Estudio-de-la-eficacia-del-factor-de-crecimiento-epidermico-recombinante-EGF-en-pacientes-con-pie-diabetico

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UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA DE MÉXICO 
FACULTAD DE MEDICINA 
 
HOSPITAL GENERAL “DR. MANUEL GEA GONZÁLEZ” 
DEPARTAMENTO DE DERMATOLOGÍA 
 
ESTUDIO DE LA EFICACIA DEL FACTOR DE CRECIMIENTO 
EPIDÉRMICO RECOMBINANTE (EGF) EN PACIENTES CON PIE 
DIABÉTICO 
 
TESIS QUE PARA OBTENER EL TÍTULO DE ESPECIALISTA EN 
DERMATOLOGÍA 
PRESENTA 
RAMIRO JETZABEL GÓMEZ VILLA 
 
Director de Tesis: JOSÉ CONTRERAS RUIZ 
 
MÉXICO, D.F., AGOSTO, 2011 
 
UNAM – Dirección General de Bibliotecas 
Tesis Digitales 
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reproducción, edición o modificación, será perseguido y sancionado por el 
respectivo titular de los Derechos de Autor. 
 
 
 
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Este trabajo fue realizado en el Hospital General “Dr. Manuel Gea González”, en el 
Departamento de Dermatología por el Dr. Ramiro Jetzabel Gómez Villa y con la dirección y 
supervisión del Dr. José Contreras Ruiz. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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Este trabajo de tesis con No. PROT-06-08-2009, presentado por el alumno Ramiro Jetzabel 
Gómez Villa se presenta en forma con visto bueno por el tutor principal de la tesis Dr. José 
Contreras Ruiz y la División de Enseñanza e Investigación Clínica a cargo del Dr. Octavio Sierra 
Martínez y con fecha del 12 de agosto de 2011 para su impresión final. 
 
 
 
 
 
 
 
 División de Enseñanza e Investigación Tutor principal 
 Dr. Octavio Sierra Martínez Dr. José Contreras Ruiz 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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Autorizaciones 
 
Dr. Octavio Sierra Martínez 
Director de Enseñanza e Investigación 
Hospital General “Dr. Manuel Gea González” 
 
___________________________________ 
 
 
 
 
 
 
Dra. María Elisa Vega Memije 
Subdirección de Investigación Biomédica 
Hospital General “Dr. Manuel Gea González” 
 
___________________________________ 
 
 
 
 
 
Dr. Luciano Domínguez Soto 
Jefe de la División de Dermatología 
Hospital General “Dr. Manuel Gea González” 
 
______________________________________ 
 
 
 
 
 
Dr. José Contreras Ruiz 
Médico adscrito de la División de Dermatología 
Hospital General “Dr. Manuel Gea González” 
 
______________________________________ 
 
 
 
 
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ESTUDIO DE LA EFICACIA DEL FACTOR DE CRECIMIENTO EPIDÉRMICO RECOMBINANTE 
(EGF) EN PACIENTES CON PIE DIABÉTICO 
 
 
Colaboradores: 
 
Nombre: Ximena Garrido Espíndola 
 
Firma: ______________________________________________ 
 
Nombre: Ma. Rosy Fabián Victoriano 
 
Firma: ______________________________________________ 
 
Nombre: Nicole Stepanie Kresch Tronik 
 
Firma: ______________________________________________ 
 
Nombre: Adriana García Arias 
 
Firma: ______________________________________________ 
 
Nombre: Adriana Lozano Platonoff 
 
Firma: ______________________________________________ 
 
Nombre: Guillermo Bierzwinsky Sneider 
 
Firma: ______________________________________________ 
 
Nombre: Augusto Bondani Guasti 
 
Firma: ______________________________________________ 
 
 
 
 
 
 6
 
 
 
 
 
 
A mi familia, por su apoyo y confianza. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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ÍNDICE 
 
Glosario .......................................................................................................................................... 8 
Relación de figuras y tablas ........................................................................................................... 9 
Resumen ....................................................................................................................................... 10 
Abstract ......................................................................................................................................... 11 
1. Introducción ............................................................................................................................... 12 
2. Antecedentes............................................................................................................................. 13 
3. Justificación ............................................................................................................................... 16 
4. Hipótesis .................................................................................................................................... 17 
5. Objetivos .................................................................................................................................... 18 
5.1. Objetivo General .............................................................................................................. 18 
5.2. Objetivos Particulares ...................................................................................................... 18 
6. Material y Métodos .................................................................................................................... 19 
6.1. Tipo de estudio ....................................................................................................................... 19 
6.2. Universo de estudio ................................................................................................................ 19 
6.3 Tamaño de la muestra ............................................................................................................ 19 
6.4 Criterios de selección .............................................................................................................. 19 
6.5 Definición de variables ............................................................................................................ 20 
6.6. Descripción operativa del procedimiento del estudio ............................................................. 21 
7. Resultados ................................................................................................................................. 23 
8. Discusión ................................................................................................................................... 25 
9. Conclusiones ............................................................................................................................. 26 
10. Perspectivas ............................................................................................................................ 27 
11. Bibliografía............................................................................................................................... 28 
12. Anexos ..................................................................................................................................... 30 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 8
GLOSARIO 
 
 
CICATRIZACIÓN 
Proceso natural por el que se reparan los tejidos de la dermis y epidermis después de haber 
sufrido una herida o úlcera. Consta de cuatro fases: coagulación, inflamación, proliferación y 
remodelación. 
 
CLASIFICACIÓN DE LA UNIVERSIDAD DE TEXAS (UTex) 
Sistema de graduación de la gravedad del pie diabético. Consiste en grados de acuerdo a la 
profundidad de los tejidos involucrados y estadios de acuerdo a la presencia o ausencia de 
infección, isquemiao ambas. Se considera una de las más completas para clasificar al pie 
diabético y correlaciona con el pronóstico de cicatrización. 
 
DESBRIDAMIENTO 
Retirar las bridas y el tejido necrótico de una úlcera. Existen métodos quirúrgicos, 
enzimáticos, autolíticos y biológicos. 
 
