenas razones para no cumplirlas. FASES CLÍNICAS DEL DESARROLLO DE MEDICAMENTOS A N TE S Estudios preclínicos: deben probarse y ser seguros en al menos 3 especies animales. Son precedidos por estudios in vitro. FA S E I Estudio en individuos sanos, pequeña cantidad. Preferentemente hombres, no obesos, no ancianos, etc. Se busca la idealidad. Cam- bios hormonales en la mujer pueden alterar resultados. No se garantiza éxito en la fase II. Si se cree que altera el QT, se compara el ECG con un fármaco del que ya se tenga estudios al respecto Estudia seguridad y dosis. Recordar que en todas las fases se mide seguridad constantemente. Se empieza con un sujeto, es la pri- mera aproximación de lo que ocurre en humanos. Número aumenta de a poco, con diferentes dosis. Tolerabilidad: dosis máxima en la que un sujeto no se sienta mal, se busca ob- jetivizar los parámetros. FA S E IIa Efecto de dosis tolerado en sujetos sanos. Al igual que el anterior, estudia seguridad y eficacia. De 100 a 200 sujetos y pacientes. Du- ración aproximada de 2 años. No es posible observar todas las RAM por la idealización de la población de estu- dio. Duración debe considerar reclutamiento y estudio de la eficacia. FA S E IIb Se inicia estudios en pacientes y se estudia dosis terapéutica y posología. Determinación de RAM (Def.: respuesta a un medica- mento, no nociva ni intencionada, que ocurre a dosis normales). Se sigue considerando una población ideal (sin comorbilidades ni pacientes crónicos) La transparencia de la información es inevitable. Difícil de deshacer. Vicios del consentimiento: - Error - Fuerza - Dolo SE REQUIERE OFERTA INFORMADA Y ACEPTACIÓN SEGURA. No hay indemnización por el efecto adverso causado por un fármaco aprobado por la entidad regulatoria. Se pueden llevar acciones legales contra el Estado. Beecher fue médico durante la guerra y aísla el efecto placebo. En 1966 publica: Ética e Investigación Clínica. FARMACOLOGÍA CLÍNICA SEMESTRE OTOÑO 2019 pág. 4 FA S E III Estudio multicéntrico, muestra heterogénea. Miles de pacientes (de 1.000 a 5.000). Se considera que: - Enfermedades raras siguen procesos distintos. - Equipo tratante es menos especializado. Se determina la dosis eficaz, confirma efectividad y monitorean efectos se- cundarios. Seguimiento de seguridad. 1 de cada 5.000 fármacos supera la fase III. FA S E IV Aprobación de la FDA y salida al mercado. Población mucho más amplia. Mayor probabilidad de encontrar efectos adversos gra- ves (infrecuentes) y relacionados con el uso crónico (>10 años). Se determina si la formulación o dosis debe cambiarse. Reportes de RAM depende de los pro- fesionales de la salud (en Chile). Far- macovigilancia post-comercialización. Si un sujeto muere durante el estudio por cualquier causa (muerte natural, accidental, homicidio, etc.) se debe reportar su muerte al final del estudio. Bioequivalencia en fase I o IV: Cambiar forma farmacéutica y revisar estudios preclínicos. No garantiza equiva- lencia terapéutica, puede haber casos de enantiómeros (como con el omeprazol). Dato freak: sujetos caucásicos tienen mayor riesgo de sufrir agranulocitosis, por lo que tienen contraindicado dipirona y cloranfenicol. Población afroamericana, por su parte, tiene mayor riesgo de sufrir daño renal. FARMACOVIGILANCIA Se define como ciencias y actividades relativas a la detección, evaluación, comprensión y prevención de efectos adversos o cualquier otro problema relacionado con medicamentos. ¿Por qué se requiere? Ejemplo clásico: talidomida, 1962. - Indicado para evitar vómitos en embarazadas. - Se reportaron más de 10.000 casos de focomelia en recién nacidos. - Luego de esto, se cambiaron las indicaciones del medicamento, prohibiendo su uso en embarazadas y se acogió a programas espe- ciales para controlar el riesgo. Proceso de Evaluación por el ISP ✓ Verifica y comprueba la calidad y propiedades farmacéuticas de un producto. ✓ Garantiza la seguridad y eficacia (pondera beneficio/riesgo). ✓ Determina condiciones de comercialización En el prospecto se debe tener un apartado con información de seguridad que abarque: contraindicaciones, advertencias y precauciones, reacciones adversas notificadas, interacciones y uso en embarazo y lactancia. Uso off-label: cuando un medicamento se receta como tratamiento para una enfer- medad o condición para el que no ha sido aprobado/testeado con anterioridad. Ejemplo: clorfenamina para dormir, se “aprovecha” su efecto secundario. Programa global de farmacovigilancia 1962 1978 Hoy Propuesta de seguimiento ADR Base de datos en Suecia UMC 131 países miembros (Chile lo es desde 1996) La vigilancia pasiva permite detectar señales de una posible RAM, llevando a la realización de un estudio que permita confirmar la hipótesis. C la si fi ca ci ó n d e R A M s e g ún Seriedad Serias