Efecto-terapeutico-de-rituximab-en-una-cohorte-de-pacientes-con-granulomatosis-con-poliangitis-en-un-centro-de-tercer-nivel-de-atencion

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1 | P á g i n a 
 
UNIVERSIDAD UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA DE MÉXICO 
 
DIVISIÓN DE ESTUDIOS DE POSGRADO 
FACULTAD DE MEDICINA
 
INSTITUTO MEXICANO DEL SEGURO SOCIAL 
DELEGACIÓN SUR DEL DISTRITO FEDERAL 
UMAE HOSPITAL DE ESPECIALIDADES CMN SIGLO XXI 
“DR. BERNARDO SEPÚLVEDA GUTIÉRREZ” 
 
TITULO 
EFECTO TERAPEÚTICO DE RITUXIMAB EN UNA COHORTE DE PACIENTES CON GRANULOMATOSIS 
CON POLIANGITIS EN UN CENTRO DE TERCER NIVEL DE ATENCIÓN. 
 
T E S I S 
PARA OBTENER EL DIPLOMA 
EN LA ESPECIALIDAD DE 
MEDICINA INTERNA 
 
 
 
 
 
 
P R E S E N T A 
DALIA AZUCENA MORALES MENDOZA 
TUTORES. 
DR. JUAN CARLOS ANDA GARAY 
DRA. MARGARITA PORTELA HERNANDEZ. 
__________________________________________________________________ 
Ciudad de México. Marzo 2018. 
 
UNAM – Dirección General de Bibliotecas 
Tesis Digitales 
Restricciones de uso 
 
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EFECTO TERAPEÚTICO DE RITUXIMAB EN UNA COHORTE DE PACIENTES CON GRANULOMATOSIS 
CON POLIANGITIS EN UN CENTRO DE TERCER NIVEL DE ATENCIÓN. 
 
 
 
 
 
________________________________________________________________ 
DOCTORA 
DIANA G. MENEZ DIAZ 
JEFE DE LA DIVISÓN DE EDUCACIÓN EN SALUD 
UMAE HOSPITAL DE ESPECIALIDADES CMN SXXI 
 
 
 
 
________________________________________________________________ 
DOCTOR 
JUAN CARLOS ANDA GARAY 
PROFESOR TITULAR DEL CURSO DE MEDICINA INTERNA 
 
 
 
 
________________________________________________________________ 
DOCTORA 
MARGARITA PORTELA HERNÁNDEZ 
MÉDICO ADSCRITO AL SERVICIO DE REUMATOLOGÍA. 
 
 
 
 
________________________________________________________________ 
DOCTOR 
JUAN CARLOS ANDA GARAY 
JEFE DE SERVICIO DE MEDICINA INTERNA 
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INDICE: 
 
2. RESUMEN………………………………………………………………………………………………………………6 
3. ANTECEDENTES……………...……………………………………………………………………….……………...9 
3.1 INTRODUCCION……………………………….……..……………………………………………………9 
3.2 CLAFIFICACION Y DEFINICON DE VASCULITIS………………………………………….. ………..9 
3.3 HISTORIA, CLASIFICACION Y EVOLUCION DE LAS VASCULITIS………...…………………..…9 
3.4 VASCULITIS ASOCIADAS A ANCA………………………...……………………………………....…10 
3.5 GRANULOMATOSIS CON POLIANGITIS…………………………………………………..…………10 
3.6 EPIDEMIOLOGIA……………………………………..………………………………........................…10 
3.7 PATOGENESIS……………………………………………………………………………………………11 
3.8 ETIOLOGIA……………………………………………………………………...……………….………..12 
3.9 FACTORES DE RIESGO…………………………………………….……………….…………..……...12 
3.9.1INFECCIONES……………………………………………………………………………......12 
3.9.2 FACTORES AMBIENTALES………………………………………..……………….……..12 
3.9.3 FARMACOS ASOCIADOS………………………………………..………………………...13 
3.9.4 FACTORES GENETICOS…………………………………….…………………………..…13 
3.10 CUADRO CLINICO…………………………………………………..…………………………….……14 
3.10.1 TRACTO RESPIRATORIO SUPERIOR E INFERIOR……….………………….……...14 
3.10.2 RENAL……………………………...……………………………………………………..…14 
3.10.3 OCULAR…………………………………………………………………………………..…15 
3.10.4 CUTANEA……………………………………………………………………………….…...15 
3.10.5 MUSCULOESQUELETICA…………………..…………………………………………....15 
3.10.6 NEUROLOGICA………….……………………………………………………………..…..15 
3.10.7 CARDIACA…………….………………………………………………………………….....16 
3.10.8 GASTROINTESTINAL…….……….……………………………………………………....16 
3.11 DIAGNOSTICO……………….………………………………………………………………….……....16 
3.11.1 CRITERIOS DE CLASIFICACION PARA GPA……………….………………….…..…16 
3.11.1 DIAGNOSTICO DE GPA………………………………………………………………...…16 
3.12 ESTUDIOS DE LABORATORIO…………………….……………………………………………...…17 
3.13 ESTUDIOS HISTOPATOLOGICOS………...……………………………………………………..…..18 
3.14 TRATAMIENTO…………….……………………………………………………………………..…,,…19 
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3.14.1 CLASIFICACION………………………..……………………………………….………….19 
3.14.2 INDUCCION A LA REMISION…………………….……………………………………….20 
3.14.3 MANTENIMIENTO DE LA REMISION.………………………..………………………….23 
3.14.4 TERAPIAS ALTERNATIVAS…………………..………………………………………….25 
3.14.5 RESISTENCIA AL TRATAMIENTO……..……….……………………………………….27 
4. JUSTIFICACION………………...……………………………………………………………………………….……29 
5. PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA…………………..…………………………………………….……………29 
6. HIPOTESIS……………………………………………………………………………………………….……………29 
7. OBJETIVOS……………...…………………………………………………………………………………….………29 
7.1 OBJETIVO GENERAL….………..…………………………………………………………….29 
7.2 OBJETIVOS ESPECIFICOS..……………………………...………………………………….29 
8. MATERIAL Y METODOS……………….……………………………………………………………………………30 
8.1 DISEÑO DEL TRABAJO.………………..…………………………………………………….30 
8.2 UNIVERSO DE TRABAJO...………………….……………………………………………….30 
8.3 TAMAÑO DE LA MUESTRA..………………………………………………………..……….30 
8.2 CRITERIOS DE INCLUSION Y EXCLUSION……………………….……...……………….30 
9. VARIABLES……………….………….……………………………………………………………………….………31 
10. ESTRATEGIA DE TRABAJO……….……………..………………………………………………………………35 
11. ANALISIS ESTADISTICO……….……..………………………………………………………..…………………35 
12. CONSIDERACIONES BIOETICAS.………………………….……………………………………………………35 
13. RECURSOS, FACTIBILIDAD, FINANCIAMIENTO………………...……………………………………………36 
14. CRONOGRAMA DE ACTIVIDADES.……………………..………………………………………………………37 
15. RESULTADOS…..………………………………………………………………………………..………………….38 
16. ANÁLISIS...…..………….………………………………………………………………………..………………….38 
17. CONCLUSIONES…..………………………………………………...…………………………..………………….47 
18. BIBLIOGRAFÍA…..…………………………………………..…………………………………..………………….49 
 
 
 
 
 
 
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2. RESUMEN: 
TTITULO: Efecto terapéutico de rituximab en una cohorte de pacientes con Granulomatosis con poliangitis en 
un centro de tercer nivel de atención. 
INTRODUCCION: La granulomatosis con poliangitis (GPA) es una vasculitis de pequeño vaso, la cual es una 
enfermedad compleja y sistémica que afecta múltiples órganos y está asociada con alta morbimortalidad. El 
pronóstico de los pacientes con GPA mejoró significativamente con la introducción de la ciclofosfamida, la cual 
es administrada en combinación con esteroides. Aproximadamente el 90% de los pacientes con GPA responden 
al tratamiento con ciclofosfamida, con una remisión completa en el 75%. Sin embargo, existe un alto porcentaje 
de los cuales no responden a este tratamiento convencional. Diversos estudios han evaluado la efectividad del 
rituximab en pacientes con vasculitis ANCA positiva (la mayoría GPA) refractarios al tratamiento convencional 
con ciclofosfamida o en quienes estaba contraindicada; en todos los pacientes se logró la remisión posterior a 
la administración de rituximab. El objetivo de este estudio fue describir el efecto terapéutico del tratamiento con 
rituximab en una cohorte de pacientes con diagnóstico de granulomatosis con poliangitis. MATERIAL Y 
METODOS: Se realizó un estudio clínico, descriptivo, de tipo cohorte retrospectiva el cual incluyó pacientes con 
granulomatosis con poliangitis de acuerdo a los criterios diagnósticos, en manejo actual con Rituximab, con 
expediente clínico completo y vigente. Se realizó captura de las principales variables incluyendo variables 
demográficas, de la presentación de la enfermedad, tratamiento previo utilizado y en tratamiento con Rituximab. 
ANALISIS ESTADISTICO: Para la descripción de variables cualitativas se utilizó frecuencia y porcentaje. En 
relación a la expresión de las variables cuantitativas se expresarán en medianas y rangos. RESULTADOS: la 
principal indicación paratratamiento con rituximab fue recaida de la enfermedad en un 87% de los casos, en 
relación a cada una de las indicaciones por las que se decidió el inicio de rituximab las manifestaciones que 
mejor respuesta presentaron fueron las pulmonares y cardiacas con un 100% de respuesta, seguidas de las 
oculares y otorrinolaringológicas con una mejoría del 75%, neurológicas en un 67% y renales con una respuesta 
del 40%. CONCLUSIONES: la respuesta al tratamiento con rituximab fue del 62% posterior al inicio de la terapia 
con anticuerpo monoclonal, lo que coincide con los resultados reportados en la literatura sin embargo dado que 
es una enfermedad poco frecuente hace falta realizar más estudios para valorar la respuesta a tratamiento. 
 
