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Universidad Nacional Autónoma de México 
Facultad de Medicina 
División de Estudios de Postgrado 
Hospitallnfantil De México Federico Gómez 
"Efecto del tratamiento con metformina en las moléculas 
de adhesión endotelial y dimetilarginina asimétrica en 
adolescentes con síndrome de ovarios poliquisticos" 
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Tesis para obtener el título en 
Endocrinología Pediátrica 
AUTOR 
Dra. Ana Carolina Hill de Titto 
ASESOR DE TESIS 
Dra. Nayely Garibay Niet 
ASESOR METODOLOGICO 
Dra. Patricia Medina Bravo.....--- e'Ti--=:--:, 
 
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Universidad Nacional Autónoma de México. 
Facultad de Medicina 
División de Estudios de Postgrado 
Hospital Infantil de México Federico Gómez 
 
 
 
 
“Efecto del tratamiento con metformina en las moléculas 
de adhesión endotelial y dimetilarginina asimétrica 
en adolescentes con síndrome de ovarios poliquísticos” 
 
 
TESIS PARA OBTENER EL TÍTULO DE 
 
Endocrinología Pediátrica 
 
 
AUTOR 
 
Dra. Ana Carolina Hill de Titto 
 
 
ASESOR DE TESIS 
 
Dra. Nayely Garibay Nieto 
 
 
ASESOR METODOLOGICO 
 
Dra. Patricia Medina Bravo 
 
Hospital Infantil de México Federico Gómez 
 
México D.F. Febrero 2012. 
 
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A mi familia y queridos amigos quienes siempre han estado 
a mi lado y 
A mis maestros quienes han sido la luz en este camino…
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INDICE 
 
 
Antecedentes 5 
Marco teórico 12 
Planteamiento del problema 15 
Justificación 16 
Objetivos 17 
Hipótesis 18 
Metodología 19 
Resultados 28 
Discusión 32 
Conclusiones 35 
Limitaciones 36 
Bibliografía 37 
 
 6 
ANTECEDENTES 
 
 
 
INTRODUCCION 
 
El Síndrome de ovario poliquístico (SOP) es una de las endocrinopatías más 
frecuentes en mujeres en edad reproductiva con una prevalencia general estimada de 4-12% 
en la población mundial (1,2). Como se mencionó anteriormente, esta entidad refleja un 
espectro de trastornos caracterizados por anovulación crónica, evidencia clínica y 
bioquímica de exceso de andrógenos y la presencia de ovarios poliquísticos por 
ultrasonografía (3). Este diagnóstico conlleva un incremento en el riesgo de infertilidad, 
sangrado uterino disfuncional, carcinoma endometrial, obesidad, síndrome metabólico 
(SM), diabetes mellitus tipo 2, dislipidemia y enfermedad cardiovascular. (4,5). Muchas de 
las anormalidades antropométricas y metabólicas del SOP se sobreponen con los 
componentes del SM, tales como la obesidad abdominal, la hipertrigliceridemia, los niveles 
anormalmente bajos de colesterol HDL, la hipertensión arterial y los niveles elevados de 
glucemia de ayuno (6,7). 
Estudios que se han realizado en mujeres entre 18-45 años de edad de la población 
general en los Estados Unidos han propuesto una prevalencia global del SOP de 6.6%. 
Prevalencias similares se han descrito en otras poblaciones de mujeres caucásicas, 
Españolas y Griegas (2,8,9). Estudios poblacionales en el Reino Unido sugieren una 
prevalencia tan alta como del 17-22% (10,11,12). 
Aún cuando la prevalencia del SOP parece ser similar en distintos países, diversos 
estudios han sugerido que la influencia étnica es un factor de riesgo potencial en la 
evolución del riesgo cardiometabólico. La prevalencia de resistencia a la insulina 
predomina en el grupo de hispanas del caribe cuando son comparadas con mujeres 
caucásicas (13). La Sociedad Americana de Medicina Reproductiva ha emitido 
conclusiones de un estudio realizado en 156 mujeres mexico-americanas en las cuales se 
observó un riesgo 4 veces mayor de presentar resistencia a la insulina validado por índice 
de HOMA (Homeostasis model assessment) cuando se compararon con un número 
equivalente de mujeres caucásicas. En este estudio se reportó una prevalencia del SOP del 
 7 
13% en las mexico-americanas lo cual es el doble de lo reportado para población femenina 
caucásica y afroamericana (14). Diversos estudios en la literatura mundial sugieren una 
prevalencia del SM en mujeres con SOP que oscila entre el 33-47%. 
Se han descrito en los últimos años otros factores de riesgo cardiometabólicos que 
pudieran estar involucrados en el desarrollo del SM y diabetes mellitus tipo 2, así como de 
riesgo cardiovascular. Poco se ha estudiado en pacientes con SOP, sin embargo parece 
existir una correlación entre bajos niveles de adiponectina, particularmente la de alto peso 
molecular y bajos niveles de apolipoproteína A1 con el desarrollo de factores de riesgo 
cardiovasculares. Asimismo, altos niveles séricos de Receptor soluble 1 del Factor de 
necrosis tumoral (sTNFR1), Interleucina 6 (Il-6), Proteína C reactiva Ultrasensible (PCR 
Ultrasensible), hiperlipoproteinemia B e hiperinsulinemia se relacionan con riesgo cardio-
metabólico aumentado (15,16,17,18) en este grupo de pacientes. 
Por otro lado, se ha descrito también la participación de otros marcadores tempranos 
de riesgo cardiovascular como la molécula de adhesión intracelular soluble tipo 1 (sICAM-
1), la molécula vascular de adhesión (sVCAM-1), y la molécula de adhesión a leucocitos 
endoteliales tipo 1, sE-selectina. Estas moléculas pueden reflejar un bajo grado de 
inflamación crónica del endotelio, sin embargo se ha demostrado que el efecto acumulativo 
a largo plazo puede ser causa de enfermedad coronaria y diabetes mellitus tipo 2. 
(19,20,21,22,23,24,25). 
La fijación de monocitos y linfocitos a las células endoteliales, presentes al inicio 
del proceso de aterosclerosis, es motivada por las moléculas solubles de adhesión celular 
(sCAM) (26), con la interacción de la integrina en la superficie de leucocitos con la 
molécula 1 de adhesión intercelular (ICAM-1), molécula vascular de adhesión 1 (VCAM-
1), y selectinas en el endotelio (27), perdiendo sus características protectoras y permitiendo 
la acción sin oposición de factores aterogénicos en la pared del vaso, este endotelio 
disfuncional es un promotor importante de aterosclerosis. Después de la trasmigración en la 
pared de vaso, los leucocitos lanzan varias moléculas bioactivas, que inician el desarrollo 
de los depósitos del lípido y de los adipositos, así como la proliferación de las células del 
músculo liso (28). 
 