No serias Frecuencia Mecanismo de acción Tipo A Por mecanismo de acción. Predecibles y dosis dependientes. Tipo B Indiosincráticas. Dosis independientes, varía por usuario. Tipo C Efectos a largo plazo. Mecanismos adaptativos. Tipo D Efectos de latencia larga. Aparecen después de retirar el medicamento. Grado de conocimiento Conocida Poco conocida Inesperada No se especifica en el folleto. Necesidad de regulación de losgobiernos en materia de seguri- dad de medicamentos. Principales motivos por los que un medicamento ha sido retirado del mercado: Toxicidad hepática (27.9%) Toxicidad cardiovascular (17.4%) FARMACOLOGÍA CLÍNICA SEMESTRE OTOÑO 2019 pág. 5 BÚSQUEDA DE INFORMACIÓN En la búsqueda de información hay dos tipos de revisiones: - Dirigidas: Responden específicamente a una pregunta. Requiere poco tiempo de búsqueda. Para dudas generales. - Estructuradas: Se busca todo lo disponible. Bús- queda sistemática. Largo tiempo de búsqueda. Para investigación. Análisis de casos clínicos 1. Metodología de trabajo: a. Clasificación PRM. b. Evaluación. c. Seguimiento de resultados. 2. Diagnóstico de situación: a. Medicamentos administrados, revi- sar inapropiados. b. ¿Polifarmacia? c. Revisar RAM. d. Adherencia. e. Redes de apoyo. 3. Datos básicos del paciente: a. Evaluación factores fisiológicos y/o patológicos. b. Condición actual: polifarmacia, evo- lución, interacciones, horarios de admi- nistración, formas farmacéuticas y vías de administración. MEDICAMENTOS EN ENFERMEDADES INFECCIOSAS Betalactámicos (BL)/Glucopéptidos Afectan biosíntesis de la pared bacteriana. Quinolonas Afectan reparación y replicación del ADN bacteriano. Aminoglicósidos/Polimixinas Afectan permeabilidad de la membrana celular. Sulfas/Clotrimoxazol Afectan metabolismo bacteriano (interrumpen síntesis de ác. fólico). Aminoglicósidos/Macrólidos/Tetraciclinas Afectan síntesis de proteínas bacterianas. Conceptos básicos: • CIM: Concentración (inhibitoria) mínima de antibiótico a la que se inhibe el crecimiento bacteriano en un cultvio. • CBM: Concentración (bactericida) mínima de antibiótico a la que muere más del 99.9% de organismos tras un tiempo determinado. • Bacteriostático: Inhibe crecimiento bacteriano. • Bactericida: Produce lisis bacteriana (se prefiere en pacientes inmunodeprimidos). • Resistencia bacteriana: Supervivencia al tratamiento por: o Modificación del sitio blanco. o Bombas eflujo. o Impermeabilidad (cierre porinas). o Modificación enzimática antibióticos. • Selección de cepa resistente: Individuos que sobreviven al tratamiento y pueden formar una nueva colonia que no responde al mismo tratamiento. • Tratamiento empírico: No se sabe qué causa la infección, pero se cubren todas las posibilidades con un antibiótico o combinación de estos basándose en la experiencia con dicha infección. • Líneas de tratamiento: o Primera: para bacterias presentes en la comunidad, de baja resistencia. o Segunda: para bacterias presentes en sala, con algo de resistencia. o Tercera: para multirresistentes, presentes en UPC o de hospitalizaciones largas en general. Los mecanismos pue- den combinarse. Fi ch a C lín ic a Anamnesis Próxima AM, tratamientos recibidos, etc. Remota Ant. familiares, cirugías, etc. Examen físico Hipótesis diagnóstica Petición de exámenes, IC, etc. Diagnóstico. Informes de laboratorio y otros Interconsultas Evolución Resúmenes de evolución diaria Tratamientos Epicrisis Documento de alta Resumen de la visita médica Fallecimiento Necropsia Preguntas Clínicas Paciente Intervención Control TODO ESTO ES LA ESTRATEGIA PICOT Outcome Tiempo o Tipo de estudio FARMACOLOGÍA CLÍNICA SEMESTRE OTOÑO 2019 pág. 6 • Escalación/Descalación: Cuando se da un tratamiento empírico y no hay mejora en 7 días, se “escala” aumentando el espectro antibacteriano, luego de un cultivo se identifica el microorganismo y a qué es sensible (antibiograma). Cuando se determina la sensibilidad, se disminuye el espectro, se “descala”. • Uso racional de antibióticos (ATB): Uso costo efectivo, menor cantidad de efectos adversos/tóxicos, que generen la menor resistencia bacteriana. 