 
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DATOS DEL ALUMNO 
Dra. Dalia Azucena Morales Mendoza 
Residente de 4to año de la Especialidad de Medicina Interna. 
Teléfono: 744 164 3175 Fax: sin Fax 
e-mail: daliamorales.m2@gmail.com 
Adscripción: H. E. CMNSXXI. Delegación 3 suroeste, Cd. De México. IMSS. 
Universidad Nacional Autónoma de México 
Facultad de Medicina 
No de cuenta: 514230021 
DATOS DE ASESORES 
Dr. Juan Carlos Anda Garay 
Especialidad en Medicina Interna 
Lugar de trabajo: Hospital Especialidades “Bernardo Sepúlveda” CMN SXXI 
Adscripción: Jefe de Servicio Medicina Interna 
Delegación 3 Suroeste. Cd. De México. IMSS. 
Teléfono: 5535 2223 20 Fax: Sin Fax 
e-mail: estumed@hotmail.com 
 
Dra. Margarita Portela Hernández 
Especialidad en Medicina Interna y Reumatología. 
Lugar de trabajo: Hospital Especialidades “Bernardo Sepúlveda” CMN SXXI 
mailto:estumed@hotmail.com
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Adscripción: Medico adscrito al servicio de Reumatología. 
Teléfono: 
e.mail: marportel@yahoo.com 
Delegación 3 Suroeste. Cd. De México. IMSS. 
DATOS DE LA TESIS 
TÍTULO: “EFECTO TERAPEÚTICO DE RITUXIMAB EN UNA COHORTE DE PACIENTES CON 
GRANULOMATOSIS CON POLIANGITIS EN UN CENTRO DE TERCER NIVEL DE ATENCIÓN¨ 
Número de páginas: 52 
Número de registro: R-2017-3601-150 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
mailto:marportel@yahoo.com
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3.1 INTRODUCCIÓN: 
El término vasculitis se refiere a múltiples enfermedades que ocasionan inflamación de vasos sanguíneos con 
la destrucción subsecuente de tejidos y/o falla orgánica1. Este proceso puede dar lugar a un amplio y 
heterogéneo grupo de síndromes, porque es capaz de afectar los vasos de cualquier clase, calibre y localización. 
Las vasculitis y sus consecuencias pueden ser la principal o la única manifestación de una enfermedad: otras 
veces la vasculitis constituye un fenómeno secundario a alguna enfermedad primaria2. 
3.2 CLASIFICACIÓN, DEFINICIÓN DE LAS VASCULITIS: 
Se han propuesto múltiples sistemas de clasificación y diagnóstico de las vasculitis. Sin embargo se ha 
reconocido que todos estos sistemas son imperfectos y la clasificación y diagnóstico de las vasculitis es un 
proceso en constante evolución. No obstante, estos sistemas son utilizados como una guía para tratamiento y 
para proporcionar informacion entre médicos1. 
3.3 HISTORIA, CLASIFICACIÓN Y EVOLUCIÓN DE SISTEMAS DE CLASIFICACIÓN DE LAS VASCULITIS. 
El primer sistema de clasificación de las vasculitis fue propuesto por el patólogo Pearl Zeek en 1952 e incluía 
solo 5 entidades. Sin embargo claramente excluía múltiples enfermedades ahora reconocidas como vasculitis, 
los siguientes intentos de clasificación han evolucionado de su formato original. Muchos otros esquemas de 
clasificación de vasculitis se han propuesto. La mayoría son modificaciones de sistemas previos que incluyen 
alguna característica específica de cada enfermedad, retiran alguna enfermedad que ya no sea considerada 
vascultitis (granulomatosis linfomatosa) o adaptan la terminología para tener un mejor entendimiento de la 
fisiopatología y las nuevas pruebas diagnósticas (anticuerpos anticitoplasma de neutrófilos o ANCA). Los temas 
centrales de clasificación varian desde el tamano del vaso afectado, enfermedades asociadas, fisiopatología y/o 
manifestaciones clínicas o combinación de estos factores1. 
 
3.4 VASCULITIS ASOCIADAS A ANTICUERPOS ANTICITOPLASMA DE NEUTRÓFILOS (ANCA): 
Margarita
Texto escrito a máquina
3. ANTECEDENTES 
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El término vasculitis asociada a ANCA es ampliamente usado para englobar a la granulomatosis con poliangitis 
(antes granulomatosis de Wegener), poliangitis microscópica y granulomatosis eosinofílica con poliangitis 
(antes Churg-Strauss) esta subclasificación de las vasculitis fue aceptada en la revision de Chapel Hill del 2012 
1. En enero de 2011, los directores del colegio americano de reumatología, la asociación americana de 
nefrología y la liga europea contra el reumatismo recomendaron hacer este cambio con el fin de cambiar 
epónimos honorificos a una nomenclatura que describa la enfermedad o etiología de la misma3. 
3.5 GRANULOMATOSIS CON POLIANGITIS. 
La granulomatosis con poliangitis, antes conocida como granulomatosis de Wegener es una vasculitis 
autoinmune altamente asociada con anticuerpos anticitoplasma de neutrófilos y tiene manifestaciones clínicas 
que incluyen vasculitis necrotizante sistémica, inflamación granulomatosa necrotizante y glomerulonefritis 
necrotizante. Fue descrita incialmente en la literatura médica en un reporte de caso a finales del siglo XIX y fue 
llamada con el epónimo Granulomatosis de Wegener después de que Friedrich Wegener describiera la triada 
clínica asociada con esta enfermedad en 1936. Actualmente se prefiere el uso de una nomenclatura que 
describa la enfermedad y su etiología en lugar de epónimos, por lo tanto desde el 2011 se le conoce como 
granulomatosis con poliangitis (GPA)4. 
3.6 EPIDEMIOLOGÍA. 
La incidencia anual de GPA es de 5-10 casos por millón de habitantes, sin preferencia de género, con una 
frecuencia similar entre hombres y mujeres4. En México la prevalencia no difiere mucho de lo publicado en 
otros países, afectando a mujeres y hombres por igual con una edad promedio de 47.6+/- 13.8 años5. La GPA 
es muy rara en los niños y adultos jovenes. El pico de incidencia es la 7ma decada de la vida entre la edad de 
65 y 70 años. La prevalencia publicada de GPA va de 24 a 157 casos por millón de habitantes con una mayor 
prevalencia entre caucásicos, especialmente aquellos del norte de europa comparados con poblaciones de 
Asia, África y afroamericanos4. 
3.7 PATOGÉNESIS. 
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Las vasculitis asociadas a ANCA son caracterizadas por vasculitis necrotizante de arterias de pequeño vaso y 
glomerulonefritis con ausencia o depósitos paucinmunes junto con inflamación granulomatosa rica en 
neutrófilos6. La lesión del tejido resulta de la interacción de un evento inflamatorio inicial y una respuesta 
inmune altamente específica. Parte de esta respuesta está dirigída contra epitopos previamente blindados de 
proteínas de gránulos de neutrófilos lo que da lugar a títulos altos de anticuerpos conocidos como ANCA. Los 
ANCA se dirigen contra antígenos presentes dentro de los gránulos primarios de los neutrófilos y monocitos, 
estos autoanticuerpos producen daño tisular a través de interacciones con neutrófilos y células endoteliales. 
Aproximadamente el 90% de los pacientes con GPA son ANCA positivo, sin embargo el porcentaje varia de 
acuerdo al fenotipo de la enfermedad (los pacientes con GPA limitada es más frecuente que sean ANCA 
negativo)6. 
Los autoantígenos más identificados y mejor evaluados en la GPA son: Mieloperoxidasa (MPO) el cuál se 
encuentra en el 10% de los pacientes y Proteinasa 3 (PR3) que se observa en el 80-90% de los pacientes. Los 
ANCAS dirigidos contra estos antígenos se conocen como MPO-ANCA y PR3-ANCA. Al usar una prueba de 
inmunofluoresencia usando un fijador débil el suero que contiene PR3-ANCA cuasa un patrón citoplasmático 
que recibe el nombre de C-ANCA. En contraste el antígeno MPO migra al nucleolo y el suero que contieneMPO-
ANCA forma un patrón perinuclear conocido como P-ANCA7,8,9. 
Estudios recientes han demostrado la existencia de factores genéticos que contribuyen a la susceptibilidad de 
la enfermedad, lo cual apoya el papel de los polimorfonucleares y los ANCA en esta enfermedad. Escasos 
hallazgos apoyan el rol de factores ambientales como precipitantes de la enfermedad. Sin embargo, procesos 
infecciosos y ciertos medicamentos pueden ocasionar la presencia de PR3-ANCA, MPO-ANCA hasta vasculitis 
y/o formación de granulomas similares a los que se presentan en GPA6. 
La inmunopatogenesis de GPA es compleja e incluye la formación de ANCA contra la proteinasa 3 y contra 
mieloperoxidasa. También juegan un rol importante los anticuerpos contra lisosoma asociado a proteína de 
membrana-2 (LAMP-2). Los pacientes con GPA generalmente tienen factores estimuladores de linfocitos B 
elevados, tales como factor de activación de células B (BAFF) y linfocitos T cooperadores foliculares en 
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comparación con individuos sanos. Esto puede explicar la elevada frecuencia de linfocitos B autoreactivos en 
pacientes con GPA. Estos linfocitos B autoreactivos pueden madurar a células plasmáticas que secretan ANCA 
que se une a proteinasa 3 en la superficie de neutrófilos y monocitos. En presencia de ANCA, los neutrófilos y 
monocitos generan y liberan especies reactivas de oxígeno, proteasas, citocinas y productos de la trampa de 
neutrófilos. Las células dendríticas pueden ser activadas por los estos productos a través de los receptores toll-
like y la liberación de interferon alfa perjudica la función de la célula T reguladora. La activación de la vía 
alternativa del complemento provoca la formación del complejo de ataque a la membrana (C5b6789 MAC) que 
promueve la activación de neutrófilos asociada a ANCA, inflamación y daño de tejido6. 
3.8 ETIOLOGIA. 
La etiología de GPA puede originarse desde infecciones, factores ambientales, químicos, tóxicos o 
farmacológicos en personas genéticamente predispuestas a esta enfermedad autoinmune6. 
3.9 FACTORES DE RIESGO. 
3.9.1 INFECCIONES. 
Debido a que los síntomas de GPA al inicio de la enfermedad se superponen a aquellos causados por procesos 
infecciosos, la investigación se ha enfocado en la identificación de patógenos que puedan precipitar GPA en 
individuos genéticamente suceptibles. Escasos hallazgos han implicado una tasa mayor de Staphylococcus 
aureus en la mucosa nasal en pacientes con GPA que lo ha relacionado con recaídas de la enfermedad 10,11. 
También se ha asociado a múltiples infecciones óticas, nasales y del tracto respiratorio por micobacterias, 
hongos e infecciones virales6. 
3.9.2 FACTORES AMBIENTALES. 
La exposición a agentes no infecciosos por vía respiratoria es considerado otro posible disparador. El más 
estudiado es el polvo de sílice. El intervalo de confianza a la exposición de sílice es 4.4 veces mayor en pacientes 
con vasculitis asociada a ANCAS en comparación con grupos de pacientes que presentan daño renal secundario 
a lupus eritematoso sistémico o cualquier otra enfermedad. Sin embargo es complicado probar la relación 
13 | P á g i n a 
 
