Monitoreo-terapeutico-de-fenitona-en-pacientes-con-epilepsia -aplicacion-del-programa-de-analisis-farmacocinetico-T D M S

Vista previa del material en texto

UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA 
DE MÉXICO 
 
FACULTAD DE QUÍMICA 
 
 
 
 
MONITOREO TERAPÉUTICO DE FENITOÍNA EN 
PACIENTES CON EPILEPSIA. 
APLICACIÓN DEL PROGRAMA DE ANÁLISIS 
FARMACOCINÉTICO T.D.M.S. 
 
 
 
 
T E S I S 
 
QUE PARA OBTENER EL TÍTULO DE: 
QUÍMICA FARMACÉUTICA BIÓLOGA 
 
 
 
PRESENTA 
PAMELA DÍAZ DE LEÓN SÁNCHEZ 
 
 
 
 MÉXICO, D.F. 2015
 
UNAM – Dirección General de Bibliotecas 
Tesis Digitales 
Restricciones de uso 
 
DERECHOS RESERVADOS © 
PROHIBIDA SU REPRODUCCIÓN TOTAL O PARCIAL 
 
Todo el material contenido en esta tesis esta protegido por la Ley Federal 
del Derecho de Autor (LFDA) de los Estados Unidos Mexicanos (México). 
El uso de imágenes, fragmentos de videos, y demás material que sea 
objeto de protección de los derechos de autor, será exclusivamente para 
fines educativos e informativos y deberá citar la fuente donde la obtuvo 
mencionando el autor o autores. Cualquier uso distinto como el lucro, 
reproducción, edición o modificación, será perseguido y sancionado por el 
respectivo titular de los Derechos de Autor. 
 
 
 
 
JURADO ASIGNADO 
 
 
PRESIDENTE: DRA. INÉS FUENTES NORIEGA 
 
VOCAL: M. en C. LAURO MISAEL DEL RIVERO RAMÍREZ 
 
SECRETARIO: DRA. NELLY NORMA CASTRO TORRES 
 
1er. SUPLENTE: M en C. JUAN MANUEL RODRÍGUEZ 
 
2° SUPLENTE: DRA. MARIA DE LOURDES BEATRIZ MAYET CRUZ 
 
 
SITIO DONDE SE DESARROLLÓ EL TEMA: 
 
 
LABORATORIO DE NEUROPSICOFARMACOLOGÍA 
INSTITUTO NACIONAL DE NEUROLOGÍA Y NEUROCIRUGÍA 
“MANUEL VELASCO SUÁREZ” 
 
ASESOR DEL TEMA: 
 
 
 
DRA. NELLY NORMA CASTRO TORRES 
 
 
 
SUPERVISOR TÉCNICO: 
 
 
 
DRA. DINORA FABIOLA GONZÁLEZ ESQUIVEL 
 
 
SUSTENTANTE: 
 
 
 
 PAMELA DÍAZ DE LEÓN SÁNCHEZ 
i 
 
 1 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
uando todo parece ir en contra de usted, recuerde 
que el avión despega en contra del viento, no con él. 
 
 
 
Henry Ford 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
ii 
 
 
ÍNDICE 
 
 
1. INTRODUCCIÓN 1 
2. OBJETIVOS 3 
3. GENERALIDADES 
3.1 EPILEPSIA 
 
4 
3.11 Clasificación de la Epilepsia 5 
3.12 Tratamiento de la Epilepsia 7 
3.13 Prevalencia de la enfermedad a nivel mundial y en México. 
 
8 
3.2 FENITOÍNA 
 
 
3.21 Propiedades Fisicoquímicas 9 
3.22 Aplicaciones Terapéuticas 10 
3.23 Propiedades Farmacodinámicas. 11 
3.24 Propiedades Farmacocinéticas. 12 
3.25 Interacciones Farmacológicas. 17 
3.26 Reacciones Adversas e Intoxicación. 19 
 
3.3 MONITOREO TERAPÉUTICO DE FÁRMACOS 
3.31 Factores Fisiopatológicos y Clínicos a Considerar en el 
Monitoreo Terapéutico de Fármacos 
21 
3.32 Justificación de la Monitorización Terapéutica de Fármacos. 22 
3.33 Métodos de Estimación de Parámetros Farmacocinéticos. 24 
3.34 Monitoreo Terapéutico de Fenitoína en México. 27 
3.35 Métodos Analíticos para la Determinación de Fenitoína. 
 
28 
4. METODOLOGÍA 
 
 
4.1 Pacientes 30 
4.2 Base de datos 31 
 
 
iii 
 
4.3 Recolección y Análisis de Muestras 32 
4.4 Análisis Farmacocinético 33 
4.5 Análisis Estadístico 35 
 
5. RESULTADOS Y DISCUSIÓN 
 
 
5.1 Selección de Pacientes 36 
5.2 Parámetros farmacocinéticos 47 
5.3 Relación de factores demográficos y parámetros 
farmacocinéticos Km y Vmax 
53 
5.4 Evaluación del método de Ludden y cols., y del programa 
T.D.M.S para el cálculo de los parámetros farmacocinéticos Km y 
Vmax, para la predicción de concentraciones plasmáticas de 
fenitoína. 
56 
5.5 Ajuste de régimen de dosificación por monitoreo 
farmacocinético. 
59 
 
 
6. CONCLUSIONES 
 
60 
 
7. REFERENCIAS 
 
62 
 
8. ANEXOS 
 
Anexo I 
Anexo II 
Anexo III 
 
 
 
68 
71 
74 
 
 
 
1 
 
 
1. INTRODUCCIÓN 
 
Uno de los métodos de mayor utilidad a nivel mundial para la individualización 
de dosis de fármacos es el monitoreo terapéutico; éste permite realizar estudios 
en poblaciones para determinar la farmacocinética y farmacodinamia de los 
medicamentos así como identificar factores demográficos y clínicos de los 
pacientes que influyen para obtener una respuesta farmacoterapéutica segura y 
efectiva.1 
 
Por medio del monitoreo terapéutico pueden ser evaluados los parámetros 
farmacocinéticos de un fármaco, los cuales pueden ser afectados por variables 
demográficas como: peso, género, edad, índice de masa corporal, estadios 
patológicos, función renal y hepática, y variables clínicas como: dosis y 
coadministración con otros fármacos.6,7 La evaluación de dichas variables en la 
población ha permitido mediante el monitoreo la individualización de las dosis con 
la finalidad de adaptarlas a las necesidades de cada paciente, principalmente de 
fármacos con un intervalo terapéutico estrecho o que a lo largo de su uso han 
presentado amplia variabilidad interindividual.4, 5 
 
La amplia utilidad del monitoreo terapéutico radica en el aumento de la 
eficiencia del tratamiento evaluado ya que las dosis administradas a los pacientes 
se adecuan a ellos y esto permite a su vez una mejor respuesta a los 
medicamentos, el cumplimiento de los regímenes terapéuticos y menor riesgo de 
reacciones adversas relacionadas a los medicamentos.6,13 
 
El Instituto Nacional de Neurología y Neurocirugía (INNN) “Manuel Velasco 
Suárez”, a partir de 1984 hasta la fecha como parte del Programa Prioritario de 
Epilepsia del Sector Salud ha trabajado en respuesta esta afección dando 
asistencia a la población que así lo requiere; uno de estos logros es que a partir 
de 2005 se incorporaron en el cuadro básico del Seguro Popular los fármacos 
 
 
2 
 
antiepilépticos valproato sódico, carbamazepina, fenobarbital y fenitoína, por lo 
que se vuelve imperativo el monitoreo de estos tratamientos farmacológicos en los 
pacientes.48 
 
La Fenitoína es un fármaco antiepiléptico de estrecho margen terapéutico47 
ampliamente utilizado en el tratamiento de la epilepsia, que se distingue de otros 
antiepilépticos por sus propiedades farmacocinéticas dosis-dependiente y por la 
variabilidad inter e intraindividual que presenta de los parámetros farmacocinéticos 
Vmax y Km, por ello, es necesario el monitoreo de éste fármaco para la 
optimización de la terapia en éste tipo de pacientes.3 
 
Para éste proyecto se utilizaron datos obtenidos del monitoreo clínico y que al 
ser resultado del seguimiento a cada paciente, no generaron costos adicionales al 
estudio y representan de forma general a la población bajo estudio. Por lo que se 
pretende determinar los parámetros Km y Vmax mediante un modelo de cinética de 
Michaelis-Menten de uno de los fármacos antiepilépticos de mayor uso en la 
clínica, y comparar los resultados con los obtenidos utilizando el software de 
análisis farmacocinético T.D.M.S. 2000TM, lo que permitirá establecer una 
estrategia de ajuste en la dosificación para pacientes con diagnóstico de epilepsia 
bajo tratamiento con fenitoína. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
3 
 
 
2. OBJETIVOS 
 
Objetivo general: 
 
 Realizar el monitoreo farmacocinético de fenitoína en población adulta 
mexicana con diagnóstico de epilepsia. 
 
Objetivos particulares: 
 
 Determinar la relación entre las variables individuales concentración sérica, 
dosis y depuración de fenitoína con las variables demográficas de los 
pacientes. 
 
 Determinar la velocidad máxima de metabolismo, Vmax, y la constante de 
Michaelis-Menten, Km, de la fenitoína en la población bajo estudio con el 
método de estimación gráfica de Ludden y cols. 
 
 Comparar los resultados obtenidos con el métodode estimación gráfica de 
Ludden con el Sistema de Monitoreo Farmacoterapéutico (T.D.M.S.) y 
determinar qué método permite el mejor ajuste de dosis en los pacientes. 
 