50% DE LAS PRESCRIP- CIONES DE ATB SON INADECUADAS Tratamientos innecesarios - Ej.: Uso de ATB en infecciones virales. Terapias prolongadas - Recordar los números mágicos: debe tratarse la infección en 7, 14 o 21 días. Falta de Descalación - Mucha confianza en ATB de amplio espectro. Falta de antibiograma. Dosis incorrectas. - No hay ajuste de dosis por peso ni por condición específica del paciente. Falta de cambio de terapia oral. - Ej.: abuso de ceftriaxona. Enfermedades infecciosas Comu- nitarias Son “más ordenadas”. Se sabe qué bacteria puede estar causando la infección. Afectan factores como: sistema inmune del paciente (compe- tente o deprimido), edad, paciente agudo o crónico, comorbili- dades, uso previo de ATB. Hospi- talarias Son “más promiscuas”. Cualquier cosa produce cualquier infección Agentes infecciosos bacterianos comunes Cocos Gram (+) Bacilos Gram (+) Staphylococcus - aureus. - epidermidis (da coagulasa (–)) Streptococcus - pneumoniae. - pyogens. - viridans. Clostridium difficile. Corynebacterium. Nocardia. Actynomyces. Cocos Gram (–) Bacilos Gram (–) Neisseria - meningitidis. - gonorrhoeae. E. coli. Klepsiella spp. Enterobacter spp. Citrobacter spp. Proteus spp. Salmonella spp. Shigella spp. P. aureginosa. Moraxella spp. H. influenzae. Acinetobacter baumannii. I. NEUMONÍA ADQUIRIDA EN LA COMUNIDAD (NAC) • En Canadá y Estados Unidos es la primera causa de muerte infecciosa, octava causa de muerte. • En Chile: 21 de 100.000 casos en general y 200 de 100.000 casos en adultos mayores. A g e nt e i nf e cc io so Virus Sincicial Influenza Único con tto.: oseltamivir Bacterias Típicas S. pneumoniae H. influenzae Moraxella catarrhalis Atípicas Legionella spp. Chlamydia pneumoniae Mycoplasma pneumoniae Causas: - Bacterianas: 22% - Virales: 25% - Mixtas: 16% Alrededor del 1% de los ca- sos. Más complicados. Re- quieren cultivos especiales de identificación. S. pneumoniae es alrededor de 90% de los casos (neumo- cocos). El resto es el 9% de los casos. FARMACOLOGÍA CLÍNICA SEMESTRE OTOÑO 2019 pág. 7 “Pneumococo” es el agente clásico de la neumonía. Es 99% susceptible a penicilina. ↓ Opciones vía oral BL + inhibidor betalactamasas (iBL) Amoxicilina + ácido clavulánico Amipicilina + sulbactam Cubren Neumococo (G +) Moraxella (G –) H. influenzae (G –) → BL + iBL: combinación común para tratamiento de infecciones por agentes típicos, cubre resistencias. → Macrólidos, fluoroquinolonas (FQ), levo y moxifloxacino: por separado cada una para el tratamiento de infec- ciones mixtas. → Oseltamivir: para el tratamiento de infección viral por virus influenza. Es empírico, se realiza panel viral y se continúa el tratamiento si da positivo, se suspende si negativo. No olvidar efectos secundarios/adversos • Fluoroquinolonas: molestias TGI, prolongan QT, convulsiones, hipoglicemia, altera cartílago, aumenta riesgo de padecer C. difficile (su tratamiento es me- tronidazol con vancomicina, ambos VO). • BL: alergias, barro biliar (por ceftriaxona), necro- sis tubular. • Macrólidos: molestias TGI, prolongan QT, rabdo- miólisis (destrucción del músculo a nivel celular) si se coadministra con estatinas. II. INFECCIONES DEL TRACTO URINARIO (ITU) G ra v e d a d ( ca d a u n o s u m a 1 p u n to ) Confusión Uremia FR > 30 rpm 1 punto: ambulatorio. Tto con BL + iBL, según comorbolidades 2 puntos: hospitalización breve en urgencias. 3 puntos: pasa a sala (hospitalización en servicio). Monoterapia con ceftriaxona (cubre los típicos) 4 o 5 puntos: pasa a UPC. Terapia combinada supera monoterapia Común: BL + macrólido Macrólidos tiene efecto inmuno-modulador PA < 90/60 Edad > 60 años Patógenos (Bacilos Gram -) Escherichia coli Klebsiella penumoniae Proteus mirabilis Datos ITU 15% de las prescripciones de ATB son por ITU Prolongan hospitalizaciones hasta 10 días Diferenciar entre: Bacteriuria: bacteria colonizó tracto urinario,suele no requerir tto. Asintomático. Infección urinaria: infección activa que presenta síntoma y debe tratarse. G uí a s cl ín ic a s IDSA FQ BL + macrólido Europa BL BL + macrólido Latinoamérica BL BL + macrólido FARMACOLOGÍA CLÍNICA SEMESTRE OTOÑO 2019 pág. 8 Escherichia coli - 99% susceptible a nitrofurantoína. Buen trata- miento empírico. - 99% susceptible a amikacina IM o EV. No es tratamiento empírico. Es dosis dependiente (15mg/kg/día) - 92% susceptible a cefotaxima y ceftriaxona. Klebsiella pneumoniae - Refuerza los mecanismos de resistencia a las bacterias circundantes. - Pocos tratamientos empíricos: - Carbapenémicos para hospitalizados. - “Tanteo” en adultos mayores. - Aminoglucósidos en ambulatorios, ajustar luego de urocultivo. III. INFECCIONES INTRA-ABDOMINALES • BL + iBL: Cubre enterobacterias y anaerobios. • Cefoxitina y ertapenem: Cubre anaerobios • Cefalosporinas de 3ra generación + metronidazol: Cu- bren Gram (–) y anaerobios. TODOS LOS REGÍMENES SON EQUIVALENTE EN ÉXITO CLÍNICO Y MORTALIDAD LO QUE IMPORTA ES LA CIRUGÍA Se ajustan regímenes según guías locales, preferencias de administración, costos y disponibilidad de medicamentos. Considerar efectos secundarios/adversos • Metronidazol: náuseas, diarreas, neuropatía/neurotoxici- dad, sabor metálico, inhibidor de CYP450, efecto disulfu- ram (sensación de borrachera). ITU baja Aparece sólo en urocultivo (infección localizada). Se usan ATB que se concentren en orina, no en sangre. 