 8 
Nash y col (29) demostraron que las concentraciones de ICAM-1 y VCAM-1 son 
mayores en los niños que los adultos sanos. Ohta y col (30) encontraron una correlación 
negativa entre la edad de los pacientes y la concentración de las moléculas adhesión. 
Elhadd y col (31) también demostraron un aumento de sICAM-1 y sE selectina en los niños 
con diabetes tipo 1. Glownska y col (32) demostraron la presencia de concentraciones 
elevadas de moléculas adhesión y E selectina en niños y adolescentes con obesidad, 
hipertensión y diabetes. 
Hay una correlación positiva entre la concentración de apolipoproteina B y sICAM-
1. Por lo tanto, es posible que el metabolismo lipídico anormal pueda conducir a la 
activación del endotelio. Ferri y col (33) demostraron que hay elevación de las 
concentraciones de sVCAM-1, sICAM-1 y E selectina en adultos obesos comparados con 
los sanos. Así mismo seha observado una reducción significativa en las concentraciones de 
las moléculas de adhesión después de 12 semanas con una dieta baja en calorías. Existen 
escasos estudios publicados en relación al comportamiento de estas moléculas en mujeres 
con SOP, sin embargo se ha sugerido elevación particularmente de sICAM-1 y sE-selectina 
en mujeres adultas jóvenes con este complejo caracterizado por resistencia a la insulina e 
hiperandrogenismo (34). Por otro lado se ha recientemente descrito en un grupo de mujeres 
con SOP que el inhibidor de la oxido sintetasa, ditemilarginina asimétrica (ADMA) se 
eleva en forma significativa independientemente del factor obesidad (35). Clásicamente el 
Oxido Nítrico (ON) inhibe muchos de los procesos proaterogénicos, incluidos la 
proliferación del músculo liso, la adhesión de plaquetas y monocitos, la producción de 
citocinas inflamatorias y la agregación plaquetaria, por lo que es un factor antiaterogénico 
por excelencia. 
El aumento del nivel de la ADMA en la disfunción endotelial se ha observado en 
otras situaciones patológicas como la diabetes mellitus (36,37,38), hipercolesterolemia 
(39,40), hipertrigliceridemia (41-42) la hipertensión (43), la enfermedad vascular (44), 
aterosclerosis (45) la trombosis (46), entre otras. Se demostró que el nivel aumentado de la 
ADMA en el plasma está asociado con las condiciones relacionadas con el síndrome 
resistencia a la insulina (47,48,49). Considerando la anormalidad metabólica en las 
pacientes con SOP, la ADMA puede ser un factor importante en la disfunción endotelial y 
en el riesgo cardiovascular.
 
 Por otra parte, existen evidencias de que la ADMA desempeña 
 9 
un papel como modulador endógeno de la actividad de NOS. La inhibición de la actividad 
de la dimetilarginina-dimetilaminohidrolasa (DDAH) puede elevar el nivel de la ADMA y 
causar la vasoconstricción de los anillos arteriales in Vitro (50,51). Recientemente se 
demostró que la ADMA puede elevar significativamente la presión arterial y la resistencia 
vascular, reducir la frecuencia cardiaca y disminuir la respuesta vascular al ejercicio (52). 
 
Por lo tanto, muchos estudios proporcionan las evidencias suficientes de que la ADMA 
modula la actividad de la ON sintetasa endotelial. Además, otras evidencias también 
sugieren que la modificación pequeña de la concentración de ADMA puede afectar 
significativamente la producción del ON vascular, el tono vascular, y la resistencia vascular 
sistémica. Es por esto que la ADMA podría ser utilizado como un nuevo marcador de 
disfunción endotelial en adolescentes con SOP. Es importante sin embargo mencionar que 
es poca la serie de artículos publicados en relación a esta patología. Demirel y col han 
propuesto que los niveles de ADMA encontrados en adolescentes con SOP es similar a la 
encontrada en controles sanos, por lo que la poca evidencia demuestra controversia (53). 
La disfunción endotelial se considera como un evento prematuro en el desarrollo de 
cambios estructurales en la pared de los vasos sanguíneos relacionados con el proceso de 
aterosclerosis. Asímismo se ha demostrado que la preservación de los mecanismos 
vasodilatadores en el endotelio previenen el desarrollo subsecuente de eventos 
cardiovasculares adversos (54). Recientemente se ha estandarizado la utilización de 
métodos no invasivos como la respuesta de vasodilatación mediante incremento del flujo 
sanguíneo en la arteria braquial para evaluar el estado de vasodilatación del endotelio 
fundamentalmente mediado por oxido nítrico y que correlaciona fuertemente con métodos 
invasivo que evalúan función endotelial coronaria y la presencia de aterosclerosis a este 
nivel (55,56). La medición del grosor de la íntima media de la carótida común determinada 
por ultrasonido se ha descrito como un marcador inherente de riesgo aterosclerótico. 
Resultados vertidos por el estudio de Finns demuestran que la exposición a los factores de 
riesgo cardiometabólicos tales como niveles elevados de colesterol-LDL, 
hipertrigliceridemia, indice de masa corporal elevado, niveles anormalmente elevados de 
presión arterial sistólica y el tabaquismo en edades tan tempranas como la peripubertad, 
predicen el engrosamiento de la intima carotídea y riesgo aterosclerótico en la tercera 
década de la vida (57). Las pacientes con SOP representan un grupo de riesgo para el 
 10 
desarrollo de aterosclerosis prematura ya que se describe hiperinsulinismo e 
hiperandrogenismo desde etapas tempranas prepuberales, particularmente en aquellas que 
han mostrado un peso bajo al nacer y un crecimiento de recuperación exagerado en el 
primer año de vida, que suele acompañarse de dislipidemia y resistencia a la insulina.
 
La metformina es una biguanida con efecto fundamentalmente sensibilizador de la 
insulina que se utiliza como fármaco de primera línea en el tratamiento de la diabetes 
mellitus tipo 2 en niños y adolescentes y en los estados prediabéticos (58,59,60). Otros 
efectos propuestos en revisiones sistemáticas sugieren que el metformin tiene impacto 
positivo sobre la pérdida de peso y disminución de la grasa abdominal, así como la mejoría 
de parámetros metabólicos como insulinemia, dislipidemia e hiperglucemia en adolescentes 
tratados (60). Un meta-análisis publicado por Salpeter y col donde se recluta un total de 31 
estudios que incluyen un total de 4570 participantes y en el cual se evalúa el efecto de 
metformina en personas con riesgo elevado de desarrollo de diabetes mellitus tipo 2 
concluye que la incidencia de nuevos casos de diabetes se reduce en un 40% (OR 0.6; IC, 
0.5-0.8) con una disminución del riesgo absoluto del 6% (IC 4-8) en un tiempo promedio 
de seguimiento de 1.8 años (61). Existe una amplia experiencia con el uso de metformina 
en los últimos 50 años con un amplio margen de seguridad y eficacia. Los principales 
efectos adversos descritos son molestias gastrointestinales como náusea, dolor abdominal y 
diarrea los cuales suelen ser transitorios. La acidosis láctica ha sido descrita, sin embargo 
un meta-análisis que reporta la experiencia en 48,000 pacientes tratados por año no reporta 
un solo caso de esta complicación (62). Resultados semejantes han sido reportados en 
adolescentes y niños tratados con este fármaco (60). Numerosos estudios han asimismo 
demostrado la utilidad de metformina en pacientes adolescentes con SOP ya que mejora la 
resistencia a la insulina, disminuye el hiperandrogenismo (ovárico y adrenal), incrementa 
los niveles de proteína transportadora de hormonas sexuales (SHBG), mejora el perfil 
lipídico (disminuye triglicéridos, aumenta HDL colesterol), mejora la oligoanovulación 
restableciendo en muchos casos los ciclos menstruales además de disminuir el hirsutismo 
(63,64,65,66,67). Por otro lado algunos escasos estudios han comenzado a surgir donde se 
evalúan las modificaciones de citocinas proinflamatorias y de las moléculas de daño 
endotelial las cuales al parecer mejoran también con el uso de metformina, particularmente 
s-VCAM-1(34). También se ha sugerido la reducción de ADMA posterior a 3 meses de 
 11 
tratamiento con este fármaco (35). Las dosis propuestas en los diversos trabajos oscilan 
entre dosis bajas del rango de 500mg/día a dosis elevadas de 2250mg/día; en realidad no 
existe un consenso a este respecto. 
De tal forma que las mujeres con SOP muestran un espectro de anormalidades que 
condicionan factores de riesgo independientes para el desarrollo de enfermedad 
cardiovascular y diabetes en etapas tempranas de la vida. Particularmente la resistencia a la 
insulina, la obesidad y el hiperandrogenismo predisponen a un acumulo ectópico de grasa 
visceral con la consiguiente producción de citocinas proinflamatorias. Ibañez y col han 
descrito en sus múltiples trabajos la gama de manifestaciones clinicas que el SOP puede 
manifestar en las diversas etapas de la vida de una mujer que laponen en riesgo 
cardiometabólico inminente desde sus primeros años de vida (67). 
 