 Evaluar el uso de sistema de monitoreo farmacoterapéutico T.D.M.S. en la 
población bajo estudio. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
4 
 
3. GENERALIDADES 
 
3.1 EPILEPSIA 
 
La epilepsia es una enfermedad crónica que afecta a personas de todo el 
mundo y que se caracteriza por uno o varios trastornos neurológicos con 
convulsiones recurrentes, que suelen dar lugar a consecuencias neurobiológicas, 
cognitivas y psicológicas. Las convulsiones son episodios breves de contracciones 
musculares que pueden afectar a una parte del cuerpo (crisis parciales) o a su 
totalidad (crisis generalizadas) y a veces se acompañan de pérdida de la 
consciencia y del control de los esfínteres. 13, 21 
 
La epilepsia se define por la presencia de dos o más convulsiones no 
provocadas, de características variables que dependen de la zona del cerebro en 
la que inicia la crisis convulsiva, así como de su propagación. Pueden producirse 
síntomas transitorios, como ausencias o pérdidas de conocimiento, y trastornos 
del movimiento, de los sentidos (en particular la visión, la audición y el gusto), del 
humor o de la función mental. 43 
 
La epilepsia puede aparecer a cualquier edad, adoptando características 
clínicas específicas dependiendo de la etapa en que aparezca, de ahí la existencia 
de diferentes síndromes epilépticos edad-dependientes, variando la manifestación 
clínica y del registro electroencefalográfico en relación con el aumento de edad y 
en consecuencia con la etapa de maduración cerebral (mielinización).13, 39 
 
Además de la historia clínica, el diagnostico debe sustentarse con métodos de 
gabinete: encefalograma de los lóbulos temporales para tener registro del tipo de 
ondas cerebrales en las que se miden frecuencia, amplitud de ondas, morfología y 
respuesta del cerebro ante estímulos sonoros, nociceptivos, fotoestimulación e 
hiperventilación. Sin embargo, éste es un método de apoyo, no de diagnóstico 
 
 
5 
 
porque el paciente puede ser epiléptico y tener electroencefalograma normal ya 
que éste mide sólo la actividad cerebral durante 30 ó 60 minutos. 38 
 
3.11 Clasificación de la epilepsia. 
 
La epilepsia puede ser una manifestación de muchas condiciones diferentes, 
que modifican la función neuronal o causan cambios patológicos y fisiológicos en 
el cerebro, tales como factores ambientales, genéticos, patológicos y fisiológicos. 
Asimismo, la historia familiar de epilepsia debe ser conocida para abordar la 
mayoría de los factores de riesgo en un individuo, la susceptibilidad genética a 
desarrollar la enfermedad y cómo puede variar de acuerdo a la etapa de 
maduración del cerebro.13, 44 
 
Existen varias maneras de clasificar las crisis epilépticas; una de ellas es 
mediante el análisis descriptivo de las crisis, existiendo en éste punto dos grandes 
grupos: las crisis primariamente generalizadas y las crisis focales.12 
 
La clasificación de las crisis epilépticas según la Liga Internacional contra la 
Epilepsia de 1981 (ILAE-1981) ha sido utilizada en numerosos estudios y divide 
las manifestaciones clínicas en: crisis primariamente generalizadas, que son 
aquellas en que las manifestaciones clínicas indican afectación de ambos 
hemisferios cerebrales, mientras que las crisis focales son aquellas en que los 
cambios clínicos y los síntomas o signos indican crisis en un solo hemisferio.24 
Ambos tipos de crisis y sus variantes se muestran en la tabla 1. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
6 
 
Tabla 1. Clasificación de crisis epilépticas según análisis descriptivo de acuerdo a la 
Clasificación Internacional de las Crisis Epilépticas, ILAE-1981.24 
CLASIFICACIÓN DE LAS CRISIS EPILÉPTICAS 
Crisis primariamente generalizadas 
Epilepsia ausencia Se caracteriza por episodios de desconexión por 5-20 segundos; se 
presentan en infantes y generan inmovilidad con la vista fija, e 
inconsciencia, son de ocurrencia diaria y varias veces al día y de inicio y 
término abrupto pero no provocan decaimiento post crisis. 
Crisis tónico-clónicas El afectado cae inconsciente al suelo, presenta rigidez y a veces emite un 
quejido. Después de 30 segundos aparecen convulsiones de todo el cuerpo, 
labios azules, salivación fluida, mordedura de lengua y relajación de 
esfínteres y pueden durar de 1 a 5 minutos, luego queda en estado de sopor 
profundo. 
Crisis Tónicas Generalmente son breves, la persona cae al suelo y presenta rigidez de todo 
el cuerpo y adoptando posturas bizarras. 
Crisis Clónicas Se observan especialmente en neonatos con movimientos repetitivos 
generalizados, sin rigidez inicial y son menos frecuentes. 
Crisis Atónicas Se observa pérdida brusca de la fuerza, cayendo la cabeza sobre el pecho o 
al suelo en forma súbita. Duran pocos segundos con recuperación rápida de 
la conciencia. 
Crisis focales 
Focal simple Sin pérdida de conciencia; la persona se da cuenta de lo que le está 
sucediendo. 
Focal compleja Crisis con alteración de conciencia pero sin pérdida de ella. 
Crisis focales 
secundariamente 
generalizadas 
Cuando la descarga eléctrica anormal se propaga desde su foco de origen 
hacia ambos hemisferios; se presenta en cerca de un tercio de los casos. 
(Basada en: A. Yusta Izquierdo Crisis Convulsivas. Concepto, Clasificación y Etiología. Serv. Neuro. Hosp. 
Universidad de Guadalajara. Emergencias. 2006; 15: S68-S73.). 
 
Actualmente la prevalencia e incidencia de los tipos epilepsia y sus causas no 
son conocidas en todos los casos; entre el 30 y 60 % de los casos, la etiología no 
puede ser identificada claramente. 
 
Etiológicamente, las crisis epilépticas se clasifican en: idiopáticas, sintomáticas, 
criptogénicas y progresivas13. 
 
Las epilepsias idiopáticas o primarias son las más comunes epilepsias y no 
tienen una causa identificable, aunque en muchos de los casos hay alteraciones 
genéticas subyacentes.13 
 
 
 
7 
 
Las epilepsias sintomáticas o secundarias son causadas principalmente por 
traumas craneales, traumas en el nacimiento, desordenes cerebrovasculares, 
anoxia cerebral, infecciones cerebrales, malformaciones corticales y tumor 
cerebral. En países de bajos recursos, las infecciones parasitarias como malaria, 
neurocisticercosis y paragonimiasis son factores de riesgo importantes.13, 39 
 
Las epilepsias criptogénicas no tienen una causa determinada identificada y 
se distinguen de las epilepsias idiopáticas debido a que hay evidencia de daño 
estructural, generalmente manifestado por retraso en el desarrollo psicomotor.13 
 
Las epilepsias progresivas son un grupo de desórdenes caracterizados por el 
desarrollo de crisis mioclónicas y otros trastornos relacionados con desórdenes 
degenerativos en el cerebro y errores innatos del metabolismo.13, 24 
 
3.12 Tratamiento de la epilepsia 
 
El tratamiento se divide en farmacológico (o de control) y el quirúrgico, que se 
puede describir como curativo. El tratamiento farmacológico de la epilepsia es 
sintomático, impidiendo que las crisis se inicien o se propaguen, pero no previene 
o cura la enfermedad.8 
 
El tratamiento farmacológico de las crisis epilépticas y de la epilepsia se 
fundamenta en los principios farmacológicos que engloban los mecanismos de 
acción y farmacocinética de los fármacos antiepilépticos y las interacciones entre 
ellos; se ha propuesto que los antiepilépticos se clasifiquen en función de sus 
mecanismos de acción en los siguientes grupos:24, 39 
 
 Antiepilépticos que actúan principalmente sobre canales iónicos: 
carbamazepina, fenitoína,lamotrigina, oxcarbazepina, etc. 
 Antiepilépticos que actúan principalmente potenciando el tono gabaérgico: 
clobazam, clonazepam, fenobarbital, tiagabina. 
 
 
8 
 
 Antiepilépticos que actúan a través de múltiples mecanismos de acción: 
felbamato, gabapentina, topiramato, ácido valpróico. 
 
Los antiepilépticos utilizados hoy en día se conocen limitadamente y además de 
que no son capaces de controlar las crisis en todos los pacientes, a menudo 
inducen reacciones adversas cuya intensidad varía desde una alteración mínima 
del SNC hasta anemia aplásica o insuficiencia hepática, por lo que es importante 
seleccionar el fármaco o combinación de fármacos más apropiada para el control 
de las crisis de cada individuo, con el mínimo de efectos secundarios.13 
 
3.13 Prevalencia de la enfermedad a nivel mundial y en México 
 
La prevalencia de la epilepsia a nivel mundial es un factor para considerarla un 
problema de salud pública, ya que se estima que en el mundo existen de 2.7 a 
41.3 por cada 1000 personas que padecen crisis epilépticas.13 En cifras, según la 
OMS en 2012: 
 
 En el mundo hay aproximadamente 50 millones de personas con epilepsia. 
 Cerca del 80% de los pacientes proceden de regiones en desarrollo y 
alrededor de tres cuartas partes de estos no reciben el tratamiento que 
necesitan. 
 La epilepsia responde al tratamiento en aproximadamente un 70% de los 
casos. 
 Representa el 0.5% de la morbilidad mundial, con importantes 
repercusiones económicas por la atención sanitaria, muerte prematura y 
pérdida de productividad laboral. 13 
 
 En México se puede calcular que existen cerca de 10 a 20 millones de 
personas con epilepsia. Como puede apreciarse por el número de personas con la 
enfermedad se justifica su importancia en las necesidades de salud del país.43 
 
 
 
9 
 
3.2 FENITOÍNA 
 
3.21 Propiedades fisicoquímicas. 
 
La fenitoína química y estructuralmente está relacionada con los barbitúricos, 
pero no pertenece a ésta familia farmacológica. Químicamente la fenitoína es una 
diamida cíclica sustituida y de acuerdo con la Unión Internacional de Química Pura 
y Aplicada (IUPAC), la nomenclatura sistemática es 5,5-difenilimidazolidina-2,4-
diona41; y su estructura química se ilustra en la Figura 1. 
 
Figura 1. Estructura química de la fenitoína 
 
La fenitoína se comporta como un ácido débil soluble en medio alcalino y 
extremadamente insoluble en agua, lo que condiciona en gran parte su 
farmacocinética.16, 41 Las características y propiedades fisicoquímicas de la 
fenitoína se enlistan a continuación: 41, 42 
 
 Fórmula química: 
 Peso molecular: 252.268 g/mol 
 Aspecto: Generalmente se utiliza la sal sódica ( , PM: 
275.258 g/mol), polvo o granulado cristalino, inodoro e insípido. 
 Punto de ebullición: 295-298°C. 
 Constante de ionización, pKa: 8.33 (Sangster, 1994). 
 
 
10 
 
 Coeficiente de partición agua/octanol, logP: 2.47 (Hansch C. et. Al., 1995). 
 Solubilidad: 
 
 1g se disuelve en aproximadamente 60 mL de alcohol, cerca de 30 mL 
de acetona y es soluble en hidróxidos alcalinos. 
 Soluble en ácido acético, ligeramente soluble en éter etílico, benceno y 
cloroformo. 
 En agua, 32 mg/L a 22°C (Yalkowsky, Sh y Dannenfelser, 1992). 
 
 Sinónimos: 5-5-Difenilhidantoína, Dilantin, Difenilhidantoína, Fentoína, 
Aleviatin, Difantoín, Epamin, Fenilepsin, entre otros. 
 