1ra: Nitrofurantoína 50- 100mg/8h. 2da: Ciprofloxacino 500mg/12h. 3ra: Cotrimoxazol 160mgT+800mgS por 10-20 días. ITU alta Urocultivo y hemocultivo aparecen alterados (infección en riñones). Tratamientos empíricos, urocultivo para identificar agente: 1ra: Ceftriaxona 1g/12h o 2g/24h. 2da: Aminoglucósidos Efecto en sangre y orina. Daño renal y ototóxico. Patógenos (Bacilos Gram -) Enterobacterias con anaerobias. Generalmente se encuentra E. coli. Datos Mortalidad de 20-60% Enterococos son oportunistas y de alta resistencia. Puede evolucionar desde: Apendicitis Peritonitis Cáncer gastrointestinal Etc. Prioridad es remover el foco infeccioso por cirugía Tratamiento con ATB Realizar cultivos para ajustar tratamientos. Muchas veces es empírico G u ía s cl ín ic a s Española BL + iBL Cefalosporinas 3ra gen.+ metronidazol Ertapenem IDSA BL + iBL (+metronidazol) Cefoxitina Moxifloxacino Ertapenem FQ + metronidazol FARMACOLOGÍA CLÍNICA SEMESTRE OTOÑO 2019 pág. 9 IV. INFECCIONES DE LA PIEL Y PARTES BLANDAS - El tratamiento es lento, respuesta del ATB puede observarse al tercer o cuarto día de iniciado el tto. - Hemocultivos son de bajo rendimiento ya que infección no llega a la sangre. - Tratamientos empíricos: o Cefazolina (preferible sobre Cloxacilina por efectos secundarios). o BL + iBL. o Clindamicina. o Fluoroquinolonas. RESUMEN DE CONSIDERACIONES EN INFECCIONES ADQUIRIDAS EN EL HOSPITAL • Identificar agente causal. • Identificar sitio de infección. • Seleccionar ATB según espectro y resistencia. • Considerar comorbilidades del pacientes y tratamientos previos con ATB. • Factores como costos, disponibilidad, etc. E Enterococcus spp. Muy resistente. S Staphylococcus aureus SAMS (BL+iBL) / SAMR (vancomicina, más común). C Clostridium difficile Alta recurrencia, puede ser muy grave. A Acinetobacter baumannii Asociadas a ambientes sucios. Multirresistentes, pocos tratamientos. P Pseudomona aureginosa E Enterobacterias Mecanismo de resistencia por BLEE. Resistencia por BLEE: Betalactamasas de espectro extendido. • Esencialmente dirigidas a cefalosporinas de 3ra generación. • Más común a nivel hospitalario, aunque se observa cada vez más a nivel comunitario. • Dado por el uso masivo de ciprofloxacino a nivel ambulatorio. • ¿Solución? Aumentar espectro con aminoglucósidos (vancomicina) • Vancomicina: o Bueno contra S. aureus y enterococos. o Prescripción para alérgicos a BL. o VO para infección por C. difficile. o Mala penetración. • Carbapenémicos: o Activos sobre BLEE. o Imipenem y meropenem: activos sobre bacilos Gram (–) no fermentadores. o Cubren anaerobios. FARMACOCINÉTICA/FARMACODINAMIA Cmáx so- bre CIM Tienen efecto post ATB. Toxicidad se da por acumulación así que se admi- nistran una vez al día. ABC sobre la CIM Tiempo so- bre la CIM No conviene cuando la CIM es muy alta, se prefiere administrar por in- fusión. C la si fi ca ci ó n Superficiales Erisipelas (delimitada) Celulitis (difusa) Profundas Pie diabético Patógenos (Cocos Gram +) Streptococcus pyogenes Stapylococcus aureus FARMACOLOGÍA CLÍNICA SEMESTRE OTOÑO 2019 pág. 10 USO DE MEDICAMENTOS EN GERIATRÍA Comorbilidades, variaciones en la FK y la FD impiden mismo tratamiento farmacológico que en un adulto promedio. La polifarmacia aumenta 4 veces el riesgo de sufrir un Evento Adverso de Medicamentos (EAM). A mayor número y carga de anticolinérgicos, mayor será la probabilidad de EAM. Clasificación de EAM: 1. Errores de medicación (EM): pueden darse por negligencia en la administración (iatrogenia). 2. Problemas relacionados a medicamentos (PRM): no hay ajuste de dosis en pacientes especiales. 3. Reacciones adversas medicamentosas (RAM): debe haber análisis de causalidad; se dividen en dosis de- pendiente y dosis independiente. Alrededor de 30% de los adultos mayores utiliza 10 o más me- dicamentos por día. Gasto estimado por uso inapropiado de fármacos: 20 billones de dólares por año. CLAVE EN LA TERAPIA: MANTENER LA AUTONOMÍA DEL ADULTO MAYOR Problemas típicos en el tratamiento del adulto mayor (AM): - Falta de información, interacciones con productos naturales, etc. - Ingresos escasos dificultan obtención de medicamentos, algunos los hacen “cundir” no cumpliendo con la posología indicada, saltándose horarios o días. - Duplicidad de tratamiento: cuando visitan médicos diferentes, adquieren los medicamentos que cada uno le recetó por separado y los consume según indicaciones, aunque sean los mismos. - Sedación → Anticolinérgicos (deben evitarse) → Deterioro cognitivo → Delirio →→→ Muerte. o Para insomnio se recomienda Melatonina LP. o El delirio (estado de desconexión de la realidad) aumenta el riesgo de demencia. 