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EVALUACIÓN DE SÍNTOMAS POSITIVOS Y NEGATIVOS EN PACIENTES CON ESQUIZOFRENIA Y SU RELACIÓN CON LA DEPENDENCIA A SUSTANCIAS EN EL HOSPITAL PSIQUIÁTRICO FRAY BERNARDINO ÁLVAREZ. T E S I S Que para obtener el diploma de Especialista en Psiquiatría P R E S E N T A Dr. Edgar Casillas Guzmán UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA DE MÉXICO FACULTAD DE MEDICINA HOSPITAL PSIQUIÁTRICO “FRAY BERNARDINO ÁLVAREZ” Dra. Irma Basurto García Mtra. Janet Jiménez Genchi Asesora Teórica Asesora Metodológica México, CDMX, agosto 2016. Veronica Texto escrito a máquina DIVISIÓN DE ESTUDIOS DE POSGRADO UNAM – Dirección General de Bibliotecas Tesis Digitales Restricciones de uso DERECHOS RESERVADOS © PROHIBIDA SU REPRODUCCIÓN TOTAL O PARCIAL Todo el material contenido en esta tesis esta protegido por la Ley Federal del Derecho de Autor (LFDA) de los Estados Unidos Mexicanos (México). El uso de imágenes, fragmentos de videos, y demás material que sea objeto de protección de los derechos de autor, será exclusivamente para fines educativos e informativos y deberá citar la fuente donde la obtuvo mencionando el autor o autores. Cualquier uso distinto como el lucro, reproducción, edición o modificación, será perseguido y sancionado por el respectivo titular de los Derechos de Autor. 1 AGRADECIMIENTOS Agradezco en primer lugar a la vida, que de ella se da y se lleva todo esto; que te permite disfrutar, crecer, aprender y cambiar. Agradezco la capacidad que tiene el hombre de amar, de adquirir sabiduría, de ser feliz y de buscar la libertad; porque gracias a esto amo con sabiduría, de forma libre y lleno de felicidad. Agradezco (sin jerarquizar) a las personas que me aman y que amo: mi pareja, mi madre, mi hermana y mis amigos; que en este camino me han apoyado y me motivan a no echar la vista atrás. Agradezco a mis maestros de la vida y en la vida; que cada día algo se aprende y siempre alguien te lo puede enseñar. Agradezco a todas las personas que me dieron una oportunidad, que sin saberlo me ayudaron a poderlo lograr. Agradezco el aprender de la experiencia, que el cometer errores y resolverlos son lecciones que no me cansaré de superar. Agradezco a quienes nos guían para podernos levantar. Finalmente agradezco a mi padre†, quien me enseño el significado de la nobleza y el valor de la humildad. 2 ÍNDICE Página AGRADECIMIENTOS 1 LISTA DE CUADROS, GRÁFICA Y ABREVIATURAS 5 RESUMEN 7 INTRODUCCIÓN 8 MARCO TEÓRICO 11 LA ESQUIZOFRENIA Y EL DIAGNÓSTICO DUAL 11 ETIOLOGÍA DE LA ESQUIZOFRENIA DUAL 13 Vulnerabilidad biológica entre ambos trastornos 14 Teoría de la automedicación 14 Drogoinducción 15 Independencia de ambos trastornos 15 EPIDEMIOLOGÍA 15 ESQUIZOFRENIA Y TRASTORNO POR USO DE SUBSTANCIAS 16 Esquizofrenia y alcohol 16 Esquizofrenia y cannabis 17 Esquizofrenia y benzodiacepinas 21 Esquizofrenia y opiáceos 22 Esquizofrenia y nicotina 24 Esquizofrenia y cocaína 26 Esquizofrenia y anfetaminas 26 Esquizofrenia y cafeína 27 3 CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS 28 Curso y evolución 30 TRATAMIENTO 31 Tratamiento farmacológico en esquizofrenia dual 34 Tratamiento psicoterapéutico 37 CUMPLIMIENTO Y ADHERENCIA TERAPÉUTICOS 39 LA CLÍNICA DE PATOLOGÍA DUAL DEL HOSPITAL PSIQUIÁTRICO “FRAY BERNARDINO ÁLVAREZ” 40 MÉTODO DE INVESTIGACIÓN 43 1. Justificación 43 2. Planteamiento del Problema 45 3. Pregunta de Investigación 46 4. Objetivo 46 5. Hipótesis 47 6. Tipo de Estudio 47 7. Muestra y Muestreo 47 8. Criterios de Selección 48 9. Variables 49 10. Instrumentos de Medición 50 a. Escala de Síntomas Positivos y Negativos de la Esquizofrenia: PANSS 50 b. Índice de Gravedad de la Adicción (ASIv5.0) 53 11. Procedimiento 55 4 12. Consideraciones éticas 57 ANÁLISIS ESTÁDISTICO Y RESULTADOS 59 DISCUSIÓN 68 LIMITACIONES DEL ESTUDIO 72 CONCLUSIONES 74 REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 76 ANEXOS 88 5 LISTA DE CUADROS, GRÁFICAS Y ABREVIATURAS LISTA DE TABLAS Y GRÁFICOS PÁGINA Tabla 1. Niveles de evidencias científicas específicas de la eficacia de los tratamientos farmacológicos en pacientes con esquizofrenia dual. Reproducido de Roncero et al. 2011 (1). 