exacta entre dichos facctores ambientales y las vasculitis por la dificultad que implica obtener mediciones 
confiables de la exposición y la elección de un adecuado grupo control 12,13. 
3.9.3 FARMACOS ASOCIADOS. 
Las vasculitis ANCA asociada a fármacos difiere de la vasculitis primaria y coincide con el inicio del 
medicamento. Usualmente remite con la suspensión del medicamento, sin embargo en pacientes 
genéticamente predispuestos puede ser el factor precipitante. Entre los medicamentos que se han 
identificados son: antibióticos del tipo cefotaxima, minociclina; fármacos antitiroideos como benciltirouracilo, 
carbimazol, metimazol, propiltirouracilo; agentes anti factor de necrosis tumoral alfa como adalimumab, 
etarnecept, infliximab; drogas psicoactivas: clozapina, tioridazina; otros como: alopurinol, cocaina, D-
penicilamina, hidralacina, levamisol, fenitoina y sulfasalazina6. La mayoría de estos pacientes tienen vasculitis 
MPO-ANCA, sin embargo muchos de los pacientes que consumen levamisol o cocaína tienen ambos, MPO-
ANCA y PR3-ANCA14. 
3.9.4 FACTORES GENÉTICOS. 
Se ha estudiado la predisposición genética en las vasculitis asociadas a ANCA y se ha reportado un riesgo relativo 
aumentado 1.56 veces en personas que tienen familiar de primer grado con GPA. Existen ciertas variantes 
genéticas que se asocian a vasculitis PR3-ANCA6. 
Un estudio de asociación de todo el genoma (GWAS) de una gran cohorte de pacientes con vasculitis asociada 
a ANCA en Europa reveló asociaciones significativas entre pacientes con serotipo de proteinasa 3 (PR3) -ANCA 
y genes que codifican alfa-1 antitripsina (SERPINA1, el inhibidor endógeno de PR3), PR3 mismo, y HLA-DP15. 
Además, se ha reportado que el complejo mayor de histocompatibilidad I alelo HLA-DRB1-15 aumenta 
notablemente el riesgo de vasculitis asociada a PR3-ANCA entre los afroamericanos y también contribuye al 
riesgo de enfermedad entre los caucásicos16. 
Polimorfismos en el gen CTLA-4 está ligado al desarrollo de GPA debido a la que la acción de los linfocitos T se 
encuentra inhibida por un defecto en la proteína de unión del CTLA-4 la cual se expresa principalmente en 
14 | P á g i n a 
 
linfocitos T CD4+6. 
3.10 CUADRO CLÍNICO. 
3.10.1 AFECTACIÓN DEL TRACTO RESPIRATORIO SUPERIOR E INFERIOR 
Los síntomas de presentación más frecuentes son los del tracto respiratorio superior en más de 90% de los 
casos. Muchos de los pacientes manifiestan signos y síntomas importantes como dolor y secreción de los senos 
paranasales, secreción purulenta o sanguinolenta por vía nasal con o sin úlcera de la mucosa nasal. En algunos 
casos el tabique nasal se perfora, oiginando una deformidad conocida como en silla de montar. También puede 
haber otitis media serosa por obstrucción de la trompa de eustaquio2. 
Pueden aparecer como manifestación inicial sin afección del riñón y la GPA se considera limitada y tiene mejor 
pronóstico18. La estenosis subglótica y la estenosis del árbol bronquial son menos frecuentes, aunque graves; 
los síntomas son disfonía, disnea, estridor o sibilancias, sin embargo, la afección del tracto traqueobronquial 
puede ser asintomática. La afección pulmonar se manifiesta por nódulos asintomáticos, infiltrado pulmonar y 
hemoptisis, cuya frecuencia es de 5 a 45%, con mal pronóstico y mortalidad de 50%17. 
3.10.2 AFECCIÓN RENAL. 
La nefropatia se encuentra en el 77% de los pacientes y si no se da tratamiento adecuado justifica directa o 
indirectamente la mayor parte de los casos letales de la enfermedad. Aunque en algunos casos puede limitarse 
a una glomerulonefritis leve con proteinuria, hematuria y cilindros hemáticos, resulta evidente que en cuanto 
se produce un deterioro clínico de la función renal suele desarrollarse una insuficiencia renal progresiva, salvo 
que se instruya un tratamiento apropiado2. 
La glomerulonefritis focal y segmentaría es la lesión renal característica con cilindros granulares (55%) y 
eritrocitarios (14%), así como proteinuria mayor a 1 g/día hasta en 60%. La insuficiencia renal crónica se observa 
de 11 a 32% y es una manifestación de mal pronóstico, en especial cuando se presenta como glomerulonefritis 
rápidamente progresiva17. 
15 | P á g i n a 
 
3.10.3 AFECTACION OCULAR. 
Se presenta en 20 a 50% de los casos e incluye desde conjuntivitis hasta inflamación grave como queratitis (12 
a 20%), epiescleritis, escleritis (12 a 27%), uveítis (2 a 7%) y neuritis óptica (12 a 16%). La dacriocistitis se ha 
descrito hasta en 18%, así como de los tejidos de la órbita. La proptosis es una manifestación distintiva de la 
GPA, se presenta en 15 a 57%. Estas manifestaciones son secundarias a vasculitis de los vasos de la retina o a 
extensión del proceso granulomatoso de los senos paranasales o de lostejidos blandos hacia la órbita. La 
afección ocular es una manifestación primordial de la GPA que la distingue de otras vasculitis sistémicas y de 
otras vasculitis ANCA positivas17. 
3.10.4 AFECTACIÓN CUTÁNEA. 
Se ha informado hasta en 20% como manifestación inicial y alrededor de 50% durante el curso de la GPA. Las 
manifestaciones cutáneas son inespecíficas; las más frecuentes son la púrpura palpable, vesículas, pápulas, 
costras, úlceras, entre otras. Cuando aparecen en forma inicial obligan a investigar afección en otros órganos17. 
3.10.5 AFECTACIÓN MUSCULOESQUELÉTICA. 
Las manifestaciones musculoesqueléticas (60 a 80%) se caracterizan por artritis no erosiva, artralgias y mialgias 
y se asocian con mayor frecuencia a vasculitis leucocitoclástica. Estas manifestaciones musculoesqueléticas 
también se observan en otras vasculitis sistémicas17. 
3.10.6 AFECTACIÓN NEUROLÓGICA. 
La afección neurológica inicial se encuentra en menos de 5% y durante el curso de la enfermedad en 22 a 54%. 
La actividad a nivel del sistema nervioso central (10%) se caracteriza por infartos cerebrales, hemorragia, 
cerebritis, meningitis crónica, déficit focal o crisis convulsivas, diabetes insípida o cefaleas crónicas. Las 
alteraciones del sistema nervioso periférico (22%) son la mononeuritis múltiple y la polineuritis. Estas 
manifestaciones neurológicas, excepto la diabetes insípida también, se pueden observar en otras vasculitis 
ANCA positivas17. 
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3.10.7 AFECTACIÓN CARDIACA. 
Las afecciones a nivel cardiovascular se observan en 15%, las más frecuentes son pericarditis, insuficiencia 
cardiaca, miocarditis y vasculitis coronaria y no son distintivas de esta vasculitis17. 
3.10.8 AFECTACION GASTROINTESTINAL. 
Las manifestaciones (4 a 10%) más frecuentes son dolor abdominal, diarrea, hemorragia y perforación 
intestinal. En estudios post mortem, la afección gastrointestinal histopatológica se ha confirmado hasta en 
39%17. 
3.11 DIAGNÓSTICO 
3.11.1 CRITERIOS DE CLASIFICACIÓN PARA GRANULOMATOSIS CON POLIANGITIS. 
Los criterios de claisificación para GPA del colegio americano de reumatología se han usado desde el comienzo 
para clasificar la GPA como una enfermedad separada de otras vasculitis sistémicas y para facilitar la 
investigación clínica con un grupo estandarizado de pacientes. Sin embargo estos criterios tienen limitaciones 
porque no pueden distinguir la GPA de la poliangiitis microscópica (MPA) y vasculitis similares6, 17. 
3.11.2 DIAGNÓSTICO DE GRANULOMATOSIS CON POLIANGITIS 
No hay criterios diagnósticos para GPA, este se basa en la combinacion de manifestaciones clínicas de 
enfermedad sistémica que sugieran una vasculitis; serología positiva para ANCA y evidencia histológica de 
vasculitis necrotizante, glomerulonefritis necrotizante o inflamación granulomatosa de algún órgano como piel, 
riñón o pulmón mediante biopsia. La severidad de las vasculitis asociadas a ANCA (AAV) puede calcularse 
usando un instrumento que mida la actividad de la enfermedad como la puntuación de la actividad de vasculitis 
de Birmingham (BVAS) que clasifica la GPA como leve, moderada, severa o amenaza para la vida dependiendo 
17 | P á g i n a 
 
de la afectación del órgano involucrado6. 
El diagnóstico oportuno es importante por razones pronósticas, ya que existen terapias inmunosupresoras 
efectivas que pueden inducir la remisión clínica y la reducción de la mortalidad y morbilidad a largo plazo. 
Debe hacerse énfasis que la serología de ANCA positiva no es esencial para realizar el diagnóstico de GPA si los 
hallazgos clínicos e histopatológicos sugieren granulomatosis con poliangitis. También debe interpretarse con 
precaución la serología positiva para ANCA en pacientes que no presenten síntomas o signos sugestivos de 
vasculitis asociada a ANCA o que no tengan evidencia histológica de vasculitis6. 
3.12 ESTUDIOS DE LABORATORIO. 
a) Exámenes generales: La biometría hemática muestra anemia, trombocitosis o leucocitosis en 30 a 40% de 
los pacientes. La hipergammaglobulinemia policlonal ocurre en 50%. Los niveles del complemento 
generalmente son normales. La velocidad de sedimentación globular y la proteína C reactiva están aumentadas 
durante la actividad de la GPA; el examen general de orina muestra sedimento urinario activo (leucocituria o 
cilindros leucocitarios, eritrocitrocitos principalmente dismórficos o cilindros hemáticos o granulosos). Estos 
estudios son inespecíficos y se pueden encontrar en otras vasculitis17. 
b) Anticuerpos anticiptoplasma del neutrófilo: Los ANCA son autoanticuerpos dirigidos contra constituyentes 
de los gránulos de los neutrófilos con una alta especificidad (98%). Los de patrón citoplasmático (ANCA-c) son 
de utilidad en el diagnóstico inicial y en el monitoreo de la respuesta terapéutica. Los niveles de ANCA-c 
elevados (90 a 95%) se encuentran en la GPA generalizada y en la enfermedad localizada en 40 a 70%. Las 
variaciones en los niveles de los ANCA-c generalmente se correlacionan con la actividad; no obstante, sus títulos 
pueden persistir hasta en 30 a 40% de los casos en remisión clínica. Así mismo, su incremento no siempre indica 
recaída. En conclusión, en la GW los exámenes generales son inespecíficos; sin embargo, los ANCA-c tienen un 
papel importante en el diagnóstico, con una especificidad alta17. 
 
