Efecto-del-sobrepeso-obesidad-e-hipertension-arterial-en-la-expresion-de-PPAR-y-en-celulas-mononucleares-circulantes-y-respuesta-metabolica-luego-del-tratamiento-con-azilsartan-40mg-durante-12-semanas

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UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA DE MÉXICO 
FACULTAD DE MEDICINA 
PROGRAMA DE MAESTRÍA Y DOCTORADO EN CIENCIAS MÉDICAS, 
ODONTOLÓGICAS Y DE LA SALUD 
 
EFECTO DEL SOBREPESO, OBESIDAD E HIPERTENSIÓN ARTERIAL EN LA 
EXPRESIÓN DE PPAR-ϒ EN CÉLULAS MONONUCLEARES CIRCULANTES Y 
RESPUESTA METABÓLICA LUEGO DEL TRATAMIENTO CON AZILSARTAN 40mg 
DURANTE 12 SEMANAS. 
 
TESIS QUE PARA PTAR EL GRADO ACADÉMICO DE MAESTRÍA EN CIENCIAS 
DE LA SALUD 
EPIDEMIOLOGÍA CLÍNICA 
 
PRESENTA: 
LNCA. YOSCELINA ESTRELLA MARTÍNEZ LÓPEZ 
 
TUTOR PRINCIPAL: 
Dr. JUAN CARLOS LÓPEZ ALVARENGA 
HOSPITAL GENERAL DE MÉXICO “DR. EDUARDO LICEAGA” 
 
COMITÉ TUTOR: 
 
DRA. MARÍA ELIZABETH TEJERO BARRERA 
INSTITUTO NACIONAL DE MEDICINA GENÓMICA 
 
DRA. GLORIA EUGENIA QUEIPO GARCÍA 
HOSPITAL GENERAL DE MÉXICO “DR. EDUARDO LICEAGA” 
 
DRA. ROSA MARÍA QUISPE SICCHA 
UNIDAD DE INVESTIGACIÓN Y DESARROLLO TECNOLÓGICO (UIDT), CCADET-HGM 
 
DRA. ESTIBALITZ LARESGOITI SERVITJE 
INSTITUTO NACIONAL DE PERINATOLOGÍA “ISIDRO ESPINOSA DE LOS REYES” 
 
Ciudad Universitaria, Cd. Mx. Octubre, 2016 
Margarita
Texto escrito a máquina
OPTAR
Margarita
Texto escrito a máquina
 
UNAM – Dirección General de Bibliotecas 
Tesis Digitales 
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reproducción, edición o modificación, será perseguido y sancionado por el 
respectivo titular de los Derechos de Autor. 
 
 
 
2 
 
AGRADECIMIENTOS: 
 
A la fortaleza de mi vida, “mi familia”, que siempre están presente para apoyarme. 
 
 Agradezco a mi familia, mi motor, mi fortaleza, los amo con todo el corazón; a mis papás 
“los mejores” por su apoyo, consejos y tanto amor, mis hermanos Odiseo y Clara los 
mejores seres humanos con los que me he encontrado en la vida. Gracias por estar en 
cada momento, en está, de las mejores experiencias de mi vida. 
 
Dr. Juan Carlos López Alvarenga mi maestro, mi guía, ser humano extraordinario que 
siempre estuvo dispuesto a ayudarme, que dedico horas valiosas de su tiempo en mi 
preparación académica, por transmitirme la pasión por la investigación, mi formación de 
maestría no hubiera sido lo mismo sin usted, gracias de corazón. 
 
A Dr. Juan Antonio Peralta Calcáneo, Dr. Rogelio Zapata, LN. Judith Montalvo Martínez, 
el mejor equipo de trabajo, gracias por dar lo mejor de ustedes en la realización de este 
proyecto, por las horas de aprendizaje, por los momentos de risas y alegría, pero sobre 
todo por su sincera amistad. 
 
A Dra. Elizabeth Tejero y MC Leticia Sebastián por su apoyó en la estandarización de las 
técnicas para la obtención de la expresión de PPAR-ϒ en el INMEGEN. 
 
A Luis Eduardo por su apoyo incondicional, sus palabras que siempre son las precisas, 
por siempre estar presente y por ser un ejemplo de entrega y amor. 
 
A mis amigas entrañables por su apoyo total a la distancia Daniela Hurtado, María Morín, 
Patricia Mojica, Judith Rodríguez y Myriam Valtierra. 
 
 
 
 
 
 
3 
 
ÍNDICE 
 
Abreviaturas ------------------------------------------------------------------------------------------------- 7 
Resumen ----------------------------------------------------------------------------------------------------- 10 
I. Introducción ----------------------------------------------------------------------------------12 
II. Marco teórico --------------------------------------------------------------------------------- 13 
1 Obesidad y sobrepeso ---------------------------------------------------------------------------- 13 
1.1 Epidemiología -----------------------------------------------------------------------------13 
1.2 Fisiopatología -----------------------------------------------------------------------------14 
1.3 Inflamación de bajo grado -------------------------------------------------------------14 
1.4 Inflamación de bajo grado y resistencia a la insulina ---------------------------16 
1.5 Comorbilidades ---------------------------------------------------------------------------17 
2 Hipertensión Arterial Sistémica --------------------------------------------------------------17 
2.1 Epidemiología -----------------------------------------------------------------------------17 
2.2 Fisiopatología -----------------------------------------------------------------------------18 
2.3 Sistema Renina Angiotensina Aldosterona ----------------------------------------18 
2.4 Receptor AT1 -----------------------------------------------------------------------------19 
3 PPARs ------------------------------------------------------------------------------------------------20 
3.1 Receptor de peroxisomas proliferador activado gamma (PPAR-ϒ) ---------21 
3.2 Mecanismo de acción PPAR-ϒ -------------------------------22 
3.3 Efectos vasculares PPAR-ϒ ---------------------------------23 
3.4 Resistencia a la insulina y PPAR-ϒ ----------------------------24 
4 Relación entre HAS, obesidad, RI y DM2 -------------------------------------------------25 
4.1 Antagonistas de los Receptores de Angiotensina II ----------------------------28 
4.1.1 Azilsartan Medoxomil ----------------------------------------------28 
4.1.2 ARA’s en la mejoría de la sensibilidad a la insulina ---------29 
III. Planteamiento del problema -------------------------------------------------------------31 
IV. Justificación -----------------------------------------------------------------------------------31 
V. Pregunta de investigación ----------------------------------------------------------------32 
VI. Hipótesis ----------------------------------------------------------------------------------------32 
VII. Objetivos ----------------------------------------------------------------------------------------33 
A. General -------------------------------------------------------------------------------------------33 
B. Específicos --------------------------------------------------------------------------------------33 
4 
 
VIII. Material y métodos --------------------------------------------------------------------------34 
A. Diseño del estudio ----------------------------------------------------------------------------34 
B. Tamaño de la muestra ----------------------------------------------------------------------34 
C. Universo de trabajo --------------------------------------------------------------------------35 
D. Diseño metodológico del estudio ---------------------------------------------------------35 
E. Criterios de selección ------------------------------------------------------------------------36 
F. Operacionalización de variables ----------------------------------------------------------39 
G. Duración total del estudio -------------------------------------------------------------------41 
H. Descripción detallada del estudio --------------------------------------------------------41 
I. Procedimientos --------------------------------------------------------------------------------46 
J. Análisis de laboratorio -----------------------------------------------------------------------46 
K. Expresión de PPAR-ϒ ----------------------------------------49 
L. Apego al tratamiento, contabilidad y destrucción del medicamento--------------55 
M. Análisis estadístico ---------------------------------------------------------------------------56 
IX. Implicaciones éticas ------------------------------------------------------------------------57 
X. Resultados-------------------------------------------------------------------------------------59 
A. Análisis descriptivo de los sujetos por estado metabólico --------------------------61 
B. Efecto del estado metabólico sobre la expresión de PPAR-ϒ -----------62 
C. Expresión de PPAR-ϒ y efecto metabólico ---------------------------------------------70 
XI. Discusión ---------------------------------------------------------------------------------------79 
A. Método empleado ----------------------------------------------------------------------------80 
B. Expresión de PPAR-ϒ ----------------------------------------81 
C. Tensión arterial sistólica y diastólica -----------------------------------------------------83 
D. Concentración sérica de triglicéridos ----------------------------------------------------84 
E. Sensibilidad a la insulina --------------------------------------------------------------------85 
XII. Limitaciones del estudio ------------------------------------------------------------------87 
XIII. Conclusiones ----------------------------------------------------------------------------------88 
XIV. Bibliografía -------------------------------------------------------------------------------------90 
XV. Anexos -----------------------------------------------------------------------------------------101 
 
 
 
5 
 
ÍNDICE DE FIGURAS 
 
Figura 1. Sistema Renina Angiotensina Aldosterona ----------------------------------------------19 
Figura 2. Mecanismo de acción de PPARs ----------------------------------------------------------23 
Figura 3. Mecanismo de acción de los antagonistas de los receptores AT1 de la 
angiotensina II (ARAII) --------------------------------------------------------------------------------------28 
Figura 4.Tamaño de la muestra -------------------------------------------------------------------------35 
Figura 5. Estratificación por estado metabólico y variables a evaluar -------------------------36 
Figura 6. Descripción detallada del estudio -----------------------------------------------------------45 
Figura 7. Fases de separación en proceso de extracción de células mononucleares ----50 
Figura 8. Sonda de PPAR-ϒ ------------------------------------------------------------------------------55 
Figura 9. Análisis de Expresión de PPAR-ϒ---------------------------------56 
 
ÍNDICE DE TABLAS 
 
Tabla 1. Características generales basales de los sujetos por estado metabólico ---------62 
Tabla 2. Expresión de PPAR-ϒ pre y post tratamiento por estado metabólico --------------64 
Tabla 3. Cambio del valor absoluto de los parámetros metabólicos en grupos metabólicos. 
--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------72 
Tabla 4. d de Cohen para respuesta metabólica en función de estado metabólico -------73 
Tabla 5. Cambio del valor absoluto de los parámetros metabólicos por interacción de 
factores metabólicos ----------------------------------------------------------------------------------------74 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
6 
 