50% de la población mayor de 80 años sufrirá de demencia, lo que conllevará a hospitalización y ello a la muerte por variados factores. - 14-37% tiene una prescripción inadecuada. - Mayoría de fracturas son por caídas. - Canastas AUGE no consideran edad en terapia con antipsicóticos y antidepresivos. o Amitriptilina (antidepresivo tricíclico) y antipsicóticos cubiertos por AUGE son anticolinérgicos, por lo que están contraindicados en el adulto mayor. - Tratamiento adverso: se deben evitar medicamentos de vida media larga para evitar efectos adversos. o Para diabetes → glibenclamida → hipoglicemias severas. o Para depresión → amitriptilina → efectos ya vistos. o Beta bloqueadores → hipotensión ortostática. Valoración geriátrica integral Diagnóstico multidisciplinario/integral: → Valoración clínica. → Valoración funcional. → Valoración mental. → Valoración social. ✓ Mejora exactitud diagnóstica. ✓ Descubre problemas tratables no diagnosticados con anterioridad. ✓ Planifica tratamiento acorde a necesidades. ✓ Optimiza entrega de información. ALTERACIONES ADME Aumenta Disminuye Causa Absorción Tiempo de contacto en el TGI. Absorción de vitamina B12 (provoca anemia), agua, etc. Disminución de peristaltismo con la edad. Distribución Interacciones fármaco- fármaco. Disminución del flujo sanguíneo, al- teraciones en el volumen de distri- bución. Metabolismo Concentración plasm de fármaco libre. Riesgo de toxicidad por metabolitos tóxicos Actividad CYP450 y número de hepatocitos. Baja efectividadde prodrogas. Alteraciones a nivel de sistema he- pático (metabolización disminuye cerca de 30%) Excreción Tiempo de vida media. Clearance. Falla en la función renal o hepática, según sea el fármaco. • Variación dosis/respuesta: por alteraciones en receptores. • Variación ritmo circadiano: concentraciones plasmáticas diferentes a diferentes horas, organismo ya no sigue el ritmo normal de un adulto promedio. Los medicamentos deben incluirse gradualmente. FARMACOLOGÍA CLÍNICA SEMESTRE OTOÑO 2019 pág. 11 Herramientas de apoyo clínico - Beers Criteria (USA). - Stopp & Start (Europa). - Otros. Síndromes geriátricos: - Manifestaciones en el AM que no se asocian di- rectamente a una causa de base. Ej., delirio causado por padecer NAC o ITU. - Se enmascaran enfermedades, por lo que se sub- diagnostican. - Polifarmacia es un diagnóstico en sí mismo por las interacciones y problemas que puede traer. - Anticolinérgicos son responsables de casi todas las alteraciones y trastornos en el AM. - Alteraciones nutricionales por afecciones en el TGI pueden ser causadas por patologías o medicamentos mal prescritos. Ej., omeprazol inhibe la bomba de H+ y aumenta riesgo de demencia. - Medicamentos que afectan funcionalidad y es- tado cognitivo. USO DE MEDICAMENTOS EN PACIENTES CON ERC Importante saber diferenciar: - Enfermedad renal crónica (ERC): complicaciones superan los 3 meses. o Asintomático hasta etapa 3b. - Enfermedad renal aguda (ERA): complicaciones no superan los 3 meses. Propósito de la hemodiálisis: alargar la vida, no necesariamente la mejora. En etapa 4 de ERC puede sugerirse trasplante. En este caso tienen prioridad los pa- cientes menores de 65 años que se encuentren en buenas condiciones. Factores de riesgo ERA Resultados Severidad de ERA Etapa de ERC Número de episodios Duración de ERA Proteinuria Edad Eventos CV Etnia Eventos renales Genética ERC etapa 4 HTA (28%) Menor calidad de vida Diabetes (45%) Discapacidad Sínd. metabólico Muerte ERC Descompensación de enfermedad renal: según los modificadores que se pre- sente, puede encontrarse aguda sobre crónica o viceversa (descompensación). Daño en el glomérulo → Fibrosis → ERC - Prerrenal: BUN/Crea >20 Probable perfusión, puede ser por deshidratación. - Intrarrenal: BUN/Crea 10-20 Requiere ajuste de dosis de fármacos nefrotóxicos. - Postrenal: BUN/Crea <20 Vejiga distendida, cálculo en el uréter. • AINES están contraindicados: inhiben la síntesis de prostaglandi- nas, provocando la vasoconstricción de la arteriola aferente → aumenta presión de ingreso al glomérulo. • IECA y ARA-II: disminuyen las presión dentro del glomérulo al di- latar la arteriola eferente. E R C y D ia b e te s M e ll it u s Progresión de la lesión renal crónica relacionada con nefropatía diabé- tica tipo I. Medicamentos potencialmente inapropiados Riesgos superan beneficios Riesgo de EAM en el AM Aumentan con la pobreza, polifarmacia, edad y vivir solo Prevalencia en indicación de 34.6% AJUSTE DE DOSIS SE HACE CUANDO VFG < 60 ML/MIN. SOBRE ESE VA- LOR SE PUEDEN ADMINIS- TRAR DOSIS NORMALES. IECA y ARA-II se clasifican como ne- froprotectores, pero dependiendo de los casos pueden ser nefrotóxicos. FARMACOLOGÍA CLÍNICA SEMESTRE OTOÑO 2019 pág. 12 DIAGNÓSTICO 1. Análisis de creatinina plasmáticas (últimos 3 meses). 2. Fondo de ojo: retina se asocia al daño del glomérulo. 