Estudio-doble-ciego-de-placebo-y-ribavirina-como-profilaxis-en-casos-de-contacto-con-varicela-en-ninos

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UNIVERSIDAD NACIONAL 
AUTÓNOMA DE MÉXICO 
 
FACULTAD DE MEDICINA 
DIVISIÓN DE ESTUDIOS DE POSGRADO E INVESTIGACIÓN 
SUBDIVISIÓN DE ESPECIALIZACIONES MÉDICAS 
 
SECRETARÍA DE SALUD 
INSTITUTO NACIONAL DE PEDIATRÍA 
 
ESTUDIO DOBLE CIEGO DE PLACEBO Y RIBAVIRINA 
COMO PROFILAXIS EN CASOS DE CONTACTO 
CON VARICELA EN NIÑOS 
 
TRABAJO DE INVESTIGACIÓN 
PARA OBTENER EL DIPLOMA DE ESPECIALISTA EN: 
INFECTOLOGÍA PEDIÁTRICA 
 
PRESENTA 
DR. VÍCTOR MANUEL PÉREZ ROBLES 
 
TUTOR DE TESIS 
DR. NAPOLEÓN GONZÁLEZ SALDAÑA 
 
 
CD. DE MÉXICO, Marzo 2017 
 
 
 
UNAM – Dirección General de Bibliotecas 
Tesis Digitales 
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ESTUDIO DOBLE CIEGO DE PLACEBO Y RIBAVIRINA 
COMO PROFILAXIS EN CASOS DE CONTACTO 
CON VARICELA EN NIÑOS 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
ÍNDICE 
 
 Página 
 
RESUMEN ESTRUCTURADO……………………………………………………………… 1 
 
 
INTRODUCCIÓN……………………………………………………………………………... 2 
 
 
JUSTIFICACIÓN…………………………………………………………………………….... 9 
 
 
OBJETIVO……………………………………………………………………………………... 10 
 
 
HIPÓTESIS……………………………………………………………………………………. 11 
 
 
POBLACIÓN…………………………………………………………………………………… 12 
 
 
CRITERIOS DE INCLUSIÓN Y EXCLUSIÓN……………………………………………... 13 
 
 
METODOLOGÍA Y DISEÑO DEL ESTUDIO………………………………………………. 14 
 
 
REACCIONES ADVERSAS………………………………………………………………..... 17 
 
 
SUSPENSIÓN DE TRATAMIENTO PROFILÁCTICO……………………………………. 18 
 
 
RESULTADOS………………………………………………………………………………… 19 
 
 
DISCUSIÓN……………………………………………………………………………………. 21 
 
 
BIBLIOGRAFÍA………………………………………………………………………………... 23 
 
 
ANEXO I……………………………………………………………………………………….. 24 
 
 
ANEXO II……………………………………………………………………………………..... 33 
 
 
 
1 
 
RESUMEN ESTRUCTURADO 
 
El objetivo de este estudio es determinar si la Ribavirina proporciona profilaxis contra 
varicela en niños contacto con el Virus Varicela Zoster. En un estudio doble ciego con 
placebo; Ribavirina (20 mg/kg/día) o el placebo fue administrado a los niños que tuvieron 
contacto previo con varicela. 
 
La profilaxis fue administrada bajo las siguientes consideraciones; a 61 niños en el plazo 
de los primeros 3 días posteriores al contacto (Grupo 1), 45 de ellos eran 
inmunocompetentes y 16 eran inmunodeprimidos; y 54 niños al día 7 posterior al contacto 
(Grupo 2), 48 de ellos eran inmunocompetentes y 6 immunodeprimidos. 
 
En el Grupo 1, el 50% (n=11) de los inmunocompetentes que recibieron Ribavirina 
desarrollaron varicela, mientras que el 50% (n=11) cursaron asintomáticos. Para el 
seroconversión, no hubo diferencia significativa (p=0.586). 
 
El Grupo 2, no se presentó cuadro clínico de varicela en los pacientes 
inmunocompetentes que recibieron Ribavirina (0 de 24), siendo para los que recibieron 
placebo 2 casos de varicela (2 de 24). La varicela no fue observada en pacientes 
inmunodeprimidos en el Grupo 2. 
 
No fue observada diferencia con la administración del Ribavirina en el día 3 ó 7 para 
prevenir el desarrollo de la varicela. Este estudio puede tener implicaciones para los 
esfuerzos de la salud pública en la profilaxis posexposición al Virus Varicela Zoster.
 
 
 
2 
 
INTRODUCCIÓN 
 
El Virus Varicela Zoster (VZV) pertenece a la familia Herpesviridae y a la subfamilia 
Alphaherpesvirinae; es un virus de DNA de doble hebra, rodeado por un cápside que 
contiene 162 capsómeros. Es de simetría icosaédrica y contiene una doble cadena de 
DNA localizada en el centro de la cápside. El tamaño del virus es de aproximadamente 
150-200 nm, tiene una envoltura con glucoproteínas. La cápside sin envoltura tiene un 
diámetro de aproximadamente de 90-95 nm. El DNA contiene 125,000 pares de bases 
(80 megadalton), que codifican casi 75 proteínas. Tiene dos regiones una corta (5.2-kb) y 
otra larga (105-kb), cada una de las cuales tiene secuencias finales con bases repetidas. 
Durante la replicación se invierte sobre ella misma y resulta en dos formas isoméricas [1, 
2]. 
 