34 Tabla 2. Recomendaciones basadas en evidencia para el tratamiento de pacientes con esquizofrenia dual. Reproducido de Roncero et al. 2011 (1) 35 Tabla 3. Criterios de Inclusión y Exclusión a la CLINPAD. 42 Tabla 4. Operacionalización de las variables. 49 Tabla 5. Percentil de puntuaciones en la PANSS 52 Tabla 6. Índice de Severidad ASIv5.0 54 Tabla 7. Descripción de las variables sociodemográficas. 59 Tabla 8. Combinaciones de sustancias psicoactivas utilizadas por los pacientes. 62 Tabla 9. Combinaciones de medicamentos empleadas en el tratamiento de los pacientes. 64 Tabla 10. Resultados ASI5 64 Tabla 11. Tabla de frecuencia en los resultados del PANSS. 65 Tabla 12. Correlaciones ASI5 y puntaje del PANSS 66 Tabla 13. Correlación entre Consumo de Drogas y Estado Psicológico ASI5. 67 Tabla 14. Correlación entre PANSS psicopatología general y ASI5. 67 Tabla 15. Correlación entre tratamiento y Estado Psicológico ASI5 68 Gráfico 1. Distribución por sexo de la muestra. 59 Gráfico 2. Escolaridad de los pacientes. 60 Gráfico 3. Ocupación de los pacientes. 60 Gráfico 4. Tipo de esquizofrenia. 60 Gráfico 5. Procedencia de los pacientes. 61 Gráfico 6. Número de usuarios por cada tipo de sustancia 61 Gráfico 7. Modalidad de consumo de los participantes. 62 Gráfico 8. Grupos de medicamentos empleados 63 Gráfico 9. Puntuación promedio PANSS. 65 6 ABREVIATURAS TUS Trastorno por Uso de Sustancias TPUS Trastorno Psicótico por Uso de Sustancias PD Patología Dual CLINPAD Clínica de Patología Dual PANSS Escala para el Síndrome Positivo y Negativo de la Esquizofrenia ASI5/ASI Índice de Severidad de Adicción Versión 5.0 MINI Entrevista Neuropsiquiátrica Internacional. DSM IV / DSM 5 Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales, 4ta y 5ta edición. CIE 10 Clasificación Internacional de Enfermedades, décima edición. PANSS- PANSS negativo PANSS+ PANSS positivo PANSSpg PANSS psicopatología general 7 RESUMEN Introducción: Aproximadamente 50% de individuos con trastornos psiquiátricos presentan Trastorno por Uso de sustancias (PD) en algún momento de la vida. La PD se asocia al incremento de hospitalizaciones psiquiátricas y gasto sanitario; pobre adherencia/respuesta a tratamiento, conductas violentas y suicidas, mayor comorbilidad médica. Marco teórico: El consumo de sustancias en pacientes con esquizofrenia se estima 4.6 veces mayor que en la población general. La tercera causa de hospitalización en el Hospital Psiquiátrico “Fray Bernardino Álvarez” fue un trastorno psiquiátrico primario asociado a un TUS. Objetivo: Correlacionar el índice de severidad de adicción a sustancias y la sintomatología psicótica positiva y negativa en pacientes con esquizofrenia. Material y métodos: Estudio observacional, transversal y prospectivo. Se aplicaron las escalas PANSS y ASIv5.0 a pacientes hospitalizados y ambulatorios clínicamente estables, con esquizofrenia dual. Para el análisis estadístico se utilizó el SPSSv24. Resultados: Se encontró una correlación estadísticamente significativa y directamente proporcional entre el ASIv.05 Empleo/Apoyo y la puntuación del PANSS- (p=0.041) y PANSSpg (p=0.015). Existen problemas extremos y mayor necesidad de tratamiento en ASI5 Estado psicológico (p=0.006) y ASI5 Relaciones familiares/sociales (p=0.042) en pacientes con mayor puntuación en PANSSpg. Conclusiones: La PD es una entidadclínica de difícil diagnóstico, peor curso clínico y alta prevalencia en población psiquiátrica. Es necesario realizar estudios longitudinales con análisis clinimétricos y de neuroimagen para diferenciar médica y psicopatológicamente