Debido a las propiedades de la fenitoína, las formulaciones administradas 
parenteralmente deben ser preparadas en etanol al 10%, propilenglicol, ajustar el 
pH a 12 con hidróxido de sodio y agua para inyección; las formas solubles 
precipitan en medio ácido pero pueden ser diluidas en suero fisiológico (pH 5.0) 
siendo únicamente compatible con suero fisiológico a una concentración en el 
rango de 1 a 10 mg/mL y éste debe ser administrado inmediatamente.42 
 
3.22 Aplicaciones terapéuticas 
 
Desde el descubrimiento de su actividad anticonvulsivante, la fenitoína 
representó un notable avance en el tratamiento de la epilepsia y hoy en día 
continúa utilizándose ampliamente en el tratamiento de éste trastorno, aunque en 
los últimos años ha sido desplazada por fármacos como valproato sódico, 
carbamazepina o lamotrigina, entre otros, en poblaciones vulnerables como 
infantes y geriátricos por la recurrencia de reacciones adversos y la dificultad para 
ajustar la dosis en estos sectores de la población.41, 42, 16 
 
La fenitoína es utilizada en el tratamiento del estatus epiléptico con 
convulsiones tónico clónicas generalizadas como primera opción terapéutica o en 
 
 
11 
 
asociación a benzocaínas. También se utiliza con carácter profiláctico en 
pacientes con traumatismo craneoencefálico, en pacientes de neurocirugía y en 
algunos pacientes que sufrieron algún accidente cerebrovascular para evitar 
cuadros convulsivos agudos, pero no es capaz de evitar el desarrollo de la 
epilepsia.27 Otras indicaciones de la fenitoína son para el tratamiento de migraña, 
neuralgia del trigémino y miotonías.19 
 
3.23 Propiedades Farmacodinámicas. 
 
La fenitoína ejerce su actividad antiepiléptica sin causar depresión del SNC, 
limita el desarrollo de la actividad máxima de la crisis y reduce la difusión de las 
convulsiones desde el foco epileptógeno ya que estabiliza las membranas 
neuronales en el cuerpo celular y el axón en la sinapsis y la limitación de la 
propagación de la actividad neuronal durante la crisis epiléptica.16 
 
En la neurona, la fenitoína disminuye la entrada de iones sodio (Na+) y calcio 
(Ca2+) al propagar el tiempo de inactivación del canal durante la generación de los 
impulsos nerviosos ya que bloquea los canales de sodio dependientes de voltaje e 
inhibe el flujo del calcio a través de las membranas neuronales. También, la 
fenitoína aumenta la actividad de la ATPasa Na+/K+ de las neuronas y/o las 
células gliales y con ello restablece el desequilibrio iónico provocado por la 
despolarización incrementada.31 
 
La fenitoína también actúa normalizando la afluencia de los iones Na+ y Ca2+ a 
las fibras de Purkinje, disminuye la automaticidad ventricular y la capacidad de 
respuesta de la membrana, y acorta el periodo refractario, el intervalo QT y la 
duración del potencial de acción en el miocardio, mecanismo por el cual se explica 
su acción antiarrítmica.16 
 
 
 
 
 
12 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
3.24 Propiedades Farmacocinéticas. 
 
La fenitoína presenta una cinética no lineal saturable o de Michaelis-Menten, lo 
que significa que pequeñas variaciones de la dosis pueden producir grandes 
aumentos de niveles plasmáticos. La absorción de la fenitoína es sumamente 
lenta y depende de la dosis y de la forma farmacéutica, siendo la vía oral 
(cápsulas o tabletas de 30 y 100 mg) y parenteral (solución estéril para uso 
parenteral de 50 mg/mL) las principales, y en ambas formas se puede presentar 
como ácido o como sal sódica.26 
 
La fenitoína es soluble en medio alcalino, lo que impide su absorción oral de 
forma significativa en el medio ácido estomacal; en el intestino la absorción es 
lenta y se reduce en presencia de comida, embarazo o enfermedad intestinal por 
lo que es absorbida completamente en el duodeno (mayor al 95%) 26. No puede 
Figura 2. Mecanismo de acción de fármacos antiepilépticos durante la sinapsis excitatoria (pr 
sinápsis). En el esquema se ilustran las dianas terapéuticas de algunos antiepilépticos, entre 
ellos la Fenitoína, cuyo mecanismo de acción farmacológico consiste en la inhibición delos 
canales de Na+, bloqueando selectivamente el impulso nervioso; además regula la actividad 
de la bomba Na+/K+ y restablece el equilibrio iónico provocado por el incremento de la 
despolarización. Tomado de Nature Reviews Drug Discovery 2010. 9, 68-82 
 
 
13 
 
administrarse por vía intramuscular, pues precipita y puede causar necrosis tisular, 
y por vía intravenosa se debe administrar lentamente, de forma directa o diluida en 
suero salino. La concentración máxima en el plasma (Cmax) se alcanza entre 1.5 y 
6 horas para formulaciones habituales, mientras que las de acción retardada el 
máximo se logra hasta 12 horas después de la administración.12 
 
La fenitoína tiene un volumen de distribución de 0.6 – 0.8 L/kg, una vez 
absorbida se encuentra en gran parte en forma no ionizada, la cual es altamente 
liposoluble por lo que difunde rápidamente (10-20 min.) en todos los tejidos, 
atraviesa la barrera hematoencefálica y se distribuye en el líquido cefalorraquídeo 
(LCR), saliva, semen, bilis y fluidos gastrointestinales, de modo que las 
concentraciones plasmáticas, cerebro y LCR se igualan de inmediato.16 
 
El efecto anticonvulsivante de la fenitoína se consigue con niveles séricos de 10 
a 20 μg/mL, los cuales se alcanzan generalmente entre los 45 y 60 min después 
de la administración intravenosa de una dosis de carga de 15-20 mg/Kg y dosis de 
mantenimiento de 4-6 mg/Kg, administrada preferentemente en dosis fraccionadas 
durante el día (de 2 a 3 dosis/día).16 
 
Durante la distribución la fenitoína se une extensamente a las proteínas 
plasmáticas en un 90 a 95% en la mayoría de los casos, aunque una fracción 
menor permanece unida a proteínas en neonatos (84%), en pacientes con 
insuficiencia hepática sólo se une el 80% ya que el aumento de la bilirrubina en 
sangre puede desplazar a la fenitoína de su unión a las proteínas plasmáticas, así 
como en sujetos con insuficiencia renal y/o hipoalbuminemia.3, 18 
 
Su elevada unión a proteínas lo hace un fármaco susceptible de importantes 
interacciones con otros fármacos que compiten por los sitios de unión a proteínas, 
principalmente a albúmina, originando fenómenos de desplazamiento en estos 
sitios así como alteraciones en la fracción libre, retraso en el metabolismo o 
retrasando la eliminación de sus metabolitos.29, 40 
 
 
14 
 
El metabolismo de la fenitoína es altamente variable, ya que es uno de los 
pocos fármacos que pueden saturar la capacidad enzimática del hígado a 
concentraciones dentro del rango terapéutico.12 El 95% de la dosis administrada 
es biotransformada, principalmente por los citocromos CYP2C9 y CYP2C19, 
siendo el principal metabolito el 5-(4’-hidroxifenil)-5-fenilhidantoína (p-HPPH o p-
hidroxifenólico), el cual es inactivo y se conjuga en gran parte con ácido 
glucurónico; el producto conjugado se excreta inicialmente en bilis y finalmente por 
orina. Otros metabolitos del metabolismo de la fenitoína son el dihidroxicatecol 
(3’,4’-diHPPH) y el dihidrodiol, 40, 41 los cuales se ilustran en la Figura 3. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Figura 3. Estructura de la Fenitoína y sus principales metabolitos. (Hiroshimi, et. al. 2001) 
 
 
15 
 
El metabolismo de la fenitoína sigue una cinética lineal cuando la concentración 
es menor a 10 μg/mL y se satura o es inhibido a concentraciones por arriba de 10 
μg/mL dando lugar a una cinética no lineal dependiente de la dosis de tipo 
Michaelis-Menten (capacidad limitada del metabolismo)2, por lo que a medida que 
al llegar a la saturación del metabolismo se complica el ajuste de dosis, aumenta 
t1/2 (entre 15 h a dosis bajas y 120 h a dosis elevadas), la estabilización de niveles 
y la eliminación en caso de intoxicación requieren mayor tiempo.16,31 Dicha 
cinética es representada con la siguiente ecuación matemática: 
 
 
 
 
 
Donde: 
 
 , es la concentración plasmática. 
 , es la dosis (mg) necesaria para alcanzar la concentración plasmática 
deseada de fenitoína. 
 , es la capacidad o máxima velocidad del metabolismo. Sus unidades son 
mg/día 
 , la constante de Michaelis-Menten que representa la concentración en la 
que la capacidad máxima del metabolismo alcanza el 50% de su valor. Sus 
unidades son mg/L. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Figura 4. Saturación del metabolismo de fenitoína: incremento en la concentración de fenitoína en 
el estado estacionario al incrementar la dosis administrada. En el rango terapéutico (10-20 mg/L), 
pequeños incrementos en la dosis causan grandes incrementos en la concentración de fenitoína. 
Ecuación 1 
 
 
16 
 
El impacto clínico de éste tipo de farmacocinética es que la depuración de la 
fenitoína no es constante y conforme se incrementa la dosis y ésta se aproxime a 
la saturación de los sitios enzimáticos las concentraciones plasmáticas aumentan 
desproporcionalmente (Figura 4), por lo que es posible alcanzar excesivas 
concentraciones de fármaco mucho más fácilmente comparado con otros 
fármacos de cinética lineal.1, 3 
 
La mayor parte del fármaco es eliminada en la bilis en forma de metabolitos 
inactivos (97%) que luego son reabsorbidos por el tracto intestinal y excretados en 
la orina y una pequeña fracción de fármaco libre (2-3%) se excreta por saliva 
principalmente. La excreción urinaria de fenitoína y sus metabolitos se produce 
mayormente por filtración glomerular y por secreción tubular.28 
 
En resumen, en la tabla 2 se presentan las características farmacocinéticas de 
la fenitoína en adultos. 
 