Se identifican cinco familias de glucoproteínas: gpI, gpII, gpIII, gpIV y gpV, que son 
homólogas a las gE, gB, gH, Us7 y gC del Virus Herpes Simple (VHS). La infectividad de 
los viriones puede ser neutralizada por anticuerpos monoclonales dirigidos directamente 
contra gpI, gpII y gpIII. Estas glicoproteínas representan los marcadores primarios para 
respuestas humorales y celulares. Sólo los viriones envueltos son infectantes, la 
envoltura es sensible a los detergentes y la desecación [3]. 
 
Las variaciones genéticas en el VVZ, se definen por la ausencia o presencia de sitios de 
restricción como el sitio reconocido por la enzima de restricción PstI en el marco de 
lectura abierta (Open Reading Frame, ORF) 38 de 350 pares de bases, de la cual se 
obtienen dos productos de 250 y 100 pares de bases; y el sitio BglI en el ORF 54 de 222 
pares de bases con dos productos de 137 y 95 pares de bases, o bien diferencias en el 
número de elementos repetidos dentro de las cinco regiones repetidas (R1-5) en el 
genoma del VVZ. Con estos métodos se puede distinguir entre virus de diferentes 
regiones geográficas. Diferentes patrones de enzimas de restricción también ayuda a 
distinguir entre virus epidemiológicamente no relacionados, mientras que los virus 
obtenidos de un solo brote, muestran el mismo patrón de sitios de restricción [4, 5, 6, 7]. 
 
Se han hecho diversos estudios con el fin de establecer el patrón genotípico del VVZ en 
diferentes regiones del mundo, un estudio refiere que en la mayoría de los aislamientos 
en Estados Unidos tienen el sitio de restricción PstI en el ORF 38, mientras que la cepa 
vacuna Oka, carece de este sitio, estableciendo los genotipos J (japonés) y E (europeo) 
 
 
3 
 
de acuerdo con los sitios de restricción mencionados, además del genotipo M (mosaico), 
este último con aislamiento frecuente en regiones tropicales de África, Indochina, Centro 
América, etc., lo cual ha servido para identificar el virus predominante además de la 
relación de casos de varicela con la cepa vacunal Oka con genotipo japonés [4, 5, 6, 7]. 
 
Un estudio realizado en Costa Rica en 23 pacientes inmunocompetentes, se reportó en el 
44% genotipo M y en el 39% genotipo E, no se identificó el genotipo J, de acuerdo con la 
metodología publicada por los CDC, en el mismo estudio se reportan dentro de las 
complicaciones como la más frecuente la sobreinfección cutánea en 44% de los 
pacientes, sin hacerse una correlación entre el genotipo y la evolución clínica. En el 
estudio reportado por Loparev en 2004, donde se estudiaron aislamientos del VVZ 
obtenidos en diferentes partes del mundo, utilizando polimorfismos de un solo nucleótido 
en genes 38 (PstI) y 54 (BglI), se obtuvo de un total de 113 muestras para América, 
predominio de genotipo E, de estas las muestras tomadas en nuestro país, fueron 5, de 
pacientes que clínicamente cursaban con varicela, obteniendo en ellas el 100% de 
genotipo M [5]. 
 
Para la varicela el período de incubación oscila entre los 9 a 23 días, con una media de 7 
días para pacientes inmunocompetentes y 14 días en los pacientes inmunodeprimidos. Al 
entrar en las vías respiratorias, conjuntivas o mucosa, el virus se propaga al tejido 
linfático regional y se replica por un período de 4 a 6 días, después de lo cual el virus 
replicadoinvade el torrente sanguíneo y el sistema linfático causando una viremia 
primaria y la infección de algunos órganos tales como el hígado o bazo. Posteriormente 
10 a 12 días más tarde una viremia secundaria ocurre llegando el virus a la piel y 
causando el exantema característico de la varicela. El VVZ se puede aislar a partir de 
cultivos de sangre unos pocos días antes de exantema y 1 ó 2 días después de la 
aparición de la enfermedad en niños inmunocompetentes [1, 2]. 
 
La varicela es una enfermedad común que resulta de una infección primaria por el Virus 
Varicela Zoster (VVZ), sobre todo en la niñez. Es una enfermedad comúnmente 
contagiosa y la tasa de ataque es alta después de un contacto estrecho, sobre todo en el 
hogar o lugares conglomerados. Aunque usualmente es autolimitada, generalmente 
benigna y casi exenta de complicaciones graves en el paciente pediátrico, en los 
pacientes inmunocompetentes su morbilidad y mortalidad está aún presente [1, 2, 8]. 
 
 
 
4 
 
Los estudios sobre la epidemiología de la enfermedad han demostrado que en ciertas 
regiones en especial en países industrializados como los Estados Unidos, Inglaterra y 
Europa Occidental, la varicela es predominantemente una enfermedad de la infancia 
(menores de 12 años), siendo que la mayoría de los casos se presenta en la primera 
década de la vida. 
 
Esta enfermedad se presenta con mayor frecuencia después del primer año de vida, 
observándose la mayor incidencia de brotes epidémicos en preescolares menores de 4 
años y con una alta tasa de ataque en casas hogar o en las guarderías. En contraste con 
ciertas regiones tropicales se observa que la varicela es más frecuente en el grupo de 
adolescentes. 
 