ÍNDICE DE GRÁFICOS 
 
Gráfica 1. Amplificación de PPAR-ϒ en PCR-RT pre y post tratamiento, placa 1 ----------63 
Gráfica 2. Amplificación de PPAR-ϒ en PCR-RT pre y post tratamiento, placa 2 ----------63 
Gráfica 3. Efecto del estado metabólico en la expresión de PPAR-ϒ pre tratamiento con 
Azilsartan Medoxomil 40mg -------------------------------------------------------------------------------65 
Gráfica 4. Efecto del estado metabólico en la expresión de PPAR-ϒ post tratamiento con 
Azilsartan Medoxomil 40mg -------------------------------------------------------------------------------66 
Gráfica 5. Efecto de los factores metabólicos y su interacción en la expresión del PPAR-ϒ 
---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------67 
Gráfica 6. Expresión de PPAR-ϒ para interacciones entre factores metabólicos en función 
del tiempo ------------------------------------------------------------------------------------------------------68 
Gráfica 7. Expresión de PPAR-ϒ para factores metabólicos y su interacción ---------------69 
Gráfica 8. Cambio en la tensión arterial diastólica en función del tiempo para factores 
metabólicos y su interacción ------------------------------------------------------------------------------75 
Gráfica 9. Cambio en la tensión arterial sistólica en función del tiempo para factores 
metabólicos y su interacción ------------------------------------------------------------------------------76 
Gráfica 10. Cambio en la concentración de triglicéridos séricos en función del tiempo para 
factores metabólicos y su interacción -------------------------------------------------------------------77 
Gráfica 11. Cambio en el índice de sensibilidad a la insulina (Matsuda) en función del 
tiempo para factores metabólicos y su interacción --------------------------------------------------78 
 
 
ÍNDICE DE DIAGRAMAS 
 
Diagrama 1. Diagrama de flujo de participantes -----------------------------------------------------60 
 
 
 
 
7 
 
ABREVIATURAS 
AGL. Ácidos Grasos Libres. 
Akt. Proteína quinasa B*. 
Ang II. Angiotensina II. 
ARA II. Antagonistas de los Receptores de Angiotensina II. 
AT1. Receptor tipo 1. 
AP-1. Proteína Activadora 1*. 
APO-E. Apoliproteína-E. 
C/EBP-δ. Proteína de Unión a Potenciador Delta*. 
DAG. Diacilglicerol. 
DE. Disfunción Endotelial. 
DM2. Diabetes Mellitus 2. 
EA’s. Eventos Adversos*. 
ECA. Enzima Convertidora de Angiotensina. 
EDHF. Factor Hiperpolarizante del Endotelio*. 
ENSANUT. Encuesta Nacional de Salud y Nutrición. 
GPCR. Receptores Acoplados a Proteína G*. 
HAS. Hipertensión Arterial Sistémica. 
HDL. Lipoproteína de alta densidad. 
ICAM-1. Molécula de adhesión intercelular 1*. 
ICC. Índice Cintura Cadera. 
IECA. Inhibidores de la Enzima Convertidora de Angiotensina. 
IKKs. Complejo de Cinasas de IKβ*. 
8 
 
IKKβ. Inhibidor del factor nuclear Kappa β quinasa*. 
IL-1b. Interleucina-1β. 
IL-6. Interleucina – 6. 
IMC. Índice de Masa Corporal. 
INOS. Óxido Nítrico Sintetasa. 
IP3. Inositol tri-fosfato. 
IRS. Sustrato del receptor de insulina*. 
JNK. Serine kinases like c-Jun NH2- terminal kinase*. 
LBD. Dominio de unión a ligando*. 
LDL. Lipoproteína de baja densidad. 
MCP-1. Proteína quimiotáctica de los monocitos tipo 1. 
MMP-9. Matriz metalopeptidasa. 
NCEP ATP III. National Education Program Adult Treatment Panel III*. 
NF-KB. Factor nuclear potenciador de las cadenas ligeras kappa de las células β 
activadas*. 
NO. Óxido Nítrico*. 
NOs. Óxido Nítrico sintasa*. 
ONSi. Óxido nítrico sintasa inducible*. 
PA. Presión Arterial. 
PCR. Proteína C Reactiva. 
PGI2. Prostaglandina I2. 
PI3K. Fosfoinositol 3 quinasa. 
PKC. Proteína Cinasa C*. 
9 
 
PLC. Fosfolipasa Cβ*. 
PPAR’s. Receptores Activados del Proliferador de Peroxisomas*. 
PPRE. Elemento de respuesta*. 
RI. Resistencia a la Insulina. 
RxR. Receptor de Renitoides X*. 
SRAA. Sistema Renina Angiotensina Aldosterona. 
SHR. Modelo de ratas genéticamente hipertensas*. 
TAS. Tensión arterial sistólica. 
TAD. Tensión arterial diastólica. 
TGF-βi. Factor de crecimiento tumoral βi*. 
Tg. Triglicéridos. 
TNFα. Factor de necrosis tumoral α*. 
VCAM-1. Proteína de adhesión celular vascular 1*. 
VLDL. Lipoproteína de muy baja densidad. 
VSMC. Músculo liso vascular*. 
αβϒ. Proteína Gq heterotrimérica*. 
11-β-HSD. 11 beta – hidroxiesteroide deshidrogenasa. 
13-HODE. 13-hidroxioctadecadienoico. 
15-HETE. Ácido 15-hidroxieicosatetraenoico. 
15d-PGJ2. Deoxiprostaglandina J2. 
 
______________________ 
*Por sus siglas en ingles 
10 
 
RESUMEN 
 
Antecedentes: Los trastornos metabólicos se han asociado a inflamación crónica de bajo 
grado que compromete la función normal del endotelio, generando alteraciones 
metabólicas que se pueden acompañar de hipertensiónarterial. Diferentes moléculas 
juegan un papel importante en la fisiopatología del desarrollo de estas alteraciones. 
Recientemente se ha establecido que los Antagonistas del Receptor para la Angiotensina 
II del tipo 1 (ARA II) son capaces de activar a los receptores nucleares PPAR-ϒ, teniendo 
efectos beneficios en el metabolismo de la glucosa e inflamación crónica de bajo grado. 
Objetivo General: Determinar el efecto modificador del sobrepeso, obesidad e 
hipertensión arterial en la expresión de PPAR-ϒ en células mononucleares circulantes y 
respuesta metabólica luego del tratamiento con Azilsartan 40mg durante 12 semanas. 
Metodología: Estudio de cohorte comparativo, observacional, longitudinal y prolectivo. 
Los pacientes fueron divididos de acuerdo al estado metabólico en sobrepeso, obesidad e 
hipertensión arterial. todos recibieron tratamiento con Azilsartan Medoxomil (40mg) 
durante 12 semanas. Se realizó una curva de tolerancia oral a la glucosa al inicio y 
posterior al tratamiento con el medicamento. Se calculó el índice de sensibilidad a la 
insulina por Matsuda, la expresión de PPAR-ϒ por PCR-RT, la concentración en suero de 
triglicéridos y se registró la presión arterial. Se realizó conteo de medicamento en cada 
seguimiento y se evaluaron los eventos adversos asocidos al mismo. 
Resultados: De 39 sujetos incluídos se analizaron 20 que cumplieron con todas las 
muestras necesarias; 7 sujetos con sobrepeso, 8 sujetos con obesidad y 5 sujetos con 
hipertensión. Hubieron diferencias clínicas basales entre los grupos en cuanto a la edad, 
peso, IMC, índice de sensibilidad a la insulina (Matsuda), tensión arterial diastólica y 
tensión arterial sistólica con p<0.05. Los estados metabólicos no ejercieron un efecto 
modificador estadísticamente significativo en la expresión de PPAR-ϒ, los grupos de 
obesidad (de 22.16± 2.92 a 22.47±2.87 número de copias) e hipertensión (de 
23.11±3.41 a 23.01±2.84 número de copias) mantuvieron la expresión de PPAR-ϒ. Sin 
embargo, sobrepeso incrementó la expresión (de 21.78±3.04 a 23.74±2.99 número de 
copias, con tamaño de efecto 0.65 por d de Cohen) después del consumo del Azilsartan 
Medoxomil 40mg. La expresión de PPAR-ϒ no correlacionó con la respuesta metabólica; 
el índice de sensibilidad a la insulina (Matsuda) practicamente no se modificó en los 
11 
 
grupos; sobrepeso de 4.41 a 4.29, obesidad de 2.66 a 2.92 e hipertensión se mantuvo en 
4.24 durante el tratamiento. Los valores de triglicéridos séricos después del tratamiento se 
comportaron en el siguiente gradiente: obesidad tuvo una disminución mayor en 
comparación con los otros grupos, con valores promedio de 173.78mg/dl a 161.06mg/dl, 
en el grupo con sobrepeso la media de los triglicéridos fue de 147.91mg/dl a 142.88mg/dl 
y en el grupo de hipertensión incrementó su concentración sérica de 115.34mg/dl a 
257.63mg/dl. El efecto hipotensor del medicamento favoreció en tensión arterial diastólica 
al grupo de obesidad con una disminución de 6.79mmHg (de 74.29±8.11 a 67.50±9.54), 
en el grupo de hipertensión redujo 6.3mmHg (de 84.50±10.48 a 78.20±10.50) y en el de 
sobrepeso incrementó 2.79mmHg (de 73.21±12.42 a 76.00±17.77). En cuanto a la 
tensión arterial sistólica se observó una disminución en todos los grupos; en el grupo de 
hipertensión bajo 29.40mmHg (de 134.90±23.65 a 105.50±8.73), en obesidad bajo 
9.5mmHg (de 121.79±12.66 a 112.29±15.31) y en pacientes con sobrepeso bajo 
6.21mmHg (de 116.21±14.85 a 110.50±14.54). 
Conclusiones: Este estudio demuestra que el sobrepeso, la obesidad y la hipertensión 
no tienen efecto modificador en la expresión de PPAR-ϒ. La expresión de este no 
correlacionó con la respuesta metabólica. El Azilsartan Medoxomil 40mg no logró 
incrementar significativamente la expresión de los receptores nucleares. Sin embargo se 
comprobó su efecto hipotensor para todos los grupos metabólicos estudiados. Este 
hallazgo es el primero que muestra un modelo humano en donde no existe asociación en 
el consumo de Azilsartan Medoxomil 40mg (ARA II) con un incremento en la expresión de 
PPAR-ϒ , la disminución de triglicéridos séricos y una mayor sensibilidad a la insulina. 
 
Palabras clave: Azilsartan Medoxomil, PPAR-ϒ, sobrepeso, obesidad, hipertensión 
arterial, tensión arterial sistólica y diastólica. 
 