FACTOR DE CRECIMIENTO EPIDÉRMICO (Epidermal Growth Factor -EGF-) 
Polipéptido sintetizado por diversas células humanas, entre ellas queratinocitos. Acelera la 
curación de heridas por medio de sus funciones que incluyen la estimulación de la 
proliferación de fibroblastos, la proliferación y migración de queratinocitos, la formación de 
matriz extracelular y la angiogénesis. 
 
ÍNDICE TOBILLO-BRAZO (ITB) 
Es el resultado de dividir la presión arterial sistólica del miembro inferior (arteria tibial 
posterior inframaleolar o pedia) entre la del miembro superior (arteria braquial). Lo ideal es 
que el resultado sea de 1, aunque se considera normal entre 0.8-1.1. Se considera un 
marcador de riesgo cardiovascular y en el caso del pie diabético, un factor pronóstico de la 
capacidad de cicatrización. 
 
ISQUEMIA 
Disminución transitoria o permanente del riego sanguíneo de una parte del cuerpo, producida 
por una alteración normal o patológica de la arteria o arterias aferentes a ella. 
En el caso del pie diabético se define por la presencia de alguno de los siguientes: ausencia 
de pulsos distales, índice tobillo brazo anormal (<0.8 o > 1.1), evidencia de disminución de 
flujo por ultrasonido. 
 
PIE DIABÉTICO 
Patología isquémica, infecciosa y/o neuropática, de evolución aguda o subaguda, que se 
presenta en el pie de los pacientes diabéticos. 
 
QUERATINOCITOS 
Células que forman el epitelio de la piel (epidermis). Se diferencian a partir de las células de 
la capa basal para formar los diferentes estratos de la epidermis. 
 
ÚLCERA DE PIE DIABÉTICO 
Pérdida de la continuidad de la piel en pacientes susceptibles por las alteraciones propias del 
pie diabético. Se usa de forma indistinta la palabra úlcera o herida. 
 
 
 9
RELACIÓN DE TABLAS Y FIGURAS 
 
Tabla 1. Clasificación del pie diabético de la Universidad de Texas (UTex). 
Tabla 2. Características basales de los pacientes. 
Tabla 3. Tamaños de herida finales e iniciales y área cicatrizada por grupos (cm2). 
Gráfica 1. Tamaños iniciales y finales de la herida por grupos. 
Figura 1. Paciente 16, inicio del tratamiento. 
Figura 2. Paciente 16, durante el tratamiento. 
Figura 3. Paciente 16, al final del tratamiento. 
Figura 4. Paciente 5, inicio del tratamiento. 
Figura 5. Paciente 5, durante el tratamiento. 
Figura 6. Paciente 5, a 8 semanas del tratamiento. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 10
RESUMEN 
El objetivo principal de este estudio fue determinar la eficacia clínica del EGF, 
medida como porcentaje y área de cicatrización y mejoría en las características del 
lecho de la herida (tejido de granulación) en pacientes con pie diabético. 
Se realizó un estudio comparativo entre el EGF y la terapia convencional en 
pacientes con úlceras de pie diabético. Los pacientes se dividieron de forma ciega y 
aleatoria para recibir sólo terapia convencional más placebo o terapia convencional 
más 75 mg de EGF. 
El tamaño de la úlcera fue evaluado mediante un programa digital validado para 
determinar el área de la úlcera. La duración del tratamiento fue de 8 semanas para 
cada paciente, con 3 aplicaciones intralesionales por semana y 6 evaluaciones 
generales. Todos los pacientes fueron valorados y manejados de forma sistémica por 
sus patologías de base en conjunto con el departamento de Medicina Interna del 
Hospital. 
Hasta el momento de la impresión de este trabajo, se reunieron 28 pacientes, 14 por 
grupo. Las características basales fueron similares en ambos grupos. 
El grupo de EGF mostró una evolución superior tanto en porcentaje (85% vs 33%) 
como en el área que se logró cicatrizar (15.7 vs 4.2 cm2) comparado con el grupo de 
sólo terapia convencional. Los resultados fueron estadísticamente significativos. No 
hubo diferencias en las características del lecho de la úlcera. 
En este estudio se encontró que el EGF es superior al tratamiento convencional 
logrando un mayor porcentaje y área de cicatrización en pacientes con úlceras de pie 
diabético. Sin embargo el costo del tratamiento limita su uso y es importante realizar 
una evaluación de costo/beneficio para determinar qué pacientes se beneficiarán 
más al recibir este tratamiento. 
 
 
 
 
 
 
 