 
 12 
 
MARCO TEORICO 
 
En distintos estudios se ha visto que las pacientes con SOP tienen mayor riesgo 
cardio-metabólico, comparado con la población general (4,5), por lo que un tratamiento 
oportuno pudiera retrasar la aparición de dichas complicaciones o incluso disminuir su 
frecuencia. La metformina ha probado ser útil en el manejo del SOP, mejorando el 
hiperandrogenismo, el perfil lipídico y la anovulación, entre otras cosas. Algunos estudios 
han comenzado a evaluar su efecto en las citocinas proinflamatorias y en las moléculas de 
daño endotelial en este tipo de pacientes (20,21). 
Se ha estudiado el comportamiento de distintos factores e interleucinas, así como 
adiponectina en estas pacientes, relacionándose con incremento del riesgo cardiometabólico 
(8,9,10). Por otro lado, se ha descrito también la participación de otros marcadores 
tempranos de riesgo cardiovascular como sICAM-1, sVCAM-1 y sE-selectina. Estas 
moléculas pueden reflejar un bajo grado de inflamación crónica del endotelio (11-20). 
Existen escasos estudios publicados en relación al comportamiento de estas 
moléculas en mujeres con SOP, sin embargo se ha sugerido elevación particularmente de 
sICAM-1 y sE-selectina en mujeres adultas jóvenes con este complejo caracterizado por 
resistencia a la insulina e hiperandrogenismo (20). Por otro lado se ha recientemente 
descrito en un grupo de mujeres con SOP que el inhibidor de la oxido sintetasa, 
dimetilarginina asimétrica (ADMA) se eleva en forma significativa independientemente del 
factor obesidad (21), siendo esta una molécula que se ha relacionado con aumento de la 
aterogénesis por varias vías (22-24). 
Se han realizado algunos estudios para ver el comportamiento de la función 
endotelial con distintos tratamientos. En algunos de ellos se han medido moléculas de 
adhesión endotelial, y en otros se ha determinado la función endotelial por medio de 
ultrasonido carotídeo y/o braquial. El estudio de Orio, et al (74), es de los primeros estudios 
publicados, con el uso de metformina. Ellos estudiaron a 30 mujeres adultas con SOP, no 
obesas, con edad promedio de 22.8 ± 2.5 años. Después de 6 meses de tratamiento con 
1.7gramos diarios de metformina se vio una disminución significativa del diámetro de la 
 13 
arteria braquial y del diámetro después de hiperemia reactiva, así como de la intima media 
carotídea y niveles de endotelina-1. Ellos observaron un aumento significativo en la 
dilatación mediada por flujo. Estos datos apoyan la mejoría tanto estructural como 
funcional del endotelio vascular con dicho fármaco. En este estudio no queda muy claro si 
la mejoría es secundaria a la mejoría de la resistencia a la insulina o si es secundaria a la 
disminución del hiperandrogenismo, ya que el medicamento tuvo ambos efectos. 
En el 2006 se publicó otro estudio por Diamanti-Kandarakis, et al (73), en donde se 
estudió el efecto de la metformina en distintas moléculas de adhesión endotelial. Se 
estudiaron 22 mujeres adultas con SOP a las cuales se les dio tratamiento con 1.7gramos de 
metformina diariamente. Hubo una disminución significativa en los niveles de s-VCAM y 
de proteína C reactiva ultrasensible, que fue independiente del IMC, sin embargo no hubo 
diferencia en los niveles de s-ICAM ni de sE-selectina. 
Lowenstein et al (75) publicaron un estudio en el 2007 en donde midieron la 
función endotelial en pacientes sanas comparadas con pacientes con SOP, encoentrando 
mayor disfunción endotelial en el segundo grupo. Posteriormente evaluaron la función 
endotelial en 18 pacientes adultas con SOP después de 3 meses de tratamiento con 1.7g de 
metrformina diaria. No encontraron diferencias significativas después del tratamiento, 
atribuyéndolo a un periodo corto de tratamiento. 
Romualdi, et al (76) publicó en el 2008 un estudio en 13 pacientes adultas de 24.6 
±4.4 años con SOP, a las cuales se les administró 1gramo de metformina por día por 6 
meses, y en las cuales se midió el diámetro basal de arterial braquial y su dilatación en 
respuesta al flujo y a los nitratos. Encontraron un aumento significativo del diámetro en 
reposo después de 6 meses de tratamiento, así como un aumento del diámetro posterior a la 
dilatación mediada por flujo. No hubo cambio en la dilatación mediada por nitratos. En este 
estudio los cambios encontrados se atribuyen directamente al efecto de la metformina en la 
disminución de andrógenos (testosterona) que hubo, ya que las pacientes eran 
normoinsulinémicas y con respuesta normal a una carga de glucosa. Se planteó también la 
posibilidad de que la metformina tuviera una acción directa sobre el endotelio, 
independiente del efecto sobre la resistencia a la insulina y la disminución de producción 
androgénica. 
 14 
En pacientes adolescentes con SOP se ha utilizado tratamiento con metformina. En 
ellos se ha documentado mejoría de varios parámentros como regularidad de ciclos 
menstruales, disminución de andrógenos y mejoría del peso (77). Incluso se ha asociado a 
otros tratamientos, como modificaciones del estilo de vida, anticonceptivos orales o 
antiandrógenos, encontrando que ofrece beneficios adicionales, reduciendo la adiposidad 
abdominal, aumentando c-HDL y disminuyendo aun más los niveles de andrógeno, o 
mejorando los niveles de adiponectina (78,79). No existen estudios en donde se valoren los 
niveles de moléculas de adhesión en estas pacientes y cómo se comportan con el 
tratamiento con metformina. 
En cuanto al comportamiento del ADMA en pacientes con SOP, existen varias 
publicaciones con resultados variables. Heutling et al (80), publicó los resultados de un 
estudio en mujeres adultas encontrándo los niveles de ADMA más elevados en las 
pacientes con SOP que en sus contrapartes sanas (0.57 ± 0.15 vs 0.50 ± 0.11, p=0.024). A 
21 pacientes con SOP les dio metformina posteriormente, observando una disminución 
significativa en los niveles con respecto a los basales (0.53 ± 0.06 vs 0.46 ± 0.09, p=0.013), 
el cual no se correlacionó a cambios en el IMC o con los parámentros metabólicos. La 
mayor influencia en los niveles de ADMA fue la resistencia a la insulina. 
Pamuk, et al (81), estudiaron pacientes con SOP y pacientes sanas de 18-35 años 
sin encontrar diferencias en los niveles de ADMA ni en el grosor de la íntima media 
carotídea entre los grupos. 
En cuanto a pacientes adolescentes, Demirel et al (56), publicaron sus resultados en 
donde no encontraron diferencias en ADMA ni LDL oxidadas entre el grupo de niñas con 
SOP obesas, niñas con SOP eutróficas y niñas control sanas. Este es de los pocos estudios 
que aborda el comportamiento molecular en estas pacientes. Podemos ver que existe muy 
poca evidencia científica del comportamiento de estas moléculas y del endotelio en 
pacientes adolescentes, y cómo se modificarán con el tratamiento a base de metformina, el 
cual ha sido efectivo en múltiples aspectos de dicha enfermedad. 
 