3. Ecografía renal: se observa tamaño, corteza, etc. 4. Orina completa: recuento de proteínas que excreta el pa- ciente. Cálculo de Tasa de Filtración Glomerular (TFG): - Cockcroft-Gault: para población normal y AM. - MDRD-6: para pacientes con antecedentes de ERC. - CKD-EPI: para pacientes críticos. - Schwartz: para pacientes pediátricos - Recolección orina 24 horas: se usa cuando el paciente no puede orinar seguido o se encuentra en pesos extremos, per- mite calcular cuánto orina por día y cuánta proteína excreta. En pacientes UCI, se toma orina de 8 horas y se extrapola. Cockcroft-Gault: 𝐶𝑟𝑒𝑎 = (140 − 𝑒𝑑𝑎𝑑) 72 ∗ 𝑃𝐶𝑟 ∗ 𝑝𝑒𝑠𝑜 ∗ 0.85 (𝑠ó𝑙𝑜 𝑠𝑖 𝑚𝑢𝑗𝑒𝑟) MDRD-6 𝑇𝐹𝐺𝑒𝑠𝑡 = 1.86 ∗ (𝑃𝐶𝑟) −1.154 ∗ (𝑒𝑑𝑎𝑑)−0.203 ∗ 0.792 (𝑠ó𝑙𝑜 𝑠𝑖 𝑚𝑢𝑗𝑒𝑟) ∗ 1.21 (𝑠ó𝑙𝑜 𝑠𝑖 𝑎𝑓𝑟𝑜𝑎𝑚𝑒𝑟𝑖𝑐𝑎𝑛𝑜) 𝑃𝐶𝑟: concentración de creatinina sérica en mg/100ml. • Desde los 40 años, se disminuye el TFG 1ml/min/año. CLASIFICACIÓN ERC Albuminuria persistente A1 A2 A3 Normal a alto Elevada Muy elevada Etapa Descripción TFG (ml/min) <30mg/g 30-300mg/g >300mg/g G1 Normal o alto >90 1 si ERC 1 2 G2 Algo bajo 60-89 1 si ERC 1 2 G3a Medio a mod. bajo 45-59 1 2 3 G3b Mod. a muy bajo 30-44 2 3 3 G4 Demasiado bajo 15-29 3 3 4+ G5 Falla renal <14 4+ 4+ 4+ Para recordar: Método del reloj Para ajustes de dosis: - Calcular TFG. No subestimar valor de Crea. Usar cuando corresponda las ecuaciones ya vistas. - Mayoría de fármacos deben suspenderse o ajustarse cuando VFG<30ml/min; en el caso de antibióticos, se puede modificar la dosis cuando VFG<50ml/min. - Utilizar recomendaciones de bases de datos (Uptodate, Micromedex). COMPLICACIONES Prioridad de manejo: SE SUPONE QUE, EN ESE ORDEN, TRATAMIENTO DE UNA AFECCIÓN SOLUCIONARÁ TAMBIÉN LA SI- GUIENTE, QUE PUEDE GENERARSE EN CONSECUENCIA. ANALIZAR BIEN LOS CASOS. Acidosis metabólica Hiperkalemia Edemas Síndrome urémico Proteinuria HTA - Riesgo CV Trastorno mineral-óseo Anemia Hiperuricemia FARMACOLOGÍA CLÍNICA SEMESTRE OTOÑO 2019 pág. 13 1. ACIDOSIS METABÓLICA 2. HIPERKALEMIA. Niveles de potasio > 5 mEq/L = exceso. Niveles de potasio > 6.5 mEq/L = severo. SE DEBE REMOVER DEL CUERPO CON URGENCIA 3. EDEMAS. También definido como sobrecarga de volumen. Tratamiento con diuréticos. 4. SÍNDROME URÉMICO. Caracterizado por provocar deterioro cognitivo y pérdida de masa muscular, es decir, daño neurológico y sisté- mico. Se sigue el siguiente esquema: a) Evaluación de diuresis y aporte hídrico. b) Disminución de disociación BUN/Crea. B ic a rb o n a to Vía oral Sólo cuando pH>7.15 y [HCO3 -] entre 10 y 22 mEq/L Administración 1 a 3g/8h Endovenoso Sólo cuando pH<7.0 y [HCO3 - ]<10 mEq/L Administración por infusión en 4 horas Se prefiere HCO3 - 2/3 Molar; 0,666 mEq; 0,056 g. 250 ml aportan 666 mEq. mEq a usar=(mEq deseados - mEq actuales) x peso pte x 0,3 Problemas Interacciona con muchas cosas Puede provocar extravaciones, llevando a amputaciones D ia g n ó st ic o Evaluación de condición ¿Es causada por la dieta del paciente? ¿Es causada por fármacos? (IECA/ARA-II) Tratamiento Furosemida 40mg/8h VO 120mg/8h EV Salbutamol 4puff/4h x AEC Insulina + Glucosa 10 UI + 25g. Si existe alto riesgo de edema, se da al 30-50% EV Resina de intercambio iónico Kayexalate 30g/8h VO Glucanato de calcio 1g/4h EV Disminuye taquicardia Se usa cuando ECG está alterado y K+>6.5 mEq/L D iu ré ti co s Del asa Furosemida Bumetadina De elección cuando VFG<40ml/min Equivalencia Furosemida 40mg VO = 20mg EV Tiazídicos Hidroclorotiazida Indapamida Ahorradores de K Espironolactona, Eplerenona Amiloride, Triamtereno FARMACOLOGÍA CLÍNICA SEMESTRE OTOÑO 2019 pág. 14 c) Tratamiento con furosemida. Diálisis de urgencia. d) No iniciar profilaxis de TVP con heparina si BUN>100mg/dl. o Por daños en el epitelio gástrico. o Alto riesgo de sangrado. 5. PROTEINURIA. Proteínas en orina. Albúmina mantiene presión oncótica, por lo que su disminución provoca edemas. Orden de tratamiento (si uno no sirve, se agrega el siguiente): - IECA/ARA-II (nefroprotectores). - Espironolactona, 12.5-50mg/día VO. - Diltiazem, 90mg/12h VO. 6. HTA – RIESGO CV. Objetivos terapéuticos cambian según la etapa de ERC en que se encuentra el paciente. En etapa G3b, se busca mantener la presión bajo 130/80mmHg; en etapa4, el límite aumenta a 140/90mmHg. 7. TRASTORNO MINERAL-ÓSEO. T ra ta m ie nt o p o r e ta p a d e E R C G3b IECA/ARA-II Contraindicado en hiperkalemia y en estenosis de la arteria renal G4 IECA/ARA-II Amlodipino 2.5 a 10mg/día VO Hidralazina/isosorbide 2.5mg+5mg/8h hasta 100mg+20mg/8h VO Doxazosina 1mg/12h hasta 4mg/6h VO G5 Amlodipino Hidralazina/isosorbide En caso de edemas, se asocia furosemida (paciente debe orinar) Furosemida es el único clínicamente efectivo cuando VFG<40ml/min Doxazosina Hemodiálisis Se evalúa reinicio de IECA/ARA-II F o sf a tu ri a Tratamiento Quelantes con Ca CaCO3 1g/8h VO 40% Ca elemental Acetato de Ca 667mg/8h VO 25% Ca elemental Quelantes sin Ca Sevelamer 800mg/8h VO Carbonato de lantano 500mg/8h VO H ip o ca lc e m ia Manejo EV Gluconato de Ca Manejo VO CaCO3 Acetato de Ca Vitamina D No activa Colecalciferol