 
 
 
 
 
12 
 
I. INTRODUCCIÓN 
Las enfermedades crónico-degenerativas en la actualidad ocupan los primeros lugares de 
morbilidad y mortalidad. Como parte de estas alteraciones se encuentra: la resistencia a 
la insulina (RI) que, a su vez, condiciona hiperinsulinemia e hiperglucemia. Este binomio 
que se asocia a un incremento significativo de la morbimortalidad cardiovascular, y está 
relacionado a hipertensión arterial sistémica (HAS), obesidad, diabetes mellitus 2 (DM2) 
y dislipidemias, todas estas están vinculadas fisiopatológicamente, y en su conjunto se 
denominan síndrome metabólico o síndrome X.1 Mac Mahon y Pollare en sus estudios 
prospectivos y de seguimiento han sugerido una asociación entre la presencia de 
obesidad, resistencia a la insulina e hipertensión.2,3 Sin embargo, también está 
documentado que la hipertensión y la resistencia a la insulina son fenómenos que pueden 
coexistir de forma independiente a la obesidad.4 
La obesidad es una epidemia creciente en todo el mundo que, por sí sola, aumenta el 
riesgo de mortalidad en cualquier edad.5,6 Los pacientes obesos con enfermedad 
coronaria han mostrado un incremento en la mortalidad del 40% en comparación con los 
no obesos, mientras que el riesgo de mortalidad es 4 veces mayor para los que tienen 
DM2 y obesidad, comparados con los no obesos. En la población con obesidad no solo 
esta incrementado el riesgo de morir sino también el de enfermarse; el riesgo de padecer 
DM2 tiene un incremento directamente proporcional con el grado de obesidad. Así, la 
frecuencia de DM2 es cerca de dos veces mayor en individuos con sobrepeso, cinco 
veces mayor en individuos con obesidad clase 1 ó 2, y hasta 10 veces más en los 
individuos con obesidad clase 3.7 
La HAS es un padecimiento que se ha relacionado en forma directa con el grado de 
obesidad y, junto con las coronariopatías, incrementa de manera importante el riesgo 
cardiovascular.8 La enfermedad isquémica del corazón y la DM son la primera y tercera 
causa de mortalidad en México respectivamente, de acuerdo a lo reportado por la OMS 
en el 2014 y las dos están en relación directa con la obesidad9. Lo anterior genera gastos 
importantes de recursos humanos, materiales y económicos para atender a los pacientes 
con sobrepeso u obesidad.10 
En estudios se ha demostrado que el riesgo de desarrollar DM2 es mayor en personas 
que tienen HAS, y que con el tratamiento de inhibidores de la enzima convertidora de 
angiotensina (IECA), con antagonistas del receptor AT1 para la angiotensina II (ARA’s) 
13 
 
como es el caso de losartan y recientemente de Azilsartan Medoxomil, se disminuye en 
personas hipertensas el riesgo de desarrollar DM2.11, 12, 13. Esto hace evidente la relación 
entre la HAS, la obesidad, la RI y/o DM2, de tal manera que la presencia de HAS podría 
ser una condición patológica que ayude al desarrollo de RI o DM2. 
 
II. MARCO TEÓRICO 
 
1. Sobrepeso y obesidad 
 
1.1 Epidemiología 
El sobrepeso y la obesidad son problemas de salud con alta prevalencia en países en 
desarrollo, en especial Latinoamérica, incluso superando la prevalencia reportada en 
países desarrollados como Estados Unidos14. En México, de acuerdo a la Encuesta 
Nacional de Salud y Nutrición (ENSANUT 2012), la prevalencia combinada de sobrepeso 
y obesidad es de 73% para mujeres y 69.4% para hombres. En las mujeres, el valor 
máximo de sobrepeso se presenta de los 30 a los 39 años, mientras que en los hombres 
se observa de los 60 a 69 años. La prevalencia de obesidad es mayor en mujeres entre 
50 y 59 años y en hombres de los 40 a 49 años.Cabe señalar que la prevalencia de 
obesidad abdominal es mayor en mujeres con 82.8% en comparación con los hombres 
con 64.5%15. 
Kuri-Morales, et al., en el 2009 dieron a conocer los resultados de un estudio realizado en 
150 000 hombres y mujeres mexicanas mayores de 35 años. Reportaron que el promedio 
de Índice de Masa Corporal (IMC) era de 27.9 para hombres y, 29.5 para mujeres. Hay 
que resaltar que el 41% de las mujeres y el 27% de los hombres presentaban IMC mayor 
a 30 en el grupo de edad comprendido entre 40 y 60 años, y hasta un 47% en la 
población mayor de 50 años. El índice cintura cadera (ICC) promedio fue de 0.95 para 
hombres y 0.88 en mujeres16, por otra parte, Escobedo, et al, el mismo año en su estudio 
observacional, multicéntrico realizado en 11,502 pacientes latinoamericanos entre 25 y 64 
años de edad, encontraron que el 59.6% de los hombres y 46.7% de las mujeres 
mexicanas cumplían con los criterios de diagnóstico de obesidad de acuerdo a lo 
publicado en el National Education Program Adult Treatment Panel III (NCEP ATPIII)17. 
 
14 
 
1.2 Fisiopatología 
 
La obesidad es una enfermedad crónica de etiología multifactorial que se desarrolla a 
partir de la interacción de factores sociales, conductuales, psicológicos, metabólicos, 
celulares y moleculares. En términos generales, se define como el exceso de tejido 
adiposo en relación con el peso.18 
En la Norma Oficial Mexicana para el Manejo de la Obesidad (NOM-174-SSA1-1998), 
está se define como la enfermedad caracterizada por el exceso de tejido adiposo en el 
organismo, y se determina su existencia en adultos cuando el IMC es mayor de 27, y en 
población de estatura baja (menor de 1.50 metros en mujeres adultas y 1.60 metros en 
hombres adultos) cuando el IMC es mayor de 25. Por otra parte el sobrepeso, se define 
como un IMC mayor de 25 y menor de 27 en población adulta general, y mayor de 23 y 
menor de 25 en población adulta de estatura baja.19 
Esta condición se acompaña de alteraciones metabólicas que incrementan el riesgo para 
desarrollar comorbilidades tales como: HAS, DM2, enfermedades cardiovasculares, así 
como algunas neoplasias en mama, endometrio, colon y próstata, entre otras.19 
Es considerada una enfermedad multifactorial debido a que se ha demostrado que se 
requiere de la influencia de diversos factores para su desarrollo. Se ha descrito factores 
ambientales que aumentan el riesgo de padecer obesidad y que tienen efectos desde la 
etapa prenatal,20 como la exposición a niveles elevados de glucosa in útero, como 
resultado de la DM gestacional21 y la ganancia ponderal materna por arriba de lo 
recomendado22 contribuyen como factores para desarrollar obesidad en la edad adulta. 
La obesidad infantil, y la obesidad parental son también potentes predictores de obesidad 
en la edad adulta23, mientras que la obesidad en la adolescencia incrementa hasta 16 
veces el riesgo de desarrollar obesidad severa en la edad adulta (95% IC, 12.4-20.5).24 
Otros factores asociados al desarrollo de obesidad son: elevada ingestión calórica25, 
deficiente actividad física26, y el consumo de ciertos fármacos. 27,28,29,30 
1.3 Inflamación de bajo grado 
 
Anteriormente el tejido adiposo era considerado como un almacén de energía, en donde 
los adipocitos eran los encargados de sintetizar triacilglicerol a partir de la glucosa, o 
15 
 
simplemente almacenar la grasa que es transportada de las lipoproteínas de muy baja 
densidad (VLDL). El tejido adiposo se considera como el reservorio principal para suplir 
de energía al organismo en caso de una situación de ayuno prolongado. Esta capacidad 
de almacenaje ha sido una ventaja evolutiva que permitió la sobrevida de nuestros 
ancestros en momentos de hambruna. 
A partir del descubrimiento de la leptina en 1994, el concepto del tejido adiposo como 
almacén de energía cambió. En la actualidad es bien conocido que además de ser un 
reservorio de energía es un órgano endocrino sumamente activo, y secreta una gran 
cantidad de moléculas, conocidas como adipocinas.31 
Las adipocinas regulan la homeostasis del cuerpo a través de acciones tanto autocrinas 
como endocrinas, de igual forma, también se conoce como resultado de diferentes 
factores, dentro de los que se encuentran, un exceso en la ingesta de nutrientes, se 
promueve el desarrollo de obesidad, generando una disfunción metabólica. 
La acumulación de grasa corporal se asocia con enfermedad inflamatoria crónica la cual a 
su vez está fuertemente relacionada con la RI. La inflamación, resultado de la obesidad, 
es una respuesta inmunológica a la disfunción del tejido adiposo. Este tipo de inflamación 
es actualmente conocida como para-inflamación, y es independiente a la infiltración por 
macrófagos en tejido adiposo blanco. Los mecanismos involucrados en este proceso, 
están actualmente en estudio. Sin embargo, hay evidencia que sugiere que los 
macrófagos que residen tanto en los adipocitos como en el tejido adiposo secretan 
moléculas bio-activas que incluyen citocinas, tanto pro-inflamatorias como anti-
inflamatorias, que podrían relacionarse con la inflamación sistémica de bajo grado y la RI. 
Se ha encontrado que en tejido adiposo blanco de sujetos obesos hay un incremento de 
mediadores de inflamación, tales como: factor de necrosis tumoral α (TNFα), interleucina 
6 (IL-6), Oxido Nítrico Sintasa inducible (ONSi), factor de crecimiento tumoral β1 (TGF-
β1), la proteína quimiotactica de monocitos (MCP-1) y una disminución de adiponectina.32 
 
Además de los adipocitos, la fracción estroma-vascular del tejido adiposo blanco contiene 
una población celular heterogénea que incluye: células endoteliales, fibroblastos y pre-
adipocitos, macrófagos, y otras células del sistema inmune (células T y eosinófilos). 
 
 
16 
 
1.4 Inflamación de bajo grado y resistencia a la insulina 
 
El concepto de que las vías de señalización pro-inflamatorias conducen a alteración 
metabólica es apoyado por algunos estudios. Hotamisligil et al., reportan que tanto el 
tejido adiposo blanco como los niveles de TNFα se encontraban aumentados en roedores 
obesos.33 De la misma manera, se ha observado que la neutralización de la acción del 
TNFα en ratones obesos fa/fa incrementa la captura de glucosa en tejidos periféricos en 
respuesta al estímulo de insulina.34 El uso de modelos genéticos de ratones deficientes de 
TNFα o de sus receptores ha generado información contundente del papel que juegan las 
vías pro-inflamatorias en el desarrollo de la RI. La ausencia de la señalización por TNFα, 
resulta en una mejoría en la sensibilidad a la insulina tanto en ratones con obesidad 
inducida por dieta como en el modelo genético de ratones obesos; ob/ob. La vía de 
señalización pro-inflamatoria incluye diversas proteínas cinasas, tales como el complejo 
de cinasas de IkB (IKKs) y la cinasa del N-terminal de c-Jun (JNK). 
 