 
 15 
 
 
PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA 
 
 
Las mujeres con SOP muestran un espectro de anormalidades que representan 
factores de riesgo independientes para el desarrollo de enfermedad cardiovascular y 
diabetes. Particularmente la resistencia a la insulina, la obesidad y el hiperandrogenismo 
predisponen a un acumulo ectópico de grasa visceral con la consiguiente producción de 
citocinas proinflamatorias que inducen o agravan el fenómeno de insulinoresistencia. El 
hiperandrogenismo condiciona además cambios en la vasculatura endotelial. La activación 
de moléculas de adhesión celular sE-Selectina, sICAM-1 y de ADMA están relacionadas 
con daño endotelial, aterosclerosis e hipertensión arterial. 
La metformina es el tratamiento de elección en pacientes con SOP, sin embargo 
poco se ha estudiado del efecto que tiene en la producción de moléculas de adhesión y el 
impactoen la prevención del daño cardiovascular. Los estudios existentes son en mujeres 
adultas, y los resultados parecen mejorar el funcionamiento endotelial y disminuir las 
moléculas de adhesión endotelial. Todos estos estudios son en pocas pacientes (n=13-40) y 
algunos evalúan función endotelial por Doppler carotídeo, sin determinación de moléculas 
de adhesión, y otros si las avalúan, pero sin valorar la función endotelial por Doppler. 
Existe información muy limitada acerca del comportamiento de dichas moléculas y 
su relación con la función endotelial en pacientes adolescentes con SOP. Las adolescentes 
con SOP son habitualmente obesas y tienen resistencia a la insulina, lo cual incrementa aún 
más el riesgo de enfermedad cardiovascular. Resulta indispensable evaluar las 
concentraciones de las moléculas de adhesión en pacientes con SOP y ver que 
comportamiento tienen con tratamiento a base de metformina. 
 16 
 
 
JUSTIFICACION 
 
El SOP se detecta habitualmente en la etapa adulta por problemas de infertilidad, 
sin embargo las primeras manifestaciones clínicas y complicaciones cardiometabólicas se 
manifiestan desde las etapas tempranas de la adolescencia e incluso algunas en la etapa 
premenárquica Estas pacientes tienen riesgo de desarrollar enfermedad cardiovascular 
temprana, por lo que la detección oportuna de marcadores de daño endotelial y la 
intervención farmacológica temprana pueden disminuir la morbimortalidad. 
La metformina tiene efectos benéficos sobre la resistencia a la insulina, el estado 
inflamatorio y los componentes del Síndrome metabólico, sin embargo poco se ha descrito 
en cuanto a su efecto sobre la función endotelial y su potencial contribución a la 
disminución del daño endotelial que podría reflejarse en una disminución de la producción 
de las moléculas de adhesión. 
Por todo ello proponemos la realización de un estudio para evaluar la expresión de 
las moléculas de adhesión en adolescentes con SOP y, posteriormente, valorar el efecto del 
tratamiento con metformina sobre la función endotelial en adolescentes con SOP. 
 
 
 17 
 
OBJETIVOS 
 
 
GENERAL 
Analizar si existen modificaciones de las moléculas de adhesión (sE-Selectina y s-ICAM) 
y en los niveles de ADMA, en un grupo de pacientes adolescentes con SOP al cabo de 6 
meses de tratamiento con metformina a 1g/día. 
 
 
 
PARTICULAR 
Evaluar si existen diferencias en la actividad del endotelio mediante ultrasonido Doppler de 
arteria carotídea antes y después de 6 meses de tratamiento con metformina a dosis de 1g/ 
día. 
 
Analizar si estos cambios se asocian con las concentraciones séricas de s-ICAM-1, sE-
Selectina y ADMA . 
 
 18 
 
HIPOTESIS 
 
El tratamiento con 1g de metformina al día por un lapso de 6 meses disminuye hasta en un 
45% las concentraciones séricas de s-ICAM-1, sE-Selectina y ADMA en adolescentes con 
SOP. 
 
Existe mejoría hasta de un 30% en la función del endotelio vascular evaluada mediante 
ultrasonido Doppler carotídeo en adolescentes con SOP posterior a 6 meses de tratamiento 
con 1g de metformina al día. 
 
 
 19 
METODOLOGIA 
 
Diseño del estudio: Ensayo clínico de antes y después (cuasi-experimento, prospectivo). 
Las pacientes serán sus propios controles antes y después de la maniobra (administración 
de metformina a 1g/día por 6 meses). 
 
Población: Pacientes del sexo femenino que acudan a las Clínicas de Endocrinología y 
Medicina del Adolescente del Hospital Infantil de México con diagnóstico de SOP. 
Se realizará muestreo consecutivo por conveniencia de pacientes del sexo femenino 
que acuden de manera regular a las Clínicas de Endocrinología Pediátrica y Adolescentes 
del Hospital Infantil de México. El motivo principal de consulta es generalmente obesidad, 
acantosis, hirsutismo e irregularidades menstruales. Las pacientes serán incluidas en forma 
consecutiva siempre y cuando cumplan con los criterios de inclusión de SOP (ver criterios 
de inclusión). 
 
Criterios de inclusión: 
1. Pacientes del sexo femenino que acudan a las Clínicas de Endocrinología y 
Medicina del Adolescente del Hospital Infantil de México por oligomenorrea, 
hirsutismo, acné, obesidad y resistencia a la insulina. 
2. Edad de 12-18 años. 
3. Que hayan cumplido por lo menos 2 años de haber manifestado la menarca. 
4. Estadio puberal III a V. 
5. Pacientes que cumplan con los 3 criterios propuestos por el NIH de SOP: 
o Oligomenorrea. 
o Datos clínicos o hallazgos bioquímicos de hiperandrogenismo definido por 
uno de los siguientes: a) Hirsutismo basado en la Escala de Ferriman 
Gallwey con un puntaje mayor a 8, b) acné facial o corporal que requiera 
tratamiento por dermatólogo o c) alopecia de tipo androgénico, d) 
Androstenediona, Testosterona o testosterona libre que se encuentren por 
 20 
arriba de la Pc 95 ajustado para la edad y estadio de desarrollo sexual de 
Tanner. 
o Poliquistosis ovárica: ovarios normales con por lo menos 10 micorquistes de 
2-8mm de diámetro, u ovarios grandes (>10cc). 
o Ausencia de otras patologías demostrables. 
6. Función hepática normal y niveles de lactato en sangre venosa menores de 2 
nmol/L, pacientes con función renal normal (creatinina <1.2 mg/dL). 
7. Hoja de consentimiento y asentimiento informado firmadas. 
 
Criterios de exclusión: 
1. Pacientes con Hiperplasia Adrenal Congénita, Síndrome de Cushing, tumores 
productores de andrógenos, disfunción tiroidea, hipogonadismo hipogonadotrópico, 
falla ovárica prematura, hiperprolactinemia y administración exógena de 
andrógenos. 
2. Portadores de enfermedades crónicas (diabetes mellitus, artritis reumatoide, lupus 
eritematoso sistémico, etc). 
3. Reciban tratamiento farmacológico con medicamentos antihipertensivos, 
hipolipemiantes o sensibilizadores de la acción de insulina (biguanidas). 
 
Criterios de eliminación: 
1. Pacientes que no completen el seguimiento clínico durante el periodo de 
administración de metformina. 
2. Pacientes que no tengan buen apego al tratamiento (>80%). 
3. Pacientes que desarrollen alguna complicación no tolerable del tratamiento con 
metformina. 
4. Pacientes que decidan suspender tratamiento. 
 