 11
ABSTRACT 
The aim of the study was to determine the efficacy of the EGF to achieve diabetic 
wound healing. The efficacy was determined by the percentage and surface covered 
by normal skin and granulation tissue in the wound bed of patients with diabetic foot. 
A double-blind, placebo controlled study was carried out comparing the EGF versus 
conventional therapy in patients with diabetic foot ulcers. Patients were randomized to 
receive conventional therapy and placebo or conventional therapy and EGF (75mg). 
The ulcer size was determined by validated digital software. All patients were treated 
for eight weeks. During the treatment they receive 3 intralesional injections per week 
and 6 complete evaluations. All patients receive a systemic evaluation and treatment 
of their underlying diseases by the department of Internal Medicine of the Hospital. 
In the moment of printing this paper, 28 patients were included, 14 in every group. 
The baselines characteristics were similar in both groups. 
Compared with placebo, the EGF group showed a better evolution measured as 
percentage (85% versus 33%) and area (15.7 cm2 versus 4.2 cm2) of wound healing. 
We found no differences in the characteristics of wound bed. 
This study shows that EGF was superior to conventional treatment in patients with 
diabetic foot ulcers measured by area and percentage of wound healing. However, 
because of the cost of the treatment, it is necessary to make a cost/benefit evaluation 
to determine the patients to whom the EGF will benefit the most. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 12
1. INTRODUCCIÓN 
Se conoce como pie diabético a la patología neuropática, isquémica o infecciosa, de 
evolución aguda o crónica que se presenta en el pie de los pacientes diabéticos. Esta 
patología se atribuye a las alteraciones neurovasculares, inmunológicas y 
tegumentarias producidas por la hiperglucemia crónica. El manejo convencional de la 
herida del paciente con pie diabético consiste en un desbridamiento agresivo del 
tejido necrótico y el uso de terapia húmeda mediante apósitos oclusivos no 
adherentes con antisépticos(1) como la hidrofibra con plata ionizada (Aquacel Ag®, 
Convatec®). Algunos estudios han mostrado que terapias adyuvantes a la terapia 
convencional, como el factor de crecimiento epidérmico, pueden mejorar la curación 
de la úlcera de pie diabético,(2,3) lo que pudiera constituir en la evolución de la úlcera, 
la diferencia entre amputar una extremidad o no. El factor de crecimiento epidérmico 
es eficaz y seguro cuando se aplica en forma tópica en crema, en úlceras 
superficiales (estadio 1 y 2 de pie diabético de Wagner)(3,4) y existen estudios(5) 
realizados en Cuba, que han mostrado su seguridad y eficacia cuando se aplica 
mediante inyección intralesional en el tratamiento de las lesiones de pie diabético 
profundas (en estadio avanzado 3 y 4 de Wagner, ésta última involucra gangrena 
localizada). 
El EGF fue aislado por el ganador del premio Nobel Stanley Cohen, de la glándula 
submaxilar de ratón adulto macho en 1962 y son conocidos sus efectos sobre 
fibroblastos y células epiteliales (células EGF-sensibles).(6) 
La diabetes mellitus es una enfermedad con fisiopatología compleja y multifactorial(7) 
que constituye un problema de salud a nivel mundial que va en aumento y se prevé 
que continúe con esa tendencia(8) por lo que es necesario buscar nuevas 
herramientas terapéuticas que nos permitan ayudaral paciente a tener una mejor 
calidad de vida. 
Hasta el momento no se han realizado estudios aleatorizados y doble ciego que 
comparen el tratamiento convencional más placebo con el tratamiento convencional 
más EGF desde el principio hasta el final del tratamiento. 
Se diseñó un estudio para comparar la eficacia del EGF comparada con el 
tratamiento convencional en pacientes con úlceras de pie diabético. 
 13
2. ANTECEDENTES Y MARCO TEÓRICO 
FISIOPATOLOGÍA 
El pie diabético se caracteriza por una pérdida de la sensibilidad secundaria a 
neuropatía sensitiva y a la modificación de la forma y mecánica del pie por alteración 
motora. La alteración de la sensibilidad y la deformidad del pie facilitan la generación 
de lesiones. Además se desarrolla macroangiopatía en las arterias del pie. (4) La 
hiperemia transitoria por neuropatía autonómica también contribuye en la historia del 
pie diabético. Todo lo anterior predispone a la formación de úlceras y posteriormente 
involucra tejidos profundos, incluido el hueso. El avance rápido de la infección es 
causado por la isquemia y las deficiencias en la función inmune del paciente, 
principalmente a nivel de la fagocitosis y quimiotaxis alteradas en macrófags y 
neutrófilos.(9-16) 
 
CLASIFICACIÓN 
Existen diversas clasificaciones del pie diabético. Una de las más útiles es la de la 
Universidad de Texas.(17) Ésta da grados de acuerdo a la profundidad de los tejidos 
involucrados y estadios según la presencia o ausencia de infección, isquemia o 
ambas (Tabla 1) . 
 
Tabla 1.- Clasificación del pie diabético de la Universidad de Texas (UTex). 
 GRADOS 
0 I II III 
E
S
T
A
D
IO
S
 
A 
Lesión pre o post 
ulcerativa. (Piel 
cerrada) 
Herida superficial, no 
afecta tendón, 
cápsula o hueso 
Herida que penetra 
tendón o cápsula 
Herida que penetra 
a hueso o 
articulación 
B Con infección Con infección Con infección Con infección 
C Con isquemia Con isquemia Con isquemia Con isquemia 
D 
Con infección e 
isquemia 
Con infección e 
isquemia 
Con infección e 
isquemia 
Con infección e 
isquemia 
 
 
 
 14
TRATAMIENTO 
El manejo de los pacientes con úlceras de pie diabético incluye el control metabólico, 
limpieza de la úlcera, desbridamiento del tejido necrótico, antibióticos en caso 
necesario, apósitos para el control del exudado y otras terapias avanzadas.(9-16) 
 