 
18 | P á g i n a 
 
3.13 ESTUDIOS HISTOPATOLÓGICOS. 
La GPA se caracteriza por granulomas necrosantes del tracto respiratorio superior e inferior y vasculitis 
necrosante o granulomatosa de vasos pequeños, generalmente en el pulmón y glomerulonefritis focal y 
segmentaria17. 
a) Biopsia de pulmón: La necrosis tisular se puede encontrar en ausencia de vasculitis. El patrón clásico 
histológico es la necrosis geográfica (zonas grandes e irregulares que sustituyen el parénquima). La necrosis 
varía desde la semejante a la caseosa a la de aspecto sucio basofílico o supurativo, con neutrófilos necróticos y 
otras células inflamatorias. Entre el proceso inflamatorio se puede observar histiocitos dispuestos en palizada 
en la periferia de una zona de necrosis. La vasculitis en arterias y venas puede ser granulomatosa, linfocítica o 
histiocítica. La vasculitis granulomatosa con mayor frecuencia afecta arterias y venas y es rara en capilares. La 
capilaritis se observa en forma frecuente en pulmones y generalmente se acompaña de hemorragia 
pulmonar17. 
b) Estudios histopatológicos de piel: La presencia de vasculitis leucocitoclástica caracterizada por neutrófilos 
con polvo nuclear se observa hasta en 31% de los casos, así como inflamación granulomatosa necrosante, pero 
son menos frecuentes. En un paciente con púrpura palpable, la tríada característica de GPA y biopsia de piel 
con una vasculitis leucocitoclástica sin hallazgos de granulomatosis no excluye el diagnóstico17. 
c) Estudios histopatológicos de riñón: En el tejido renal, la lesión histológica más común es una 
glomerulonefritis necrosante con semilunas. Las lesiones agudas varían desde una glomerulonefritis focal y 
segmentaria con necrosis fibrinoide con semilunas, hasta una glomerulonefritis difusa necrosante y semilunas 
que afecta casi todos los glomérulos. En las lesiones agudas se observa necrosis fibrinoide, infiltrado de 
neutrófilos leve y cariorexis; los capilares glomerulares adyacentes a estos segmentos pueden contener 
trombos. También puede existir hipercelularidad endocapilar y paredes capilares engrosadas17. 
De tal forma, la GPA se caracteriza por la tríada histológica de inflamación granulomatosa, necrosis y vasculitis, 
que aunada a la tríada clínica mencionada y la presencia de los ANCA-c, establece el diagnóstico de GPA. 
19 | P á g i n a 
 
3.14 TRATAMIENTO. 
El pilar del tratamiento de la granulomatosis con poliangitis es la combinación de corticoesteroides y agentes 
citotóxicos. El tratamiento debe ser adaptado para tratar de forma adecuada las manifestacionesde la 
enfermedad, asi como minimizar la toxicidad a largo plazo. Una GPA generalizada o severa que no recibe 
tratamiento tiene un mal pronóstico, con una mortalidad del 90% en 2 años, usualmente las causas son falla 
respiratoria o renal. Incluso en pacientes que no tienen afectación renal tienen una mortalidad del 40%19. 
El pronóstico de los pacientes con GPA mejoró significativamente con la introducción en los años 70´s de la 
ciclofosfamida, la cual es administrada en combinación con esteroides. Aproximádamente el 90% de los 
pacientes con GPA responden al tratamiento con ciclofosfamida, con una remisión completa en el 75%. Sin 
embargo, el 30-50% de aquellos que responden inicialmente a este manejo, requiriendo otro curso de 
tratamiento19. 
Sin embargo existe un porcentaje de pacientes que no responden a este tratamiento, aquellos pacientes que 
continuan teniendo datos de vasculitis activa, a pesar de 6 meses de tratamiento óptimo presentan enfermedad 
resistente al tratamiento19. 
3.14. 1CLASIFICACIÓN. 
Las recomendaciones actuales de tratamiento en GPA dependen de la severidad y actividad de la enfermedad. 
El grupo de estudio de vasculitis europeo recomienda clasificar la severidad de la actividad de la vasculitis 
asociada a ANCA en 5 categorías: 
-Localizada-Tracto respiratorio superior o inferior sin ningún otro compromiso sistémico o síntomas 
constitucionales. 
-Temprana sistémica-cualquiera, sin afectación que comprometa la vida o la función de algun órgano. 
-Generalizada-Enfermedad renal o afectación de cualquier otro órgano que amenace la vida, el nivel de 
creatinina es menor de 5.6 mg/dl. 
20 | P á g i n a 
 
-Severa-Falla renal o de cualquier otro otro órgano vital, el nivel de creatinia supera los 5.6 mg/dl. 
-Refractaria-enfermedad progresiva que no responde al manejo con glucocorticoides y coclofosfamida19. 
3.14.2 INDUCCIÓN A LA REMISIÓN. 
CICLOFOSFAMIDA: La enfermedad generalizada o severa generalmente requiere terapéutica agresiva. La 
ciclofosfamida oral en combinación con altas dosis de glucocorticoides (prednisona 1mg/kg/dia) ha sido el 
tratamiento estándar para la inducción a la remisión19. 
Posteriormente se investigó ciclofosfamida intravenosa como una alternativa a la via oral con el fin de disminuir 
la toxicidad asociada al tratamiento y a pesar del énfasis que se ha realizado para encotrar alternativas 
terapeúticas que minimizen la exposición a la ciclofosfamida, la combinación de ciclofosfamida (oral o 
intravenosa) y glucocorticoides continúa siendo la terapia de induccion a la remisión recomendada en 
enfermedad generalizada/severa19. 
La ciclofosfamida puede administrarse al día por vía oral o via intravenosa de forma intermitente en 
combinación con corticoesteroides a dosis altas. La dosis oral recomendada al día es de 2 mg/kg/dia (sin exceder 
200 mg/dia). Vía intravenosa la dosis es 15 mg/kg cada 2 semanas los primeros 3 pulsos, posteriormente cada 
3 semanas por los siguientes 3-6 pulsos19. 
Se debe ajustar la dosis de acuerdo a edad y función renal. La terapia debe continuarse hasta que se observe 
una mejoría en la actividad de la enfermedad o se presente remisión, generalmente en 3-6 meses. En este 
momento el paciente pasa a recibir medicamentos menos tóxicos para continuar con el mantenimiento de la 
remisión. La toxicidad de ciclofosfamida se manifiesta como cistitis hemorrágica (15-43% posterior a ciclo oral), 
cáncer de vejiga (aumento de 30 veces en comparacion con pacientes control), riesgo aumentado de otras 
neoplasias, citopenias, infertilidad, infecciones oportunistas19. 
Los pacientes que reciban pulsos de ciclofosfamida deberan recibir dosis orales o intravenosas de sodio 2-
mercaptoetanosulfonato (MESNA), el cual se une al metabolito tóxico de la ciclofosfamida, llamado acroleina 
el cual es el responsable de la cistitis hemorrágica19. 
21 | P á g i n a 
 
Durante el tiempo que el paciente este recbiendo ciclofosfamida intravenosa u oral deberá realizarse 
uroanálisis y posterior a esto durante toda su vida para detectar cáncer de vejiga. Tambien debera 
monitorizarse biometria hemática cada 1-2 semanas mientras se reciba ciclofosfamida oral para detectar 
leucopenia. Una BH deberá realizarse en el dia 10 y 14 posterior a cada pulso intravenoso e inmediatamente 
después de la siguiente dosis intravenosa19. 
RITUXIMAB: La combinación de rituximab con dosis altas de glucocorticoides representa una alteranativa a la 
ciclofosfamida para la inducción a la remisión; es el primer tratamiento aprobado por la FDA19. 
La evidencia para esta aprobación viene del estudio RAVE (Rituximab en vasculitis asociada a ANCA). El 
rituximab es un anticuerpo monoclonal anti CD-20 IgG1 que induce apoptosis de las celulas B con la excepción 
de células plasmáticas y células pre B. La infusión de rituximab típicamente causa una depleción en 6 meses de 
células B circulantes y secundario a esto puede disminuir la produccion de autoanticuerpos tales como los 
ANCAS17. 
El estudio RAVE mostró la no inferioridad de riuximab comparado con uso de ciclofosfamida, sugiriendo que 
rituximab puede ser una mejor opcion para la terapia de induccion a la remisión19. 
El estudio RITUXVAS realizado por el grupo de estudio europeo de las vasculitis examino el uso de rituximab en 
GPA severa con involucro renal en pacientes ancianos y encontró que rituximab no era superior a la 
ciclofosfamida y se sociaba a un numero similar de efectos adversos, sin embargo debe tenerse en cuenta que 
el grupo de rituximab también recibio ciclofosfamida. Ambos estudios confirmaron la eficacia y sperioridad de 
rituximab sobre ciclofosfamida en reducir positiviad de los ANCAS19. 
Los efectos adversos asociados con el uso de rituximab incluyen reacciones cutáneas, aumento del riesgo de 
infección (que incluyen infecciones oportunistas como leucoencefalopatía multifocal progresiva), citopenias y 
malignidad19. 
 CORTICOESTEROIDES: Históricamente, como monoterapia prolongaban la vida de los pacientes con GPA por 
solo 7.5 meses. Los esteroides continuan siendo la piedra angular en el tratamiento de las vasculitis asociadas 
22 | P á g i n a 
 
a ANCA en combinación con otros inmunosupresores para la inducción a la remisión. Estos son administrados 
usualmente por vía oral. Si se requiere de una rápida respuesta como sucede en el caso de una glomerulonefritis 
rápidamente progresiva y/o hemorragia alveolar puede utilizarse un pulso de metilprednisolona a dosis de 0.5-
1g/dia por 3 días consecutivos y posteriormente continuar con prednisona oral19. 
La dosis inicial de glucocorticoides debe ser alta al inicio del tratamiento (1mg/kg/dia) por lo menos 1 mes. Las 
dosis no deben reducirse a menos de 15 mg/día durante los primeros 3 meses. Posteriormente la dosis debe 
irse reduciendo hasta llegar al mantenimiento de 10 mg/dia o menos durante la remisión19. 
TRIMETROPRIM-SULFAMETOXAZOL: La neumonía por Pneumocystis tiene una incidencia annual del 1% sin 
embargo es una complicación potencialmente mortal de la terapia inmunosupresora en los pacientes con GPA, 
especialmente en aquellos con linfocitopenia prolongada19. 
Deberá instaurarse profilaxis contra P. jiroveci mientras el paciente este tomando ciclofosfamida y esteroides 
(particularmente en altas dosis). La dosis típica de TMP/SMZ es de 160/800 mg 3 veces a la semana. Si existe 
alergia a las sulfas puede sustituirse con dapsona 100 mg al dia. La profilaxis para pneumocystis se recomienda 
también en aquellos pacientes que esten recibiendo tratamiento con rituximab y por al menos 6 meses más 
después de la última infusion de rituximab19. 
En adultos, el uso de TMP/SMZ ha mostrado prevenir recaídas de los pacientes que presentan GPA en remisión. 
Esta acción del TMP/SMZ puede explicarse por la acción anti inflamatoria o la disminución de las infecciones 
particularmente del tracto respiratorio19. 
PLASMAFÉRESIS: La plasmaféresis debeconsiderarse en pacientes con enfermedad renal rapidamente 
progresiva (niveles de creatinina serica <5.6mg/dl) con el fin de preservar la función renal. Es una opción 
terapeútica en combinación con inmunosupresión agresiva en casos de hemorragia alveolar. La plasmaféresis 
es usada con dosis de ciclofosfamida oral y glucocorticoides. No ha mostrado mejoría en tasas de sobrevida o 
recaídas pero se ha asociado con mejoría en supervivencia a largo plazo19. 
El mecanismo de acción propuesto en las vasculitis positivas a ANCA es que la plasmaféresis remueve los 
23 | P á g i n a 
 