 
 
 21 
Tamaño de la muestra: El tamaño de la muestra fue calculado en base a los antecedentes 
del estudio de Kandarakis y cols
 73 
 utilizando la siguiente fórmula para ensayos clínicos de 
antes y después para la variable s-ICAM-1: 
 
 
 
 
 
 n= 7.849 + 1.96 = 37 
 0.22 2 
 
Agregando un 20% de pérdidas, se requieren un total de 45 pacientes para la realización del 
estudio. Se realizó además un cálculo de muestra para otras variables de resultado, con un 
resultado para sE-Selectina de una n de 29. Se decidió tomar el mayor tamaño de muestra 
(n=45). 
 
 
Desarrollo del ensayo 
A todas las adolescentes con SOP se les realizó una evaluación completa con: 
historia clínica (incluyendo antecedentes heredo-familiares y personales patológicos), 
antropometría (peso, talla, índice de masa corporal, circunferencia de cintura y tensión 
arterial) y examen físico completo. También se determinaron de las concentraciones de 
andrógenos séricos (testosterona, androstenediona, DHEA-S), parámetros metabólicos 
(glucosa, insulina, curva de tolerancia a la glucosa, perfil lipídico, cálculo de HOMA y 
QUICKI), presencia de síndrome metabólico, índices de resistencia a la insulina y 
moléculas de adhesión (E-selectina y s-ICAM), y de ADMA. 
Se hizo una evaluación de la función endotelial mediante ultrasonido Doppler de 
alta resolución a nivel carotídeo. Se realizó un ultrasonido extracraneal de ambas carótidas 
a nivel de la carótida común mediante ultrasonografía B-modal de alta resolución y 
ultrasonografía doppler con la finalidad de determinar en la pared posterior del vaso el 
grosor de la intimamedia (distancia entre el borde del eco luminal a primera línea brillante) 
y el borde del eco de la adventicia media (segunda línea luminosa). El grosor de la pared 
anterior se mide como la distancia entre el borde de salida de la primera línea brillante y el 
borde de salida de la segunda línea brillante. Se evaluará también la presencia de placas 
 
 
 2
2
2
2/21


 ZZZ
n 



 22 
ateroscleróticas en estos vasos. El estudio se realizó por personal experimentado (una 
misma persona realizó todos) y sin conocer las características clínicas de las pacientes. 
 Se determinó la función tiroidea en todas las pacientes para descartar 
hipotiroidismo, así como niveles de prolactina para descartarla como causa de oligo-
amenorrea. También se determinó el nivel de 17-hidroxiprogesterona, para descartar 
hiperplasia suprarrenal congénita como causa del cuadro de hiperandrogenismo. 
Posterior a 3 y 6 meses de tratamiento con 1g/día de metformina se evaluaron los 
cambios, midiendo todos los parámetros anteriormente descritos en dichas fechas. 
Se evaluó también la asociación de las concentraciones de las moléculas de 
adhesión con los cambios en la función endotelial después del tratamiento. 
 
 
Definición de variables: 
VARIABLES DEPENDIENTES 
Niveles séricos de s-ICAM-1, sE-Selectina y ADMA 
Cambios en el grosor de la íntima media 
 
VARIABLE INDEPENDIENTE 
Tratamiento con Metformina 
 
Definición operacional de variables: 
 
1. Peso: Se determinara mediante báscula de pie, con el paciente en el centro de la 
plataforma de báscula distribuyendo el peso por igual en ambas piernas. La medida 
se realiza con el paciente en ropa interior y sin zapatos y se aproximará a la décima 
de kilogramo más próxima. 
Escala de medición: cuantitativa, continua. Unidad de medición: kilogramos 
 
2. Talla: Se colocará a la adolescente descalza, con los talones juntos y apoyados en 
el tope posterior del estadiómetro. Se colocará la cabeza de la adolescente en el 
plano de Frankfurt y se realiza una tracción de la cabeza a nivel de las apófisis 
 23 
mastoides. Se descenderá la plataforma horizontal del estadiómetro hasta contactar 
con la cabeza de la adolescente. Se obtendrá la talla máxima y se ajustará al 
centímetro más próximo. 
Escala de medición: cuantitativa, continua. Unidad de medición: metros. 
 
3. Índice de masa corporal (IMC): Se calculará utilizando la fórmula de Quetelet. 
IMC = peso (kg) /altura (m
2
) 
Escala de medición: cuantitativa, continua 
 
4. Circunferencia de cintura: Será obtenida a la mitad de la distancia entre la décima 
costilla y la cresta iliaca, con el paciente en posición erecta, al final de una 
espiración normal. Se utilizará una cinta métrica flexible como instrumento de 
medición (precisión de 1 mm). Se ajustará al centímetro más próximo. 
Escala de medición: cuantitativa, continua. Unidad de medición: centímetros 
 
5. Circunferencia de cadera: Se medirá a nivel de trocánter mayor utilizando una 
cinta métrica flexible como instrumento de medición (precisión de 1 mm). Se 
ajustará al centímetro más próximo. 
Escala de medición: cuantitativa, continua. Unidad de medición: centímetros. 
 
6. Índice Cintura-Cadera: Es la relación entre la medida de la cintura y la medida de 
la cadera. 
 ICC = medida cintura (cm.) / medida de la cadera (cm.) 
Escala de medición: cuantitativa, continua. 
 
7. Índice Cintura-Talla: Es la relación entre la medida de la citura y la medida de la 
talla. 
ICT= medida cintura (cm) / medida de talla (cm) 
Escala de medición: cuantitativa, continua. 
 
 24 
8. Tensión arterial: Se determinará con el paciente sentado, en reposo durante 5 
minutos. Con un esfigmomanómetro calibrado y con un brazalete que cubra los 2/3 
del brazo derecho, se realizaran tres mediciones con un intervalo de 5 minutos entre 
cada una, promediándose los valores de las dos últimas tomas. 
Escala de medición: cuantitativa, continua. Unidad de medición: mm / Hg. 
 
9. Glucosa: Será determinada mediante espectofotometría con técnica bicromática de 
punto final, con un equipo de Dimensión XL. 
Escala de medición: cuantitativa, continua. Unidad de medición: mg/dl 
 
10. Insulina: Concentración sérica de insulina determinada mediante quimio-
luminiscencia con analizador Inmulite. 
Escala de medición: cuantitativa, continua. Unidad de medición: uU /ml. 
 
11. Colesterol HDL (C-HDL): Cantidad de colesterol en las lipoproteínas de alta 
densidad, determinado mediante espectofotometría con técnica policromática de 
punto final (452, 540, 700 nm). 
Escala de medición: cuantitativa, continua. Unidad de medición: mg /dl. 
 
12. Colesterol LDL (C-LDL): Será calculado mediante la fórmula de Friedewald 
modificada por De Long.
50
 
Escala de medición: cuantitativa, continua. Unidad de medición: mg /dl. 
 
13. Triglicéridos: Será determinado mediante espectofotometría con técnica cinética 
bicromática (340,383 nm). 
Escala de medición: cuantitativa, continua. Unidad de medición: mg /dl. 
 
14. HOMA IR: Modelo homeostático para el estudio de resistencia a la insulina. Está 
basado en los niveles de glucosa e insulina en ayuno.
51
 
HOMA IR = Glucosa en ayuno (nmol/L) x Insulina en ayuno (μU/ml)/ 22.5. 
Escala de medición: cuantitativa, continua. 
 25 
 
15. QUICKI: Índice para la medición de sensibilidad a insulina, cuyo valor disminuye 
al aumentar la resistencia a la insulina. Se calculará de acuerdo a la fórmula: 
QUICKI = 1/ log [insulina ayuno (mU/ml)] + log [ glucosa ayuno (mg/dl)] 
Escala de medición: nominal, dicotómica. 
 