La varicela y el herpes zoster son dos patologías clínicas causadas por el Virus Varicela 
Zoster. La varicela es la infección primaria que usualmente ocurre en la infancia y que 
está caracterizada por un exantema generalizado, pruriginoso, en diferentes estadios 
(pápula, vesícula y costra) y el cual es acompañado de fiebre. El herpes zoster es la 
infección secundaria que usualmente ocurre en el adulto o en el paciente 
inmunodeprimido y se caracteriza por una lesión vesicular circunscrita, unilateral, 
dolorosa y asociada a un proceso inflamatorio de la raíz dorsal involucrada o ganglio 
sensorial de los nervios craneales. 
 
Cerca de 4 millones de casos de varicela se presentan anualmente en los Estados 
Unidos y aunque muchos casos son leves se estima que hay cerca de 4,500 
hospitalizaciones como resultado de una varicela severa o sus complicaciones 
secundarias, aun en niños previamente sanos [8, 9]. 
 
Los niños menores de 1 año de edad tienen mayor prevalencia de hospitalización así 
como tasa más elevada de letalidad por varicela. La tasa de letalidad por varicela es de 
6.7 por 100 mil habitantes para menores de un año y de 1 en 10 mil para mayores de un 
año. 
 
La patogénesis del herpes zoster por la reactivación del VVZ que se encuentra latente se 
ha demostrado mediante estudios moleculares. Durante el cuadro clínico de varicela el 
VVZ invade los nervios sensoriales, donde se establece una infección latente en el 
ganglio sensorial; más comúnmente como resultado de la infección en piel, pero 
 
 
5 
 
posiblemente debido a la viremia. La reactivación de la infección por el VVZ puede 
también ocurrir en ausencia de síntomas clínicos, pero siempre después de la infección 
natural. La infección latente se desarrolla en muchos individuos, pero solo el 15% pueden 
eventualmente manifestar herpes zoster, lo cual es más importante en el paciente 
inmunodeprimido o en el paciente que recibe terapia inmunosupresora, en quienes 
incluso una varicela generalizada o diseminada puede presentarse en el 30%, con una 
mortalidad del 28% en la era de la no terapia antiviral [10]. 
 
Históricamente la transmisión del VVZ se ha creído que ocurre por la diseminación de 
gotitas de las vías respiratorias, sin embargo la evidencia epidemiológica sugiere que la 
transmisión puede ocurrir antes del inicio del exantema. La diseminación por fómites o 
aérea no se ha podido documentar. Se ha documentado también que a través del 
contacto con la piel y vesículas es una ruta de transmisión e infección del VVZ. 
 
Aunque las complicaciones de la varicela no son habituales, son comunes y pueden ser 
graves, especialmente en los infantes y en adultos inmunodeprimidos. Las 
complicaciones que pueden ocurrir incluyen: infecciones bacterianas secundarias, 
arteritis, hepatitis, encefalitis o meningitis y glomerulonefritis. El síndrome de Reye puede 
seguir en algunos casos de varicela en niños inmunodeprimidos o en pacientes sanos 
que recibieron ácido acetilsalicílico durante el cuadro activo de varicela. La neumonía es 
otra complicación de la varicela que puede presentarse en la primera semana y la cual 
está asociada con el VVZ, o posterior a la primera semana y la cual está asociada a 
infección bacteriana secundaria, esta complicación es más frecuente en el paciente 
inmunodeprimido. Se han descrito casos aislados de miopericarditis, necrosis óptica, 
coagulación intravascular diseminada, mielitis transversa, síndrome de Guillain- Barrén, 
uveítis, orquitis y purpura fulminante [10]. 
 
Las complicaciones causadas por varicela son frecuentes en los niños lactantes, 
adolescentes, adultos y pacientes inmunodeprimidos, pero bajas en niños sanos. Sin 
embargo, algunos niños pueden necesitar hospitalización debido a una infección 
bacteriana secundaria en las lesiones cutáneas o por afección del sistema nervioso 
central. En los Estados Unidos, alrededor de 150,000 a 200,000 niños sanos presentan 
complicaciones (infecciones bacterianas, principalmente) y alrededor de 5,000 a 6,000 
niños son hospitalizados. Unos 100 niños mueren cada año por complicaciones. La 
neumonía bacteriana o viral es la principal causa de hospitalización en adultos. A veces 
 
 
6 
 
es necesaria la hospitalización en los niños como en los adultos debido a hepatitis o 
encefalitis [12, 13]. 
 
Los niños quienes están expuestos al VVZ in útero pueden desarrollar varicela subclínica 
y subsecuentemente herpes zoster en etapas tempranas de la vida, sin haber tenido 
varicela extrauterina. La varicela severa del recién nacido tiene porcentajes de letalidad 
hasta de 30%, y pueden resultar casos clínicos si la madre desarrolla varicela 5 días 
antes ó 2 días después del nacimiento, reportes en la literatura han demostrado que la 
varicela presenta un alto riesgo de morbilidad y mortalidad en el lactante pretérmino, 
especialmente en aquellos menores de 32 semanas de edad gestacional. Cerca de 100 
casos anuales de varicela fetal son registrados y reportados por el CDC de Atlanta. 
 