los TPUS de la esquizofrenia, así como contar con servicios de atención especializados en PD. Palabras clave: Esquizofrenia, sustancias, dependencia, trastorno, dual. Veronica Texto escrito a máquina 8 INTRODUCCIÓN Es un hecho ampliamente observado que los individuos con algún diagnóstico psiquiátrico presentan un incremento en el riesgo para el consumo de drogas, por lo que la prevalencia de trastornos por uso de sustancias es más alta en la población psiquiátrica comparada con la población general. En 1991 fue utilizado por primera vez el término “patología dual” (Stowell) para definir la coexistencia de un trastorno mental y un trastorno por uso de sustancias o adictivo (1). El concepto trata de integrar un modelo de vulnerabilidad genética y biológica que predispone a los individuos a presentar diferentes fenotipos, en donde la existencia de psicopatología y deficiencias neurobiológicas genéticamente determinadas pudieran favorecer que las sustancias fueran más placenteras que para el resto de los individuos, además de llevar en algunos casos a un estado de “automedicación” en donde el consumo mejoraría ciertos síntomas de la enfermedad, incrementando aún más el riesgo de dependencia. En las últimas dos décadas se ha iniciado la investigación en el tema y se han realizado estudios epidemiológicos que demuestran una relación significativa entre las conductas adictivas y los trastornos mentales. Aproximadamente el 50% de los individuos con trastornos psiquiátricos cumple criterios diagnósticos del DSM- IV y CIE -10 para abuso/dependencia de alcohol u otras drogas en algún momento de la vida (2). En México son pocos los estudios epidemiológicos realizados sobre las enfermedades mentales y su asociación con el consumo de drogas. Existen 9 estudios como los realizados por Medina Mora y Caraveo, en donde se muestran asociaciones entre el abuso de sustancias (alcohol principalmente), y trastornos afectivos y/o de ansiedad (3). Hasta el momento se carece de estudios que asocien el consumo de substancias y esquizofrenia de una forma específica (4). Se ha observado que la importancia del diagnóstico dual radica en su asociación con el incremento en hospitalizaciones psiquiátricas; la pobre adherencia y respuesta al tratamiento; incremento de conductas violentas y suicidas; mayor comorbilidad médica; y finalmente, un incremento considerable en el gasto sanitario (5). A pesar del gran avance de la investigación en este campo y de la mayor sensibilidad hacia el estudio de estos pacientes en los últimos años, la patología dual sigue siendo subdiagnosticada, a pesar de tener un curso clínico tórpido y una mayor morbimortalidad. Probablemente, las causas de este hueco diagnóstico se deban no sólo a que el concepto resulta controvertido, sino que a menudo no es fácilmente aceptado, e incluso es rechazado por una parte de los profesionales implicados en su tratamiento, lo que ha generado dos corrientes principales de atención clínica: aquellas que tratan las enfermedades mentales y aquellas que tratan la dependencia a substancias (6). La aparición en los últimos años de evidencias científicas sobre las características clínicas para el diagnóstico, así como los fármacos y las diversas modalidades de psicoterapia útiles en los pacientes con diagnóstico de trastorno psicótico y trastornos por uso de substancias, han supuesto un progreso y una optimización del cuidado de éstos. Sin embargo, existen pocos estudios específicos y la mayoría de los hallazgos son preliminares y están pendientes de confirmación. 10 Los pacientes psicóticos duales son un grupo de población con grandes dificultades para su estudio por diversos motivos: las características de los propios pacientes, las dificultades diagnósticas y los problemas metodológicos, éticos y logísticos para realizar estudios y ensayos clínicos aleatorizados. Por lo que es difícil obtener evidencias científicas de alta calidad. Como parte de la mejora en la atención psiquiátrica en México, en septiembre de 2015 inició el funcionamiento de la Clínica de Patología Dual en el Hospital Psiquiátrico Fray Bernardino Álvarez, cuyo objetivo se centra en la atención de pacientes con diagnósticos duales. 