factores patológicos circulantes (ej ANCA, linfocitos activados), remueve el exceso de factores fisiológicos (ej 
complemento, factores de coagulación, citocinas), reemplaza la deficiencia de factores de plasma19. 
Los efectos adversos potenciales asociados a esta terapia incluyen desequilibrios hidroelectrolíticos, anafiláxis, 
hemorragia y lesión pulmonar relacionada a transfusión19. 
METOTREXATE: la enfermedad localizada generalmente requiere de una terapeútica menos agresiva. La 
combinación de metotrexate (oral o subcutáneo) y glucocorticoides puede considerarse como una alternativa 
menos tóxica a la ciclofosfamida para la inducción a la remisión de una GPA que no represente riesgo para la 
vida ni la función de algún órgano19. 
La dosis del metotrexate es de 20-25 mg a la semana, oral o subcutáneo, puede ser usado en pacientes con 
función renal normal. Puede requerir un plazo mayor para alcanzar la remisión en comparación con la 
ciclofosfamida, pero ha mostrado tener la misma capacidad de induccion a la remisión que este último en las 
vasculitis asociadas a ANCA. Se recomienda agregar al menejo 1mg/dia de ácido fólico para disminuir los efectos 
adversos del metotrexate19. 
3.14.3 MANTENIMIENTO DE LA REMISION. 
Una vez que se logró la inducción a la remisión deberá continuarse con el mantenimiento de la remisión por lo 
menos durante 18 meses, generalmente más. Los medicamentos usados en el matenimiento de la remisión 
incluyen azatioprina, metotrexate, rituximab y leflunomida19. 
AZATIOPRINA: Debe reemplazar a la CFX después de la inducción a la remisión, sus resultados son exitosos y no 
aumenta la frecuencia de recaídas en comparación con la CFX cuando se prolonga su administración. El ensayo 
clínico aleatorizado multicéntrico Cyclophosphamide or Azathioprina as a Remision (CYCAZAREM), cuyo 
objetivo fue investigar en la GPA generalizada si la CFX administrada en la fase de inducción a la remisión podía 
ser sustituida por azatioprina en la fase de mantenimiento, incluyó a 155 pacientes que se encontraban en 
remisión posterior a tres meses de tratamiento con CFX y se asignaron en forma aleatoria para recibir CFX o 
24 | P á g i n a 
 
azatioprina. Se concluyó que en la GPA generalizada, el tratamiento con azatioprina durante la fase de 
mantenimiento fue igual de efectivo que la CFX, y la frecuencia de recaídas fue de 16 y 14%, respectivamente17. 
METOTREXATE: Debido a la alta frecuencia de recaída posterior a la descontinuación del tratamiento con 
inmunosupresores, ésta debe ser obligatoria en la fase de mantenimiento. Respecto al empleo de metotrexate, 
varios estudios han demostrado su efectividad en forma semanal para la fase de mantenimiento17. 
La dosis de metotrexate de 20-25 mg semanales (oral o subcutáneo) si el paciente tiene una creatinina serica 
menor a 1.5 mg/dl. Este ha demostrado ser similar a la azatioprina en términos de efectos adversos, eficacia en 
mantenimiento de la remisión y tasa de recaidas. La tasa de recaidas con metotrexate va del 37-58%19. 
LEFLUNOMIDA: Es un inmunosupresor que inhibe la dehidroorotato dehidrogenasa y la síntesis de novo de las 
pirimidinas, también inhibe la respuesta de los linfocitos T y B activados. En un ensayo clínico abierto fase II, su 
objetivo fue investigar la eficacia y seguridad de leflunomida más dosis bajas de GC en la fase de mantenimiento 
de pacientes con GPA. Se estudiaron 20 pacientes después de la fase de inducción a la remisión con CFX más 
GC, a quienes se les administró leflunomida a dosis de 30 mg/día durante 21 meses de seguimiento; solo se 
observó una recaída grave y ocho menores. Se concluyó que la leflunomida es segura y bien tolerada posterior 
al tratamiento con CFX para mantener la remisión de los pacientes con GPA y con menores efectos adversos 
que la CFX. En otro ensayo clínico controlado, la leflunomida (30 mg/día) se administró para prevenir recaídas 
posterior al tratamiento de inducción a la remisión con CFX; se comparó con metotrexate (20 mg/semana) y se 
observó mayor número de recaídas graves en el grupo de metotrexate (siete pacientes) versus un paciente en 
el grupo leflunomida. Los efectos adversos fueron hipertensión arterial sistémica, neuropatía y leucopenia. 
En forma reciente un estudio multicéntrico también demostró que la leflunomida a dosis de 30 mg es efectiva 
para prevenir recaídas en la GPA; sin embargo, se observó aumento de los efectos adversos. Estos estudios 
sugieren que la leflunomida es una droga prometedora para la fase de mantenimiento en la GW y con menores 
efectos adversos que el tratamiento con CFX17. 
RITUXIMAB: Un estudio abierto han evaluado la efectividad del rituximab en 11 pacientes con vasculitis ANCA 
positiva (la mayoría GPA) refractarios al tratamiento convencional con CFX o en quienes estaba contraindicada; 
25 | P á g i n a 
 
en todos los pacientes se logró la remisión posterior a la administración de cuatro dosis semanales (375 
mg/m2), además se demostró disminución de las cifras de ANCA y depleción de los linfocitos B. Actualmente 
se está indicando en casos de GPA refractarios al tratamiento estándar. El rituximab más GC e inmunosupresor 
es una alternativa terapéutica en casos refractarios de GPA; no obstante, se necesitan más ensayos clínicos 
controlados17. 
La dosis de glucocorticoides deberá mantenerse a 10 mg/dia (o menos) durante la remisión. La dosis podrá 
disminuirse gradualmente después de 6-8 meses, dependiendo de la respuesta del paciente19. 
La adicion de TMPT/SMZ (160/800 mg 2 veces al dia) a la terapia de mantenimiento puede reducir la tasa de 
recaidas19. 
3.14.4 TERAPIAS ALTERNATIVAS: 
INMUNOGLOBULINA INTRAVENOSA: La IgIV puede ser efectiva al interferir con los ANCAS y secundario a esto 
inhibir la activación de los neutrófilos mediada por ANCA. Se han reportado bueos resultados en un estudio de 
22 pacientes con vasculitis asociada a ANCA a quienes se administró IgIV en conjunto con inmunosupresores 
y/o esteroides19. 
MICOFENOLATO DE MOFETILO: Es un inhibidor de la 5 monofosfato de inosina deshidrogenasa e inhibe la 
síntesis de purinas. En cuatro estudios clínicos abiertos se investigó su eficacia y seguridad en paciente con 
vasculitis ANCA positiva (en especial con GPA) para la fase de mantenimiento posterior al tratamiento con 
terapia de inducción a la remisión. Novack y colaboradores analizaron 11 pacientes, con un seguimiento a 15 
meses; solo se observó una recaída. Haubitz y colaboradores evaluaron la tolerancia de micofenolato de 
mofetilo en cinco pacientes con vasculitis ANCA positiva e insuficiencia renal; este tratamiento fue usado para 
la fase de mantenimiento a dosis de 1 g al día y después se aumentó a 2 g al día. Se observó mayor toxicidad 
con insuficiencia renal, lo que llevó a disminuir o suspender el medicamento. Otro estudio evaluó la eficacia y 
seguridad en 12 pacientes con vasculitis ANCA positiva resistente al tratamiento con CFX o con recaídas. La 
mejoría de la actividad de la GPA se observó a las 24 y 52 semanas; los eventos adversos fueron transitorios y 
se resolvieron espontáneamente o con la disminución de la dosis17. 
26 | P á g i n a 
 
Se concluyó que el micofenolato de mofetilo es una opción terapéutica en GPA resistente al tratamiento 
estándar o en casos recurrentes, por lo que puede ser una alternativa terapéutica.Langford y colaboradores70 
estudiaron la seguridad de 2 g/día de micofenolato de mofetilo durante la fase de mantenimiento en 14 
pacientes con GPA que en la fase de inducción a la remisión habían recibido tratamiento con CFX y GC. La 
remisión se observó en todos (100%) a los tres meses, con suspensión de los GC a los ocho meses en promedio. 
Ningún paciente murió durante el estudio y en seis (43%) se observó recaídas a los 10 meses después de haber 
obtenido la remisión17. 
ETANERCEPT: es una proteína de fusión humana dimérica, recombinante, con 2 receptores de factor de 
necrosis tumoral p75 (α-TNF-α) ligados a la región Fc de la IgG1 humana. El estudio piloto inicial mostró buena 
respuesta cuando se añadió etanercept a la terapia estándar. El ensayo WGET que evaluó la eficacia de 
etanercept en el tratamiento de GPA, sugirió que etanercept no mejora las recaídas de vasculitis asociada a 
ANCA y probablemente contribuye al aumento del riesgo de infección y malignidad. Se añadió etanercept o 
placebo a la terapia estándar (corticosteroides más Ciclofosfamida o metotrexato). No se encontró ninguna 
mejoría en el criterio de valoración primario de remisión sostenida; se encontraron cánceres sólidos en el grupo 
etanercept. Además, la combinación de terapia anti-TNF con un agente alquilante (es decir, ciclofosfamida) 
puede aumentar el riesgo de tumores sólidos19. 
INFLIXIMAB: es un anticuerpo monoclonal quimérico para el factor de necrosis tumoral α (TNF-α) que consiste 
en sitios de reconocimiento de antígenos murinos unidos a regiones Fc humanas. Los resultados de varios 
estudios y / o informes de casos han sido mixtos, por lo que actualmente no es posible hacer comentarios sobre 
la eficacia de infliximab. La seguridad de la terapia con infliximab en pacientes con GPA, similar a los resultados 
en ensayos con etanercept, parece ser el factor limitante, ya que hubo un aumento de las infecciones graves 
en el grupo de infliximab. Se necesitan más estudios19. 
15-DESOXIPERGUALINA: Es un inmunosupresor usado en el tratamiento de rechazo de trasplante renal. 
Estudios in vivo han demostrado la utilidad en la GPA. En un estudio abierto en 20 pacientes con vasculitis ANCA 
positiva (GPA) con mala respuesta al tratamiento con inmunosupresores convencionales, se demostró una 
27 | P á g i n a 
 