En 1947 dos estudiantes de medicina, La Foret y Linch, describieron en un recién nacido 
múltiples anomalías congénitas después de que la madre presentó varicela durante la 
etapa temprana del embarazo. A la fecha se considera que la varicela congénita o 
embriopática ocurre después de la infección con el VVZ durante el primer trimestre del 
embarazo, también se han reportado casos de varicela congénita después de un evento 
de herpes zoster materno en el primer trimestre del embarazo. A la fecha 50 casos se 
han reportado en la literatura, 45 (90%) de ellos secundarios a varicela materna y 5 (10%) 
secundarios a herpes zoster materno. 
 
La respuesta inmune humoral y la inmunidad mediada por células comienzan unos días 
después de la exposición al virus, los anticuerpos específicos IgM, IgG e IgA aparecen 5 
días después de la aparición clínica de la infección por varicela. Los anticuerpos IgM 
constituyen la primera respuesta a la enfermedad, seguido por anticuerpos de IgG. Los 
anticuerpos IgA e IgM desaparecen 4 meses más tarde, mientras que la IgG se mantiene 
por un período indefinido de tiempo [4]. De hecho, los anticuerpos IgG pueden ser 
detectadosen adultos sanos incluso algunas décadas después de la infección. Sin 
embargo, la presencia de anticuerpos séricos específicos no proporciona una protección 
total contra la varicela, especialmente en pacientes inmunodeprimidos. Por ejemplo, 
algunos pacientes que sufren de leucemia subyacente y que previamente fueron 
vacunados, desarrollan varicela algunos meses después a pesar de la presencia de 
anticuerpos contra VVZ, lo que subraya la importancia de la inmunidad mediada por 
células contra este virus [8, 10, 11]. 
 
 
 
7 
 
Una forma efectiva de terapia antiviral para la infección por el VVZ es la administración de 
aciclovir intravenoso dentro de los primeros 3 días del inicio del exantema por varicela o 
del herpes zoster. 
 
La Ribavirina es un antiviral que presenta actividad tanto in vitro como in vivo contra el 
virus DNA y RNA, son sensibles los virus del grupo herpes ya que este inhibe las 
encimas implicadas en la síntesis de ácidos nucléicos del virus. La Ribavirina se absorbe 
luego de la administración oral y alcanza concentraciones máximas en plasma de 1-2 
mcg/ml después de 60- 90 min de una dosis de 3 mg/kg. Tiene una vida media de 9 
horas en suero y en secreciones traqueales de 1-2 dosis, siendo eliminada por vía renal. 
La dosis recomendada para tratamiento de varicela es de 15-18 mg/kg/día vía oral 
dividida en 3-4 dosis por cinco días. 
 
En la actualidad se han llevado varios estudios de profilaxis para varicela en el paciente 
pediátrico posterior a un contacto con un caso índice, todos ellos han evaluado la eficacia 
y la seguridad de aciclovir, siendo al momento que ninguno se ha llevado empleando 
Ribavirina. Yhun-Chering Huang y colaboradores reportaron el uso de aciclovir oral a 
dosis de 40 mg/kg/día dividido en 4 dosis en 17 niños contactos caseros de varicela, al 
noveno día después del inicio del caso índice en la familia y por un lapso de 5 días; 
obtuvieron muestras sanguíneas para la toma de serología (VVZ – IgM) a la semana 
después de completar el tratamiento profiláctico y encontraron que ningún niño desarrolló 
varicela clínica, la evidencia serológica fue observada en 3 de ellos (76%); esto supone y 
apoya que este tipo de profilaxis a decir de los autores puede ser usada como una 
alternativa para prevenir el desarrollo de varicela clínica y como una posible alternativa al 
uso de inmunoglobulina hiperinmune para el VVZ o vacuna contra varicela, en especial 
en áreas donde la inmunoglobulina o la vacuna no están disponibles y en niños quienes 
han sido expuestos a varicela por más de 4 días. Los niños evaluados en este estudio 
fueron de 9 meses a 5 años de vida [10, 11]. 
 
En otro estudio realizado en una unidad intensiva de cuidados neonatales se evaluó la 
actividad profiláctica de aciclovir e inmunoglobulina específica combinadas, siendo 
administradas en 14 niños de 25-40 semanas de gestación y con un peso que varió entre 
los 735 a 3,400 gramos. Todos recibieron aciclovir a razón de 30/mg/kg/día dividido en 4 
dosis intravenosas por una semana e inmunoglobulina (VZGI) a razón de 0.5 ml/kg. En 
40% de los recién nacidos expuestos desarrollaron cuadro clínico de varicela, aunque la 
 
 
8 
 
enfermedad fue limitada a lesiones leves y sin involucro sistémico o complicaciones 
propias por el virus el VVZ. Los autores concluyeron que en su población, la eficacia de 
combinar aciclovir y VZIG en el tratamiento profiláctico temprano previno las 
complicaciones sistémicas y la muerte en estos pacientes [10, 11]. 
 
 
9 
 
JUSTIFICACIÓN 
 
Los medicamentos antivirales como el aciclovir o Ribavirina se han utilizado para tratar a 
los niños sanos y pacientes inmunodeprimidos con varicela; la gravedad de las lesiones y 
la reducción en tiempo de la enfermedad se ha visto con el uso de estos tratamientos 
antivirales [14, 15]. A pesar de que la vacuna contra la varicela ofrece protección cuando 
se aplica en las primeras 72 horas posteriores al contacto; no se puede aplicar en niños 
menores de 1 año o en los niños que estuvieron en contacto con otros niños con varicela 
después de 72 horas [16]. Por esta razón, es necesario disponer de medicamentos con 
fines de profilaxis para disminuir la posibilidad de presentar la varicela en niños de alto 
riesgo. 
 