PAPEL DEL FACTOR DE CRECIMIENTO EPIDÉRMICO 
Se han usado terapias biológicas en el tratamiento de las úlceras de pie diabético 
como equivalentes de piel, factor de crecimiento derivado de plaquetas, factor de 
crecimiento epidérmico y otros.(18-23) 
El EGF aumenta la proliferación celular y tiene acción parácrina y autócrina. Fue 
aislado en 1962 por Stanley Cohen, de la glándula submaxilar de ratón y son 
conocidos sus efectos sobre fibroblastos y células epiteliales.(6) Se ha comprobado 
que es sinérgico con la acción del tratamiento habitual del pie diabético, logrando una 
curación más rápida de las úlceras.(3) Existe evidencia de que el EGF promueve la 
curación de las heridas. A través de la quimiotaxis, proliferación de fibroblastos y 
queratinocitos, formación de matriz extracelular y angiogénesis, estimula la formación 
un tejido de granulación reparador de la lesión y la epitelización. Se piensa que 
existe un desequilibrio entre el proceso inflamatorio secundario a la lesión y a la 
presencia de agentes infecciosos y el mecanismo de reparación de la lesión.(3) En las 
úlceras crónicas de pie diabético se ha demostrado que existe una disminución de la 
actividad del EGF y de su receptor probablemente debido a la acción de citocinas 
proinflamatorias y las metaloproteasas que incrementan su destrucción o lo inhiben y 
a la presencia de moléculas como fibrinógeno, macroglobulinas o albumina que se 
unen al EGF y evitan su acción. Esto ha abierto la puerta a los factores de 
crecimiento aplicados en forma superficial en crema, gel o spray(2,3) y se ha 
encontrado que el EFG acelera la curación de las úlceras de pie diabético 
superficiales. 
Sin embargo cuando el EGF se aplica de forma superficial, su difusión es 
obstaculizada por el tejido necrótico, bacterias, inflamación, infección y proteasas 
dentro de la herida. Esto contribuye a la falta de eficacia de la medicación tópica. El 
EGF intralesional permite mantener disponible al factor para que actúe en el área 
 15
deseada, evitando los agentes que lo inactivan. Además abre la oportunidad de 
utilizarlo en úlceras profundas y no sólo en superficiales. Algunos trabajos han 
mostrado efectividad en lesiones avanzadas con la aplicación intralesional, aunque 
no de forma completamente controlada con placebo. 
José Fernández Montequín y colaboradores realizaron un estudio doble ciego en 41 
pacientes con pie diabético 3 y 4 de la clasificación de Wagner, en el cual 
demostraron la eficacia de la aplicación intralesional de EGF en el tratamiento de pie 
diabético y la prevención de la amputación. En este estudio se comparó la aplicación 
de 25 g y 75 g de EGF mas no se comparó con placebo.(5) Se reportaron los 
siguientes eventos adversos que podríamos tratar como variables de seguridad: 
sepsis en 8 pacientes, ardor en 7 pacientes dolor local en 7 pacientes, temblor en 6, 
escalofrío en 5, fiebre en 4, anemia, enterocolitis y dolor precordial en 2 pacientes 
respectivamente y parálisis facial en 1 paciente. Éstos se clasificaron como leves; 
únicamente 4.9% se consideraron como severos, una paciente con anemia que 
requirió transfusión y otra paciente con cardiopatía, que sufrió sepsis.(5) 
Un ensayo clínico multicéntrico en Cuba incluyó pacientes diabéticos con lesiones 
grados 3 y 4 de la clasificación de Wagner, ≥ 1 cm2. El tratamiento consistió en 3 
aplicaciones por semana durante 8 semanas o menos si existiera granulación del 
100% de la lesión o lecho listo para injerto, de 75 g de EGF (grupo 1), 25 g (grupo 
2) o placebo (grupo 3) durante 8 semanas o hasta la granulación total, además del 
tratamiento convencional. Si a las 2 semanas de tratamiento no hubiera al menos 
25% del área ulcerosa cubierta por tejido de granulación (respuesta mínima) se abría 
el código del paciente y de ser placebo pasaba a recibir 25 µg o si era de este grupo 
pasaba a 75 µg. La variable principal de evaluación fue la existencia de al menos 
respuesta parcial (50% de la lesión cubierta por tejido de granulación) a las 2 
semanas de tratamiento, que fue el periodo durante el cual todos los pacientes 
estuvieron aleatorizados, a ciegas, en sus grupos originales. Como variables 
secundarias se tomaron en cuenta la existencia de respuesta de granulación 
completa a las 8 semanas y el tiempo hasta la respuesta completa. Se evaluó la 
seguridad del tratamiento mediante el monitoreo de eventos adversos y las variables 
de laboratorio. Se incluyeron 149 pacientes, distribuidos aleatoriamente 53 en el 
 16
grupo 1, 48 en el grupo 2 y 48 en el grupo placebo. En ambos grupos de dosis se 
cumplió la hipótesis del estudio de más del 30% de ventaja sobre el placebo en 
cuanto a la proporción de pacientes con más de 50% de su lesión cubierta por tejido 
de granulación. Estas proporciones fueron 44/53 (83%) para el grupo 1, 34/48 (71%) 
para el grupo 2 y 19/48 (40%) para el grupo control. La diferencia con respecto al 
placebo fue 44% para la dosis de 75 µg y 31% para la de 25 µg. A las 8 semanas la 
proporción de pacientes con respuesta de granulación completa fue 
significativamente superior con la dosis de 75 g (46/53; 87%) con relación al 
placebo (28/48; 58%). En el grupo de 25 µg la proporción de respuesta completa 
(34/48; 71%) no alcanzó diferencia significativa versus placebo. El beneficio del 
tratamiento fue más evidente en los casos de origen neuro-infeccioso que en los 
isquémicos. El tiempo hasta la respuesta completa fue 3 semanas en los grupos que 
recibieron EGF y 5 semanas en el grupo placebo.Esta diferencia fue 
estadísticamente significativa para ambas dosis. El tratamiento fue seguro. Los 
eventos adversos presentados en el estudio y considerados relacionados con el 
producto fueron temblores (32% y 17% en los grupos 1 y 2 respectivamente) y 
escalofríos (21% y 8%). Otros eventos aparecieron en proporción similar en los tres 
grupos: dolor (31%) y ardor (24.2%) en el sitio de inyección. En el seguimiento hasta 
12 meses hubo 2 recidivas, ambas en el grupo placebo y el porcentaje de pacientes 
que logró curación completa de las úlceras, considerando sólo los pacientes sin 
isquemia, fue 92%, 88% y 54%, con medianas de periodos de cierre de 98, 53 y 137 
días en los grupos 1, 2 y 3 respectivamente.(24) 
 
3. JUSTIFICACIÓN. 
La diabetes es un problema de salud pública en México y en el mundo entero.(7,8) En 
nuestro país en el año 2006, se estimó que el total de nuestra población era de 
107,525,207 habitantes (CONAPO) y en el D. F. la población derechohabiente del 
IMSS era de 6,492,912 habitantes.(25) En ese entonces la prevalencia de la 
enfermedad se estimó en 8%, por lo que entonces había, tan sólo en el D. F. 
alrededor de 519, 432 derechohabientes del IMSS con diabetes. A nivel mundial, en 
la población con una edad mayor de 20 años, la diabetes mellitus supera los 170 
 17
millones de casos.(8) El rango de edad más frecuente en la población adulta adscrita 
a un consultorio de Medicina Familiar en este momento está entre los 20 y 44 años y 
en el año 2006 en el D. F., de los 1,906,941 egresos hospitalarios registrados, 
66,300 correspondieron a pacientes con diabetes, siendo ésta la 8ª causa de egreso 
hospitalario.(25) El pie diabético es una causa frecuente de atención médica.(7) Se 
atribuye a la afección neuropática, macrovascular e inmune.(7) Tiene como 
consecuencia úlceras de diferente profundidad y aumenta la probabilidad de 
amputación o de riesgo para la vida.(4) El tratamiento habitual desde hace muchos 
años, consiste en la limpieza y retiro de material necrótico de la lesión y el uso de 
antibióticos, con resultados variables. Terapias adyuvantes como parches, polímeros 
y sustancias de alta osmolaridad,(3,18,19,21,23) así como factores de crecimiento, se han 
propuesto como agentes sinérgico con la terapia habitual y es posible que eviten la 
progresión de la lesión a la amputación. El costo humano de una amputación es 
sumamente alto y sólo eso bastaría para buscar tratamientos que ayuden a curar 
más rápido y mejor las úlceras de pie de los pacientes con diabetes. Las instituciones 
cubren un costo económico elevado por este problema, debido a la atención médica 
y a los insumos necesarios para la atención de cada evento de pie diabético, con o 
sin la necesidad de amputación, y también por las incapacidades laborales 
temporales o permanentes. Se estima que aproximadamente el 30% de los pacientes 
con diabetes tendrá una úlcera de pie durante su vida y que el 10 al 30% de ellos 
evolucionará a lesiones con necesidad de amputación. El factor de crecimiento 
epidérmico, es un potente mitógeno estimulador del crecimiento de los fibroblastos, 
queratinocitos y células del endotelio vascular, lo que contribuye en sus propiedades 
cicatrizantes.(3,6,7) Su uso ha sido relacionado con la disminución del riesgo de 
amputación. Dada la magnitud del problema, las propiedades del fármaco y su 
seguridad, la posibilidad de que mejore la cicatrización y la potencial reducción del 
riesgo de amputación, se justifica su estudio. 
 