En un inicio este proceso inflamatorio a nivel local promueve la liberación de ácidos 
grasos libres (AGL) a la circulación, lo cual conlleva una menor depuración de triglicéridos 
y una reducción considerable de las concentraciones de lipoproteína de alta densidad 
(HDL),35 lo que explica esta dislipidemia que es característica de los pacientes con 
obesidad. Este incremento en las concentraciones de triglicéridos circulantes explica 
también la esteatosis que sufren múltiples tejidos como; las células beta del páncreas, el 
hígado, el músculo, el riñón, los cardiomiocitos y el endotelio vascular. El incremento 
progresivo de los lípidos tisulares condiciona por un lado disfunción mitocondrial, lo que 
genera incremento del estrés oxidativo, cuya alteración conduce a disfunción y finalmente 
muerte celular. En el endotelio ocurren fenómenos tales como disminución de la síntesis 
de óxido nítrico, generada por una disminución de la Óxido Nítrico Sintasa (ONS) 
endotelial, estos cambios favorecen la resistencia vascularperiférica y consecuentemente 
HAS. Por otro lado, el exceso de tejido adiposo visceral favorece la activación de la 
proteína quimiotáctica de los monocitos tipo 1 (MCP-1), incrementando el infiltrado de 
macrófagos en el tejido visceral y en el endotelio vascular. En esta forma se genera un 
estado de inflamación crónica leve en el paciente con obesidad, a través de la liberación 
de citosinas tales como el TNFα e IL-6, que son inhibidores de la acción de la 
insulina.36Además, favorecen la formación de la ONS inducible, por lo cual se incrementan 
los niveles de oxido nítrico a nivel sistémico,37 desconociéndose la repercusión que tenga 
17 
 
sobre otros marcadores de inflamación crónica, así como otros factores de riesgo 
cardiovascular. 
1.3.2 Comorbilidades 
 
La obesidad se relaciona con importantes riesgos para la salud, como hiperlipidemia, 
principalmente caracterizada por elevación de las concentraciones de triglicéridos (Tg) y 
lipoproteínas de baja densidad (LDL) y reducción de HDL; otros riesgos son osteoartritis, 
neuropatía, retinopatía, apnea del sueño, insuficiencia cardiaca, esteatosis hepática, 
cáncer de colon, cáncer de mama, DM y HAS, entre otras; lo cual se asocia a un 
incremento en el riesgo cardiovascular.38 
Uno de los principales mecanismos fisiopatogénicos por los que se vincula con tantas 
comorbilidades es a través de la RI, la cual se entiende como la incapacidad de la insulina 
para activar las vías de señalización a una concentración normal de la hormona. Como lo 
hemos descrito anteriormente, esto ocurre en el paciente obeso principalmente mediado 
por una disfunción metabólica del tejido adiposo, en la que se observa incremento en la 
liberación de citocinas pro inflamatorias, proteína C reactiva (PCR), angiotensinogeno, 
entre otras tantas sustancias, las cuales ejercen sus efectos tanto a nivel local como 
sistémico. 
2. Hipertensión Arterial Sistémica 
 
2.1 Epidemiología 
La HAS afecta a uno de cada tres adultos en Estados Unidos y es el mayor factor de 
riesgo cardiovascular. Cada año la hipertensión contribuye con una de cada siete muertes 
en Estados Unidos y cerca de la mitad de todas las muertes relacionadas con enfermedad 
cardiovascular.39 
En México, la ENSANUT 2012 15 indica que existen 22.4 millones de adultos mexicanos 
con hipertensión arterial sistémica, 32.4% en hombres y 31.1% en mujeres, la prevalencia 
de HAS en el grupo de edad entre 40 – 49 años fue de 34%, y del 63.5% en el grupo de 
70 – 79 años. La HAS es una enfermedad que se caracteriza por un aumento en los 
niveles de presión sanguínea generados principalmente por la acción de la hormona 
angiotensina II (Ang II). 
18 
 
2.2 Fisiopatología 
La HAS es un síndrome caracterizado por la elevación de la presión arterial (PA) de 
etiología múltiple, el cual presenta elevación de tensión arterial sistólica (TAS) mayor a 
139mmHg y tensión arterial diastólica (TAD) mayor a 89mmHg. Clasificándose como 
estadio I pacientes con cifras de TAS de 140 a 159mmHg y TAD de 90 a 99mmHg, 
mientras que el estadio II se considera cuando cualquiera de ambos componentes se 
encuentra por encima de dichas cifras o sujetos que reciban más de tres fármacos 
antihipertensivos a dosis óptimas para su control.40 Es un factor de riesgo para el 
desarrollo de enfermedad vascular como: enfermedad cerebro vascular, cardiopatía 
coronaria e insuficiencia cardiaca o renal, la relación entre las cifras de PA y el riesgo 
cardiovascular es continua, es decir, a mayor nivel de PA, mayor morbimortalidad. 
En la HAS se aumentan los niveles de presión sanguínea generados principalmente por la 
acción de la hormona Ang II, presencia de disfunción endotelial (DE), desequilibrio entre 
los factores relajantes del vaso sanguíneo (factor hiperpolarizante del endotelio (EDHF) y 
óxido nítrico (NO)) y los factores vasoconstrictores, como las endotelinas. Como ya se 
conoce se presenta disminución de prostaciclina PGI2 vasopresora e incremento del 
tromboxano TXA2 intracelular vasoconstrictor.41 
Los mecanismos fisiopatogénicos involucrados son poco comprendidos, implicándose una 
variedad de factores entre los cuales destacan el incremento en la actividad nerviosa 
simpática con incremento en las respuestas beta adrenérgicas, un aumento en la 
actividad de la Ang II y exceso de mineralocorticoides42, factores genéticos43, factores 
ambientales, tales como la ingesta de sodio, la malnutrición, así como el uso de ciertos 
fármacos44,45, por lo que se han desarrollado múltiples estrategias farmacológicas para el 
tratamiento de dicha enfermedad. 
En el Sistema Renina Angiotensina Aldosterona (SRAA), el principal péptido vasoactivo 
que contribuye a vasoconstricción, remodelamiento cardiaco, liberación de aldosterona y 
por lo tanto reabsorción de sodio y agua en los túbulos renales es la Ang III. Estos efectos 
son mediados primariamente por la activación de su receptor tipo 1 (AT1).
46 
2.3 Sistema Renina Angiotensina Aldosterona 
La Ang II es una hormona multifuncional que juega un papel importante en la regulación 
de la presión sanguínea y la homeostasis cardiovascular. Las acciones de la Ang II están 
19 
 
mediadas por al menos dos subtipos de receptores, designados AT1 y AT2. La Ang II es 
generada principalmente por el SRAA, el cual fue descrito como un sistema productor de 
Ang II a nivel sistémico, en el que la hormona renina, liberada por las células 
yuxtaglomerulares del riñón, degrada el precursor de la Ang II, el angiotensinógeno (una 
macroglobulina secretada por el hígado). La degradación de angiotensinógeno genera la 
hormona angiotensina I (Ang I), la cual por acción de la enzima convertidora de 
angiotensina (ECA) es degradada a Ang II en las células endoteliales de los pulmones y 
de los riñones. Esta puede seguir siendo degradada por la acción de endopeptidasas a un 
ectapéptido (Ang 1-7), así como también a Ang III y IV.47 
La Ang II ejerce sus funciones a nivel celular a través de la activación principalmente del 
receptor AT1. 
 
 
Figura 1. Sistema Renina Angiotensina Aldosterona. 
 
2.4 Receptor AT1 
El receptor AT1 es expresado y distribuido de forma abundante en tejido de adulto, 
incluyendo la vasculatura, el corazón, el riñón, el tejido adiposo, el cerebro, el hígado, las 
glándulas adrenales y los pulmones.47 
20 
 
El gen para el receptor AT1 se clonó por primera vez a partir de células vasculares de 
músculo liso en ratas y la glándula suprarrenal bovina. El producto del gen del receptor 
AT1 se compone de 359 aminoácidos. El genoma humano contiene un gen único que 
codifica para el receptor AT1, que se localiza en el cromosoma 3. En contraste, hay dos 
isoformas del receptor AT1 en roedores, denominados AT1A y AT1b, que comparten 94% 
de similitud. En la rata, el gen AT1A se localiza en el cromosoma 17 y el gen AT1b en el 
cromosoma 2. AT1A receptores se encuentran predominantemente en el riñón, el pulmón, 
el hígado y el músculo liso vascular, mientras que los receptores AT1b se expresan 
principalmente en las glándulas suprarrenales y de la pituitaria anterior.48 El AT1 pertenece 
a la familia de siete pases transmembranales o receptores acoplados a proteínas G 
(GPCR).47 
Las principales vías en las que se sabe están involucradas, es la activación de una 
proteína Gq heterotrimérica (αβϒ). Al ser activada por el receptor se disocia la subunidad 
α del dímero βϒ y la subunidad α activa a la fosfolipasa Cβ (PLC), la cual degrada 
fosfatidil-inositol 4,5 bifosfato en la membrana plasmática generando diacilglicerol (DAG) e 
inositol (1, 4, 5) tri-fosfato (IP3). IP3 aumenta los niveles de Ca
2+ intracelular y junto con 
DAG puede activar diferentes isoformas de la proteína cinasa C (PKC), tales como α, β I, 
β II, e isoformas que se activan de manera dependiente de DAG y Ca2+ o bien ƞ, Ɛ, δ, Ɵ 
isoformas que se activan por DAG.49 Además se ha documentado que activa a lafosfolipasa A2, la fosfolipasa D y canales de Ca2+ de tipo L, así como también que puede 
inhibir a la adenilato ciclasa mediante la activación de una proteína Gi.47 
 
De esta manera el receptor AT1 es el mediador de las acciones de la Ang II como la 
vasoconstricción y el incremento en la proliferación celular. La unión del receptor AT1 con 
la Ang II produce una fosforilación de los residuos de serina en el extremo carboxilo 
terminal, generando el reclutamiento de un grupo de proteínas “arrestinas”, de esta 
manera permite la endocitosis del complejo Ang II – receptor AT1 dentro de las vesículas 
recubiertas con clatrina y la desensibilización del sistema. Cuando el receptor AT1 es 
internalizado, es desfosforilado y reciclado hacia la superficie celular.50 
3. Receptores Activados por el Proliferador de Peroxisomas (PPARs) 
Los Receptores Activadores del Proliferador de Peroxisomas (PPARs) son receptores 
nucleares, los cuales actúan como factores de transcripción sobre un gran número de 
genes diana tras heterodimerización con el receptor de retinoides X (RXR) 51. Los PPARs 
21 
 
se encuentran agrupados en la subfamilia 1C de receptores nucleares hormonales; 
PPAR-α – NR1C1, PPAR-β/δ – NR1C2, PPAR-ϒ – NR1C352. Las tres isoformas son 
expresadas por diferentes genes: el gen PPAR-α está localizado en el cromosoma 22 en 
la región general 22q13.31, el gen PPAR-ϒ se encuentra en el cromosoma 3 en la 
posición 3p25.2 y el gen PPAR-β/δ aparece en el cromosoma 6 en la posición 6p21.31.53 
 