1. El Virus Varicela Zoster es un virus DNA y el mecanismo de acción de la 
Ribavirina radica en la inhibición de la síntesis del DNA viral. 
 
2. Los estudios a la fecha reportan que solo se ha evaluado la utilidad del aciclovir 
en la profilaxis posexposición a varicela. 
 
3. No existen reportes médicos en la literatura respecto a la utilización de la 
Ribavirina como profilaxis posexposición para varicela en el paciente pediátrico. 
 
4. No existe un consenso como tal si la profilaxis con Ribavirina es útil para prevenir 
la aparición de varicela en el paciente pediátrico contacto de varicela. 
 
 
 
10 
 
OBJETIVO 
 
Inmediatos: 
 
1. Evaluar si la Ribavirina previene la aparición de varicela en el paciente pediátrico 
contacto. 
 
2. Evaluar si la Ribavirina puede ser una alternativa en el paciente pediátrico 
inmunodeprimido, como profilaxis posexposición a varicela. 
 
3. Valorar si pueden ser de utilidad en un momento dado, para control de brotes 
intrahospitalarios de varicela. 
 
Mediatos: 
 
1. Establecer el porcentaje de prevención vs presentación de varicela en los 
pacientes pediátricos que recibieron profilaxis con Ribavirina y en los pacientes 
que no recibieron profilaxis con Ribavirina. 
 
2. Evaluar la presentación del cuadro clínico de varicela en leve, moderado o severa, 
en el caso de su aparición en pacientes que recibieron profilaxis con Ribavirina. 
 
3. Establecer diferencias por grupos de edades y sexo de acuerdo al tipo de 
paciente incluido, y si recibió profilaxis con Ribavirina o no (placebo). 
 
 
 
11 
 
HIPÓTESIS 
 
Ha: La Ribavirina previene la aparición de varicela en paciente contactos con varicela. 
 
Ho: La Ribavirina no previene la aparición de varicela en paciente contactos con varicela.
 
 
12 
 
POBLACIÓN 
 
La población en estudio con enfoque de importancia para el presente trabajo, comprende 
a todos los pacientes hospitalizados en cualquiera de los diferentes servicios del Instituto 
Nacional de Pediatría, independientemente de su edad y su diagnóstico de base (a 
excepción del paciente con VIH o con un proceso maligno y/o alguna inmunodeficiencia 
que esté en estado terminal; así como cualquier paciente que por su patología esté 
impedido de la toma del medicamento por vía oral) y que tengan el antecedente de haber 
estado en contacto con un caso de varicela presentado en su sala de hospitalización en 
un lapso no mayor a 7 días. 
 
Todos los casos registrados como contacto de varicela al igual que el caso índice serán 
trasladados al servicio de Infectología del Instituto Nacional de Pediatría con la finalidad 
de evitar un brote nosocomial, así como para dar inicio al tratamiento profiláctico de los 
contactos con Ribavirina o con placebo. 
 
Se informará a los padres para el consentimiento autorizado para la inclusión de su hijo al 
presente estudio y al respecto de la selección de quienes recibirán Ribavirina o placebo, 
que en un momento dado será a doble ciego. 
 
 
 
13 
 
CRITERIOS DE INCLUSIÓN Y EXCLUSIÓN 
 
Criterios de Inclusión: 
 
1. Pacientes hospitalizados en cualquier servicio del Instituto Nacional de Pediatría. 
2. Pacientes de 0 a 18 años. 
3. Pacientes cuyo estado inmunológico este conservado (inmunocompetentes). 
4. Pacientes con patología de base conocida que afecte su inmunidad 
(inmunodeprimidos). 
5. Pacientes seronegativos para IgG e IgM para el Virus Varicela Zoster. 
6. Pacientes sin vacuna para varicela. 
7. Pacientes que hayan estado en contacto con un caso de varicela en un lapso no 
mayor de 7 días. 
8. Pacientes con consentimiento autorizadoy firmado por sus padres. 
 
Criterios de Exclusión: 
 
1. Pacientes no hospitalizados. 
2. Pacientes contacto con antecedentes de haber padecido varicela. 
3. Pacientes que no puedan recibir medicamentos por vía oral. 
4. Pacientes con infección sintomática por VIH. 
5. Pacientes con proceso maligno o inmunológico en estado terminal. 
6. Pacientes sin consentimiento autorizado y firmado por sus padres. 
 
Criterios de Eliminación: 
 
1. Pacientes que no acudan a seguimiento después de haber recibido el tratamiento 
profiláctico (toma de segunda muestra serológica y biometría hemática). 
2. Pacientes que no completen por lo menos el 90% del tratamiento profiláctico 
(Ribavirina o placebo). 
 
 
14 
 
METODOLOGÍA Y DISEÑO DEL ESTUDIO 
 
Aleatorización 
 
Se evaluarán dos tipos de pacientes, inmunocompetentes e inmunodeprimidos. En 
ambos habrá un grupo control, el cual no recibirá profilaxis con Ribavirina, sino que se le 
dará placebo. La selección de los pacientes será por números aleatorios. El esquema de 
aleatorización será realizado y guardado por la Dirección de Investigación Clínica de ICN 
Farmacéutica, en sobres sellados con el código individual de identificación para cada uno 
de los tratamientos, serán entregados al Investigador junto con el medicamento para el 
estudio. 
 