Ergocalciferol Activa Calcitriol Doxacalciferol En ese orden, aumentan riesgo de hipercalcemia Paricalciterol Diltiazem ha demostrado ser eficaz sólo en asociación con IECA/ARA-II. Excepción: si hay hiperkalemia, se suspenden IECA/ARA-II y se adminis- tra directamente diltiazem. FARMACOLOGÍA CLÍNICA SEMESTRE OTOÑO 2019 pág. 15 8. ANEMIA. Ya que EPO se sintetiza en el riñón, puede encontrarse baja en casos de ERC. El objetivo terapéutica es mantener la hemoglobina entre 10-12g/dl, evitando las trasfusiones de sangre (anticuerpos ajenos podrían en un futuro complicar trasplantes de riñón). Sin embargo, es urgente hacer una trasfusión cuando hemoglobina baja de 7g/dl. Se deben normalizar niveles de hierro, folatos y vitamina B12 antes de administrar EPO EV. 9. HIPERURICEMIA. • Acumulación de ácido úrico precipita en túbulos renales • Tratamiento con alopurinol 100mg/día VO. o Para tratamiento de gota son 300mg/día VO. POLIFARMACIA DIFICULTA MUCHO LA ADHERENCIA AL TRATAMIENTO DIÁLISIS Criterios para diálisis Tipos de diálisis Cuando tratamiento es refractario se considera: - Edemas. - Hiperkalemia severa. - Acidosis metabólica. - Encefalopatía urémica. - Pericarditis. - Intoxicaciones por fármacos. Diálisis peritoneal - Continuada ambulatorio: 2 litros de agua por catéter, cambio 4 veces por día. - Automatizada (cicladora): Sólo cuando peritoneo está en buenas condi- ciones. Hemodiálisis - Fístula arterio-venosa interna. - Fístula arterio-venosa externa. - Catéter subclavio. Mayores dificultados para el paciente, más probable que no siga el tratamiento. Disminu- ción considerable de la calidad de vida. 3 veces por semana, duración de 4 horas. H ip e rc a lc e m ia + H ip e rf o sf e m i a Tratamiento VO con calciomiméticos Cinacalcet 30-180mg/día Disminuyen niveles de PTH, Ca y P (por separado y juntos) H ip e rc a lc e m ia > 1 2 m g / d l Cristaloides En SF 0.9% 200ml/h EV Furosemida Sólo en caso de edema, no en mieloma Bifosfonato Pamidronato 60-90mg Ác. zoledrónico 40mg No sugeridos si TFG<30ml/min a mneos que sean absolutamente necesarios Dexametasona 4mg/6h EV Si es que hay tumor asociado A n e m ia f e rr o p ri v a Hierro VO Sulfato ferroso 200mg/día en ayunas Provoca muchos malestares Hierro polimaltosado 100mg/día con comidas Menos RAM, mejor aceptado Hierro EV Menos RAM, pero mayor riesgo de flebitis Hierro sacarato 100mg/100cc en SF 0.9% por 1 hora Recuperación en 5 días Glucanato férrico 125mg/10-60min Recuperación en 1 día O tr a s a n e m ia s Por folatos Ácido fólico 5mg/día VO Megaloblástica Vitamina B12 FARMACOLOGÍA CLÍNICA SEMESTRE OTOÑO 2019 pág. 16 Recomendaciones para el tratamiento del dolor crónico en ERC etapas G4 y G5 Pasos OMS Recomendado Con cuidado No usar 1 Paracetamol AINES 2 Tramadol Codeína 3 Hidromorfona Fentanil, Alfentanil Metadona Buprenorfina Oxicodona Morfina Meperidina Propoxifeno Adyuvantes Gapapentina Pregabalina ATC USO DE MEDICAMENTOS EN PACIENTE CRÍTICO (EN UCI) Los pacientes críticos son monitorizados, entuba- dos a un ventilador mecánico, con constantes análisis de orina, de sangre, etc. Se debe mantener un balance de ingresos (co- mida, agua, fármacos) con egresos (cantidad de orina, concentraciones de fármacos en orina, etc.). Aseguran que sistemas del paciente estén funcionando bien. En UCI se observan pacientes con infección se- vera, traumas y quemaduras, cirugía mayor y drenaje postquirúrgico. Todas estas condiciones pueden desencadenar en el Síndrome de Res- puesta Inflamatoria Sistémica (o SIRS, por sus siglas en inglés): aumento del gasto cardíaco, provoca vasodilatación y filtración capilar. También puede observarse una Falla Orgánica, destacando en cuánto a fármacos las fallas he- páticas y renales agudas. ALTERACIONES EN LA ABSORCIÓN - Anormalidad de perfusión. - Atrofia intestinal y disfunción de motilidad. - Se debe evaluar el residuo gástrico. - Opioides disminuyen motilidad. - Interacción con alimentación enteral (sonda). - Unión a proteínas de los alimentos, unión fár- maco-sonda, entre otras. Caso de pacientes en shock: se administran vasocons- trictores para aumentar presión arterial, pero además del corazón, producen alteraciones en todo el cuerpo e interacciones medicamentosas. Por ejemplo, dismi- nuyen mucho el efecto de la heparina de bajo peso molecular, disminuyendo su absorción. Paciente Crítico Condiciones específicas SIRS Vasodilatación Aumento GC Aumento de Vd agentes hidrofílicos Aumenta clearance agentes hidrofílicos Aumenta concentración de ATB hidrofílicos Extravasación de fluidos Falla orgánica Hepática Disminuye clearance agentes lipofílicos Aumenta concentración de agentes lipofílicos Renal aguda Disminuye clearance agentes hidrofílicos Aumenta concentración de ATB hidrofílicos CRITERIOS Terapia farmacológica diferente por paciente