Tabla 2. Propiedades farmacocinéticas de la fenitoína 
Característica o parámetro Especificación Unidades 
Intervalo terapéutico 10-20 μg/mL 
Rango de dosis 5 mg/Kg/día 
Fracción absorbida 85 - 90 % 
Tmax 4 - 12 h 
Volumen de distribución (Vd) 0.6 - 0.8 L/Kg 
Unión a proteínas 90 - 95 % 
LCR/plasma 10 % 
Fracción excretada por vía renal 1-5 % 
Tiempo de vida media 8-60 h 
Intervalo de administración 12 - 24 h 
Tiempo para alcanzar el estado estacionario 1.5 – 12.5 días 
 
 
 
 
 
 
 
17 
 
3.25 Interacciones farmacológicas. 
 
La fenitoína produce numerosas interacciones que son clínicamente 
importantes debido a que es un potente inductor de casi todas las enzimas 
microsomales del citocromo P450, en particular de las isoenzimas CYP3A4, 
CYP2D6, CYP1A2, CYP2C9 y CYPC19, acelerando el metabolismo de todos los 
fármacos que experimenten un metabolismo mediado por ellas. No obstante, la 
susceptibilidad del paciente a estas interacciones enzimáticas dependerá en gran 
medida de factores como edad, tabaquismo, afecciones hepáticas y renales, 
etc.12, 22, 37 
 
Por su parte, la fenitoína es metabolizado principalmente por CYP2C9 y 
CYP2C19 de manera que aquellos fármacos que sean inductores o inhibidores del 
mismo pueden inhibir o estimular su metabolismo.22 La inhibición del metabolismo 
reduce la depuración de la fenitoína, generando así el aumento de los niveles 
plasmáticos y el consiguiente aumento de la toxicidad, mientras que la inducción 
del metabolismo acelera la eliminación lo que puede llevar al fracaso del 
tratamiento terapéutico. 41, 42 
 
Adicional a lo anterior, al unirse la fenitoína en más del 90% a proteínas 
plasmáticas puede ser desplazada de éstas por otros fármacos que se unan 
fuertemente a ellas, poniendo en riesgo la seguridad del paciente al aumentar la 
fracción libre de fenitoína a nivel sistémico.22 
 
Las principales interacciones farmacológicas que presenta la fenitoína se 
resumen en la Tabla 3:18 
 
Tabla 3. Interacciones farmacológicas de la fenitoína.22 
Fármaco con el que interactúa Mecanismo de interacción Efecto 
Antiepilépticos 
Carbamazepina 
 
 o metabolismo hepático. 
 unión a proteínas plasmáticas. 
 
Variable sobre DFH. 
Fenobarbital metabolismo hepático. 
Compite por metabolismo hepático con 
DFH. 
 absorción oral de DFH. 
 
Variable sobre DFH. 
Valproato metabolismo hepático. 
 unión a proteínas plasmáticas. 
 concentraciones 
plasmáticas de DFH 
Clonazepam, lamotrigina, 
oxcarbazepina, tiagabina. 
 metabolismo hepático. 
 
 concentraciones 
plasmáticas de DFH. 
Felbamato, metoxisumida, 
topiramato. 
 metabolismo hepático. concentraciones 
plasmáticas de DFH. 
Cloranfenicol, dicumarol, 
cimetidina, isoniacida 
 metabolismo hepático. concentraciones 
plasmáticas de DFH. 
Teofilina metabolismo hepático. 
 concentraciones 
 concentraciones 
plasmáticas de DFH. 
Warfarina o metabolismo hepático. 
 unión de Warfarina a proteínas 
plasmáticas. 
Variable sobre DFH. 
Anticonceptivos orales La DFH degradación de estrógenos DFH eficacia de 
anticonceptivos orales. 
Salicilatos e ibuprofeno (dosis 
elevadas) 
 unión a proteínas plasmáticas. concentraciones 
plasmáticas de DFH libre. 
Antineoplásicos 
Busulfan, placlitaxel, teniposido 
 
 metabolismo hepático. 
 
 concentraciones 
plasmáticas de DFH. 
Bleomicina, cisplatino metabolismo hepático. Concentraciones 
plasmáticas de DFH. 
Metotrexato metabolismo hepático. 
 unión de Metrotrexato a proteínas 
plasmáticas. 
 concentraciones 
plasmáticas de DFH. 
Carbón activado, antiácidos de 
Mg, Al y CaCO3 
 absorción de DFH por formación de 
complejos que no pueden ser absorbidos. 
 concentraciones 
plasmáticas de DFH. 
Vitamina B9 metabolismo hepático de DPH. 
 metabolismo de ácido fólico. 
 concentraciones 
plasmáticas de DFH. 
 control de convulsiones. 
(Basada en: 1) Philip N. Patsalos, Pharmacokinetic Interactions Between Antiepileptic Drugs. Lancet 
Neurology 2003; 2:473-481. 2) Drug Bank Drug Information Phenytoin 
http://www.drugbank.ca/drugs/DB00252#bond-188. 3) NCBI PubChem Compound. Compound Summary for 
CID 1775 Phenytoin http://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/summary/summary.cgi?cid=1775#x94 
 
http://www.drugbank.ca/drugs/DB00252#bond-188
 
 
19 
 
3.26 Reacciones adversas e intoxicación. 
 
Las reacciones adversas de la fenitoína dependen en gran medida de la vía de 
administración y de la duración de la exposición; algunas de ellas están 
relacionadas con la dosis y otras son independientes de ésta. Las posibles 
reacciones adversas se han clasificado por órganos-sistema:10, 41, 42 
 
 Cardiovasculares: reacciones cardiotóxicas graves con depresión de la 
conducción atrial y ventricular, y fibrilación ventricular. Son más frecuentes 
en pacientes ancianos o gravemente enfermos. 
 
 SNC: la mayoría de las reacciones adversas con fenitoína suelen ser dosis 
dependientes. Entre las más relevantes se encuentra nistagmo, ataxia, 
coordinación disminuida y confusión mental, algunos casos de vértigo, 
insomnio y cefaleas. Las convulsiones inducidas por fenitoína siempre 
unidas a niveles plasmáticos > 50 µg/mL. 
 
 Gastrointestinales: incluyen las náuseas/vómitos, constipación, dolor 
abdominal y anorexia. La hiperplasia gingival es una reacción adversa 
relativamente frecuente en los pacientes tratados crónicamente con 
fenitoína. 
 
 Hepáticas: toxicidad caracterizada por elevación de las enzimas hepáticas, 
o casos más graves de necrosis hepática focal o hepatomegalia. 
 
 Dermatológicas: ocurren en el 5-10% de los pacientes y se pueden 
manifestar como un rash maculopapular, rash ampolloso, dermatitis 
exfoliativa, eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis 
epidérmica tóxica, debidas a un aumento de hipersensibilidad a las 
hidantoínas. 
 
 
 
20 
 
 Metabólicos: interfiere con el metabolismo de la glucosa, incrementando la 
secreción de glucagón y reduciendo la secreción de insulina. Se han 
comunicado casos de hiperglucemia grave, incluyendo cetoacidosis. 
 
 Hematológicos: se puede desarrollar trombocitopenia, leucopenia, 
granulocitopenia, agranulocitosis, pancitopenia, macrocitosis, y anemia 
megaloblástica. 
 
 Renales: raras veces se han reportado complicaciones renales, pero 
ocasionalmente se han presentado glomerulonefritis, nefritis intersticial, 
proteinuria, y síndrome nefrótico. 
 
La intoxicación con fenitoína inicialmente afecta la función cerebelosa y 
vestibular, y al aumentar la concentración resulta afectada la función cerebral; los 
niveles entre 20 y 40 μg/mL generan una intoxicación leve con síntomas como 
mareo, visión borrosa, ataxia, letargo, nauseas y vómito; niveles por arriba de éste 
rango producen alucinaciones, psicosis, depresión general del SNC y disminución 
de reflejos.16 
 
Actualmente se desconoce la dosis letal en niños, mientras que en adultos se 
estima entre 2 y 5 g, presentándose síntomas como nistagmo, ataxia, temblor, 
letargo, tartamudeo, náuseas y vómito. En esta condición se puede entrar en 
estado de coma e hipotensión y la muerte se debe a depresión respiratoria y 
circulatoria. El tratamiento en caso de sobredosificación consiste en asistir 
respiración y circulación sanguínea y en ocasiones se realiza hemodiálisis.23 
 
 
 
 
 
 
 
 
21 
 
3.3 MONITOREO TERAPÉUTICO DE FÁRMACOS 
 
El monitoreo terapéutico de fármacos es una herramienta que permite mejorar 
los tratamientos farmacológicos ya que utiliza los datos de las concentraciones 
observadas del fármaco en un fluido biológico e información de la farmacocinética 
del fármaco de interés, el objetivo terapéutico deseado, la patología a tratar y la 
influencia de variables demográficas, fisiopatológicas y clínicas. El monitoreo 
también permite el control o reajuste de las dosis con el objetivo de individualizar 
la terapia dependiendo de las características de cada paciente y de las 
propiedades específicas para cada fármaco.4, 6, 8 
 
Otros aspectos que pueden ser objetivos del monitoreo terapéutico son: la 
detección de respuestas por el incumplimiento farmacoterapéutico, irregularidades 
en la biodisponibilidad del fármaco, interacciones medicamentosas o cinética 
inusual, detección y evaluación de intoxicaciones y estudio y evaluación 
retrospectiva de errores posológicos o en tratamientos inadecuados.4 
 
3.31 Factores fisiopatológicos y clínicos a considerar en el monitoreo 
terapéutico de fármacos. 
 
Existen diversos factores demográficos y patológicos que deben considerarse 
durante el monitoreo terapéutico ya que pueden modificar las características 
cinéticas de los fármacos exigiendo con ello modificaciones para lograr la 
adecuada posología en los pacientes, algunos de ellos son, por ejemplo, el 
género, la edad y el peso: 3, 4 
 
Género. Las diferencias entre ambos géneros están relacionadas con el 
tamaño y la composición corporal.4, 11 
 
 
 
 
22 
 
Edad. Los adultos mayores muestran deterioro progresivo fisiológico que 
modifica tanto la farmacocinética como la farmacodinamia de la mayoría de las 
moléculas, lo cual cobra alta importancia debido a la frecuencia y cantidad con la 
que son administrados a éste sector de la población. Las principales funciones 
afectadas por la edad son la capacidad respiratoria, la función renal y cardiaca 
agudizándose entre los 60 y 65 años principalmente por la reducción del flujo 
sanguíneo y la motilidad intestinal, contribuyendo así a la disminución de la 
absorción gastrointestinal y la biodisponibilidad de numerososfármacos. Así 
también, la población geriátrica presenta menor capacidad metabólica por 
afección del sistema enzimático mayormente en reacciones de fase I del 
metabolismo y reducción de la excreción renal y de la secreción tubular. 3, 4, 11 
 
Peso. La obesidad es un problema de salud frecuente en población adulta de 
entre 30 y 65 años con complicaciones cardiovasculares, renales, depresión, etc., 
y tiene impacto en la farmacocinética, en especial en la fase de distribución la cual 
está fuertemente condicionada por su mayor o menor liposolubilidad. La unión a 
proteínas en pacientes obesos no se modifica en fármacos que se unen 
preferentemente a albúmina, pero si se ve incrementada en fármacos que se unen 
a α1-glicoproteína ácida, ya que ésta se eleva en condiciones de sobrepeso y 
obesidad.4 
 
3.32 Justificación de la monitorización terapéutica de fármacos. 
 
La monitorización no es aplicable en fármacos con amplio margen terapéutico 
ni en aquellos fármacos cuya respuesta terapéutica sea identificable fácilmente y 
ello permita la optimización de la terapia. Asimismo, los fármacos que no tienen 
relación evidente entre su concentración en el organismo y la duración e 
intensidad de su efecto farmacológico son candidatos para ser monitoreados en la 
práctica clínica, por ejemplo fármacos citotóxicos (con efectos irreversibles) o 
inhibidores enzimáticos (con efecto retardado). Los criterios para realizar el 
monitoreo terapéutico de un fármaco se presenta en la Figura 5. 
 