Dado que es un estudio doble ciego los frascos para su administración serán numerados 
de manera aleatoria y el Investigador no conocerá que contiene cada uno de ellos 
(Ribavirina o placebo) hasta el final de estudio, para evaluar su respuesta y utilidad como 
profilaxis. 
 
Observaciones del Estudio [Anexo I] 
 
Con la adecuada información y aprobación de los padres del paciente mediante 
consentimiento informado, se procede a recabar la información para el procesamiento de 
los resultados obtenidos: 
 
1. Evaluación Inicial: Se procedió al llenado de las hojas de recolección de datos 
para seleccionar al paciente idóneo para el estudio. 
 
1.2 Evaluación clínica: Se realizó al historia clínica completa. 
 
1.3 Evaluación de Laboratorio: Toma de serología para varicela ELISA-IgG e IgM. 
 
2. Fase de Tratamiento Profiláctico. 
 
2.2 Evaluación clínica: Durante 7 días se registró la aparición de nuevos brotes de 
pápulas, vesículas y costras. 
 
 
 
15 
 
3. Final de Tratamiento Profiláctico: Se citó el paciente en el momento que fue dado 
de alta para su seguimiento, con el objeto de vigilar el periodo de incubación para 
varicela y para determinar en un momento dado si presentó cuadro de varicela 
asintomática. 
 
3.2 Evaluación clínica: Si se manifiesta cuadro clínico de varicela, se evaluó si 
ésta se presentó de forma leve, moderada o severa. 
 
3.3 Evaluación de Laboratorio: Toma de serología para varicela ELISA-IgG e IgM. 
 
Criterios de Eficacia 
 
Se considera tratamiento profiláctico exitoso cuando: 
 
1. No exista evidencia clínica de enfermedad por varicela. 
2. Existen niveles de anticuerpos contra varicela confirmados por determinación 
serológica. 
 
Se considera falla profiláctica cuando: 
 
1. Existe evidencia clínica de la enfermedad, confirmada o no por métodos 
serológicos. 
 
El estudio se realizó con pacientes pediátricos inmunocompetentes e inmunodeprimidos 
hospitalizados en el Instituto Nacional de Pediatría y que estaban en contacto con el virus 
de la varicela bajo los criterios de inclusión referidos. 
 
Los pacientes fueron asignados a dos programas de tratamiento profiláctico. 
 
El esquema profiláctico 1, consistió en dos grupos de tratamientos y los pacientes fueron 
asignados aleatoriamente a Ribavirina 20 mg/kg/día o placebo, divididos en tres 
administraciones diarias por vía oral. El tratamiento con Ribavirina o placebo comenzó en 
los tres primeros días después de que el paciente estuvo en contacto con el VVZ. Los 
pacientes fueron clasificados como inmunocompetentes o inmunodeprimidos. 
 
 
16 
 
 
El esquema profiláctico 2, consistió en dos grupos de tratamiento y los pacientes fueron 
asignados aleatoriamente a Ribavirina 20 mg/kg/día o placebo, divididos en tres 
administraciones diarias por vía oral. El tratamiento con Ribavirina o placebo comenzó a 
los 7 días después del contacto con el VVZ y con pacientes clasificados como 
inmunocompetentes o inmunodeprimidos. 
 
Debido a la naturaleza doble ciego del estudio, las botellas fueron numeradas al azar 
para que el investigador no conociera el contenido de las botellas hasta el final del 
estudio. 
 
La historia clínica se tomó al inicio del estudio y las evaluaciones clínicas se realizaron 
diariamente hasta el alta hospitalaria al día 10 y cada 7 días hasta el día 21. En los 
pacientes que desarrollaron síntomas de varicela se registraron el número de vesículas y 
el número de cultivos de vesículas. Las evaluaciones de laboratorio, el recuento total de 
células sanguíneas, hepáticas y las pruebas de función hepática se realizaron al inicio del 
estudio y al día 10. Los valores de IgM e IgG por ELISA para el VVZ se determinaron al 
inicio y después del tratamiento profiláctico. 
 
El análisis estadístico se realizó mediante la prueba T de Student para la edad y el peso; 
y se utilizó la prueba exacta de Fisher para determinar la seroconversión y ausencia o 
presencia de varicela. 
 
El Protocolo fue revisado y aprobado por el Comité de Ética en Investigación local. 
 
 
17 
 
REACCIONES ADVERSAS [Anexo II] 
 
Durante el tratamiento profiláctico se preguntará a los pacientes y a los responsables de 
su tratamiento y vigilancia del mismo, sobre reacciones adversas tempranas o tardías 
debido al tratamiento profiláctico. 
 
Cualquier síntoma que ocurra durante el periodo de tratamiento profiláctico o entre la 
última dosis y el seguimiento final, deberá ser registrado en la forma de reporte de caso. 
La fecha de inicio, la duración y el grado de severidad de los síntomas también deberán 
de ser registrados. El Investigador deberá realizar una valoración médica integral sobre la 
relación de cualquier reacción adversa y el medicamento en estudio (Ribavirina). 
 