respuesta clínica favorable de 70% y en seis de los 20 hubo remisión. La desoxipergualina puede ser una terapia 
alternativa en los pacientes con enfermedad refractaria; sin embargo, son necesarios más análisis que evalúen 
la eficacia y seguridad del medicamento17. 
GLOBULINAS ANTIMIOCITARIAS: son anticuerpos policlonales dirigidos contra antígenos de linfocitos T. La 
infusión de globulina antitimocítica provoca una depleción profunda y rápida de los linfocitos T. Han sido 
investigadas para su uso en GPA refractario severo. Sin embargo, los efectos adversos graves, Incluyendo la 
muerte, puede ocurrir. Por lo tanto, el uso de globulina antitimócito no está clínicamente apoyado19. 
ALENTUZUMAB: es un anticuerpo monoclonal humanizado contra CD52 que agota selectivamente las 
poblaciones de linfocitos y macrófagos. Su uso en GPA se considera experimental19. 
3.15 RESISTENCIA AL TRATAMIENTO: 
3.15.1 IDENTIFICACIÓN DE RESISTENCIA AL TRATAMIENTO. 
La resistencia al tratamiento en GPA se define como la presencia de enfermedad activa que afecte a un órgano 
principal a pesar de un tratamiento óptimo con inmunosupresores, glucocorticoides ya sea ciclofosfamida o 
rituximab durante un periodo adecuado (usualmente 6 meses o 3 meses si el paciente requiere diálisis)19. 
DIAGNÓSTICO: 
La resistencia al tratamiento se diagnostica si uno o ambos de los siguientes factores se encuentran presentes 
a pesar de un manejo adecuado durante un tiempo establecido20: 
-Disminución progresiva de la función renal (ej, aumento en nivel de creatinina) más persistencia de sedimento 
urinario activo (hematuria dismórfica con o sin eritrocitos). 
-Persistencia o nueva aparición de manifestaciones extrarrenales de vasculitis activa20. 
INCIDENCIA Y FACTORES DE RIESGO: 
La incidencia de resistencia al tratamiento parece ser menor en los ensayos clínicos que en la práctica clínica. 
28 | P á g i n a 
 
En 5 ensayos clínicos aleatorizados de vasculitis asociada a ANCA, aproximadamente del 60-90% de los 
pacientes estudiados presentaron remisión de la enfermedad en 6 meses de tratamiento y 10-40% fueron 
resistentes al mismo 21,22,23,24. En contraste, se han encontrado tasas más altas de resistencia al tratamiento en 
la practica clinica. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
4. JUSTIFICACIÓN: 
• La granulomatosis con poliangitis es una enfermedad compleja y sistémica que afecta múltiples 
órganos vitales y está asociada con alta morbilidad y mortalidad, por lo que requiere un diagnóstico 
oportuno y un manejo precoz. 
• El Hospital de Especialidades del Centro Médico Nacional Siglo XXI es un centro de referencia en este 
tipo de padecimientos, asimismo, cuenta con los insumos necesarios para el abordaje diagnóstico y 
29 | P á g i n a 
 
terapéutico de estas enfermedades, por lo que es de vital importancia establecer con claridad el 
efecto terapéutico de rituximab en pacientes con PGA, recurso con el que cuenta la institución. 
5. PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA: 
• ¿Cuál es el efecto terapeútico de rituximab en una cohorte de pacientes con Granulomatosis 
con poliangitis en un centro de tercer nivel de atención? 
6. HIPÓTESIS: 
• Los pacientes tratados con granulomatosis con poliangitis alcanzan adecuada respuesta al 
tratamiento al ser tratados con rituximab. 
7. OBJETIVOS: 
7.1 OBJETIVO GENERAL: 
• Determinar el índice de respuesta terapeútica al rituximab en una cohorte de pacientes con 
granulomatosis con poliangitis en el Hospital de Especialidades del CMN Siglo XXI. 
7.2 OBJETIVOS ESPECÍFICOS: 
• Describir las principales indicaciones del tratamiento con rituximab en una cohorte de pacientes con 
granulomatosis con poliangitis en el HE CMN Siglo XXI. 
• Determinar los principales sistemas involucrados en la mejoría de pacientes con PGA tratados con 
rituximab. 
• Determinar las estrategias terapéuticas utilizadas previamente en los pacientes con GPA. 
8. MATERIAL Y METODOS: 
8.1 DISEÑO DEL TRABAJO: 
• Observacional, analítico y retrospectivo. Diseño de cohorte 
30 | P á g i n a 
 
8.2 UNIVERSO: 
• Pacientes con diagnóstico de granulomatosis con poliangitis que se encontraban en tratamiento con 
Rituximab en el servicio de reumatología de CMN Siglo XXI en el periodo comprendido de enero 2010 
a enero 2017. 
8.3 TAMAÑO DE LA MUESTRA: 
• Se incluyó a todos los pacientes con diagnóstico de granulomatosis con poliangitis que se encontraban 
en tratamiento con rituximab en el servicio de reumatología en CMN Siglo XXI en el periodo 
comprendido de enero 2010 a enero 2017. 
8.4 CRITERIOS DE INCLUSIÓN: 
• Pacientes con diagnóstico de granulomatosis con poliangitis en tratamiento con Rituximab en el 
CMN Siglo XXI en el periodo de enero 2010 a enero 2017. 
• Pacientes que cuenten con expediente completo. 
8.5 CRITERIOS DE EXCLUSIÓN: 
• Pacientes en los cuales se haya excluido el diagnóstico de granulomatosis con poliangitis. 
• Pacientes que no hayan sido tratados con rituximab. 
• Pacientes sin expediente clínico completo. 
 
9. VARIABLES: 
VARIABLES 
CLÍNICAS 
TIPO DEFINICIÓN CONCEPTUAL DEFINICÓN 
OPERACIONAL 
ESCALA DE MEDICIÓN 
31 | P á g i n a 
 
Género Cualitativa 
nominal 
Grupo al que pertenecen los seres 
humanos de cada sexo, desde un 
punto de vista tanto sociocultural 
como biológico. 
Referido en 
expediente clínico. 
Masculino/Femenino. 
Edad Cuantitativa 
nominal 
Tiempo que ha vivido una persona u 
otro ser vivo contando desde su 
nacimiento. 
Referido en 
expediente clínico. 
Número. 
Glomerulonefriti
s rápidamente 
progresiva 
Cualitativa 
nominal 
Síndrome que implicauna serie de 
lesiones del glomérulo del riñón y la 
presencia de las típicas cicatrices 
con forma de semiluna en más del 
cincuenta por ciento de las unidades 
glomerulares 
Referido en 
expediente clínico 
como antecedente 
al diagnóstico de 
enfermedad. 
Biopsia 
renal/Hematuria, 
proteinuria/Disminuci
ón rápida y progresiva 
de TFG 
Falla renal Cualitativa 
nominal 
Reducción súbita de la función renal; 
dentro de un periodo de 48 h, 
definido por un incremento 
absoluto en la creatinina sérica igual 
o mayor a 0.3 mg/dL o un 
incremento igual o mayor al 50%, o 
una reducción en el volumen 
urinario menor a 0.5 mL/kg/h por 
más de 6 h. 
Referido en 
expediente clínico 
como antecedente 
al diagnóstico de 
enfermedad. 
Creatinina 
plasmática/Uresis 
horaria. 
32 | P á g i n a 
 
Polineuropatia 
sensorial o 
sensorimotora 
Cualitativa 
nominal 
compromiso difuso de los nervios 
periféricos inicialmente referido en 
las manos y en los pies que afecta 
función sensorial o motora. 
Referido en 
expediente clínico 
como antecedente 
al diagnóstico de 
enfermedad. 
Electromiografía/estu
dios de conducción 
nerviosa. 
Pérdida auditiva Cualitativa 
nominal 
Disminución de agudeza auditiva Referido en 
expediente clínico 
como antecedente 
al diagnóstico de 
enfermedad. 
Audiometría. 
Escleritis 
necrotizante 
Cualitativa 
nominal 
Inflamación y necrosis de la esclera, 
que provoca ojo rojo, dolor ocular y 
puede afectar córnea y úvea 
adyacentes y amenaza la visión y la 
integridad del globo ocular. 
Referido en 
expediente clínico 
como antecedente 
al diagnóstico de 
enfermedad. 
Fondo de ojo/USG 
ocular/Tomografía de 
coherencia óptica. 
Queratitis 
ulcerativa 
Cualitativa 
nominal 
inflamación y ulceración de la 
córnea que aparece en 
enfermedades crónicas del tejido 
conjuntivo. 
Referido en 
expediente clínico 
como antecedente 
al diagnóstico de 
enfermedad. 
Biopsia de conjuntiva. 
Epiescleritis Cualitativa 
nominal 
Inflamación de la epiesclera ocular. Referido en 
expediente clínico 
como antecedente 
Fondo de ojo/USG 
ocular/Tomografía de 
coherencia óptica. 
33 | P á g i n a 
 
al diagnóstico de 
enfermedad. 
Uveítis Cualitativa 
nominal 
inflamación de la úvea, lámina 
intermedia del ojo situada entre la 
esclerótica y la retina. 
Referido en 
expediente clínico 
como antecedente 
al diagnóstico de 
enfermedad. 
Examen 
oftalmológico/Fondo 
de ojo. 
Pericarditis Cualitativa 
nominal 
Inflamación de capa externa del 
corazón. 
Referido en 
expediente clínico 
como antecedente 
al diagnóstico de 
enfermedad. 
EKG/Ecocardiograma/
examen físico. 
Miocarditis Cualitativa 
nominal 
Todo proceso inflamatorio no 
isquémico del miocardio y que se 
asocia a grados variables de 
disfunción miocárdica. 
Referido en 
expediente clínico 
como antecedente 
al diagnóstico de 
enfermedad. 
Biomarcadores 
cardiacos/EKG/Ecocar
diograma/examen 
físico/RMN/Biopsia 
endomiocardica. 
Nodulos 
pulmonares 
Cualitativa 
nominal 
Presencia de imagen radiológica 
menor de 3 cm. 
Referido en 
expediente clínico 
como antecedente 
al diagnóstico de 
enfermedad. 
Estudio de Tomografía 
axial computarizada. 
Derrame pleural Cualitativa 
nominal 
Presencia de líquido dentro del 
espacio pleural 
Referido en 
expediente clínico 
Radiografia de 
tórax/TAC. 
34 | P á g i n a 
 
como antecedente 
al diagnóstico de 
enfermedad. 
Estenosis 
traqueal 
Cualitativa 
nominal 
Disminución anormal de calibre de 
la tráquea por retracción cicatricial o 
tejido patológico. 
Referido en 
expediente clínico 
como antecedente 
al diagnóstico de 
enfermedad. 
Laringoscopía 
directa/TAC. 
 