16. Relación glucosa/insulina de ayuno: Indice para medición de sensibilidad a la 
insulina. Se calcula de acuerdo a la fórmula(16) 
Relación Glucosa /Insulina = glucosa ayuno (mg/dl) 
 insulina ayuno (mUI/L) 
 Escala de medición: cuantitativa, continua. 
 
17. Testosterona total: Concentración sérica de testosterona total determinada 
mediante quimio-luminiscencia con analizador Inmulite. 
Escala de medición: cuantitativa, continua. Unidad de medición: ng/dl. 
 
18. Androstenediona: Concentración sérica de androstenediona determinada mediante 
quimio-luminiscencia con analizador Inmulite. 
Escala de medición: cuantitativa, continua. Unidad de medición: ng /ml. 
 
19. DHEA-S: Concentración sérica de DHEA-S determinada mediante quimio-
luminiscencia con analizador Inmulite. 
Escala de medición: cuantitativa, continua. Unidad de medición: ug/dl. 
 
20. Tratamiento con metformina: Se administrará un sensibilizador de la acción de 
insulina de la familia de las biguanidas a dosis de 1gramo al día, administrando 500 
mg. antes del desayuno y antes de la cena. 
Escala de medición: nominal, dicotómica 
 
 26 
21. Apego al tratamiento: Se define como la evaluación de ingesta del medicamento 
administrado en cualquier ensayo clínico mediante supervisión estrecha, a través del 
conteo de tabletas sobrantes del blíster del medicamento. 
Se considera buen apego al tratamiento ingesta mayor o igual al 80% del total de 
las tabletas entregadas al paciente, mientras que mal apego al tratamiento como una 
ingesta < 80%. 
Escala de medición: nominal, dicotómica. 
 
22. Niveles séricos de s-ICAM-1: Se realizará la medición de la concentración sérica 
mediante método de ELISA. Marca Biosource KHS541. 
Escala de medición: cuantitativa continúa. Unidades de medición: ng/mL. 
 
23. Niveles séricos de sE-Selectina: Se realizará la medición de la concentración 
sérica mediante método de ELISA. Marca Biosource KHS2011 
Escala de medición: cuantitativa continúa. Unidades de medición: ng/mL 
 
24. Niveles séricos de ADMA: Las concentraciones de ADMA, L-arginina y SDMA 
en el plasma se determinarán por medio de cromatografía (HPLC, Perkin Elmer, 
Series 200) con detector fluorescente (Perkin Elmer, Series 200). Marca:Alexis 
Biochemicals (ALX-850-323-K101). 
Escala de Medición: cuantitativa continúa. Unidades de medición: μmol/L. 
 
25. Síndrome metabólico: El diagnóstico de síndrome metabólico se establecerá en 
base a la presencia de 3 o más de los de los siguientes criterios: 
- glucosa de ayuno >100mg/dL, 
- perímetro de cintura > Pc 90 para edad, sexo y grupo racial 
 - presión arterial sistólica > 130 y/o diastólica > 85, 
- hipertrigliceridemia > 150 mg/dL 
- HDL  50 mg/dL. 
Escala de medición: nominal dicotómica 
 
 27 
Análisis estadístico: 
Se realizará estadística descriptiva de las variables demográficas (media y 
desviación estándar, si la distribución es normal) 
Para evaluar el cambio en la concentración de las moléculas de adhesión y la 
función endotelial al inicio y al término del tratamiento con metformina, se realizará prueba 
de t de Student para muestras dependientes (al inicio y al término del tratamiento). 
Para analizar la asociación entre el tratamiento con metformin y el grosor de la 
íntima media carotídea y la concentración de moléculas de adhesión en pacientes con SOP 
se construirán modelos mediante análisis de regresión lineal múltiple. 
 
Consideraciones éticas: 
 
De acuerdo a la ley general de Salud de México se considera que este estudio tiene 
un riesgo mayor al mínimo ya que se administrará metformina. Sin embargo la utilización 
de este medicamento en adolescentes con SOP esta ampliamente sustentada en estudios 
clínicos que incluyen adolescentes. 
Por otro lado, los estudios bioquímicos y de gabinete que se realizarán se consideran 
en la evaluación rutinaria de adolescentes con SOP, por lo que estas no serán expuestas a 
ningún estudio experimental. La determinación de los marcadores de riesgo cardio-
metabólico incluidas las moléculas de adhesión se realizarán en una muestra de suero, de 
tal forma que la sangre se obtendrá en la misma venopunción que para los estudios de 
rutina. El estudio de ultrasonido se considera no invasivo y con riesgo mínimo. 
El investigador principal explicará ampliamente a los padres y pacientes los 
objetivos del estudio, enfatizando que no se esta realizando ningún estudio experimental 
que pueda poner en riesgo la integridad del paciente y que es su libre voluntad participar o 
no en la investigación. En todo momento se le hará saber al paciente que en el caso de no 
incluirse la calidad de la atención médica que se le ha brindado no se verá modificada. 
 
 
 28 
RESULTADOS 
 
Se estudiaron 15 pacientes adolescentes con SOP quienes cumplieron los criterio de 
inclusión establecidos. La media de edad fue de 17.2 años (12-23 años). 
 Dentro de las variables antropométricas, hubo una diferencia significativa en el peso 
de las pacientes, así como en el IMC (p<0.05), tanto a los 3 como a los 6 meses. También 
hubo diferencia significativa en la cintura a los 3 meses (p<0.05) y en el índice cintura/talla 
(p<0.05), sin embargo se mantuvo por encima de 0.5, indicando todavía obesidad central. 
En los demás parámetros como tensión arterial y puntuación de la escala de Feriman-
Gallwey no hubo diferencias (Tabla 1). 
Tabla 1. Comparación de medidas antropométricas 
Variable BASAL 3 MESES p 6 MESES p 
Peso (kg) 75.8 ± 16.01 74.7 ± 15.87 .031 73.83 ± 15.35 .006 
Talla (m) 1.59±0.06 1.59±0.06 .396 1.59±0.06 .180 
IMC (kg/m
2
) 30.1 ± 5.6 29.6 ± 5.9 .047 29.2 ± 5.7 .006 
Cintura (cm) 93.9 ± 10.9 91.4 ± 11.4 .024 90.0 ± 12.05 .067 
Indice 
cintura/talla 
0.59 ± 0.06 0.57 ± 0.07 .019 0.57 ± 0.08 .042 
TAS (mmHg) 103.2±8.7 106.4±9.9 .288 107.7±8.6 .073 
TAD (mmHg) 67.4±6.8 68.6±7.4 .486 65.7±6.9 .345 
Ferriman-Gallwey 14.09±5.84 15.00±5.55 .546 13.25±5.50 .104 
IMC: índice de masa corporal; TAS: tensión arterial sistólica; TAD: tensión arterial diastólica 
 
 29 
En los parámetros metabólicos no hay diferencia en glucosa sérica, niveles de 
colesterol total, c-HDL o c-LDL, así como en triglicéridos (Tabla 2.). Donde si hubo 
diferencia significativa fue en la insulina con respecto a la insulina basal, a pesar de que el 
nivel aumentó ligeramente a los 6 meses. Por esta disminución en insulina también hubo 
una diferencia significativa en el HOMA-IR, disminuyendo de 3.6 ± 2.42 a 2.01 ± 1.06 a 
los 3 meses (p=0.015). 
Tabla 2. Comparación de variables metabólicas en el grupo de SOP 
Variable BASAL 3 MESES P 6 MESES P 
Glucosa (mg/dl) 78.2±6.3 76.1±7.7 .413 79.0±9.3 .808 
Colesterol total 
mg(dl) 
173.6±33.7 168.4±31.4 .460 170.8±43.9 .713 
C- HDL (mg/dl) 48.3±18.1 49.2±18.4 .660 55.5±26.7 .056 
C-LDL (mg/dl) 111.4±27.8 103.5±18.4 .102 102.6±32.5 .412 
Trigliceridos 
(mg/dl) 
110.5±40.6 120.6±51.2 .452 118.9±57.8 .623 
Insulina (uU /ml) 19.04 ± 12.26 11.01 ± 6.48 .015 12.88 ± 10.12 .014 
HOMA 3.68 ± 2.42 2.01 ± 1.06 .015 2.56 ± 2.16 .024 
 
En cuanto a los andrógenos, no hubo diferencia significativa con el tratamiento a 
base de metformina (Tabla 3). Se puede ver que hay una tendencia a la disminución de la 
testosterona en estas pacientes, siendo la inicial de 58.4 ± 24.6 y a los 6 meses de 43.1 ± 
14.3, sin embargo no se alcanza una p significativa. 
 