 
23 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Figura 5 Algoritmo para establecer el valor potencial de la monitorización. 
La ventana terapéutica de un fármaco refleja el rango de concentraciones que provee eficacia sin 
toxicidad inaceptable. Los fármacos de estrecho margen terapéutico tienen una ventana terapéutica 
estrecha, por lo tanto las dosis deben manejarse cuidadosamente así como realizar el monitoreo de 
sus concentraciones riguroso. 
(Tomado de M.V. Calvo y cols. Farmacocinética clínica, en Farmacia Hospitalaria, 2002). 
FÁRMACO 
Índice Terapéutico 
ESTRECHO 
Relación 
Concentración - 
Efecto 
*Efectos de 
compleja evaluación 
*Margen 
terapéutico 
estrecho. 
* Fármaco utilizado 
profilácticamente. 
*Efectos adversos 
semejantes a la 
enfermedad. 
*Escasa relación 
dosis-
concentración. 
MONITORIZACIÓN 
NECESARIA Y 
EFICAZ 
Efectos evaluables 
clínicamente 
MONITORIZACIÓN 
DE 
CONCENTRACIONES 
INNECESARIA 
No Relación 
Concentración - 
Efecto 
MONITORIZACIÓN 
DE 
CONCENTRACIONES 
INEFICAZ 
AMPLIO 
MONITORIZACIÓN 
INJUSTIFICADA 
 
 
24 
 
Por otra parte, los casos en los que está justificado su monitoreo en clínica son: 
 
 Fármacos con margen terapéutico pequeño, donde el aumento paulatino 
de la dosis para lograr el efecto deseado compromete la seguridad del 
paciente con la aparición de reacciones adversos, las cuales deben 
prevenirse y no utilizarse como guía de dosificación.5 
 
 Fármacos con dificultad para valorar clínicamente su eficacia o toxicidad, 
por ejemplo fármacos cuya actividad terapéutica es eliminar un síntoma, 
fármacos con efectos tóxicos inespecíficos o fármacos con efectos tóxicos 
similares a la enfermedad (convulsiones con fenitoína).5, 6 
 
 Fármacos con amplia variabilidad cinética, en los que sus características 
farmacocinéticas dependerán de la idiosincrasia de cada individuo.5 
 
 Fármacos con correlación definida entre concentración y respuesta 
biológica, ya que la cuantificación sólo tiene justificación si existe una 
relación cuantitativa y previsible entre ésta y sus efectos farmacológicos 
(tóxicos o terapéuticos) y que ello sirva de referencia en la 
individualización de las dosis y valorar los efectos observados como guía 
en la optimización del tratamiento.5 
 
3.33 Métodos de estimación de parámetros farmacocinéticos. 
 
En la práctica clínica, habitualmente se trabaja con datos observacionales o 
retrospectivos, es decir, procedentes de la monitorización de los niveles de un 
fármaco durante el período en que el paciente es sometido a un tratamiento 
determinado, presentando ventajas como es que son datos provenientes de 
pacientes con patologías bajo tratamientos específicos y que a lo largo del tiempo 
se pueden obtener más datos que aumente la precisión de los resultados.7, 11 
 
 
 
25 
 
Para el monitoreo adecuado se debe realizar la estimación de los parámetros 
farmacocinéticos del paciente definidos en un modelo previamente validado, con 
el cual es posible calcular un régimen posológico adecuado a la situación clínica 
del paciente.30 Para ello, se han aplicado diferentes técnicas matemáticas20, 25: 
 
 Métodos de regresión lineal. 
 Métodos de regresión no lineal. 
 Método bayesiano. 
 
El método bayesiano permite obtener con mucha fiabilidad parámetros 
farmacocinéticos individuales ya que incorpora en el cálculo información 
farmacocinética poblacional en forma de distribuciones a priori (medias y 
desviaciones) con la información de cada paciente (niveles séricos, edad, peso, 
niveles de creatinina, albúmina, etc.) y se obtienen distribuciones a posteriori que 
permite diseñar regímenes de dosificación óptimos. 20 
 
En la actualidad se dispone de programas informáticos de monitoreo y análisis 
farmacocinético de aplicación en la práctica clínica habitual, los cuales se exponen 
brevemente en la Tabla 4, así como algunas de sus características. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
26 
 
Ecuación 2 
Tabla 4. Programas informáticos de estimación de parámetros farmacocinéticos en el 
monitoreo terapéutico de fármacos.20 
PROGRAMA CARACTERÍSTICAS 
Therapeutic Drug 
Monitoring 
System (TDMS) 
Healthware Inc., EUA. 
15 Fármacos comunmente monitoreados y es posible definir fármacos de modelo 
monocompartimental. 
Regresión no lineal y bayesiana. 
Compatible con bases de datos almacenadas y bases predeterminadas en la red. 
Simkin 
Pharmacokinetic 
System, CAPCIL 
SIMKIN, EUA. 
Posee los fármacos más comunes para monitoreo y amplia gama de poblaciones. 
No es posible definir nuevos fármacos. 
Regresión lineal, no lineal y bayesiana. 
USC.PACK LAPK Universidad del Sur de California, EUA. 
Pueden definirse fármacos y poblaciones. 
Regresión no lineal y bayesiana. 
Actualmente pueden definirse modelos complejos. 
La nueva aplicación MM permite definir inferencias matemáticas avanzadas de gran 
capacidad predictiva. 
DRUGCALC Medifore, USA. 
4 tipos de fármacos, incluidos (Aminoglucósidos, Anticoagulantes, Teofilina y 
Fenitoína) y varios predefinidos. Modelos monocompartimental lineal y no lineal. 
Pueden incluirse poblaciones. 
Método de análisis bayesiano 
Otros MW/Pharm (Mediware), Specialized Clinician (Servicios clínicos especializados), Data 
Kinetics (ASHP), etc. 
 
El Modelo Bayesiano utilizado por el programa informático Therapeutic Drug 
Monitoring System (T.D.M.S.) fue descrito originalmente por Sheiner L.B. (Sheiner 
et al 1979.) y es expresado matemáticamente como: 
 
 ∑
( 
 )
 
 
 
 ∑
( 
 )
 
( )
 
 
 
 
 
Donde: 
 = Suma de cuadrados de los residuales 
 
 = Número de parámetros a estimar. 
 
 
 = Estimación inicial para cada parámetro farmacocinético. 
 
 = Valor de la media poblacional del parámetro i 
 
 
27 
 
 
 = Varianza interindividual del parámetro i. 
 
 = Número de parámetros a estimar; M número de concentraciones séricas de 
fármaco conocidas en el paciente; puede estar en un rango de 0 a 9 en el sistema. 
 
 = Concentraciónsérica (Cs) predicha de las estimaciones iniciales de cada 
parámetro. 
 
 
 = Ajuste de la Cs predicha de estimaciones iniciales de cada parámetro. 
 
( )
 
= Varianza del nivel sérico observado. 
 
 ([ ] ) 
 Varianza del ajuste de la concentración sérica predicha 
a partir de las estimaciones iniciales de cada parámetro. 
 
 = Coeficiente de error del ensayo 
 
Los coeficientes de variación de los parámetros farmacocinéticos de fenitoína 
reportados por el fabricante (Healthware) para éste modelo son: F 
(Biodisponibilidad): 10%, Vmax: 30%, Km: 50% y Vd: 50% y una tasa de error de 
cada ensayo del 10%.45 
 
Para este tipo de análisis es necesario hacer un plan preliminar que incluya: 
conocimiento acerca de la farmacocinética del fármaco a investigar, selección de 
una población de estudio, la selección de los parámetros farmacocinéticos y los 
factores (relacionados a los pacientes y al fármaco) que son considerados que 
contribuyan a la variabilidad (intra e interindividual), así como los datos de las 
mediciones precisas de las concentraciones del fármaco en cada paciente 
determinadas por alguna técnica analítica.8 
 
3.34 Monitoreo terapéutico de fenitoína. 
 
La fenitoína es uno de los pocos fármacos de su familia farmacológica que 
puede emplearse inicialmente en el tratamiento en adultos a dosis estándar de 
300 mg/día sin necesidad de incrementar gradualmente dicha dosis, sin embargo 
la amplia variabilidad interindividual y la cinética no lineal saturable característica 
 
 
28 
 
de éste fármaco complica el ajuste de la dosis por lo que es imperativo la 
monitorización de los niveles séricos y la utilización de nomogramas 
especializados.9 
 
La eficacia terapéutica de la fenitoína en pacientes adultos se asocia al 
intervalo de concentraciones séricas con una gran variabilidad interindividual. Las 
situaciones de hipoalbuminemia como cirrosis hepática, embarazo o pacientes 
críticos obligan a corregir la concentración total de fenitoína, pues se 
corresponden con una mayor proporción de fenitoína libre, que es la 
farmacológicamente activa. Las razones que obligan la monitorización terapéutica 
de éste antiepiléptico son: 33 
 
 En la mayoría de los casos se administra en tratamientos crónicos que 
pueden durar toda la vida del paciente. 
 Las concentraciones plasmáticas y la respuesta farmacológica es 
dependiente de la amplia variabilidad interindividual. 
 La saturación de su metabolismo dentro del intervalo terapéutico provoca 
que pequeños incrementos en la dosis produzcan aumentos 
desproporcionados de las concentraciones plasmáticas. 
 Es un fármaco que presenta una variedad de interacciones con un amplio 
número de fármacos, de modo que su concentración plasmática puede 
alterarse en tratamientos conjuntos, ya sea por inhibición o inducción de las 
enzimas que la metabolizan, por desplazamiento de la unión a proteínas o 
por alteraciones en su absorción y depuración. 
 Incluso dentro del rango terapéutico, la fenitoína posee un efecto depresor 
del miocardio. 
 