Fueron asociados inicialmente con genes reguladores del metabolismo de los lípidos y la 
glucosa, recientemente los PPARs son ligados también con la regulación del crecimiento, 
migración celular e inflamación.54,55 
 
Los tres subtipos de receptores se caracterizan por la presencia estructural común de 
cuatro dominios funcionales (A/B, C, E/F, D), los cuales se diferencian en el patrón de 
expresión tisular y temporal. Divergen en la secuencia de aminoácidos en el dominio de 
unión dependiente de ligando a LBD que es la responsable de la selectividad por los 
diferentes ligandos.56 
 
3.1 Receptor de Peroxisoma Proliferador Activado gamma (PPAR-ϒ) 
 
El Receptor de Peroxisoma Proliferador Activado gamma (PPAR-ϒ) es un receptor 
nuclear que se acopla con gran variedad de moléculas (ligandos) que generan 
modificaciones estructurales, reclutando coactivadores transcripcionales y el complejo 
resultante se une a regiones específicas (región de respuesta) del DNA. Es activado por 
ligandos endógenos como la deoxiprostaglandina J2 (15d-PGJ2), el ácido 15-
hidroxieicosatetraenoico (15-HETE) o el ácido 13-hidroxioctadecadienoico (13-HODE) y 
exógenos como las tiazolidindionas.57 
 
El cambio estructural del PPAR-ϒ es diferente de acuerdo a la naturaleza del ligando, lo 
cual determina el acoplamiento con el DNA y la acción biológica que puede ser de 
ampliación transcripcional como trans-represional, es decir, efectos contrarios. Se puede 
expresar esencialmente en varios tejidos como: adipocitos, músculo esquelético, hígado, 
células endoteliales vasculares y macrófagos, en donde modula la transcripción de 
múltiples genes comportándose así como un “amplificador de red genética”.58 
22 
 
El PPAR-ϒ es esencial para la diferenciación y proliferación de los adipocitos, 
produciendo una captura de ácidos grasos y consecuentemente su almacenamiento. 
Implicado también en el incremento de la utilización de glucosa, favorece la acción 
metabólica de la insulina; incrementando la producción de adiponectina y decrece la 11- 
beta – hidroxiesteroide deshidrogenasa (11- β -HSD). Incrementa la utilización de glucosa 
y el catabolismo de ácidos grasos; a la vez, en el hígado ejerce un efecto positivo sobre el 
metabolismo de la glucosa y ácidos grasos. Es importante mencionar que muestra un 
efecto inhibidor benéfico sobre procesos inflamatorios de la pared vascular y al unirse a 
ciertos ligandos el PPAR-ϒ puede reducir la producción de PCR, TNFα, IL-6 y moléculas 
de adhesión vascular.59 
 
3.2 Mecanismo de acción de PPAR-ϒ 
 
El mecanismo es común para toda la familia de los PPARs, la acción producida a la 
activación farmacológica de los PPAR-ϒ depende de la unión del factor nuclear de PPAR-
ϒ a secuencias de genes de respuesta específicos. 
 
La estructura de los PPARs incluyen un extremo N-terminal que regula la actividad del 
PPAR, una ligadura con el DNA que lo vincula con el elemento de respuesta del PPAR 
(PPRE) en la región promotora de genes blancos, una región para un cofactor y un 
extremo C-terminal con capacidad de unión para los ligandos que determina la 
especificidad de unión. 60 Los PPARs interaccionan con proteínas nucleares conocidas 
como co-activadoras o co-represoras las cuales posteriormente se heterodimerizan con 
los receptores retinoides X (RXR) formándose así complejos PPAR-RXR, el cual se une a 
secuencias de DNA originándose elementos de respuesta (PPER) lo que provoca la 
activación o represión de genes que intervienen en las vías metabólicas impidiendo la 
expresión de genes, fundamentalmente inflamatorios y activando la “transcripción” de 
genes específicos mecanismo llamado “trans-represión” el cual impide como ya se 
comentó la transcripción de genes proinflamatorios es competitivo y se produce 
fundamentalmente frente a genes de respuesta a los factores nucleares del factor nuclear 
potenciador de las cadenas ligeras Kappa de las células β activadas (NF-kB) y la proteína 
activadora 1 (AP-1).61 
 
23 
 
Cuando los PPAR-ϒ están inactivos están unidos a proteínas co-represoras. Bajo los 
efectos de los activadores, los PPARs se disocian de los co-represores y reclutan co-
activadores, incluyendo la proteína de unión del PPAR-ϒ el co-activador 1 del receptor 
esteroide.62 
 
 
Figura 2. Mecanismo de acción de los PPARs. 
 
 
3.3 Efectos vasculares de los PPAR-ϒ 
 
Los PPAR-ϒ están expresados en el sistema cardiovascular, en las células endoteliales, 
músculo liso vascular (VSMC), monocitos y macrófagos, su activación inhibe la 
proliferación y migración de células musculares lisas vasculares.63,64,65 
 
La activación de los PPAR-ϒ inhibe la expresión de genes antagonizando las actividades 
de los factores de transcripción AP-1, transductor de señal y activador de la transcripción 
(STAT) y NFkappa β. En monocitos los activadores del PPAR-ϒ inhiben las expresión del 
TNF-α, IL-6, interlucina 1- beta (IL-1b), Óxido Nítrico Sintasa inducible (iNOS), matriz 
24 
 
metalopeptidasa-9 (MMP-9) y del receptor scavenger A. Pasceri V, et al, indica que los 
activadores de PPAR-ϒ exógenos como las pioglitazonas y endógenos como 15δ-PGJ2, 
acentuaron la expresión, en células endoteliales, de la molécula de adhesión intercelular 1 
(ICAM-1) y la proteína de adhesión celular vascular 1 (VCAM-1), inducida por TNF. La 
pioglitazona redujo la migración de monocitos y macrófagos a las placas ateroscleróticas 
en ratones deficientes de apolipoproteína E (apoE). El mecanismo del efecto 
antiinflamatorio puede depender de la interacción con diferentes vías de señalización, 
recientemente se ha demostrado la interacción con la proteína incrementadora de ligadura 
de CCAAT y la proteína de unión a potenciador delta (C/EBP-δ) que curiosamente tiene 
repeticiones en tándem y juega un papel importante en la transactivación del gen PPAR-ϒ 
ligandos del PPAR-ϒ como la 15δ-PGJ2 y la pioglitazona inhibieron a nivel transcripcional 
la expresión de IL-6 en células musculares lisas vasculares. Por lo que la C/EBP-δ puede 
resultar autorregulada negativamente por la vía de transactivación de PPAR-ϒ y de esta 
manera reduce las respuestas inflamatorias.60 
 
3.4 Resistencia a la Insulina y PPAR-ϒ 
 
La resistencia a la insulina se define como la incapacidad de la célula para responder a la 
acción de la insulina. Es generada, principalmente, por la obesidad y se ha asociado con 
el desarrollode DM2,66 se caracteriza por defectos a varios niveles como; 1) una 
disminución de la actividad de cinasa de tirosina, 2) una disminución en la concentración 
y en la fosforilación así, como un aumento en la fosforilación en serina de proteínas IRS 
(sustrato del receptor de insulina), y 3) alteraciones en la actividad de la fosfoinositol 3 
quinasas (PI3K), proteína quinasa B (Akt) y del transporte de glucosa.67 
La RI es un factor clave en los trastornos metabólicos como la hiperglucemia y la 
hiperinsulinemia, que son promovidos por la obesidad y posteriormente puede conducir a 
la DM2. Anteriormente, se creía que la diabetes es causada solamente por la deficiencia 
de insulina. Desde este descubrimiento, la investigación sobre la RI (en particular su 
mecanismo molecular) sigue progresando, principalmente con respecto a los ácidos 
grasos, adipocitocinas como TNF, PPAR-ϒ y serine kinases like c-Jun NH2-terminal 
kinase (JNK) y el inhibidor del factor nuclear kappa B β quinasa (IKKβ).48 
25 
 
El PPAR-ϒ trabaja con la proteína CCAAT potenciador de unión C/EBP familia de 
factores de transcripción en la regulación de la adipogénesis, también puede reaccionar 
con sensibilizadores de insulina, que sirven como sus agonistas y ligandos. Por lo anterior 
su estudio ha tenido énfasis para la evolución de drogas farmacológicas relacionadas con 
la DM.47,48 
Además de sus actividades sensibilizantes a la insulina, el PPAR-ϒ también juega un 
papel en la diferenciación de los adipocitos. Existen estudios que demuestran las 
relaciones entre las modificaciones covalentes postranscripcionales de PPAR-ϒ (a través 
de la fosforilación y sumoilación de dicha proteína) a la progresión de deterioros 
metabólicos, incluyendo la diabetes.48 
Otra posible línea de investigación, es que el PPAR-ϒ está estrechamente relacionado 
con TNFα, como se ha observado, el TNFα puede disminuir la expresión de PPAR-ϒ en 
adipocitos 3T3-L1. El hecho de que PPAR-ϒ facilita el mantenimiento de la sensibilidad 
normal de la insulina conduce a la conclusión de que su inhibición por TNFα podría 
posiblemente explicar resistencia a la insulina inducida por TNFα. Este hallazgo está 
respaldado por un estudio que muestra que los agonistas PPAR-ϒ evita la lipólisis y la 
prevención de una mayor elevación de los ácidos grasos libres en las células 3T3-L1 que 
fueron sometidos inicialmente a las acciones de TNFα. Actividades de la transcripción 
PPAR-ϒ también se ven afectados por los tratamientos con fármacos antidiabéticos tales 
como tiazolidinedionas y pioglitazonas, y todos ellos apoyan indirectamente su 
participación e importancia en el mantenimiento de la homeostasia normal de la glucosa.48 
 
4. Relación entre Hipertensión Arterial sistémica, Obesidad, Resistencia a la 
Insulina y Diabetes Mellitus 2 
 
Existe evidencia en diversos estudios de la asociación entre obesidad, HAS, DM2 y RI, en 
donde se ha sugerido que la RI durante la HAS probablemente es resultado de una 
actividad incrementada del SRAA, el uso de IECA y de antagonistas del receptor AT1 en 
modelos animales y en investigaciones clínicas, disminuye la resistencia periférica a la 
insulina.68,69 
26 
 