 
 30 
 
Tabla 3. Comparación de variables hormonales en el grupo de SOP 
Variable BASAL 3 MESES P 6 MESES P 
Androstenediona 
ng /ml 
3.31±0.82 2.94±0.77 .155 2.96±1.38 .439 
Testosterona 
ng/dl 
58.4±24.6 48.8±28.6 .204 43.1±14.3 .107 
DHEA-S 
ug/dl 
240.7±74.2 239.6±97.9 .970 231.6±107.5 .780 
 
Las moléculas de adhesión (s-ICAM y sE-selectina) y los niveles de ADMA en 
estas pacientes no tuvieron ningún cambio significativo con el tratamiento farmacológico a 
los largo de 6 meses (Tabla 4). 
En cuanto a los parámetros ultrasonográficos no hubo diferencia significativa en el 
diámetro de la arteria carotídea ni en los flujos sistólicos o diastólicos (Tabla 5). En la 
única medición en donde hubo una diferencia significativa fue en el grosor mínimo de la 
íntima media posterior, tanto a los 3 como a los 6 meses de tratamiento (p≤0.05). 
Los valores medios basales del GIMc en las paredes anterior y posterior del vaso 
fueron mayores a los valores normales reportados para el grupo de menos de 30 años 
utilizando esta técnica (82). Aunque estos valores no mostraron diferencias significativas 
después de tres y seis meses de tratamiento, los valores medidos en la pared posterior se 
normalizaron al terminar el tratamiento. 
El grosor mínimo de la intima-media posterior fue de 0.35±0.13 mm que disminuyó 
significativamente después de 3 meses de tratamiento a 0.24±0.11 mm (p=0.05) y más aún 
al completar los 6 meses de tratamiento con metformina a 0.15±0.10 (p<0,05). 
Al no haber diferencia en las determinaciones de moléculas de adhesión con el 
tratamiento no existe correlación entre éstas y la disminución del grosor mínimo de la 
íntima-media en su parte posterior, que es el único parámetro que mostró diferencia 
después del tratamiento. 
 
 31 
 
Tabla 4. Comparación de moléculas de adhesión y ADMA 
Variable BASAL 3 MESES P 6 MESES P 
e-Selectina 
(ng/ml) 
131.4 ± 48.79 131.5 ± 41.07 .990 120.97 ± 53.3 .363 
sICAM 
(ng/ml) 
239.9 ± 48.58 216.32 ± 57.37 .189 217.23 ± 50.36 .239 
ADMA 
(mM/L) 
0.514 ± 0.128 0.496 ± 0.201 .688 0.554 ± 0.218 .455 
 