3.35 Métodos analíticos para la determinación de fenitoína 
 
Técnicas analíticas. En clínica se utilizan técnicas en plataformas automáticas 
inmunoanalíticas que permiten la obtención de resultados en tiempos cortos, así 
 
 
29 
 
como técnicas cromatográficas, como la cromatografía de gases (GC) y la 
cromatografía líquida de alta eficacia (HPLC). Estas técnicas y su uso 
dependiendo del analito se resumen a continuación: 
 
Tabla 5. Técnicas analíticas empleadas para la determinación de las concentraciones en 
fluidos biológicos de antiepilépticos. 
 
FÁRMACO 
TÉCNICA ANALÍTICA 
CE CEDIA CMIA EMIT FPIA GC GC-
MS 
GLC GLC-
NPD 
HPLC LC-
MS 
QMS 
Carbamazepina * * * * * * * 
Etosuximida * * * * * * 
Fenitoína * * * * * * 
Fenobarbital * * * * * * 
Felbamato * * * 
Gabapentina * * * 
Lamotrigina * * 
Levetiracetam * * 
Oxcarbazepina * * * * 
Primidona * * 
Valproato * * 
Vigabatrina * * * 
Tiababina * * * * * * 
 
CE: Electroforesis capilar; CEDIA: Inmunoensayo de enzima donante clonada; CMIA: Inmunoanálisis de 
quimioluminiscencia; EMIT: Enzima inmunoanálisis; FPIA: Inmunoanálisis de fluorescencia polarizada; GC: 
Cromatografía de gases; GC-MS Cromatografía gases-masas; GLC: Cromatografía gas-líquida; GLC-NPD: 
Cromatografía gas-líquido con detector nitrógeno-fósforo; HPLC: Cromatografía de líquidos de alta 
resolución; LC-MS: Cromatografía líquido-masas; QMS: Inmunoensayo de micropartículas. 
(Tomado de: Aldaz, et al., Monitorización Farmacocinética de Antiepilépticos Farm. Hosp. 2011; 35(6):333). 
 
 
Otras técnicas de menor impacto en clínica son la electroforesis capilar o los 
electrodos de membrana selectivos, los cuales proporcionan resultados 
equiparables a los obtenidos con los métodos inmunoanalíticos o cromatográficos 
mencionados anteriormente.6 
 
 
 
 
 
 
 
30 
 
4. METODOLOGÍA 
 
4.1 Pacientes 
 
Se llevó a cabo un estudio retrospectivo en pacientes adultos mexicanos entre 
18 y 93 años con diagnóstico de epilepsia, bajo tratamiento de fenitoína 
principalmente; el período de estudio comprendió de 2012-2013. 
 
El estudio incluyó a pacientes que cumplieran con los siguientes criterios de 
inclusión: 
 
1. Pacientes adultos (mayores de 18 años). 
2. Contar con registro de al menos dos dosis de fenitoína, y 
3. Con registro de las dos correspondientes concentraciones 
plasmáticas de fenitoína en el estado estacionario (nivel del fármaco 
encontrado antes de la administración de la siguiente dosis). 
 
Asimismo, se excluyeron del estudio aquellos pacientes que: 
 
1. La dosis o concentración plasmática no se encontrara registrada en 
el expediente. 
2. La concentración plasmática no haya sido determinada en el estado 
estacionario. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
31 
 
4.2 Base de datos 
 
A partir de la información recolectada de cada paciente se integró una base de 
datos electrónica con un total de 101 pacientes con dos diferentes dosis 
administradas, siendo la segunda el ajuste de dosificación. Los datos que integran 
dicha base electrónica son: 
 
a) Identificación: 
 Nombre del paciente. 
 No. de folio del paciente. 
 
b) Demográficos: 
 Género. 
 Edad (años) 
 Peso corporal (kg). 
 Talla (m). 
 IMC (Kg/m2). 
 
c) Clínicos: 
 Etiología (o diagnóstico), 
 Dosis de fenitoína (primera dosis, D1 y segunda dosis, D2). 
 Niveles séricos de fenitoína (Cpee 1 y Cpee 2) y sus correspondientes 
fechas de cuantificación. 
 Niveles séricos de creatinina y albúmina 
 Farmacoterapia antiepiléptica concomitante. 
 
La población con ajuste de dosis (n=101) se dividió a su vez en dos grupos de 
edad: adultos (<60 años) y adultos mayores (> 60 años), según lo establecido por 
la ONU para países en desarrollo como es el caso de México, tanto para hombres 
como para mujeres, para observar las diferencias fisiológicas y clínicas que sean 
relevantes debido a la diferencia de edad. 
 
 
32 
 
 Finalmente se realizó el análisis estadístico con el programa SSPS 17 
aplicando la prueba de U Mann-Whitney para comparar los grupos de la población 
y establecer diferencias significativas entre ellos. 
 
4.3 Recolección y análisis de muestras. 
 
La cuantificación de fenitoína en suero humano se realizó mediante la técnica 
de Inmunoanálisis Quimioluminiscente de Micropartículas (CMIA) in vitro, en el 
equipo ARCHITECTPLUS i-1000 SR (Abbott). 
 
Se coloca en el equipo un kit con los reactivos de inmunoanálisis 
quimioluminiscente con micropartículas recubiertas de anticuerpos monoclonales 
de ratón antifenitoína; posteriormente se adicionan el conjugado marcado con 
acridinio, las soluciones pre activadora y activadora de Trigger y el amortiguador 
de fosfatos, así como la muestra del paciente. 
 
En la muestra, las micropartículas de sílice paramagnéticas recubiertas de 
anticuerpos antifenitoína y el conjugado de fenitoína marcada con acridinio se 
combinan para dar paso a la reacción antígeno-anticuerpo. Las micropartículas 
recubiertas de anticuerpos antifenitoína se unen a la fenitoína presente en la 
muestra y al conjugado de fenitoína marcada con acridinio. Después del lavado, 
se añaden las soluciones pre activadora y activadora a la mezcla de reacción. La 
reacción quimioluminiscente resultante se mide en unidades relativas de luz 
(URL), y el sistema óptico del equipo correlaciona éstas con la cantidad de 
fenitoína presente en la muestra. Finalmente los datos obtenidos son 
almacenados en una base electrónica acoplada al equipo y la muestra se 
conserva en congelación para usos posteriores en caso de ser requerido. 
 
Previo a la cuantificación de fenitoína en las muestras, se realiza una curva de 
calibración en un rango de análisis de 0.5 μg/mL a 40.0 μg/mL, utilizando una 
serie de calibradores y tres controles para monitorizar la precisión de 
 
 
33 
 
inmunoensayo. El control de calidad se realiza cada día de análisis mediante la 
construcción de la gráfica de Levey-Jennings en la cual se presentan los 
resultados obtenidos en función del tiempo, el valor medio y una, dos y tres 
desviaciones estándar, y junto con las reglas de Westgard se evalúa la calidad de 
las corridas analíticas realizadas. 
 
Se corren tres niveles control para evaluar la precisión del método, que son: 
 
 Nivel 1: 6.91±0.20 μg/mL 
 Nivel 2: 14.25±0.35 μg/mL 
 Nivel 3: 24.16±0.53 μg/mL 
 
El laboratorio usualmente realiza 20 corridas para establecer su propio control 
de calidad y establecer las correcciones necesarias cuando los controles no 
cumplen con las tolerancias proporcionadas en el inserto de cada control. 
 
4.4 Análisis farmacocinético. 
 
El cálculo de los parámetros farmacocinéticos Km y Vmax de fenitoína para los 
pacientes a los que se realizó ajuste de dosis (n=101) se realizó de dos diferentes 
maneras: 
 
 En la plataforma Microsoft Excel de acuerdo al método gráfico de Ludden 
y colaboradores, y 
 En el Sistema de Monitoreo Farmacoterapéutico Therapeutic Drug 
Monitoring System (T.D.M.S. por sus siglas en inglés). 
 
Para el método de Ludden y cols., se utilizaron las concentraciones obtenidas 
de cada paciente para dos diferentes dosis y se construyó la gráfica de la Figura 6 
a partir de la relación de los miligramos (mg) de fenitoína administrados cada 24 
horas (Ro) y el cociente de Ro entre la concentración sérica en el estado 
 
 
34 
 
0
50
100
150
200
250
300
350
400
450
0 10 20 30 40 50Ta
sa
 d
e 
ad
m
in
is
tr
ac
ió
n
 d
e 
D
FH
 
R
o
 (
m
g 
fe
n
it
o
ín
a/
d
ía
) 
Depuración de DFH 
Ro/Cp (L/día) 
Ecuación 4 
estacionario (Cpee) de fenitoína, los cuales a su vez se obtuvieron de la 
determinación de dos niveles séricos tras la administración de dos diferentes dosis 
(D1 y D2). La pendiente (m) del gráfico representa el valor negativo de la constante 
Km, y la intersección en el eje “y”, el valor de Vmax. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Figura 6. Estimación gráfica de los valores individuales de Km y Vmax, de acuerdo al método de 
Ludden y colaboradores. 
 
Por otra parte se obtuvieron los valores de Km y Vmax en el programa de análisis 
farmacocinético Therapeutic Drug Monitoring System (T.D.M.S.) 2000, cuyo 
cálculo es determinado por el modelo bayesiano presentado anteriormente; los 
parámetros farmacocinéticos son estimados al incorporar en la ecuación 
información farmacocinética poblacional de fenitoína proveniente de la literatura, y 
datos demográficos y clínicos de cada paciente tales como sexo, edad (años), 
talla (m), peso corporal (Kg), y niveles séricos de creatinina (mg/dL) y albúmina 
(mg/dL), y la vía de administración del fármaco (vía oral en todos los casos). 
 