4. HIPÓTESIS. 
1) Si el EGF utilizado como terapia adyuvante al manejo convencional acelera la 
cicatrización y se aplica a un grupo de pacientes con pie diabético, entonces el grupo 
 18
donde se aplique EGF tendrá una disminución del 90% de la superficie de la herida 
en comparación con 60% en el grupo control. Por lo que habrá una diferencia del al 
menos 30% a favor del EGF al final de 8 semanas. 
2) Si el EGF utilizado como terapia adyuvante al manejo convencional aumenta el 
porcentaje de tejido de granulación, entonces el grupo donde se aplique EGF tendrá 
un 30% más de tejido de granulación que el grupo control al final de 8 semanas. 
3) Si los pacientes con pie diabético tienen riesgo de amputación y el EGF disminuye 
el número de amputaciones, entonces los grupos de pacientes que reciban EGF 
tendrán un menor número de amputaciones que el grupo control. 
4) Si el EGF es seguro, entonces el número de efectos adversos graves que se 
presentarán será el mismo que en el grupo placebo. 
 
5. OBJETIVOS. 
5.1 Objetivo General 
Determinar la eficacia clínica y seguridad, medida como porcentaje y área de cierre y 
mejoría en las características del lecho de la herida del EGF comparado con terapia 
convencional en pacientes con pie diabético. 
5.2 Objetivos Específicos 
1.- Principal: Determinar la eficacia del tratamiento intralesional con EGF en cuanto a 
la reducción en el tamaño de la herida de pie diabético y la velocidad de cierre vs. 
sólo manejo convencional y en pacientes con pie diabéticos en estadios A y B, 
grados I - III de la clasificación de la UTex. 
2.- Secundario: Determinar la mejoría del lecho de la herida valorada como aumento 
en el tejido de granulación con tratamiento convencional más EGF vs. tratamiento 
convencional más placebo en pacientes con pie diabético en estadios A y B, grados I 
- III de la clasificación UTex. 
3.- Secundario: Contabilizar si existen diferencias en el número de amputaciones 
entre ambos grupos. 
4.- Secundario: Valorar la seguridad (medida a través de la presencia de efectos 
adversos) del EGF. 
 