La obesidad es el factor principal en la asociación entre glucosa y presión sanguínea, 
debido a que está estrechamente asociada en el riesgo de DM2 e HAS. La acumulación 
de grasa central, medida por circunferencia de cintura e índice cintura cadera, parece 
estar asociado con el incremento en la presión arterial, aun cuando sea considerado el 
IMC. La RI presente en personas con HAS es principalmente en músculo esquelético y no 
se ha reportado en personas con hipertensión secundaria. En personas con HAS o DM2 
coexiste la RI y la vasodilatación dependiente del endotelio, sin embargo en pacientes con 
hipercolesterolemia familiar (modelo de disfunción endotelial) la sensibilidad a la insulina 
no se encuentra alterada.70 
La RI se asocia a hiperinsulinemia, la cual empeora la respuesta a la insulina. Welborn, et 
al, reportaron la presencia de hiperinsulinemia en un grupo de personas con tolerancia a 
la glucosa normal e hipertensión, después de ajustar por edad, peso corporal, y terapia 
antihipertensiva, la presión sanguínea correlacionó con los niveles de insulina en plasma 
(ayuno, después de la carga de glucosa, o la suma de diversos valores post glucosa), 
aunque los coeficientes de correlación fueron muy variables.71 Un metaanálisis que 
incluyó estudios con cerca de 6000 pacientes no tratados con HAS pero sin DM2, 
concluyó que la presión arterial alta correlaciona de manera positiva con las 
concentraciones plasmáticas de insulina en ayuno, esto fue dependiente de la edad, el 
grado de obesidad y la glucemia de ayuno.72 Además en hijos de padres con DM2, la 
probabilidad de tener HAS es dos veces más en comparación con los hijos de padres sin 
DM2.73 Se ha observado que las personas con concentraciones altas de insulina en 
plasma desarrollan HAS en un promedio de 8 años en comparación con las personas con 
niveles bajos de insulina.74 
La relación entre HAS y el desarrollo de DM2 se ha hecho evidente en estudios clínicos 
de pacientes hipertensos, en donde se ha observado que la incidencia de DM2 es menor 
en pacientes que toman IECA y ARA’s.70 El primer estudio clínico controlado diseñado 
para demostrar el efecto de los IECA en la morbilidad y mortalidad cardiovascular fue 
Captopril Prevention Project, en donde se observó una disminución del 14% para el grupo 
que consumió captopril.75 En el estudio de Losartan Intervention for Endpoint reduction in 
hypertension (LIFE) se observó una disminución del 25% en el desarrollo de DM2 en 
pacientes que recibieron losartan en comparación con los pacientes que tomaron 
atenolol.76 
27 
 
El efecto de los IECAS y los ARA’s en la prevención de DM2, fue motivo de dos estudios: 
The Diabetes Reduction Assessment whit Ramipril and Rosiglitazone Medications 
(DREAM) en donde se concluyó que la rosiglitazona a dosis de 8mg al día durante 3 años 
reduce sustancialmente la incidencia de diabetes tipo 2 y aumenta la probabilidad de 
regresión a la normoglucemia en los adultos con la glucosa en ayunas o tolerancia 
alterada a la glucosa, o ambos.77 
Los ARA’s han demostrado eficacia antihipertensiva, efectos benéficos en el metabolismo 
de los lípidos, hidratos de carbono y en la prevención de nuevos casos de DM2, este 
fenómeno se conoce como pleiotropía por el cual un solo gen es responsable de efectos 
fenotípicos distintos y no relacionados a los ARA II. Además, también se puede considerar 
la pleiotropía farmacológica, cuando un medicamento puede tener varios mecanismos de 
acción y por lo tanto diferentes efectos al mismo tiempo.78,79 El mecanismo por el cual se 
ejercen estos efectos nos se han determinado, algunos autores sugieren que puede ser 
debido al bloqueo de receptores AT1, aunque para algunos ARA no parece ser un efecto 
de clase también se ha descrito que el mecanismo involucrado es a través de una acción 
parcialmente agonista hacia los receptores nucleares PPAR-ϒ.80 
Los fármacos antagonistas de los receptores AT1 de la Ang II inhiben de forma selectiva 
la acción de la Ang II a través de los receptores AT1, lo que genera muchos de sus 
efectos patológicos, entre los que se encuentran la vasoconstricción, la secreción de 
aldosterona y la liberación de catecolaminas o la hipertrofia y la fibrosis cardiacas. No 
están bien definidas las funciones de la angiotensina II a través de los receptores AT2, 
pero al favorecerse su unión mediante el bloqueo de los AT1, se cree que se ejercerían 
acciones beneficiosas vasodilatadoras, antiinflamatorias y de inhibición del crecimiento 
celular inapropiado.81 
La propiedad de los fármacos que bloquean el SRAA de prevenir o retrasar la aparición 
de diabetes, como se ha demostrado en múltiples ensayos clínicos en pacientes 
hipertensos, se ha justificadobásicamente por su capacidad de interferir los efectos 
metabólicos adversos de la angiotensina II.82 También, en el caso de los IECA, se ha 
hablado de efectos a través de la vía óxido nítrico-quininas. Otro de los mecanismos de 
acción de los ARA-II es su función parcialmente agonista del PPAR-ϒ, que mejora la 
resistencia a la insulina.83 
28 
 
4.1 Antagonistas de los receptores de angiotensina II 
Los antagonistas de los receptores de Ang II (ARA II) generan un bloqueo competitivo 
específico de las acciones de la Ang II mediadas a través de los receptores AT1 por 
inhibición de este último. Por lo anterior incrementan los niveles plasmáticos y tisulares de 
renina y Ang II, el incremento de Ang II actúa sobre los receptores AT2 cuya expresión 
está incrementada por el bloqueo de los receptores AT1. Incrementando la liberación de 
óxido nítrico y PGI2, que tiene propiedades vasodilatadoras y antiproliferativas. 
 
Figura 3. Mecanismo de acción de los antagonistas de los receptores AT1 de la 
angiotensina II (ARA II). 
 
4.1.1 Azilsartan Medoxomil 
Su estructura química es muy similar a la de candesartan. Sin embargo, el anillo de 
tetrazol presente en la posición 5 del candesartan fue reemplazado por el anillo oxo-
oxodiazol84. Esta modificación química le confiere al Azilsartan menor acidez y 
lipofilicidad. El anillo oxo-oxodiazol no se encuentra presente en ningún otro miembro de 
la familia de los ARA’s.85 Su mecanismo de acción es bloquear el efecto presor de la Ang 
II, al inhibir la unión de la Ang II con el receptor AT1, de una forma altamente selectiva, su 
efecto antihipertensivo está relacionado con la dosis. En comparación con otros ARA´s 
29 
 
Azilsartan Medoxomil se disocia de manera muy lenta del receptor AT1 y ejerce una 
inhibición más prolongada. 
En el tracto gastrointestinal durante la fase de absorción el azilsartan medoxomil es 
hidrolizado a azilsartan (forma activa), su biodisponibilidad absoluta es del 60%, la 
absorción no es afectada por los alimentos y el pico de concentración plasmática se 
alcanza entre 1.5 – 3 horas, el 99% del fármaco está unido a proteínas plasmáticas, es 
metabolizado en el hígado por el citocromo (CYP) P 450 2C9 a dos metabolitos inactivos 
(MI y MII).84 Su depuración renal se estima en 2.3ml/min, su vida media es de 11 horas, 
55% es eliminado en heces, 42% excretado en orina, 15% sin cambios.84 
El perfil de seguridad del Azilsartan ha sido determinado en 4 814 pacientes, para la dosis 
de 20, 40 y 80mg. De estos 1704 pacientes fueron expuestos al fármaco por lo menos 
durante 6 meses, y 588 por lo menos 1 año. De estos estudios se concluyó que el 
Azilsartan Medoxomil es bien tolerado, y la incidencia de eventos adversos (EA’s) (2.2% 
para 40mg y 2.7% para 80mg) similar a la del grupo placebo (2.4%), los eventos adversos 
más comunes son hipotensión e hipotensión ortostática con una ocurrencia del 0.4%.85 
Otros EA’s que se han reportado con el uso de Azilsartan Medoxomil son diarrea (2% 
para 80mg de Azilsartan vs 0.5% para placebo), otros relacionados al uso de Azilsartan 
son: astenia, fatiga, espasmo muscular, tos.86 
El Azilsartan Medoxomil fue aprobado para el tratamiento de la hipertensión arterial en 
adultos mayores de 18 años, solo o combinado con otros agentes antihipertensivos, por 
FDA en febrero del 201187 y en México por COFEPRIS (SSA) en Mayo del 2012. 
 
4.1.2 ARA´s en la mejoría de la sensibilidad a la insulina 
En un estudio realizado por Kusumoto et al., se encontró que el metabolito activo de 
azilsartan medoxomilo inhibe la unión de [(125) I] -Sar (1) - I1e (8) -angiotensina- II a los 
receptores tipo 1. En el modelo de ratas genéticamente hipertensas (SHR) se evaluó el 
efecto del tratamiento a diferentes dosis, durante 2 semanas con azilsartan y omelsartan, 
en lo referente a la sensibilidad a la insulina medida por la técnica de Clamp 
hiperinsulinémico – euglicémico. El tratamiento con azilsartan mejoró significativamente la 
velocidad de infusión de la glucosa, el efecto es dependiente de la dosis. Por lo tanto, se 
30 
 
sugiere que en ratas SHR el tratamiento con azilsartan mejora la sensibilidad a la insulina. 
En el mismo estudio, las ratas Wister Fatty (modelo de DM2) presentaron hiperglucemia, 
hiperinsulinemia y proteinuria, en donde se observó que el tratamiento con azilsartan y 
omelsartan disminuyó la proteinuria significativamente.88 
En otro estudio realizado en ratas machos Koletsky, estas fueron tratadas con azilsartan 
(2mg/kg/día) durante 3 semanas. La presión arterial se midió por brazalete-cola, 
bioquímica de la sangre y los parámetros hormonales se determinaron por métodos 
enzimáticos o ELISA, la expresión génica se evaluó mediante RT-PCR. Encontrándose 
que el tratamiento con azilsartan reduce la presión arterial, la concentración basal de 
insulina en plasma, mejorando el metabolismo de la glucosa y disminuye la glucosa en 
plasma y las concentraciones de insulina durante la prueba de tolerancia oral a la glucosa. 
Esto no disminuyo el peso corporal, ni se asocio a un incremento la expresión de 
receptores PPAR-ϒ.89 
En ratones KK-Aϒ, el azilsartan a dosis de 6.58mg/kg/día disminuye el peso corporal, el 
peso del tejido adiposo y el tamaño del adipocito, la concentración de ácidos grasos no 
esterificados, así como también incrementa la expresión de los receptores PPAR-ϒ en los 
adipocitos.89 Iwaii y colaboradores en el 2007 demostraron que azilsartan disminuye la 
expresión del factor de necrosis tumoral alfa e incrementa la expresión de adinopectina y 
del receptor PPAR-ϒ en ratones diabéticos tipo 2.90 
Se sabe entonces que en modelos animales el dar tratamiento con Azilsartan u otros 
ARA’s, incrementa el receptor PPAR-ϒ. Sin embargo, hasta el momento no existe 
evidencia que en seres humanos haya un incremento en su expresión, pero sí se ha 
reportado una disminución en la aparición de nuevos casos de DM2 en pacientes 
hipertensos que fueron seguidos en el tiempo hasta por 4 años. Este protocolo pretende 
brindar información en humanos respecto a si existe un incremento en la expresión del 
receptor, cuánto efecto tiene el estado metabólico en la expresión de PPAR-ϒ, y si éste 
correlaciona con el incremento en la sensibilidad a la insulina y la disminución de 
triglicéridos séricos, aunado a el efecto conocido de la disminución de tensión arterial 
sistólica y diastólica. 
 