VARIABLES 
BIOQUIMICAS 
TIPO DEFINICION CONCEPTUAL DEFINICION 
OPERACIONAL 
ESCALA DE MEDICION 
Creatinina Cualitativa Producto final del metabolismo de 
la creatina que se encuentra en 
tejido muscular y en sangre de 
vertebrados, se excreta por la orina. 
Normal: 0.5-1.2 
mg/dl. 
Niveles de creatinina 
séricos en estudio de 
laboratorio. 
Urea Cualitativa Sustancia orgánica tóxica, 
resultante de la degradación de 
sustancias nitrogenadas que se 
elimina a través de la orina. 
Normal: 20-50 
mg/dl. 
 
Proteinuria 
>1gr/día. 
Cuantitativa Presencia de proteína en la orina en 
cantidad superior a 1000 mg en la 
orina de 24 horas. 
Normal: <150 
mg/dia. 
Cuantificación de 
proteínas en orina de 
24 horas. 
35 | P á g i n a 
 
Hematuria Cuentitativa Presencia de más de 3 eritrocitos 
por campo de alto poder, en el 
sedimento urinario en 2 de 3 
muestras de orina debidamente 
colectada. 
Referido en 
expediente clínico. 
 
10. Estrategia de Trabajo 
1) Se revisaron los censos de pacientes con diagnóstico de granulomatosis con poliangitis del servicio de 
reumatología del CMN Siglo XXI. 
2) Se seleccionaron a pacientes que se encuentren en tratamiento con rituximab. 
 3) Se buscó en archivo clínico los expedientes de los pacientes seleccionados, para identificar la 
indicación de inicio del tratamiento con rituximab asi como el desenlace que hayan presentado dichos pacientes 
y las demás variables definidas 
11. Análisis estadístico 
Se realizó análisis estadístico de las características generales de los participantes como edad, género, indicación 
de inicio de tratamiento con rituximab, de acuerdo a la distribución de los datos, aquellas variables cualitativas 
se referirán como frecuencias y porcentajes; si se identifican variables cuantitativas se referirían con media y 
desviación estándar si presentaban distribución normal, en caso contrario se refirieron como mediana y rangos. 
Para la descripción de variables cualitativas se utilizará frecuencia y porcentaje. En relación a la expresión de 
las variables cuantitativas se expresarán en medianas y ragos. 
12. Consideraciones bioéticas 
Este tipo de investigación tiene un riesgo menor al mínimo de acuerdo a la Ley General de Salud vigente, ya 
que solo se utilizó la información contenida en el expediente clínico, de cualquier forma solicitamos la carta de 
36 | P á g i n a 
 
consentimiento informado para que el paciente o su familiar directo nos autorizara tomar los datos del 
expediente clínico. Nos comprometimos a nunca revelar el origen de los datos guardando el compromiso de 
confidencialidad. 
Este trabajo contó con la autorización del Comité Local de Ética e Investigación, todo el estudio se basó en las 
normas de acuerdo con el instructivo del Instituto Mexicano del Seguro Social y se ajustó a las normas de 
investigación internacional, la Ley General de Salud de la República Mexicana y a la Declaración de Helsinki. 
De acuerdo al Reglamento de la Ley General de Salud en Materia de Investigación, el presente trabajo se 
clasifica como una investigación sin riesgo, ya que el registro documental se hará de manera retrospectiva y no 
se realizó ninguna intervención o modificación intencionada en las variables fisiológicas, psicológicas y/o 
sociales sobre los individuos de los que procede la información para el presente estudio. Para garantizar la 
confidencialidad de los datos, no se usaron nombres ni números de afiliación de quienes proceda la 
información a ser tomada en el estudio. 
13. Recursos, financiamiento y factibilidad 
1. Recursos humanos 
a.) El investigador que llevó a cabo el estudio. 
b.) Tutor de tesis quien asesoró su elaboración. 
2. Recursos materiales 
a.) Expedientes clínicos 
b.) Papelería para registro de datos 
c.) Computadora para captura de datos 
3. Recursos financieros 
37 | P á g i n a 
 
a.) No requirió presupuesto extra, se realizó con los recursos que cuenta el Instituto. 
14. Cronograma de Actividades 
ACTIVIDAD TIEMPO ESTIMADO (noviembre de 2016 a septiembre 2017) 
Búsqueda de 
información y 
realización de 
protocolo 
01 de 
noviembre-01de enero de 
2017 
 
 
Envío a SIRELCIS y 
aprobación 
 07 de 
Enero a 
31 de 
Enero 
 
Revisión de 
expedientes y 
captura de 
información 
 01 Febrero- 
30 de abril. 
 
Análisis de 
información 
 01 de 
mayo -01 
de junio 
 
38 | P á g i n a 
 
Revisión y 
correcciones 
 01 Julio 
a 31 
Agosto 
 
Impresión Septiembre 
15. Análisis de resultados: 
Se analizó la base de datos de los pacientes con diagnóstico de granulomatosis con poliangitis en el HE del CMN 
Siglo XXI en el periodo de tiempo comprendido de enero de 2010 a enero 2017. Se documentaron un total de 
124 pacientes de los cuales 9 se encontraron en manejo con rituximab. Se revisaron 8 expedientes, con la 
omsión de 1 expediente por su ausencia. De estos 8 pacientes, a 3 se le realizó el diagnóstico de granulomatosis 
con poliangitis en otra institución ajena a CMN Siglo XXI (Figura 1) 
Figura 1: 
 
 
 
 
 
 
 
De los 8 pacientes, 25% correspondían al sexo femenino, la mediana de edad al diagnóstico fue de 47.7 años, 
con un rango 17-66 años. El 25% presentaban alguna comorbilidad previa al diagnóstico de granulomatosis con 
poliangitis siendo la más frecuente hipertensión arterial sistémica con un 67%. 
Casos totales de 
granulomatosis con 
poliangitis (124)
No encontrados (1)
Casos en tratamiento 
con Rituximab (9)
Expedientes 
revisados (8)
Diagnostico en CMN 
Siglo XXI (5)
Diagnostico en otra 
institución (3)
39 | P á g i n a 
 
De acuerdo a las maifestaciones con las que debutaron se englobaron en afectación por sistemas encontrando 
una frecuencia del 28% en manifestaciones generales, a nivel otorrinolaringológico 24%, oculares, 
neurológicas, y renales con un 10%, pulmonar y dermatológicas en un 7% y cardiacas en un 4%. 
Tabla 1. Características generales de la población de estudio. 
Parámetro Valor (%) 
Edad al diagnóstico (años) 42.5 
Género (Femenino/Masculino) 2/6 
Comorbilidades 25% (2) 
Hipertensión 67% (2) 
Diabetes mellitus 33% (1) 
Manifestaciones al diagnóstico 
Otorrinolaringología 24% (7) 
Neurológicas 10% (3) 
Oculares 10% (3) 
Pulmonar 7% (2) 
Dermatológica 7% (2) 
Renal 10% (3) 
Cardiacas 4% (1) 
Generales 28% (8) 
 
40 | P á g i n a 
 
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
Tratamiento previo a Rituximab
En lo referente al tratamiento recibido previo al inicio de rituximab destacaron manejos a base de micofenolato, 
esteroides sistémicos y ciclofosfamida con un 25% en cada grupo, mientras que el 16% tuvo manejo con 
metotrexate y finalmente azatioprina, cloroquina e inmunoglobulina en un 1%. 
Figura 2. 
 
 
 
 
 
Las principales indicaciones del uso de rituximab fueron afectación multisistémica, mismas que se agruparon 
por sistema destacando: afectación otorrinolaringológica, renal y ocular con un 22% seguida de alteraciones 
neurológicas con 16%, pulmonar 11% y cardiaca en un 5%. 
Tabla 2. 
Indicación de inicio de terapia con Rituximab Valor (%) 
Renal 22% (4) 
Otorrinolaringológica 22 (4%) 
Ocular 22 (4%) 
Neurológica 17% (3) 
Pulmonar 11% (2) 
Cardiaca 6% (1) 
41 | P á g i n a 
 
2 2 1 1
0
5
Estenosis traqueal Pérdida auditiva granuloma laríngeo Otitis media cronica
Afectación Otorrinolaringológica
Se analizó la afectación de cada sistema de forma individual encontrando anormalidades otorrinolaringológicas 
como: pérdida auditiva en un 33% (valorada mediante audiometría) y estenosis traqueal en un 33% 
(identificada mediante estudio de tomografía y laringoscopía directa), granuloma laríngeo en un 17% 
(diagnosticado mediante laringoscopia directa) y otitits media crónica en 17%. 
Figura 3. 
 
 
En lo que respecta a la afectación renal, la manifestación más frecuente fue la presencia de eritrocituria en un 
47%, identificada por examen general de orina, el siguiente dato en frecuencia fue la proteinuria en rango 
subnefrótico en un 31% determinada por medición de proteínas en orina de 24 horas y finalmente falla renal 
en un 22% ,la cual fue determinada por niveles de creatinina séricos y ultrasonido renal. 
Figura 4: 
Para las manifestaciones oculares lo destacado fue escleritis necrotizante en un 37%, epiescleritis y úlcera 
corneal en un 24%, uveítis en 15% diagnosticadas con valoración por oftalmología. 
2
3
1.4
0
0.5
1
1.5
2
2.5
3
3.5
Proteinuria Eritrocituria Falla renal
Afectación renal
RENAL
42 | P á g i n a 
 
Figura 5: 
 
Dentro de las alteraciones neurológicas destacó la polineuropatía en un 100%, con variedad de tipo axonal 
con patrón desmielinizante secundario, diagnosticadas mediante velocidades de conducción nerviosa. 
De las manifestaciones pulmonares la más frecuente fueron nodulos pulmonares y derrame pleural (50%) 
respectivamente, diagnosticados por estudios de imagen. 
Por último la manifestación menos frecuente fue la afectación cardiaca la cual se presentó en un 5%, 
manifestada por miopericarditis, diagnosticada mediante datos clínicos y electrocardiograma, no se evidenció 
elevación de enzimas cardiacas. 
En cuento a respuesta a tratamiento con rituximab se definió de acuerdo a la afectación orgánica que propició 
el inicio de tratamiento. La respuesta al tratamiento en la afectación renal se definió como remisión completa 
a la ausencia de inflamación activa (<5 eritrocitos por campo) y remisión a la persistencia de eritrocitos 
dismórficos con o sin cilindros eritrocitarios a pesar de mejoría o estabilización de creatinina sérica y ausencia 
de signos de enfermedad activa en otro sistema. 
La respuesta ocular al tratamiento se definió como la ausencia clínica de afectación mediante valoración por 
oftalmología, ausencia de cuadro de escleritis o disminución de agudeza visual valorada mediante ototipos, 
otorrinolaringológica ausencia de cuadros de otitis media o empeoramiento de hipoacusia valorada mediante 
3
2 2
1.2
0
0.5
1
1.5
2
2.5
3
3.5
Escleritis necrotizante Ulcera corneal Epiescleritis Uveitis
Afectación Ocular
OCULAR
43 | P á g i n a 
 