Exámenes de lab no son guías estrictas Terapia debe estar abierta a cambios Pacientes con FK alterada FARMACOLOGÍA CLÍNICA SEMESTRE OTOÑO 2019 pág. 17 En caso de producirse muchas interacciones y problemas con la sonda enteral, se administran los fármacos vía EV y se obtiene una biodisponibilidad del 100% ¿Problemas? - No todos los medicamentos pueden administrarse por esta vía. - A veces deben darse dosis más altas de las normadas para lograr el efecto terapéutico deseado. Ej., en lugar de administrar 500-1000mg/12h de levetiracepam VO, se aumenta a 1500mg/8h EV. ALTERACIONES EN LA DISTRIBUCIÓN 𝐶𝑝 = 𝑑𝑜𝑠𝑖𝑠 𝑉𝑑 Aumento de Vd disminuye la Cp, se deben aumentar dosis. Recordar: Vd es el volumen aparente en el cual se distribuye el fármaco para estar en sangre. 𝑡1 2 = 𝑙𝑛2 ∗ 𝑉𝑑 𝐶𝑙 Aumento de Vd y disminución de Cl (en pa- cientes con disfunción renal), se ve aumen- tada la vida media, por lo que el fármaco se demora más en alcanzar el estado esta- cionario. Recordar que para alcanzar el estado estaciona- rio (EE) deben haber pasado de 5 a 7 vidas me- dias. Se debe acelerar el proceso con administra- ción de dosis de carga en bolus. - Disminución de albúmina: se altera unión a proteínas y con ella la FK, afecta principalmente moléculas hi- drofílicas. - Considerar diferencia de distribución según tejidos. No será el mismo Vd para huesos, grasas, músculos ni entre órganos. - Ej., en UCI el Vd aumenta mucho, por lo que para el tratamiento de infección ósea se deben administrar grandes dosis de vancomicina. - Vancomicina: bolus de 3 gramos para lo- grar EE en infusión lenta a 10mg/kg/h, así se evitan efectos secundarios como el síndrome del hombre rojo. Vancomicina: Cpl efectiva de 15-20mg/kg A. Sin carga: pocos logran rango terapéutico. B. Con carga establecida: dispersión muy alta, algunos logran rango terapéutico. C. Con carga según FK del paciente: todos logran rango terapéutico. Fenitoína en hipoalbuminemia:- Rango normal: 10-20 mcg/l. - Rango para paciente con albúmina de 2 g/dl (VR = 3.4 - 5.4 g/dl): 5-10 mcg/l. o Se evitan intoxicaciones si se considera el aumento de fármaco libre en sangre. o En CC real, se obtienen Cpl = 6.6 mcg/l, así que todo va bien. Antimicrobianos: - CC: paciente con shock séptico recibe grandes cantidades de suero fisiológico 0.9%, aumenta Vd de anti- bióticos hidrofílicos. o Cambio de vía de administración: de VO a infusión, aumentar dosis de ATB tiempo dependientes. Pacientes con sobrepeso y obesidad: - Ajuste de dosis dependerá del fármaco, paciente y peso en sí mismo. Algunos ejemples: o Vecuronio: ajuste por peso ideal. o Amikacina: ajuste especial, con fórmula. o Propofol: no requiere ajuste. NO EXISTE DOSIS MÁXIMAS. SÍ DOSIS ADECUADAS. ALTERACIONES EN EL METABOLISMO - Clearance hepático = Q x E - Metabolitos activos (tóxicos o de prodrogas) e inactivos. - Inhibidores e inductores de citocromos. - Riesgo de toxicidad o pérdida de eficacia de fármacos concomitantes. - Flujo hepático de importancia teórica. In hi b i- d o re s Azólicos Macrólidos Inhibidores de proteasas In d uc - to re s Rifampicina Barbitúricos Fenitoína Estudio en la UCI del Hospital del Salvador: - 612 interacciones totales. - 94 interacciones sospechosas (15.4%) - 11 interacciones con significancia clínica (1.8%) Caso real: Paciente obesa con fentanil, fármaco que pasa por metabolismo hepático. Paciente presentaba falla re- nal por lo que metabolismo estaba disminuido. Murió en el hospital por concentraciones aumentadas. Individualización del paciente es necesaria FARMACOLOGÍA CLÍNICA SEMESTRE OTOÑO 2019 pág. 18 ALTERACIONES EN LA EXCRECIÓN Obviamente se deben considerar las vías de eliminación de los fárma- cos. - En disfunción renal: calcular funcionalidad, ajustar dosis según resultados (usualmente se ajusta cuando VFG<60ml/min). - Excreción biliar: drenaje. - Diálisis: - Hemodiálisis de alto flujo retira cerca del 30% de vanco- micina, por lo que en el hospital se calcula ajuste de 20%. - Si post-diálisis se haya en concentraciones subterapéuticas, se realiza dosis de reposición. - En pacientes quemados: - Aumento de Clearance. ¡Las fórmulas no siempre ayudan! CC 1: paciente (mujer, 75 años, 80 ki- los) con shock séptico, FOM, BAV. Creatinina sérica de 0.65mg/ml. Fór- mulas dicen que está bien, pero VFG real es cercano a cero. CC 2: paciente (hombre, 19 años) con fractura de cráneo. Creatinina sérica de 0.89mg/ml. Nuevamente fórmulas indican normalidad, pero cálculo ex- perimental indica VFG>180ml/min. SEGUIMIENTO FARMACOTERAPÉUTICO Médico (Prescripción) QF (Dispensación) Enfermería (Administración) Interpretar datos del paciente Identificar problemas Establecer objetivos terapéuticos Evaluar opciones terapéuticas Individualización Monitorización constante
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