31 
 
III. PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA 
 
Recientemente se ha establecido que los Antagonistas del Receptor para la Angiotensina 
II del tipo 1 (ARA’s) son capaces de activar a los receptores nucleares PPAR-ϒ, teniendo 
efectos benéficos en el metabolismo de la glucosa y los trastornos metabólicos asociados 
a inflamación crónica de bajo grado que compromete la función sistémica endotelial, y 
además pueden tener efectos favorables sobre alteraciones como la obesidad y la DM2, 
como se ha mostrado en animales de experimentación. Por lo anterior, se busca conocer 
si este evento se presenta en humanos con sobrepeso, obesidad e hipertensión arterial y 
determinar si la respuesta metabólica es diferente de acuerdo a la expresión del PPAR-ϒ. 
 
IV. JUSTIFICACIÓN 
El sobrepeso y la obesidad son alteraciones metabólicas crónicas asociadas con 
enfermedad cardiovascular, por lo que pueden aumentar los porcentajes de morbilidad y 
mortalidad a nivel mundial. La obesidad incrementa la mortalidad en pacientes con 
enfermedad coronaria hasta un 40% y el riesgo de desarrollar diabetes mellitus es 5 
veces mayor en comparación con los no obesos. Por su parte, la hipertensión arterial 
sistémica se ha relacionado en forma directa con el grado de obesidad y, junto con las 
coronariopatías, incrementa el riesgo cardiovascular. El riesgo de desarrollar diabetes 
mellitus es mayor en personas con hipertensión arterial sistémica. 
De acuerdo a lo planteado con anterioridad, la relación directa entre el grado deobesidad 
e hipertensión arterial generan desordenes importantes como enfermedad isquémica del 
corazón y DM2. El propósito fundamental de este estudio fue analizar el efecto de los 
estados metabólicos en la expresión del receptor nuclear, debido a la presencia de daño 
endotelial que es diferente en cada grupo y así determinar el estado metabólico que es 
beneficiado por dicha expresión. De esta manera, se pudo conocer si el Azilsartan 
Medoxomil incrementa la expresión del PPAR-ϒ en humanos, modelo no estudiado hasta 
el momento. Este es el primer estudio en donde se correlaciona la expresión del PPAR-ϒ 
con la respuesta metabólica, con la intensión de considerar este tratamiento no solamente 
como hipotensor, sino además como un reductor de riesgo cardiovascular total. Es decir, 
32 
 
se espera que este fármaco posea un efecto metabólico benéfico y que éste pueda ser un 
potencialmente utilizado como terapéutico en los pacientes, disminuyendo la resistencia a 
la insulina y la aparición de nuevos casos de DM2 en pacientes con hipertensión. Este 
estudio busca comprobar si es replicable en humanos lo encontrado en modelos animales 
en humanos. 
 
V. PREGUNTAS DE INVESTIGACIÓN 
 
¿Cuánto modifica el sobrepeso, obesidad e hipertensión arterial la tasa de expresión del 
PPAR-ϒ luego de dar tratamiento con Azilsartan Medoxomil 40mg? 
¿Cuál es el efecto de la expresión de PPAR-ϒ sobre la respuesta metabólica (aumenta la 
sensibilidad a la insulina, disminución de triglicéridos séricos y presión arterial) en función 
al sobrepeso, obesidad e hipertensión arterial? 
 
VI. HIPOTESIS 
Si los estados metabólicos modifican la expresión de PPAR-ϒ al recibir tratamiento con 
40mg de Azilsartan y esta expresión a su vez mejora la sensibilidad a la insulina, 
entonces luego del tratamiento se observará una expresión de PPAR-ϒ de acuerdo al 
estado metabólico en el siguiente gradiente: sobrepeso > obesidad> hipertensión. 
Además a mayor expresión de PPAR-ϒ el índice de sensibilidad a la insulina aumentará 
mientras que los triglicéridos séricos y la presión arterial disminuirán de acuerdo al estado 
metabólico: sobrepeso > obesidad > hipertensión. 
La respuesta metabólica (incrementó en el índice de sensibilidad a la insulina y 
disminución de triglicéridos séricos y presión arterial) se podrá expresar como función 
lineal de la expresión de PPAR-ϒ en células mononucleares. Esto sugerirá que se trata de 
un efecto aditivo simple al tratamiento de Azilsartan 40mg. 
Lo anterior se expresa con las siguientes ecuaciones conceptuales: 
33 
 
𝑷𝑷𝑨𝑹 − 𝜸(𝑬𝑴) = 𝜶+ 𝜷𝑬𝑴 
𝑹𝑴 𝑰𝑺𝑰,𝑻𝒈,𝑻𝑨 = 𝜶 + 𝜷𝟏𝑷𝑷𝑨𝑹 − 𝜸 𝑬𝑴 
Donde α y β son los parámetros de las funciones lineales que explican la expresión de 
PPAR-ϒ y de las alteraciones metabólicas (ISI, Tg y TA). 
 
VII. OBJETIVOS DEL ESTUDIO 
 
A. OBJETIVO GENERAL 
Determinar el efecto modificador del sobrepeso, obesidad e hipertensión arterial en la 
expresión de PPAR-ϒ en células mononucleares circulantes y respuesta metabólica luego 
del tratamiento con Azilsartan 40mg durante 12 semanas. 
 
B. OBJETIVOS ESPECIFICOS: 
 
 Identificar y cuantificar el efecto modificador del sobrepeso, obesidad e 
hipertensión arterial en la expresión del PPAR-ϒ en células mononucleares 
circulantes luego del tratamiento con azilsartan 40mg. 
 Correlacionar la expresión de PPAR-ϒ con el efecto metabólico luego del 
tratamiento con azilsartan 40mg de acuerdo al estado metabólico. 
 
 
 
VIII. MATERIAL Y MÉTODOS 
 
A. DISEÑO DEL ESTUDIO 
El presente estudio se encuentra clasificado desde una perspectiva Feinsteninana de 
arquitectura metodológica como: comparativo, observacional, longitudinal, y prolectivo. 
 
34 
 
 Por su objetivo: Comparativo, se analiza a la misma muestra antes y después del 
tratamiento con Azilsartan Medoxomil 40mg. 
 Por asignación de la maniobra: Observacional, todos los sujetos recibieron el 
mismo tratamiento, pero los factores (estado metabólico) fueron descritos a priori. 
En este caso, la maniobra es observacional pero definida como factor. 
 Por temporalidad: Longitudinal, hubo seguimiento durante12 semanas, y las 
variables fueron registradas en 5 ocasiones. 
 Fuente de recolección de datos: Prolectivo, la información se recolectó 
directamente de la muestra, de acuerdo a los criterios establecidos y para lograrlos 
fines específicos de la investigación. 
 
Desde una perspectiva de clasificación clásica se trata de un estudio de cohorte 
observacional (Kleinbaum). 
 
Además, también podemos definirlo como un estudio quasi-experimental, en el que a 
priori se han definido los factores de interés así como los niveles correspondientes y se 
utiliza una muestra de conveniencia. En la hipótesis se busca demostrar efectos 
modificatorios de tipo aditivo y de interacción. 
 
B. TAMAÑO DE MUESTRA 
El tamaño de la muestra se calculó con GPower versión 3.1, se hizo un análisis de 
ANOVA que consideró medidas repetidas, 3 grupos efectivos, 2 mediciones, y tamaño del 
efecto de 45%, con error β del 20%, lo que da un total de pacientes a incluir de 25. 
Calculo basado en estudio previo de Stephen C, et al en 2004. 
(Figura 4). 
35 
 
 
Figura 4. Tamaño de la muestra en función de la potencia estadística para un análisis de 
ANOVA que consideró un error tipo 1 de 5%, de dos mediciones para tres grupos y 
tamaño del efecto de 0.45. 
 
C. UNIVERSO DE TRABAJO 
 
Se incluyeron pacientes que acudieron al servicio de consulta externa del servicio de 
Endocrinología del Hospital General de México “Dr. Eduardo Liceaga” (HGM), los sujetos 
que ingresaron al estudio, cumplieron con los criterios de inclusión establecidos en el 
protocolo, otorgaron su consentimiento informado y se les asignó el tratamiento Azilsartan 
Medoxomil 40mg. 
También se puede considerar que los factores definidos en el estudio quasi-experimental 
son los estados metabólicos de interés. Los contrastes en la expresión del PPAR-ϒ es la 
variable dependiente. 
 
D. DISEÑO METODOLÓGICO DEL ESTUDIO 
Los pacientes fueron divididos en 3 factores de acuerdo al estado metabólico y presión 
arterial en un tratamiento (Azilsartan Medoxomil 40mg). Figura 5. 
36 
 
 
Figura 5. Estado metabólico por factores y las diferentes variables a evaluar. 
 
Factores por estado metabólico 2 niveles: sobrepeso, obesidad; presión arterial con 2 
niveles: presión arterial normal e hipertensión, tratamiento 40mg. IMC (índice de masa 
corporal), PA; presión arterial, PAS; presión arterial sistólica, PAD; presión arterial 
diastolica. 
La clasificación de factores anteriormente planteada da un total de 3 grupos des 
balanceados para estado metabólico y presión arterial, para el tratamiento con Azilsartan 
Medoxomil 40mg. 
 