 19
6. MATERIAL Y MÉTODOS. 
6.1 Tipo de estudio: Se trata de un estudio experimental, comparativo, doble ciego, 
longitudinal y prospectivo con pacientes ambulatorios. 
6.2 Universo de estudio: Población de pacientes que acudan a la División de 
Dermatología del Hospital General “Dr. Manuel Gea González” con el diagnóstico de 
pie diabético. 
6.3 Tamaño de la muestra. 
a) Considerando la proporción de pacientes con úlceras de origen neuroinfeccioso 
que logra el cierre de las mismas, estimada en 53% en la práctica médica(26) y una 
ventaja del 30% que debe ofrecer el tratamiento con el producto en investigación, 
con un error alfa = 0,05 y una potencia = 0,8 se obtiene que es necesario incluir 32 
pacientes, utilizando el software PASS, validado para este fin (Hintze, J (2006). 
NCSS, PASS, and GESS. Kaysville, Utah. www.NCSS.com). Los pacientes serán 
aleatorizados y analizados en grupos sucesivos de 32, 64 y 96. Con cada grupo se 
hará un análisis preliminar. Si se encuentra una diferencia estadísticamente 
significativa entre grupos se suspenderá el estudio, de no ser así, se continuará 
hasta terminar el tamaño de la muestra. 
b) La diferencia que se espera encontrar entre los grupos es de 30% en el tamaño de 
la úlcera y en el tejido de granulación. 
6.4 Criterios de selección: 
Criterios de inclusión: 
a) Pacientes mayores de 18 años 
b) Diagnóstico de diabetes mellitus (sin importar el tipo) 
c) Con pérdida de continuidad de la piel correspondiente a grados I a III de la UTex 
con o sin datos de infección (siempre y cuando ésta sea leve a moderada). 
d) Pacientes que acepten firmar el consentimiento informado (Anexo 1 ) 
Criterios de exclusión: 
a) Cursar en el momento de la selección con cetoacidosis diabética o estado 
hiperosmolar 
b) Presencia de enfermedades concomitantes que pongan en riesgo la vida 
c) Presencia de anemia menor a 10g/dl 
 20
d) Presencia de insuficiencia renal (creatinina mayor a 2.0 mg/dL) 
e) Alergia conocida al EGF 
f) Pacientes isquémicos (con ausencia de pulsos palpables pedios o tibiales 
posteriores) o índice tobillo-brazo (ITB) mayor a 1.2 o menor a 0.6 que los 
colocarían en estadios C o D de la UTex. 
c) Pacientes con infección severa de acuerdo a los criterios definidos por Lipsky.(9) 
d) Pacientes que estén recibiendo corticoesteroideso inmunosupresores sistémicos 
e) Pacientes embarazadas o lactando 
f) Pacientes con úlceras menores a 2 cm2 
g) Pacientes con osteomielitis (heridas que lleguen al hueso que tengan velocidad 
de sedimentación globular mayor a 60 mm/h y proteína c reactiva mayor a 4.0) 
que no hayan recibido tratamiento. Se podrán incluir pacientes que ya se les 
haya realizado desbridamiento del hueso afectado y estén recibiendo 
antibióticos adecuados, sin importar su VSG. 
h) Historia de neoplasia actual o en el pasado. 
i) Enfermedades psiquiátricas o neurológicas que impidan al paciente otorgar el 
consentimiento de participación en el estudio. 
Criterios de suspensión del tratamiento 
a) Pacientes que falten a 2 visitas seguidas. 
b) Pacientes en edad fértil que se embaracen ya iniciado el protocolo. 
c) Abandono voluntario 
d) Aparición de eventos adversos graves 
Todos los pacientes eliminados se incluirán en el análisis con un diseño en “intención 
de tratar”. 
6.5 Definición de variables 
Variables independientes: 
a) Edad (en años): Desde 18 en adelante 
b) Género (1=Masculino, 2=Femenino) 
c) Fumador activo (0=No, 1=Si) 
d) Hipertensión arterial (0=No, 1=Si) 
e) Tiempo de evolución de la diabetes (en años) 
 21
f) Glucemia capilar (en mg/dl) 
g) Tiempo de evolución de la úlcera (en meses) 
h) Localización de la úlcera. 
i) Clasificación UTex (Ver tabla) 
j) Índice tobillo/brazo 
k) Área inicial de la lesión (en cm2) 
Variables dependientes: 
a) Largo de la herida (en cm) 
b) Ancho de la herida (en cm) 
c) Medición digital del área de la lesión utilizando programa Image J con fotografía 
digital graduada (en cm2) 
d) Velocidad de cierre (medida en cm2/semana) 
e) Características del lecho (en % de necrosis, fibrina, tejido de granulación, islas de 
epitelio y otras (incluye tendón, hueso, músculo, entre otros y deberá sumar 
100%) 
f) Cierre total (0=Ausente, 1=Presente) 
g) Amputación (0=Ninguna, 1=Menor, 2=Mayor) 
h) Eventos adversos (presencia o ausencia) 
6.6 Descripción operativa del procedimiento del estudio 
A) Reclutamiento de los pacientes. 
Se realizará una historia clínica por el médico residente de dermatología (formato 
oficial) y exploración física por el residente de Medicina interna. A los pacientes que 
cumplan con los criterios de selección, se les informará sobre la realización, método 
y objetivos del proyecto. Se firmará consentimiento informado (Anexo 1). Se iniciará 
con tratamiento convencional aplicación del medicamento que le sea asignado. 
B) Asignación 
Grupo A: Terapia convencional + inyección de placebo (en solución salina 0.9%). 
Grupo B: Terapia convencional + 75 µg de EGF recombinante intralesional (en 
solución salina 0.9%). 
Se realizará la lista aleatoria simple en bloques de 8, según el orden de llegada de 
los pacientes. De esta lista se enviará copia sellada al investigador responsable y 
 22
otra al sitio de investigación, en sobres individuales con el código de cada paciente, 
por si fuera necesario abrir el código de alguno de ellos. El producto quedará 
enmascarado pues los viales de ambos productos son indistinguibles. 
El código podrá abrirse para un paciente en caso de que ocurra alguna reacción 
adversa grave y para todos, al final del estudio. El análisis interino se hará 
manteniendo la condición de “a ciegas” para pacientes, investigadores y monitores. 
C) Seguimiento y procedimiento general. 
1. Al inicio (antes de aplicar el tratamiento) y al final del estudio se tomarán 
muestras de sangre para evaluar glucemia, biometría hemática, glucosa, 
hemoglobina glucosilada, BUN, creatinina, transaminasas (AST, ALT), bilirrubinas 
(BT, BD), prueba inmunológica de embarazo (en caso de ser paciente femenino 
en edad fértil), examen general de orina; cultivos de la úlcera con hisopo. 
2. Las citas serán lunes, miércoles y viernes a la clínica de heridas por 8 semanas. 
Se realizará curación y si es necesario, se desbridará el tejido necrótico y/o 
amputación menor. 
3. Después de la curación se aplicará el vial, según el grupo asignado. Se diluye el 
producto en 5 mL de solución fisiológica. Se inyecta el producto por vía 
intralesional en los bordes y fondo de la lesión. Se usarán agujas de 26Gx1/2”. 
En caso de presentarse más de una lesión independiente, el tratamiento se 
aplicará en la que tenga mayor extensión e implicaciones para el paciente. 
4. Después de la aplicación, la úlcera se cubrirá con Aquacel Ag® y luego con gasa 
estéril. 
5. Llenado de las formas de reporte de caso y llenado de las formas de eventos 
adversos. 
D) Evaluación de la úlcera 
Cada 6 consultas (0, 6, 12, 18 y 24), además de la curación ya especificada, se 
realizará valoración de la úlcera. Incluirá toma de fotografía con colocación de dos 
etiquetas graduadas en cm (una horizontal y una vertical) al lado de la úlcera, 
valoración del lecho y características de la úlcera y medición de largo y ancho. En la 
consulta 23 se solicitará muestras para estudios de laboratorio. 
 
 23
E) Valoración final 
Ésta se realizará a las 8 semanas (o antes cuando haya cierre total de la herida) e 
incluirá fotografía del área ulcerada, llenado de la última forma de reporte de caso y 
efectos adversos, toma de cultivo, revisión de estudios de laboratorio. Se citará 
nuevamente a los pacientes a las 2 semanas para la valoración de la úlcera. 
 
7. RESULTADOS 
Hasta el momento de la impresión de este trabajo se reunieron 28 pacientes. Los 
grupos fueron comparables en sus características basales (Tabla 2) y no hubo 
diferencias estadísticamente significativas. 
 