 
 
 
18 
 
SUSPENSIÓN DEL TRATAMIENTO PROFILÁCTICO 
 
Los pacientes con reacciones adversas que les impide continuar el estudio, serán 
eliminados del tratamiento profiláctico, pero deberán de ser seguidos con las 
evaluaciones del esquema de protocolo. 
 
La suspensión consecutiva del tratamiento prescrito durante 2 días, deberá de ser 
considerado como un incumplimiento al protocolo y el paciente será excluido de estudio. 
 
 
 
19 
 
RESULTADOS 
 
Esquema profiláctico 1: Fueron incluidos 61 niños entre 15 días y 9 años de edad en este 
grupo de tratamiento. La Ribavirina se administró el primer y tercer día después de que 
los pacientes estuvieron en contacto con el virus de la varicela. 45 de ellos eran 
inmunocompetentes y los otros 16 estaban inmunodeprimidos. Veintidós pacientes 
inmunocompetentes fueron tratados con Ribavirina y 23 con placebo (Tabla 1A) . En los 
22 niños tratados con Ribavirina, 11 (50%) desarrollaron varicela y 11 (50%) fueron 
asintomáticos, de los cuales 3 (23%) seroconvirtieron a varicela positiva. 
 
 
Tabla 1 ESTUDIO DOBLE CIEGO DE PLACEBO Y RIBAVIRINA 
COMO PROFILAXIS EN CASOS DE CONTACTO 
CON VARICELA EN NIÑOS 
 
 
A. Los pacientes con tratamiento profiláctico durante los tres primeros días post-contacto 
(n=61) 
 
Inmunocompetentes 
(n=45) 
Inmunodeprimidos 
(n=16) 
Ribavirina (n=22) Placebo (n=23) Ribavirina (n=9) Placebo (n=7) 
Desarrollado de Varicela 
11 
(3 seroconversión) 
7 
(6 seroconversión) 
1 
(6 seroconversión) 
1 
(2 seroconversión) 
Asintomáticos Asintomáticos 
11 16 8 6 
 
B. Los pacientes con tratamiento profiláctico al séptimo días post-contacto 
(n=54) 
 
Inmunocompetentes 
(n=48) 
Inmunodeprimidos 
(n=6) 
Ribavirina (n=24) Placebo (n=24) Ribavirina (n=2) Placebo (n=4) 
Desarrollo de Varicela0 (2 seroconversión) 2 0 0 
Asintomático 
- 22 - - 
 
En los sujetos del estudio que recibieron placebo, 7 (30.4%) desarrollaron varicela y 16 
(69.5%) fueron asintomáticos, de los cuales 6 (37%) se convirtieron en IgG positivos al 
Virus Varicela Zoster. En los pacientes inmunodeprimidos, 9 recibieron Ribavirina y 7 
placebos. De los que recibieron Ribavirina, 1 (11%) desarrollaron varicela mientras que 8 
(89%) fueron asintomáticos, mientras que 6 (75%) seroconvirtieron con IgG para varicela 
positiva. En el grupo placebo, sólo 1 (14%) desarrollaron varicela y 6 fueron 
 
 
20 
 
asintomáticos, de los cuales 2 (33.3%) seroconvirtieron en IgG positivo al Virus Varicela 
Zoster. 
 
No se encontraron diferencias significativas en el número de cultivos en los que 
recibieron Ribavirina y desarrollaron varicela 11 (50%), en comparación con los que 
recibieron placebo y desarrollaron varicela 7 (30.5%). Tampoco se encontró diferencia 
significativa de si la Ribavirina se administró en el primer día o en el tercer día (p=0.15 IC 
del 95% 0.835-2.69). Para la seroconversión en pacientes asintomáticos en los tratados 
con Ribavirina 3/11 (27%) en comparación con los que recibieron placebo 5/16 (31%), no 
hubo diferencias significativas (p=0.586 IC 95% 0.315-2.516). 
 
Esquema profiláctico 2: La Ribavirina se administró el séptimo día a 54 pacientes entre 
15 días y 14 años de edad. Siendo que 48 (88%) eran inmunocompetentes y los otros 6 
(11.1%) estaban inmunodeprimidos. Veinticuatro (50%) de los 48 inmunocompetentes 
recibieron Ribavirina y los otros 24 (50%) recibieron placebo (Tabla 1B) . Todos los 
pacientes inmunocompetentes en este grupo de tratamiento que recibieron Ribavirina 
(0/24) no desarrollaron varicela y sólo 3 (12.5%) de ellos registraron seroconversión. 
 
Dos pacientes que recibieron placebo (2/24) desarrollaron varicela (ns, p = 0.245) y 22 
pacientes no presentaron ni síntomas ni seroconversión (ns, p=0.133 IC 95% 1.508-
2.780). 
 
En el grupo inmunodeprimido, 2 (33.3%) recibieron Ribavirina y 4 placebo. Ninguno 
desarrolló varicela o seroconversión excepto un caso de vómito observado en aquellos 
que recibieron Ribavirina que no se consideró necesario para retirar el tratamiento. La 
varicela y la seroconversión no se registraron en el grupo de pacientes inmunodeprimidos 
(6); a pesar de ser demasiado pequeño para ser evaluado, esto llamó nuestra atención a 
la conclusión de que los pacientes no adquirieron la varicela como se esperaba. 
 