E. CRITERIOS DE SELECCIÓN 
 
1. CRITERIOS DE INCLUSIÓN 
a) Hombres o mujeres en edad de 20 a 65 años. 
b) Pacientes con historia clínica de hipertensión arterial que tuvieron tratamiento 
antihipertensivo; o pacientes que durante la consulta de escrutinio mostraron 
hipertensión arterial estadio 1 definido como presión arterial sistólica mayor de 
140mmHg pero menor de 160mmHg o presión arterial diastólica mayor de 
90mmHg y menor de 100mmHg en la visita de escrutinio. 
37 
 
c) Si el paciente estaba en tratamiento antihipertensivo con algún otro 
medicamento, debió suspender el tratamiento sin representar ningún riesgo a 
su condición por dos semanas. 
d) Pacientes con sobrepeso u obesidad (IMC 25-35kg/m2). 
e) Pacientes con sobrepeso u obesidad normotensos. 
 
2. CRITERIOS DE EXCLUSIÓN 
1. Mujeres en edad fértil o pre menopáusicas (última menstruación en menos de 
un año antes de firmar el consentimiento informado) que: 
a) No hubieran sido esterilizadas por método quirúrgico. 
b) Se encontraran en período de lactancia. 
c) Afirmaran estar embarazadas o con prueba positiva de embarazo. 
d) No practicaran un método aceptable decontrol natal, o que no planearan 
continuarlo durante el estudio. Los métodos aceptables de anticoncepción 
fueron: dispositivo intrauterino (DIU), anticonceptivos orales, 
anticonceptivos implantados o inyectables, parches de estrógenos. Estos 
métodos debieron de haberse utilizado por lo menos tres meses antes del 
estudio y debió continuarse al menos hasta que apareció un periodo 
menstrual una vez terminado el estudio. 
2. Hipersensibilidad asociada a cualquier miembro de la familia del los sartanes. 
3. Cirugía gastrointestinal que alteró la absorción, distribución o metabolismo del 
medicamento. 
4. Trabajadores nocturnos que modificaron el ciclo día – noche y cuyo trabajo 
incluyó desde la media noche hasta las 4:00am. 
5. Hipertensión arterial secundaria (i.e., estenosis de arteria renal o 
feocromocitoma). 
6. Hipertensión arterial sistólica severa mayor o igual 160mmHg o diastólica DBP 
mayor o igual a 100mmHg. 
7. Insuficiencia renal se definió como: creatinina en suero >3.0mg/dl, depuración 
de creatinina < 30ml/min o signos clínicos de insuficiencia renal. 
8. Estenosis de arteria renal bilateral, riñón único, pacientes con trasplante renal. 
9. Hipo o hipercalemia clínicamente relevante (i.e., <3.5mmol/L o >5.5mmol/L, fue 
solicitada nuevamente si hubo sospecha de error en el resultado). 
10. Depleción de sodio o de volumen circulante no corregido. 
38 
 
11. Hiperaldosteronismo primario. 
12. Intolerancia hereditaria a la fructosa. 
13. Obstrucción biliar (i.e., colestasis) o insuficiencia hepática. 
14. Insuficiencia cardiaca congestiva clase funcional III y IV de la New York Heart 
Association. 
15. Presencia de arritmias relevantes como fibrilación auricular, aleteo o 
taquicardia ventricular. 
16. Cardiomiopatía hipertrófica obstructiva, enfermedad arterial – coronaria severa, 
estenosis aórtica, estenosis de válvula mitral que fue clínicamente relevante. 
17. Historia de drogadicción o dependencia de alcohol en los últimos 6 meses. 
18. Participación en cualquier tratamiento en investigación en el último mes de 
haber firmado el consentimiento informado. 
19. Paciente en quién se sospechó no cumplir con la medicación prescrita o los 
procedimientos del protocolo. 
20. Cualquier condición clínica, que interfirió con el cumplimiento del protocolo. 
21. Enfermedad inflamatoria aguda. 
 
 
3. CRITERIOS DE ELIMINACIÓN 
a. Alteraciones bioquímicas como: disfunción hepática o renal se definió como 
aumento de la concentración en suero de AST/ALT > UNL X 2, creatinina 
>UNL X 1.5. la consideración de otros exámenes de laboratorio 
correspondió al criterio del clínico. 
b. Angiodema asociado con Azilsartan Medoxomil durante el estudio. 
c. Infección aguda por historia clínica y de laboratorios. 
 
 
4. CRITERIOS DE RESCATE PARA HIPERTENSIÓN ARTERIAL 
a. Si el paciente presentó tensión arterial sistólica mayor a 160mmhg o 
diastólica mayor de 100mmHg se dió terapia de rescate con clortalidona 
12.5mg vía oral por la mañana. 
 
 
39 
 
F. OPERACIONALIZACIÓN DE VARIABLES 
Variable 
 
Definición conceptual Definición 
operacional 
Instrumento 
 
Categorías Escala de 
medición 
Unidad 
de 
medición 
Triglicéridos Compuestos de ésteres de ácidos 
grasos/ésteres de glicerol que 
representan la mayor parte de las 
lipoproteínas de muy baja 
densidad. Sus precursores son: 
1-gliceril 3-fosfato y los acil 
CoAs
91
. 
Concentración de 
partículas de 
triglicéridos medidas 
por análisis 
enzimático
91
. 
Métodos 
enzimáticos-
colorimétricos. 
Normal: 
menos de 
150mg/dl 
Alto: mayor 
a 150mg/dl 
Cuantitativa 
Continua 
Discreta 
mg/dl 
Presión 
arterial 
La presión arterial es la fuerza 
que ejerce la sangre al circular 
por las arterias
92
. 
Tensión de la 
sangre ejercida en 
las arterias, medida 
con un 
baumanómetro. 
 
Baumanómetro PA optima: 
< 120/80 
PA normal: 
120-129/80-
84 
PA normal 
alta: 
130-139/85-
89
93
 
 
Cuantitativa 
Continua y 
ordinal 
mmHg 
Resistencia 
a la insulina 
Menor eficiencia biológica de la 
insulina al actuar sobre sus 
diversos órganos blanco, 
existiendo varias causas 
atribuibles a la misma hormona o 
al comportamiento de su receptor 
o receptores específicos
94
. 
Índice de Matsuda: la 
sensibilidad a la 
insulina durante una 
sobrecarga oral de 
glucosa reflejaría 
aproximadamente y 
de forma equitativa 
la supresión de la 
producción de 
glucosa hepática y 
la captación de 
glucosa por los 
tejidos periféricos, 
mayor sería el 
incremento de la 
glucosa, y la 
sensibilidad global a 
la insulina, sería 
inversamente 
proporcional al 
producto de los 
promedios 
aritméticos de la 
Curva de 
tolerancia oral 
a la glucosa 
(75gr). 
 
La insulina se 
medirá por 
medio del RIA 
para la insulina 
humana. 
 
La glucosa de 
ayuno se 
determinará 
por medio del 
método de 
RI será 
cuando el 
resultado 
del índice 
sea menor 
a 2.5. 
 
 
 
 
 
 
 
Cuantitativa 
continua 
 
40 
 
glucosa y la insulina 
en la sobrecarga de 
glucosa
95
. 
 
ISI= 10,000 ÷ 
√[(IPA*GPA)*(xGPC 
* xIPC)] 
Glucosa 
oxidasa. 
 
PPAR – ϒ Trabaja con la proteína CCAAT 
potenciador de unión (C/EBP) 
familia de factores de 
transcripción en la regulación de 
la adipogénesis, también puede 
reaccionar con sensibilizadores 
de insulina, que sirven como sus 
agonistas y ligandos
96,97
. 
Análisis cuantitativo 
de la expresión del 
RNA en el gen 
PPAR-ϒ, se 
realizará por 
transcripción 
reversa de PCR en 
tiempo real
98
. 
 
iCycler – Bio-Rad Cuantitativa 
continúa. 
 
Azilsartan 
Medoxomil 
Antihipertensivo antagonistas de 
los receptores de angiotensina II 
tipo I
99
. 
El tratamiento de 
40mg será la 
maniobra, la cual 
determinará el 
efecto del estado 
metabólico en la 
expresión de PPAR-
ϒ. 
Correlación 
con PPAR-ϒ 
mediante RT-
PCR. 
40mg Cualitativa 
nominal 
 
Estado 
metabólico 
Existen diferentes estados 
metabólicos, los cuales se dan 
debido a la adaptación del 
metabolismo a la disposición de 
nutrientes
100
. 
Se realizó mediante 
el cálculo del índice 
de masa corporal 
(IMC) que se 
obtiene de dividir el 
peso en kilogramos 
entre la talla al 
cuadrado. 
Considerando 
sobrepeso para 
nuestra población 
con un índice de 
masa corporal de 
25.0 – 29.9 kg/m
2
 y 
obesidad con un 
índice de masa 
corporal igual o 
mayor a 30.0 kg/m
2
 
y hasta 39.9 kg/m
2
. 
 
Para hipertensión 
arterial Se realizará 
considerando los 
criterios del VII 
reporte del comité 
Báscula 
estadímetro de 
pared y 
baumanómetro 
Sobrepeso: 
25.0-29.9
101,120 
Obesidad I 
30.0-34.9
103 
Obesidad II 
35.0-39.9
103 
 
Hipertensión 
arterial: 
Etapa I: 
140-159/ 
90-99
93
 
 
En este 
estudio solo 
se consideró 
etapa I. 
Cuantitativa 
continúa y 
como 
factores 
serán 
nominales 
u ordinales 
kg/m
2 
41 
 
Nacional conjunto 
sobre prevención, 
detección, 
evaluación y 
tratamiento de la 
hipertensión. 
 
 
 
 
Especificación de las variables: 
 Variables dependientes: triglicéridos séricos, resistencia a la insulina, presión 
arterial sistólica, diastólica y expresión del PPAR-ϒ. 
 Variable independiente (Factores): Estado metabólico; sobrepeso, obesidad e 
hipertensión arterial y Azilsartan Medoxomil 40mg. 
 
 
G. DURACIÓN TOTAL DEL ESTUDIO 
La duración total del estudio fue de dos años (febrero 2014 a julio 2016). Incluyó la Etapa 
Clínica (aprobación de protocolos por parte de los Comités de Ética e Investigación del 
Hospital General de México “Dr. Eduardo Liceaga”), etapa de Reclutamiento de Pacientes 
(reclutamiento y seguimiento de pacientes) la cual se realizó de febrero a diciembre 2014, 
capacitación en extracción en RNA, RT-PCR, curvas de calibración para los ensayos de 
RT-PCR, identificación de trascritos Housekeeping y cálculos de expresión