audiometría, en las manifestaciones pulmonares como ausencia de manifestaciones clínicas como hemoptisis, 
hemorragia alveolar, nueva aparición de nódulos pulmonares o aumento de tamaño de los existentes medido 
con estudios de imagen como tomografía axial computarizada, en la alteración neurológica se valoró la remisión 
de sintomatología por polineuropatía como parestesias, debilidad muscular medida con velocidades de 
conducción nerviosa y examen clínico. 
La respuesta renal se encontró remisión de proteinuria y eritrocituria en el 40% de los casos, en el 40% restante 
se observó persistencia de eritrocituria y proteinuria en rango subnefrótico posterior a tratamiento con 
rituximab y en 20% no presentó mejoría de la función renal con persistencia de creatinina >2 mg/dl. 
Tabla 2: 
*Se muestran los niveles de cratinina de los pacientes con afectación renal al ingreso a valoración, asi como depuración de 
creatinina previo y posterior al tratamiento con rituximab. 
Para las manifestaciones oculares la principal afectación fue escleritis necrotizante en un 37%, epiescleritis y 
úlcera corneal en un 24%, uveítis en 15% diagnosticadas con valoración por oftalmología. La respuesta ocular 
al tratamiento con rituximab fue de el 75%, sin presentar un nuevo evento de uveítis o epiescleritis, asimismo 
sin deterioro en agudeza visual, el 25% presentó persistencia de visión borrosa y nuevo cuadro de epiescleritis 
sin disminución en agudeza visual valorada por optotipos. 
CREATININA AL 
INICIO DE 
PADECIMIENTO 
ACTUAL. 
CREATININA 
CON 
TRATAMIENTO 
CONVENCIONAL 
DEPURACION DE 
CREATININA 
CON TX 
CONVENCIONAL. 
CREATININA 
AL INICIO DE 
RTX 
DEPURACION 
DE 
CREATININA 
INCIO TX RTX 
DEPURACION 
DE 
CREATININA 
POTS TX RTX 
CREATININA 
POST RTX 
SEDIMENTO AL 
INGRESO 
SEDIMENTO 
PREVIO A RTX 
SEDIMENTO 
POST RTX 
1.06 MG/DL0.65 MG/DL 115 ML/MIN 1.03 MG/DL 86.1 ML/MIN 84.1 ML/MIN 1.05 MG/DL ERITROCITURIA ERITROCITURIA 
AUSENCIA DE 
ERITROCITOS Y 
PROTEINURIA 
0.85 MG/DL 0.80 MG/DL 103 ML/MIN 0.76 MG/DL 108 ML/MIN 110 ML/MIN 0.70 MG/DL 
ERITROCITOS Y 
PROTEINURIA 
SUBNEFROTICA 
ERITROCITOS Y 
PROTEINURIA 
SUBNEFROTICA 
AUSENCIA DE 
ERITROCITOS Y 
PROTEINURIA 
0.87 MG/DL 1.37 MG/DL 62.3 ML/MIN 0.87 MG/DL 105 ML/MIN 99.5 ML/MIN 0.94 MG/DL 
PROTEINURIA Y 
ERITROCITOS 
PROTEINAS Y 
ERITROCITOS 
PROTEINURIA 
SUBNEFROTICA 
Y HEMATURIA 
2.45 MG/DL 3 MG/DL 28 ML/MIN 2.4 MG/DL 38.2 ML/MIN 22 ML/MIN 3.2 MG/DL PROTEINURIA PROTEINURIA 
PROTEINURIA 
SUBNEFROTICA. 
44 | P á g i n a 
 
Figura 6: 
 
Las manifestaciones otorrinolaringológicas presentaron una mejoría del 75%, al no presentarse progresión de 
hipoacusia, ausencia de eventos recurrentes de otitis media, crecimiento o nuevas lesiones de granuloma 
laríngeo, en el 25% hubo eventos recurrentes de estenosis traqueal evidenciada por larigoscopia directa y 
estudios de tomografía computada, la cual requirió 3 procedimientos de dilatación traqueal. 
Tabla 3: 
Respuesta otorrinolarigológica a rituximab Valor (%) 
Respuesta clínica 75% (3) 
Falta de respuesta clínica 25%(1) 
Estenosis traqueal 25% (1) 
El rituximab tuvo una respuesta significativa en pacientes con manifestaciones neurológicas en 67%. El 
porcentaje restante persistió con parestesias y debilidad muscular a pesar de 2 ciclos de rituximab, a este 
paciente se dió manejo con inmunoglobulina intravenosa sin mejoría de sintomatología. 
 
 
3
1
0
0.5
1
1.5
2
2.5
3
3.5
Respuesta clinica No respuesta clinica
Respuesta Ocular
45 | P á g i n a 
 
2
1
0
0.5
1
1.5
2
2.5
Respuesta clínica Falta de respuesta
Respuesta Neurologica a rituximab
Respuesta Neurologica a rituximab
67%
75%
40%
75%
100%
100%
Neurologico
Ocular
Renal
Otorrinolaringologico
Cardiacas
Pulmonares
0 0.5 1 1.5 2 2.5 3 3.5
Porcentaje de respuesta por órganos
Figura 7: 
 
 
 
 
 
 
La respuesta pulmonar se presentó en un 100%, con remisión de derrame pleural; valorado mediante estudios 
de imagen y sin crecimiento ni nueva aparición de nódulos pulmonares posterior al tratamiento con rituximab 
identificado mediante estudio de tomografía computada. 
Las manifestaciones cardiacas tuvieron una remisión del 100 % al desparecer las manifestaciones clínicas y 
paraclinicas de miopericarditis. Finalmente, en relación a cada una de las indicaciones por las que se decidió el 
inicio de rituximab las manifestaciones que mejor respuesta presentaron fueron las pulmonares y cardiacas con 
un 100% de respuesta, seguidas de las oculares y otorrinolaringológicas con una mejoría del 75%, neurológicas 
en un 67% y renales con una respuesta del 40%. 
 
 
 
 
 
 
46 | P á g i n a 
 
16. Análisis: 
Respondiendo al objetivo primario de esta tesis la respuesta al tratamiento con rituximab fue del 62% posterior 
al inicio de la terapia con anticuerpo monoclonal, según la literatura se han realizado 2 ensayos aleatorios que 
sugieren rituximab es una alternativa efectiva a ciclofosfamida para inducción a la remisión o recaída de la 
enfermedad posterior a tratamiento con ciclofosfamida u otra terapia inmunosupresora. De estos el estudio 
RAVE mostró no inferioridad frente a ciclofosfamida en inducción a la remisión por 6 meses (64 vs 53%), en 100 
pacientes con recaída de la enfermedad, rituximab fue superior a ciclofosfamida en inducción a la remisión en 
67 vs 42% a los 6 meses lo cual concuerda con los resultados obtenidos en este trabajo, sin embargo, en este 
mismo estudio los pacientes tratados con rituximab no requirieron más tratamiento inmunosupresor, lo cual 
no se representa en esta tesis ya que todos los pacientes requirieron continuar terapia inmunosupresora 
posterior a tratamiento con anticuerpo monoclonal. 
Las diferencias entre estos estudios y la presente tesis es que en el estudio RAVE se incluyeron pacientes con 
vasculitis relacionadas a anca y en este trabajo solo fueron aquellos con diagnóstico de granulomatosis con 
poliangitis; en el estudio RAVE, todos los pacientes recibieron el mismo esquema de esteroides y dosis de 
ciclofosfamida así como un seguimiento estrecho a la semana 1, 2, 3 y 4 posterior al tratamiento, lo que difiere 
de este estudio ya que todos los pacientes reciberon distintos esquemas de glucocorticoides y ciclofosfamida. 
Otra diferencia fue que aquellos tratados con rituximab se suspendieron la administración de esteroides 
posterior a un ciclo de 4 semanas de rituximab, algo que no se observó en este estudio ya que todos los 
pacientes continuaron con esteroides e inmunosupresores aún después de la infusión con anticuerpo 
monoclonal. En el segundo estudio, RITUXVAS, se estudiaron pacientes con manifestaciones graves de la 
enfermedad e involucro renal; en sus resultados no se demostró superioridad del rituximab en comparación 
con el tratamiento con ciclofosfamida mostrando mismas tasas de remisión sostenida, en este trabajo solo 1 
de los pacientes tuvo manifestaciones graves de la enfermedad y no se administró ciclofosfamida por 
contraindicación por lo que no puede traspolarse los resultados observados en RITUXVAS por tener diferencias 
en la población estudiada, con esto se concluye que hace falta más estudios a largo plazo para valorar la 
respuesta post tratamiento con rituxuab. 
47 | P á g i n a 
 
Referente a tratamientos previos el 87% recibieron ciclos de inducción a la remisión con ciclofosfamida con 
excepción de 1 paciente por contraindicación para administración de ciclofosfamida debido a múltiples 
infecciones previas y afectación grave de la enfermedad por lo que se inició con rituximab como tratamiento 
inicial de inducción a la remisión. Entre los demás tratamientos utilizados se encuentran micofenolato y 
esteroides en un 19%, ciclofosfamida en un 17%, azatioprina 14%, metotrexate 12% e inmunoglobulina en el 
2% y profilaxis a base de trimetroprim/sulfametoxazol en un 17%. En los estudios mencionados previamente 
no refieren el tratamiento que recibieron los pacientes previo a la administración de rituximab. 
En cuanto a los objetivos secundarios las principales indicaciones para tratamiento con rituximab fue recaida 
de la enfermedad posterior al tratamiento con ciclofosfamida en el 87% de los casos. 
Entre las debilidades de este estudio se encuentra la falta de descripción del sedimento urinario para identificar 
si la eritrocituria es glomerular, ya que para determinar la remisión debe haber ausencia de eritrocitos 
dismórficos algo que no se refiere en las notas de los expedientes revisados, por lo que la valoración del 
sedimento urinario debe formar parte del seguimiento de todo paciente con diagnóstico de vasculitis 
relacionadas a anca. Otra es el número de pacientes que se encuentran en tratamiento con rituximab ya que 
es bajo, por lo que debería continuarse con el segumiento a largo plazo para añadir nuevos casos al estudio. 
17. Conclusiones: 
La respuesta al tratamiento con rituximab fue del 62% posterior al inicio de la terapia con anticuerpo 
monoclonal lo que concuerda con lo reportado en la literatura mundial, sin embargo, con diferencias en cuanto 
al número de ciclos con rituximab y el manejo posterior ya que todos los pacientes requirieron continuar con 
terapia inmunosupresora posterior. 
En cuanto a los objetivos secundarios las principales indicaciones para tratamiento con rituximab fue recaida 
de la enfermedad posterior al tratamiento con ciclofosfamida en el 87% de los casos. 
48 | P á g i n a 
 
En relación a la afección orgánica, las manifestaciones que tuvieron mejor respuesta con remisión completa 
posterior al inicio de rituximab fueron las pulmonares y las cardiacas con un 100% y las que presentaron menor 
respuesta fueron las renales con un 40%. 
Finalmente, al ser una patología poco frecuente