 
 
21 
 
DISCUSIÓN 
 
La varicela es altamente contagiosa especialmente en escuelas, hogares u hospitales. La 
vacuna, la gammaglobulina hiperinmune contra la varicela y el aciclovir se han utilizado 
para prevenir la transmisión, así como opciones terapéuticas para la enfermedad [17]. La 
Ribavirina es un fármaco de amplio espectro que inhibe la replicación del RNA y del DNA 
como se muestra in vitro e in vivo. Se demostró que era eficaz contra los adenovirus 2, 3, 
5 y 19, Virus Herpes Simple, Virus Varicela Zoster e Influenza tipo A y B. González et al. 
[18] realizaron un estudio con niños con varicela y encontraron que los síntomas clínicos 
duraron menos que en el grupo control al usar Ribavirina. 
 
Grupo 1: se administró Ribavirina al tercer día y no se registró diferencia significativa 
entre los niños inmunocompetentes y los inmunodeprimidos, debido a que los agentes 
antivirales no atacan la primera replicación viral durante los primeros 5 días después de 
que el paciente estuvo en contacto con el virus. 
 
Grupo 2: Se administró Ribavirina el séptimo día después de que los niños estuvieron en 
contacto con el virus y no se registró diferencia significativa entre los niños 
inmunocompetentes y los inmunodeprimidos. Los resultados no mostraron una diferencia 
significativa porque la Ribavirina se administró el séptimo día y según estudios recientes 
es importante administrar el fármaco al noveno día después de que el paciente estuviera 
en contacto con el virus, para ser eficaz. Por lo tanto, en aquellos pacientes con períodos 
cortos de incubación puede no ser eficaz. 
 
Hubo una discusión sobre la duración de los anticuerpos producidos cuando la 
quimioprofilaxis se administra concomitantemente con el tratamiento antiviral, ya que la 
seroconversión oscila entre el 63% y el 85% [19, 20]. 
 
En un estudio realizado en un grupo de 13 pacientes se informó que todos mostraron 
títulos ≥ 4 en un período de 30 a 50 meses, aunque estuvieron expuestos al virus, no 
desarrollaron varicela. Sin embargo, aquellos pacientes que fueron expuestos al virus por 
segunda vez sin desarrollar varicela, registraron títulos más altos que aquellos que fueron 
expuestos sólo una vez. También se ha observado que la inmunidad humoral o celular es 
comparable en casos con infección natural o con la administración de tratamiento 
profiláctico antiviral 30 meses después de su administración [21]. 
 
 
22 
 
 
Las especulaciones de que la persistencia y la eficacia de la protección inmunitaria contra 
la varicela podrían ser tan buenas como la presentación de la infección natural. Con estos 
resultados se apoya el hecho de que existe la necesidad de realizar estudios que 
administren Ribavirina al día 9 después de la exposición, que es el período en el que se 
han observado mejores resultados en la quimioprofilaxis, así como con diferentes dosis.
 
 
23 
 
BIBLIOGRAFÍA 
 
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21. Yoshikawa T, Suga S, Kozawa T, et al. (1998) Arch. Dis. Child. 8: 1-63. 
 
 
 
24 
 
ANEXO I 
 
 
 
 
25 
 
 
 
 
26 
 
 
 
27 
 
 
 
28 
 
 
 
29 
 
 
 
 
30 
 
 
 
31 
 
 
 
32 
 
 
 
 
 
33 
 
ANEXO II 
 
CATEGORÍAS PARA DETERMINAR LA RELACIÓN DE LAS REACCIONES ADVERSAS 
CON EL MEDICAMENTO EN ESTUDIO 
 
No relacionadas 
 
• Reacción para la cual exista suficiente información para indicar que la etiología no 
está relacionada al medicamento en estudio. 
 
Desconocida 
 
• Reacción para la cual no se pueda establecer una relación con el medicamento en 
estudio. 
 
Posible 
 
Reacción que: 
 
• Sigue en secuencia temporal después de la administración del medicamento.• Sigue un patrón de respuesta conocido para el medicamento administrado. 
• Que pueda haber sido producido por otros factores. 
 
 
Probable 
 
Reacción que: 
 
• Siga una secuencia temporal después de la administración del medicamento. 
• Que siga un patrón de respuesta esperado para el medicamento. 
• Que sea confirmado por la suspensión o reducción de dosis del medicamento. 
• Que no pueda ser explicada razonablemente por las características conocidas del 
estado clínico del paciente. 
 
Definitiva 
 
Reacción que: 
 
• Sigue una secuencia temporal razonable a partir de la administración del 
medicamento o si los niveles de éste han sido evaluados en fluidos corporales o 
tejidos. 
• Sigue un patrón de respuesta esperado para el medicamento. 
• Que se confirme por una mejoría o desaparición al suspender o disminuir la dosis del 
medicamento y la reparación de la reacción al reiniciar el tratamiento. 
 
 
REFERENCIA 
1. Spilker B. Collecting Adverse Data p. 196-201. In: Guide to Clinical Trials, Raven Press 
New York, 1991. 
 
	Portada 
	Índice
	Resumen Estructurado 
	Introducción 
	Justificación 
	Objetivo 
	Hipótesis 
	Población 
	Metodología y Diseño del Estudio 
	Resultados 
	Discusión 
	Bibliografía 
	Anexos