 
Tabla 5. Comparación de parámetros de Doppler carotídeo 
Variable BASAL 3 MESES P 6 MESES P 
Diámetro (mm) 0.64±0.05 0.62±0.06 .316 0.64±0.07 .745 
Flujo sistólico 60.4±42.4 62.4±19.9 .830 61.66±15.76 .705 
Flujo diastólico 9.71±10.74 6.92±6.95 .446 9.48±6.91 .673 
GIMA (mm) 0.60±0.10 0.61±0.15 .740 0.68±0.31 .397 
GIMA max 0.87±0.14 0.94±0.23 .427 1.02±0.34 .155 
GIMA min 0.36±0.12 0.36±0.15 .935 0.35±0.22 .497 
GIMP (mm) 0.54±0.15 0.44±0.12 .121 0.41±0.18 .328 
GIMP max 0.79±0.21 0.72±0.23 .430 0.68±0.29 .553 
GIMP min 0.35±0.13 0.24±0.11* .050 0.15±0.10* .043 
GIMA: grosor de íntima media anterior; GIMP: Grosor de íntima media posterior; min: mínimo; max: máximo.32 
DISCUSION 
En cuanto al tratamiento con metformina en adolecentes con SOP, nosotros 
observamos que tiene un efecto significativo en la reducción de peso, en disminución de la 
grasa abdominal (medida indirectamente por cintura e índice cintura-talla) y de niveles 
séricos de insulina, sin embargo no se encontraron diferencias en la expresión de moléculas 
endoteliales, s-ICAM y sE-selectina, ni en los niveles de ADMA, después de 6 meses, así 
como en la mayoría de los parámetros medidos por ultrasonido carotídeo. 
En cuanto a las variables antropométricas, tuvimos una disminución significativa 
del peso, del IMC, de la cintura y del índice cintura-talla. En el estudio realizado por 
Heutling et al (80), en adultas con SOP que recibieron metformina por 6 meses, ellos 
también observaron una disminución significativa del IMC después de 6 meses de 
tratamiento (32.8 ± 6.1 vs 31.4 ± 5.9, p=0.003). Ellos no observaron una diferencia 
significativa en el índice cintura-cadera, a diferencia de lo que encontramos nosotros, en 
donde sí hubo disminución de la cintura y del índice cintura-talla. Esta es una medida 
indirecta de la obesidad abdominal, y podemos inferir que la metformina, en nuestro 
estudio, mejoró este parámetro. En el estudio realizado por De Leo et al (77), en 
adolescentes con SOP, el tratamiento con metformina consiguió que el IMC de las 
participantes disminuyera de 25.5-27 a 21-24, y que se mantuviera en este rango 6 meses 
después de haber suspendido el tratamiento. Ellos no hacen ninguna referencia en su 
trabajo a ninguna medida de obesidad central. Hoeger et al (78), en cambio, no encontró 
ninguna diferencia en el IMC ni en la cintura de un grupo de adolescentes al comparar el 
uso de metformina versus placebo, e incluso de metformina asociada a anticonceptivos 
orales y cambios en el etilo de vida comparada con placebo. En el estudio publicado por 
Ibañez et al (79), se estudió a un grupo de adolescentes sin obesidad con SOP. En ellas se 
asoció metformina con flutamida a dosis bajas, y con esta combinación se observó una 
reducción de la grasa abdominal medida por DXA (dual-energy X-ray absorptiometry) de 
6.1 ± 0.5 a 4.6 ± 0.6 kg, con una p<0.0001. Ellos encontraron que este cambio en la 
composición corporal iba ligado al comportamiento de las adipocinas, más que al de los 
andrógenos “clásicos”. 
En cuanto a los parámetros metabólicos, en nuestro estudio solo hubo diferencia 
significativa en los niveles de insulina y de HOMA. En muchos otros estudios los efectos 
 33 
encoentrados han sido muy variables. En algunos no se encontró ninguna diferencia 
significativa en niveles de insulina, ni perfil lípidico o glucosa (76,80), mientras que en 
otros han encontrado algunos cambios en niveles de triglicéridos y glucosa de ayuno (78). 
El otro estudio que encontró mejoría en los niveles de insulina, es el de Orio et al (74), sin 
embargo ellos también encontraron mejoría en la relación glucosa-insulina, así como en los 
niveles de LDL y de HDL, a diferencia de nosotros, que no encontramos modificación en 
lípidos. 
Llama la atención en nuestras pacientes, que no hayamos observado ningún cambio 
significativo en los niveles de andrógenos, sin embargo si se logra observar cierta tendencia 
en los niveles de testosterona a ir disminuyendo (basal de 58.4 ± 24.6, a los 3 meses de 48.8 
± 28.6 y a los 6 meses de 43.1 ± 14.3ng /dL (p=0.107). Es probable que la muestra 
pequeña de nuestros pacientes no nos permita observar una disminución significativa. En 
la mayoría de los estudios con metformina se reporta reducción de testosterona y de otras 
hormonas como testosterona libre, androstenediona, DHEA-S (77,80), a pesar de que 
también existen publicaciones sin cambio (74, 78). En el estudio de Hoeger (78) cuando 
sólo se uso metformina no hubo cambio, sin embargo cuando este medicamento se asoció a 
un anticonceptivo oral y a cambios en el estilo de vida, tuvo disminución significativa 
comparada con placebo (p<0.05). 
 Los niveles de s-ICAM y sE-selectina no mostraron diferencia significativa con el 
tratamiento. Esto concuerda con lo encontrado por Diamanti-Kandarakis, et al, en donde 
encontraron que los niveles de estas dos moléculas no se modificaban con el tratamiento a 
base de metformina en pacientes adultas, sin embargo, ellos si encontraron una disminución 
significativa en los niveles de s-VCAM y de proteína C reactiva ultrasensible (PCR). Ellos 
reportaron una correlación positiva entre la PCR y los niveles de testosterona, aunque muy 
limítrofes (r=0.2, p=0.04). Sin embargo tanto los niveles de PCR como los de ICAM y E-
selectina tuvieron una correlación positiva mayor (0.32-0.49) con el IMC y con una 
p=0.001, lo cual pudiera estar indicando que tienen una relación más directa con el factor 
de obesidad que con el del hiperandrogenismo, o que tal vez estos dos factores se sumen 
para dar un efecto todavía mayor en este tipo de pacientes. Esto difiere un poco de lo 
reportado por Caballero et al (83), sin embargo hay que tomar en cuenta que en este trabajo 
se incluyeron pacientes con intolerancia a la glucosa y no necesariamente pacientes con 
 34 
SOP, por lo que no se toma en cuenta el factor “hiperandrogénico” y tal vez esto pudiera 
marcar la diferencia encontrada al tratamiento con metformina. También en este estudio 
encuentran sin cambio los niveles de PCR, a diferencia de los encontrados en el estudio 
citado anteriormente. El hecho de tener resultados tan divergentes en estos 2 estudios 
pudiera indicar un mecanismo de riesgo cardiovascular distinto, o que en el caso del SOP se 
sumen distintos factores (resistencia a insulina, hiperandrogenismo, factores genéticos, etc). 
Los niveles de ADMA encontrados por Heutling et al (80), fueron más altos en 
pacientes adultas con SOP comparadas con pacientes sanas, y además presentaron una 
disminución significativa después de 6 meses con tratamiento a base de metformina, 
incluso cuando se hizo un ajuste por IMC. Resultados muy similares encontraron en el 
estudio realizado por Kilic et al (84). Esto difiere de lo que encontramos nosotros, ya que 
en este grupo de pacientes adolescentes no hay cambio en los niveles de dicha molécula. Lo 
reportado por Demirel et al (53) en su estudio al comparar adolescentes con SOP obesas 
con eutróficas, así como con pacientes sanas de la misma edad es que no hubo diferencias 
en los niveles de ADMA. No pudimos encontrar ninguna publicación que viera el efecto de 
metformina sobre los niveles de ADMA en adolescentes con SOP. 
En cuanto a los parámetros ultrasonográficos carotídeos medidos llama mucho la 
atención que las lecturas obtenidas para las pacientes de manera basal estén tan por encima 
del límite reportado como normal para el grupo de edad menor de 30 años (82). Estos datos 
muestran que un grupo pequeño de adolescentes con SOP pueden tener un riesgo de infarto 
al miocardio y evento vascular cerebral mayor que el de la población general < de 30 años 
(85). Hubo una disminución significativa en la medición del GIMP mínima después de 
concluido el tratamiento, y en general se puede apreciar la misma tendencia en todas las 
mediciones posteriores, a pesar de que no todas fueron significativas. Esto pudiera ser por 
el tamaño de muestra pequeño. De nuestros datos podemos decir que el tratamiento con 
metformina por 6 meses puede disminuir el GIMc al menos en los segmentos en donde la 
íntima-media carotidea posterior es más pequeño. Algo que no se puede explicar del todo 
es que así como la tendencia de las medidas posteriores es a disminuir con el tratamiento, 
las anteriores tienden a aumentar. Esto pudiera ser simplemente un reflejo de una muestra 
pequeña de pacientes nuevamente, ya que el efecto esperado del medicamento debería de 
ser el mismo en ambos lados. 
 35 
CONCLUSIONES 
 
Es importante tomar con mucha reserva los resultados encontrados hastaahora ya 
que son en un grupo pequeño de pacientes y es un estudio de antes-después, sin grupo 
control. En este grupo de adolescentes con SOP podemos ver que el tratamiento con 
metformina ayudó a disminuir el peso, el IMC, la cintura y el índice cintura/talla que 
indirectamente nos habla de obesidad abdominal. Al recibir tratamiento con un fármaco que 
mejora la sensibilidad a la insulina, pudimos observar disminución importante de los 
niveles de la misma y del HOMA IR, sin embargo no hubo diferencia en los niveles de 
glucosa séricos. Se observó cierta tendencia a disminución de testosterona sérica, sin 
embargo no hubo diferencia significativa. En cuanto a las moléculas de adhesión endotelial, 
no hubo diferencia significativa entre el inicio y el final del tratamiento, lo cual concuerda 
con algunos de los artículos publicados hasta ahora en pacientes de esta misma edad. Es 
probable que el riesgo cardiovascular que encontramos en estas pacientes se observe 
después de varios años de evolución de la patología, y que por esta razón las moléculas 
endoteliales, así como la actividad de ADMA no tengan cambios en este momento, a 
diferencia de lo observado en pacientes adultas. Es importante resaltar que el grosor de la 
ínitma media carotídea es mayor en estas pacientes que el establecido para este rango de 
edad y que esto le confiere cierto aumento del riesgo de cardiovascular. El tratamiento con 
metformina logró disminuir únicamente el grosor mínimo de la intima media posterior a un 
rango normal. Es necesario completar el tamaño de muestra establecido para ver si es que 
estos resultados preliminares se mantienen, o si no se logra ver un efecto real en este 
momento por el tamaño de muestra pequeño. 
 36 
LIMITACIONES 
 
Las limitaciones del estudio son la carencia de un grupo control, el tamaño de 
muestra pequeño (idealmente de 45 pacientes), y el no haber tenido una medición directa (o 
referida) de la dieta y el ejercicio realizado, ya que son 2 parámetros que también pudieron 
haber influenciado la resistencia a la insulina. 
 
 
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	Portada
	Índice
	Antecedentes
	Marco Teórico
	Planteamiento del Problema
	Justificación
	Objetivos
	Hipótesis
	Metodología
	Resultados
	Discusión
	Conclusiones
	Limitaciones
	Bibliografía