Tabla 2. Características basales de los pacientes 
Variable Grupo EGF Grupo convencional 
Número de pacientes 14 14 
Sexo (Hombres) 10 8 
Edad (promedio, años) 58.4 53.5 
Área inicial (promedio, cm2) 18.57 12.62 
Porcentaje de granulación 
(promedio) 
54.2 51.4 
Tiempo de evolución de la 
úlcera (semanas) 
16.7 15.29 
 
En promedio el tamaño inicial de la herida en el grupo de EGF fue de 18.57 cm2 y en 
el grupo de terapia convencional fue de 12.62 cm2. El tamaño final fue de 2.84 y 8.46 
cm2, respectivamente (Tabla 3 y gráfica 1). Esta diferencia fue estadísticamente 
significativa a favor del grupo de EGF (p<0.05) 
 
Tabla 3. Tamaños de herida finales e iniciales y área cicatrizada por grupos (cm2) 
Grupo Área inicial Área final Área cicatrizada 
EGF 18.57 2.84 15.73 
Convencional 12.62 8.46 4.16 
 
 24
Gráfica 1. Tamaños iniciales y finales de la herida en cm2 por grupos 
 
 
 
El área de la úlcera que logró cicatrizar expresada en porcentaje fue de 85% en el 
grupo de EGF y de 33% en el grupo de terapia convencional con una diferencia entre 
grupos de 51% a favor del EGF. La diferencia fue estadísticamente significativa con 
una p<0.05. En el grupo de EGF hubo 4 pacientes que presentaron cierre total 
(epitelización de 100% de la úlcera) y ninguno en el grupo de terapia convencional. 
Con un seguimiento máximo de 16 meses y mínimo de 4 meses, ninguno de estos 
pacientes presentó recidiva de la úlcera. El porcentaje de granulación para el grupo 
de EGF fue de 54% inicial y 57% final; para el grupo convencional 51% inicial y 62% 
final. Estas diferencias no mostraron significancia estadística. 
Hasta el momento de terminar el estudio ningún paciente requirió amputación. Los 
eventos adversos más frecuentes en ambos grupos fueron dolor y ardor durante el 
momento de la aplicación. En el grupo de EGF tres pacientes presentaron temblores 
y tres pacientes presentaron lipotimia transitoria que se recuperó espontáneamente y 
no tuvo consecuencias. Un paciente en el grupo de EGF presentó un evento cerebral 
0
5
10
15
20
TAMAÑO 
INICIAL
TAMAÑO 
FINAL
Tamaño promedio inicial y final de la herida en cm2
TX CONVENCIONAL
FCE
12.6 
18.5
8.4
2.8
 25
isquémico 2 semanas después de finalizar el tratamiento y presentó como secuela 
parálisis del tercer nervio craneal derecho que tuvorecuperación gradual. Este 
evento no se consideró asociado al EGF. Hubo 2 abandonos del tratamiento, uno en 
cada grupo por voluntad del paciente, ninguno por eventos adversos. 
 
Se presentan fotografías clínicas de pacientes que recibieron EGF y tuvieron buena 
respuesta. 
 
Paciente 16 (Grupo EGF). 
 
 Fig. 1. Inicio del tratamiento. Fig. 2. Durante el tratamiento. Fig. 3. Final de tratamiento. 
 
Paciente 5 (Grupo EGF). 
 
 Fig. 4. Inicio del tratamiento. Fig. 5. Durante el tratamiento. Fig. 6. A 8 semanas. 
 
8. DISCUSIÓN 
En este estudio el EGF fue superior a la terapia convencional en la variable de 
respuesta de área y porcentaje de cicatrización. Se cumplió la hipótesis principal de 
una diferencia mayor al 30% en el área de cicatrización. La diferencia fue 
 26
estadísticamente significativa. El tamaño inicial de la herida fue mayor en el grupo de 
EGF lo que podría influir en peor pronóstico, a pesar de esto, al final del tratamiento, 
el tamaño de la úlcera fue menor en el grupo de EGF que en el grupo de sólo de 
terapia convencional. Estudios previos han demostrado que el EGF promueve la 
generación de tejido de granulación.(5,24) A diferencia de estas publicaciones, 
nosotros no encontramos diferencia en cuanto al tejido de granulación. El grupo de 
EGF presentó más pacientes con cierre completo de la úlcera que el grupo de terapia 
convencional (4 vs. 0). No hubo eventos adversos graves atribuidos al EGF. 
Hasta donde conocemos, al momento de impresión de este proyecto, no existe en la 
literatura un trabajo con las características del nuestro. Es el primero que realiza la 
comparación de terapia convencional más EGF vs. terapia convencional más 
placebo hasta el final del estudio. La medición de la superficie de la herida con un 
programa digital mejora la precisión del área real, ya que la medición por ejes 
(“diámetros”) mayores introduce un sesgo puesto que la forma de la herida 
generalmente es irregular. Aunque la generación de tejido de granulación es una 
característica importante para la buena evolución de la herida, finalmente el área de 
cicatrización es una variable más importante para determinar la eficacia de un 
fármaco aplicado a una herida. Nuestra variable de respuesta principal fue el área de 
cicatrización, la cual no se ha determinado previamente en un estudio comparativo 
de este tipo. 
 
9. CONCLUSIONES 
Las úlceras de pie diabético constituyen un problema de salud en México y en el 
mundo. Son causa de incapacidad y de años en etapa productiva. Debido a que su 
etiología es multifactorial requieren un manejo multidisciplinario. Un porcentaje 
significativo de pacientes no logrará la cicatrización con las terapias disponibles 
actualmente por lo que es necesario buscar nuevas recursos que nos permitan 
ofrecer un mejor resultado al paciente. 
Este estudio demostró que el EGF es más efectivo que sólo la terapia convencional 
para acelerar la cicatrización de heridas. El área de epitelización fue mayor para el 
grupo de EGF. No se observaron diferencias en cuanto a la generación de tejido de 
 27
granulación. El grupo de EGF presentó más pacientes con cierre completo de la 
herida. 
Es importante valorar el costo/beneficio de este tratamiento, ya que requiere la 
aplicación directa por el personal de salud y el costo del tratamiento completo puede 
limitar su uso, por lo que se debe realizar una evaluación adecuada para determinar 
que pacientes se beneficiarán más del tratamiento. 
 