Una vez calculados los parámetros farmacocinéticos Km y Vmax para cada 
paciente, se evalúo la confiabilidad de ambos métodos, estimando *Cpee y 
comparándola con la concentración observada tras la segunda dosis administrada, 
de acuerdo a la siguiente ecuación: 
 
 
 
 
 
 (
 
 
) 
b=Vmax 
m=Km 
Ecuación 3 
 
 
35 
 
Ecuación 5 
Ecuación 7 
Ecuación 6 
Posteriormente ambos métodos (Ludden y T.D.M.S.) fueron comparados de 
dos maneras: la primera, gráficamente al comparar los valores calculados de los 
parámetros farmacocinéticos Km y Vmax; la segunda, al comparar concentraciones 
séricas observadas en los pacientes y las calculadas con el programa T.D.M.S 
 
El volumen aparente de distribución (Vd) y la depuración (Cl) de la fenitoína 
fueron determinados utilizando los datos obtenidos del monitoreo de los pacientes 
con las siguientes ecuaciones: 
 
 
 ( )
 ( ) ( )
 
 
 ( )
 (
 
 
) 
 
 
Una vez calculados los parámetros farmacocinéticos Km y Vmax en los pacientes 
que se encontraron fuera del rango terapéutico de referencia de 10 a 20 μg/mL, se 
realizó el cálculo de la dosis necesaria de mantenimiento (Ro) para obtener la 
concentración plasmática deseada (Cp) de 15μg/mL El ajuste de dosis se realizó 
de acuerdo al método de Ludden y cols, según la ecuación siguiente: 
 
 
 
 
 
 
4.5 Análisis estadístico 
 
El análisis de los datos se realizó con el paquete estadístico SPSS Versión 
17 y con ello se comparó estadísticamente utilizando la prueba U de Mann-
Whitney para los descriptores clínicos entre hombres y mujeres, edad, peso, 
dosis, concentración en el estado estacionario y tipo de régimen terapéutico 
(mono y politerapia) con los parámetros farmacocinéticos citados anteriormente. 
Una U de Mann-Whitney de p<0.05 fue considerada para determinar una 
diferencia estadísticamente significativa. 
 
 
36 
 
 
5. RESULTADOS Y DISCUSIÓN 
 
5.1 Selección de Pacientes 
 
Se seleccionaron 101 expedientes de pacientes que recibieron tratamiento con 
fenitoína, se registraron las últimas dos dosis diferentes, es decir, con ajuste de 
dosis, y sus respectivos niveles séricos en un periodo de dos años (2012-2013); 
se obtuvo que 36.7% (n=37) de la población corresponde a población femenina y 
el 63.3 % (n=64) a población masculina; del total de la población, el 85.5 % (n=86) 
de la población se ubicó dentro del grupo de adultos menores de 60 años, y el 
14.5% (n=15) conformó el grupo de adultos mayores. La distribución de cada 
género por grupo de edad se ilustra en la Figura 7. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Figura 7. Distribución de la población total estudiada por grupos de edad (adultos, menores de 60 
años y mayores de 60 años o adultos mayores). 
 
 
 
 
 
 
n=86 
85.5% 
n=15 
14.5% 
n=54 
62.8% 
n=10 
66.7% 
n=32 
37.2% 
n=5 
33.3% 
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
Menores de 60 años Mayores de 60 años
n
 (
N
o
. d
e
 p
ac
ie
n
te
s)
 
Grupos de edad (años) 
Total
Masculino
Femenino
 
 
37 
 
Etiología 
 
 La etiología de cada paciente se muestra en la siguiente tabla: 
 
Tabla 6. Etiología de la epilepsia en la poblaciónmexicana estudiada. 
DIAGNÓSTICO FRECUENCIA 
Epilepsia criptogénica 45 
Epilepsia idiopática 16 
Epilepsia perinatal 6 
Hipertensión intracraneal 4 
Epilepsia tumoral 4 
Epilepsia post traumática 9 
Epilepsia parcial 1 
Epilepsia por lesión cerebral 3 
Epilepsia por neurocisticercosis 6 
Epilepsia por cavernoma 1 
Epilepsia por neuroinfección 6 
Total 101 
 
La epilepsia criptogénica es la más frecuente en la población estudiada, es 
decir, en el 53% de los casos de hombres, la epilepsia criptogénica es la de mayor 
incidencia mientras que en un porcentaje menor (40%) la epilepsia criptogénica se 
diagnosticó en la población femenina. Por su parte, la epilepsia idiopática y la 
epilepsia sintomática generada por traumatismos craneales fueron también de las 
principales etiologías con 15.9% y 8.8% de los casos totales, respectivamente. 
 
Demografía 
 
En la tabla 7 se presentan los promedios de las dosis administradas y de las 
concentraciones séricas obtenidas en el estado estacionario de fenitoína. 
Asimismo, en la tabla se presentan los datos demográficos de los pacientes 
como: edad, peso, talla e índice de masa corporal. Los valores individuales de 
cada paciente se encuentran en el Anexo 1. 
 
 
 
38 
 
Tabla 7. Datos demográficos, dosis administradas y concentraciones séricas de la 
población en estudio 
Criterio Total (n=101) Masculino (n=64) Femenino (n=37) 
 Promedio (DE) Promedio (DE) Promedio (DE) P 
Edad (años) Menor de 60 Mayor de 60 Menor de 60 Mayor de 60 Menor de 60 Mayor de 60 
 
n 
 
86 
 
15 
 
54 
 
10 
 
32 
 
5 
 
Edad 36.6 (11.5) 73.0 (10.7) 35.6 (11.5) 74.1 (12.1) 38.2 (11.4) 70.8 (8.0) NS 
Peso (kg) 69.3 (11.5) 67.3 (14.4) 73.15 (14.7) 70.3 (13.7) 62.8 (16.5) 61.2 (15.3) NS 
Talla (cm) 1.6 (0.1) 1.6 (0.1) 1.7 (0.1) 1.7 (0.1) 1.6 (0.1) 1.54 (0.1) NS 
IMC (kg/cm
2
) 25.9 (5.9) 25.8 (5.2) 25.8 (5.3) 25.5 (3.7) 25.9 (6.8) 26.2 (7.9) NS 
Dosis 1 inicial 
(mg/día) 
331.7 (105.9) 315.0 (49.8) 336.6 (87.8) 327.5 (44.8) 323.4 (132.1) 290.0 (54.8) NS 
Cpee 1 
(μg/mL) 
15.4 (10.0) 16.9 (12.7) 14.9 (8.8) 17.4 (13.6) 16.2 (11.8) 16.0 (12.3) NS 
Dosis 2 final 
(mg/día) 
271.8 (101.6) 246.7 (71.9) 269.9 (98.3) 260.0 (80.9) 275.0 (108.5) 220.0 (44.7) NS 
Cpee 2 
(μg/mL) 
11.5 (8.6) 12.8 (10.7) 11.1 (8.3) 11.1 (8.6) 12.2 (9.3) 16.3 (14.7) NS 
DE: Desviación Estándar. IMC: Índice de masa corporal. Cpee: Concentración sérica en el estado 
estacionario. NS: No existe diferencia significativa con la prueba de U de Mann-Whitney con p<0.05. 
 
 
No se encontraron diferencias significativas entre hombres y mujeres por 
grupos de edad. Por su parte, en ambos grupos de edad, el peso y la talla de los 
pacientes fue mayor en hombres que en mujeres, aunque el índice de masa 
corporal, para ambos sexos y grupos de edad el valor promedio refleja sobrepeso 
en la población, ya que según la OMS, un IMC igual o superior a 24.9 determina 
esta condición. 
 
En la tabla anterior se mostraron los valores promedio de los niveles séricos 
(Cpee) de ambas dosis para cada grupo de pacientes y se observa que dichos 
promedios se encuentran en el rango terapéutico de referencia de fenitoína, de 10 
a 20 µg/mL, siendo menores después del ajuste de dosis (segunda dosis). A pesar 
de que los valores promedio muestran que todos los pacientes se encuentran 
dentro del rango terapéutico tanto antes como después del ajuste de dosis, debido 
a la amplia variabilidad observada en los niveles plasmáticos, una parte de los 
valores individuales (ver anexo 1), estuvieron fuera del rango terapéutico (n=67), 
 
 
39 
 
Figura 8. Concentraciones séricas de fenitoína (Cpee 1 y Cpee 2) en la población evaluada. 
tras la dosis final (Cpee 2), como se muestra en la tabla 8, y se obtuvieron los 
resultados que aparecen en la tabla 7. 
 
Tabla 8. Número de pacientes dentro y fuera de rango terapéutico. 
 Cpee 1 (inicial) 
 No. de Pacientes 
Cpee 2 (final) 
 No. de Pacientes 
Cpee (μg/mL) F M T F M T 
Cpee<10 13 24 37 19 33 52* 
10≤Cpee<20 11 24 35 11 23 34 
Cpee>20 13 16 29 7 8 15* 
Género F (Femenino) o M (Masculino); T: Total. 
Nota: * El ajuste de dosis se realizó únicamente a los pacientes que se encontraron fuera del rango 
terapéutico. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
En la Figura 9 y Figura 10 se muestran los niveles plasmáticos de los pacientes 
bajo estudio con las respectivas dosis administradas, así como el intervalo 
terapéutico establecido para este fármaco. No se observó dependencia de los 
niveles séricos y las dosis administradas. La dosis promedio inicial calculada a 
partir de los datos observados en los expedientes de los pacientes para el total de 
la población fue de 328.8±99.6 mg mientras que la dosis final calculada de 
268.8±97.9 mg. 
0
10
20
30
40
50
60
0 20 40 60 80 100 120
C
o
n
ce
n
tr
ac
ió
n
 s
ér
ic
a 
d
e 
D
FH
 (
μ
g/
m
L)
, C
p
ee
 
Pacientes 
Cpss 1
Cpss 2
 
 
40 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Con la dosis inicial (D1), el 34.7% de la población tuvo niveles séricos dentro del 
intervalo terapéutico, 36.6% por debajo y el 28.7% por arriba del intervalo de 
referencia, mientras que para la dosis final (D2), el 33.7% de la población tuvo 
niveles séricos dentro del intervalo terapéutico, 50.5% por debajo y el 15% por 
arriba de dicho intervalo. Cerca de la mitad de los pacientes evaluados se 
encuentran por debajo del intervalo de referencia, lo que podría implicar la falta de 
0
10
20
30
40
50
60
0 100 200 300 400 500 600 700
C
p
e
e
 1
 D
FH
 (
μ
g/
m
L)
 
Dosis D1 (mg) 
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
0 200 400 600 800
C
p
e
e
 2
 D
FH
 (
µ
g/
m
L)
 
Dosis D2 (mg) 
Figura 9 Relación de la dosis inicial administrada, D1 (mg) por día 
y concentración plasmática de fenitoína en pacientes. 
 
Figura 10 Relación de la dosis final administrada, D2 (mg) por día 
y concentración plasmática de fenitoína en pacientes. 
 