10. PERSPECTIVAS 
Este proyecto está programado para reunir 4 pacientes más para un total de 32 
pacientes (16 por grupo). Aunque los resultados aquí mostrados son 
estadísticamente significativos, al finalizar el estudio se realizará un análisis 
estadístico que incluye regresión múltiple para determinar la influencia de cada una 
de las variables en la variable de respuesta final. Este trabajo será publicado en una 
revista de difusión internacional (incluida en el Index Medicus) sobre cuidado de 
heridas. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 28
BIBLIOGRAFÍA 
 
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factor promote granulation and healing in advanced diabetic foot ulcer: a multicenter, 
randomized, placebo-controlled, double-blind study. Int Wound J 2009;6:432-43. 
 (25) IMSS. Población derechohabiente. Instituto Mexicano del Seguro Social. 
http://www.imss.gob.mx/IMSS/IMSS_SITIOS/IMSS_06/Institucion/DPF/pob_dh.htm . 2008. 1-
12-2008. Ref Type: Internet Communication 
 (26) Margolis DJ, Gelfand JM, Hoffstad O, Berlin JA. Surrogate end points for the treatment of 
diabetic neuropathic foot ulcers. Diabetes Care 2003;26:1696-700. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 30
ANEXO 1 
 
Secretaría de Salud. Hospital General "Dr. Manuel Gea González". 
 
CARTA DE CONSENTIMIENTO INFORMADO 
 
De acuerdo con los principios de la Declaración de Helsinki y con La ley General de Salud, Título 
Segundo. De los Aspectos Éticos de la Investigación en Seres Humanos CAPITULO I Disposiciones 
Comunes. Artículo 13 y 14.- En toda investigación en la que el ser humano sea sujeto de estudio, 
deberán prevalecer el criterio del respeto a su dignidad y la protección de sus derechos y bienestar. 
Debido a que esta investigación se consideró como riesgo mínimo o mayor de acuerdo al artículo 17 y 
en cumplimiento con los siguientes aspectos mencionados con el Artículo 21: 
Se me ha explicado que padezco una condición conocida pie diabético y que se me propone participar 
en el proyecto para estudiar el tratamiento con Factor de crecimiento epidérmico (EGF) intralesional 
(inyección en la herida) como una posible alternativa para tratar mi padecimiento. Se me ha informado 
que se aplicará factor de crecimiento epidérmico intralesional 3 veces por semana por 8 semanas o 
hasta la curación de mi lesión. Se me explicó que dependiendo de un sorteo puedo participar en un 
grupo que reciba el Factor de crecimiento epidérmico a dosis de 75 mcg o simplemente recibir 
tratamiento que siempre se utiliza para este problema, mas una inyección intralesional sin el 
medicamento indicado. 
 Se me ha informado que se tomarán muestras de sangre, al principio y al final del estudio para 
solicitar Biometría Hemática, glucosa, BUN, creatinina, AST, ALT, Bilirrubina total y directa, 
hemoglobina glucosilada y examen general de orina y prueba de embarazo de ser femenino el 
paciente. Además se me practicarán mediciones corporales que son totalmente inofensivas cada 2 
semanas. 
Se me explicó que la aplicación de crecimiento epidérmico en ocasiones puede ocasionar infección, 
dolor local, ardor, escalofríos, fiebre, temblor, diarrea, dolor abdominal, dolor de pecho, parálisis de la 
cara, u otros que no se han descrito aun. Estos se resolverán con las indicaciones del médico, y de 
ser así se otorgará el tratamiento que el paciente necesite. 
Los resultados de este estudio ayudarán a determinar el mejor tratamiento de la enfermedad en mi 
caso y el de otros pacientes. 
Se me ha asegurado que puedo preguntar hasta mi complacencia todo lo relacionado con el estudio y 
mi participación y que puedo abandonar el estudio en cuanto yo lo decida, sin que ello afecte mi 
atención de parte del médico o del hospital. 
Autorizo la publicación de los resultados de mi estudio a condición de que en todo momento se 
mantenga el secreto profesional y que no se publicará mi nombre o revelará mi identidad. 
En caso de que presente algún malestar debido al medicamento, se me brindará lo oportunidad de 
cambiar a otro o en su caso abandonar el estudio y así poder recibir la mejor alternativa para mi 
tratamiento. 
El medicamento serán proporcionados gratuitamente por los investigadores durante el tiempo que 
dure en tratamiento, se me aclaró también que en caso de que presentara algún problema derivado 
del tratamiento de este estudio el hospital garantiza mi atención médica. En caso de efectos adversos 
que sean directamente atribuibles al medicamento de estudio, los investigadores se harán 
responsables de cubrir el tratamiento necesario para la corrección del problema. Los estudios de 
laboratorio que se practicarán serán cubiertos por los investigadores. En caso de complicaciones 
propias de la enfermedad independientes a la aplicación del medicamento, éstos serán 
responsabilidad del paciente. 
 
 
 31
Con fecha ____________________________, habiendo comprendido lo anterior y una vez que se me 
aclararon todas las dudas que surgieron con respecto a mi participación en el proyecto, acepto 
participar en el estudio titulado: 
Estudio del efecto del factor de crecimiento epidérmico recombinante (EGF) en pacientes con pie 
diabético 
 
__________________________________________________________________ 
Nombre y firma (o huella digital) del paciente 
 
__________________________________________________________________ 
Dirección y teléfono 
 
__________________________________________________________________ 
Nombre, y firma del testigo 1 
 
__________________________________________________________________ 
Dirección y teléfono 
 
__________________________________________________________________ 
Relación con el paciente 
 
__________________________________________________________________ 
Nombre, y firma del testigo 2 
 
__________________________________________________________________ 
Dirección y teléfono 
 
__________________________________________________________________ 
Relación con el paciente 
 
__________________________________________________________________ 
Nombre y firma del Investigador Responsable o Principal 
Dr. Jose Contreras Ruiz 
4000 3000 extensión 3057 
 
 
Este documento se extiende por duplicado, quedando un ejemplar en poder del sujeto de 
investigación o de su representante legal y el otro en poder del investigador. 
Para preguntas o comentarios comunicarse con el Dr. Alfonso Galván Montaño, presidente de las 
Comisiones de Ética y de Investigación al 4000 3000 extensión 3040 
 
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