 
 
41 
 
 
 
eficacia del tratamiento en caso de que las crisis convulsivas del paciente no estén 
siendo controladas a dichas concentraciones de fenitoína. 
Posteriormente, para determinar si existe alguna relación directa de las 
variables demográficas edad, peso, talla e IMC con la concentración sérica de 
fenitoína, se realizó el análisis gráfico, y como se observa en la Figura 11, no hay 
dependencia entre las mencionadas variables demográficas y los niveles séricos 
registrados. No se observaron diferencias significativas con el cambio de dosis, 
por lo que a continuación sólo se presentan las gráficas para la dosis inicial. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
0
10
20
30
40
50
60
0 20 40 60 80 100
C
p
e
e
 1
 (
μ
g/
m
L)
 
Edad (años) 
0
10
20
30
40
50
60
0 50 100 150
C
p
e
e
 1
 (
μ
g/
m
L)
 
Peso (Kg) 
a) 
b) 
 
 
42 
 
Figura 11 Impacto de las covariables demográficas a) edad, b) peso, c) talla e d)IMC en los niveles 
séricos de fenitoína. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
A partir de las observaciones de las gráficas anteriores se realizó 
adicionalmente el análisis gráfico de los inversos y cuadrados de las variables 
demográficas edad e IMC (en los cuales se observó tendencia curvilínea), tras el 
cual tampoco se observaron relaciones entre estas y las concentraciones séricas 
de fenitoína de los pacientes (Figura 12). 
 
 
 
 
 
0
10
20
30
40
50
60
0 0.5 1 1.5 2
C
pe
e
 1
 (
μ
g/
m
L)
 
Talla (m) 
0
10
20
30
40
50
60
0 10 20 30 40 50 60
C
p
e
e
 1
 (
μ
g/
m
L)
 
IMC (Kg/m2) 
c) 
d) 
 
 
43 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
0
10
20
30
40
50
60
0.0000 0.0100 0.0200 0.0300 0.0400 0.0500 0.0600
C
p
e
e
 1
 (
μ
g/
m
L)
 
1/Edad (años) 
0
10
20
30
40
50
60
0 2000 4000 6000 8000 10000
C
p
e
e
 1
 (
μ
g/
m
L)
 
Edad² (años) 
a) 
b) 
c) 
0
10
20
30
40
50
60
0 0.02 0.04 0.06 0.08
C
p
e
e
 1
 (
μ
g/
m
L)
 
1/IMC (Kg/m²) 
 
 
44 
 
 
 
Figura 12. Comparación de la concentración sérica en el estado estacionario (Cpee) de fenitoína 
respecto al inverso y al cuadrado de a) y b) Edad, y c) y d) IMC, respectivamente. 
 
 Monoterapia vs Politerapia 
 
Se observó que cerca de la mitad de la población estudiada (48.5%) recibió 
monoterapia con fenitoína y 51.5% politerapia, siendo las administraciones 
conjuntas con carbamazepina o valproato las más frecuentes, tal como se ilustra 
en la figura 13. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
0
10
20
30
40
50
60
0 500 1000 1500 2000 2500 3000
C
p
e
e
 1
 (
μ
g/
m
L)
 
IMC ² (Kg/m²) 
DFH 
48.5% 
DFH+CBZ 
15.8% 
DFH+CBZ+VPA 
5% 
DFH+FB 
5% 
DFH+LTG 
4% 
DFH+VPA 
19.8% 
DFH+VPA+LTG 
2% 
Figura 13 Tipo de terapia en la población adulta mexicana estudiada. 
DFH: difenilhidantoína o fenitoína, CBZ: carbamazepina, VPA: valproato, FB: fenobarbital, LTG: lamotrigina 
d) 
 
 
45 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
0
10
20
30
40
50
60
0 10 20 30 40 50 60
C
p
ss
 1
 d
e
 D
FH
 (
μ
g/
m
L)
 
Pacientes 
DFH
DFH+VPA
DFH+CBZ
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
0 10 20 30 40 50 60
C
p
ss
 2
 d
e
 D
FH
 (
μ
g/
m
L)
 
Pacientes 
DFH
DFH+VPA
DFH+CBZ
a) 
b) 
Figura 14 a) Concentraciones séricas de fenitoína en el estado estacionario tras la dosis inicial 
(Cpee 1) en pacientes en monoterapia (DFH) y en politerapia con fenitoína: valproato 
(DFH+VPA) y carbamazepina (CBZ). b) Concentraciones séricas de fenitoína en el estado 
estacionario tras la dosis final (Cpee 2) en pacientes en monoterapia (DFH) y politerapia con 
fenitoína: valproato (DFH+VPA) y carbamazepina (CBZ). 
 
 
46 
 
Monoterapia 
 
En las Figuras 14 a y 14 b se ilustran los niveles séricos observados de los 
pacientes en monoterapia (n=49), de los cuales, 21 pacientes (42.9%), tras la 
segunda dosis (dosis ajustada) se encontraron dentro del intervalo terapéutico, 11 
pacientes (22.4%) por arriba y 17 pacientes (34.7%) por debajo del límite inferior; 
al comparar estos con los niveles séricos observados tras la primer dosis (32.7% 
dentro, 46.9% por arriba y 20.4% por debajo), se observó que se logró disminuir la 
cantidad de pacientes que se encontraban arriba del límite superior, las cuales 
podrían ser tóxicas para el paciente o provocar reacciones adversas; también se 
logró incrementar el número de pacientes dentro del intervalo aunque aumentó el 
porcentaje de los pacientes que se encontraron debajo del límite inferior en 14%, 
lo que podría implicar falta de eficacia del tratamiento con fenitoína y con ello 
recurrencia de las crisis epilépticas. 
 
Politerapia 
 
Para los casos de politerapia antiepiléptica, los principales fármacos 
concomitantes administrados con fenitoína son carbamazepina (n=16) y valproato 
(n=20). Para el caso de fenitoína con carbamazepina hay una interacción 
compleja, ya que éste último es un potente inductor de CYP3A4 y otras enzimas 
oxidantes hepáticas, al igual que la fenitoína, por lo que compiten en el 
metabolismo hepático, predominando generalmente la inducción metabólica por 
carbamazepina lo que incrementa la depuración del fármaco cuya metabolización 
ha sido inducida y por consiguiente reduce sus concentraciones plasmáticas y su 
tiempo vida media de eliminación. La figura 13 muestra que los niveles 
plasmáticos de fenitoína administrada en conjunto con valproato o carbamazepina 
son menores que los obtenidos con la administración de fenitoína sola. 
 
El valproato puede desplazar a la fenitoína de sus sitios de unión a proteínas 
plasmáticas (principalmente albúmina) e inhibir débilmente su metabolismo lo que 
resulta en el aumento de las concentraciones plasmáticas de fenitoína, contrario a 
 
 
47 
 
lo que se observó en los niveles séricos (Cpee 1 y Cpee 2) de la población evaluada 
(Figuras 14 a y b). 
 
Tabla 9. Análisis estadístico entre monoterapia y politerapia de fenitoína con 
valproato o carbamazepina. 
Criterio Monoterapia Politerapia 
 (DFH) 
Promedio (DE) 
(DFH+CBZ) 
Promedio 
(DE) 
(DFH+VPA) 
Promedio (DE) 
P 
n 49 16 20 
Dosis 1 (mg/día) 353.6 (101.3) 257.8 (110.2) 345 (86.8) NS 
Cpee 1 (μg/mL) 19.9 (11.4) 10.0 (5.8) 11.24 (8.7) NS 
Dosis 2 (mg/día) 291.8 (111.5) 240.6 (66.4) 263.8 (97.2) NS 
Cpee 2 (μg/mL) 14.7 (8.8) 8.5 (7.8) 10.9 (9.9) NS 
DFH: fenitoína; CBZ: carbamazepina; VPA: valproato; DE: desviación estándar; NS: no 
significativo. 
 
En la Tabla 9 se presenta la comparación entre las dosis y los niveles en los 
pacientes que recibieron monoterapia con fenitoína y los pacientes en politerapia 
con carbamazepina o valproato. Observamos que las dosis administradas 
promedio de fenitoína fueron mayores para los individuos bajo monoterapia 
respecto a aquellos en politerapia, teniendo relevancia en clínica que dichas 
administraciones conjuntas pueden aumentar la eficacia del tratamiento 
antiepiléptico. Se alcanzó un nivel sérico menor al del límite inferior del rango de 
referencia en el caso de la administración conjunta con carbamazepina. No se 
observaron diferencias significativas entre los niveles de fenitoína en monoterapia 
y con terapia concomitante con carbamazepina o valproato. 
 
5.2 Parámetros farmacocinéticos 
 
En la tabla 10 se presentan los valores promedio de los parámetros 
farmacocinéticos Km y Vmax, así como del volumen aparente de distribución (Vd) y 
depuración de fenitoína (Cl) para cada grupo de edad y por género, mientras que 
los promedios de toda la población evaluada se encuentran en la tabla 11. 
 
 
 
 
 
48 
 
Tabla 10. Parámetros farmacocinéticos Km y Vmax en la población estudiada. 
Criterio Total (n=101) 
Promedio (DE) 
Masculino (n=64) 
Promedio (DE) 
Femenino (n=37) 
Promedio (DE) 
 
Edad (años) Menor de 60 Mayor de 60 Menor de 60 Mayor de 60 Menor de 60 Mayor de 60 P 
Vmax 
(mg/día) 
 
mg/kg/día 
Ludden 
589.86 
(306.51) 
8.51 
518.15 
(191.89) 
7.70 
605.21 
(16.71) 
8.27 
532.41 
(146.13) 
7.58 
563.9 
(220.91) 
8.51 
489.61 
(281.62) 
8.98 
 
 
NS 
Km (mg/L) 
Ludden 
16.05 
(18.93) 
14.65 
(17.88) 
16.71 
(21.31) 
10.61 (7.99) 
14.95 
(14.29) 
22.75 (29.19) 
 
NS 
Vmax 
(mg/día) 
 
mg/kg/día 
TDMS 
466.73 
(61.24) 
6.73 
405.48 
(63.70) 
6.02 
485.16 
(53.84) 
6.63 
416.32 
(63.47) 
5.92 
435.63 
(61.15) 
6.93 
383.80 
(62.23) 
6.27 
 
 
NS 
Km (mg/L) 
TDMS 5.88 (0.60) 5.57 (0.36) 5.97 (0.56) 5.65 (0.39) 5.71 (0.64) 5.40 (0.24) 
 
NS 
Vd 1 (L/Kg) 
0.83 (1.41) 0.60 (0.66) 0.99 (1.74) 0.52 (0.36) 0.56 (0.38) 0.77 (1.08) 
 
NS 
Cl (L/h) 2.40 (4.81) 1.69 (1.99) 2.93 (5.06) 1.41 (0.79) 1.50 (1.16) 2.26 (3.43) NS 
NS No hay diferencia significativa con U Mann-Whitney a p<0.05; DE: desviación estándar. 
 
 
Tabla 11. Valores promedio de los parámetros farmacocinéticos de fenitoína en población 
adulta mexicana con los dos métodos de estimación utilizados. 
Parámetros Valores