11 MARCO TEÓRICO LA ESQUIZOFRENIA Y EL DIAGNÓSTICO DUAL La esquizofrenia es un trastorno mental caracterizado por cambios en la cognición y el comportamiento, cuya etiología hasta el momento continúa siendo desconocida. Se asocia con una evolución variable que puede ir desde una recuperación completa hasta la discapacidad grave (7). La prevalencia a nivel mundial se estima del 0.5 al 1% y la incidencia anual se calcula en 1.5-2 casos por cada 10,000 personas en un año. La proporción hombre mujer llega a ser de 1.4:1 y se ha observado que el pronóstico generalmente es peor en los hombres (8,9). Entre los síntomas más prominentes (también descritos como síntomas positivos de la enfermedad), se encuentran las alucinaciones, ideas delirantes y la desorganización del pensamiento, lo que puede llevar a conductas erráticas extrañas y, en algunos casos y bajo ciertos contextos, peligrosas. Asimismo, existen otro tipo de síntomas que suelen ser más insidiosos y que son llamados síntomas negativos, tales como el aislamiento social y la disminución de la respuesta afectiva; además de alteraciones cognitivas que pueden impactar de forma significativa el funcionamiento global del individuo (10). La esquizofrenia se encuentra entre los trastornos médicos más incapacitantes y económicamente adversos, siendo clasificada por la OMS como una de las diez primeras causas que contribuyen a la carga global de enfermedad, además de ser la quinta causa de años perdidos por discapacidad en hombres y la sexta en mujeres (11). 12 Entre las principales comorbilidades de la esquizofrenia, el consumo de substancias se ha convertido en la más prevalente estimándose 4.6 veces más alta que en la población general (12), además de contribuir a un curso desfavorable de la enfermedad al ser una causa de hospitalizaciones frecuentes por recaídas asociadas a la exacerbación de sintomatología psicótica (13). Los pacientes duales con esquizofrenia son vulnerables tanto desde la perspectiva psicopatológica como social y son considerados como graves, ya que presentan características clínicas específicas comparados con aquellos que no consumen substancias (1). En términos generales, un paciente con esquizofrenia consumidor de sustancias suele ser una persona de sexo masculino, con bajo nivel socioeconómico y cultural, con antecedentes de depresión o trastornos de conducta en la infancia y predominio de síntomas positivos (14–16). También se ha observado que presentan hospitalizaciones psiquiátricas a edades más tempranas, mayor número de hospitalizaciones, pobre cumplimiento terapéutico y un aumento en conductas violentas y suicidio (17,18). Para efectos de este trabajo llamaremos TUS a ambos trastornos de abuso y/o dependencia, tanto de alcohol como de drogas ilícitas. En relación al inicio de la sintomatología psicótica, se asocia a edades más tempranas de aparición en los pacientes con esquizofrenia y TUS (17). Los síntomas suelen presentarse en promedio 2 años antes del inicio de la adicción, aunque existen reportes que indican que hasta un tercio de los pacientes iniciaron el consumo de substancias antes del primer episodio psicótico (19). 13 En el curso de la enfermedad no solo presentan un pobre pronóstico determinado por los factores previamente descritos, sino también se ha observado que este tipo de pacientesreciben dosis altas de antipsicóticos y presentan pobre respuesta y adherencia al tratamiento (20). ETIOLOGÍA DE LA ESQUIZOFRENIA DUAL La dependencia a substancias y la esquizofrenia comparten características similares, incluidos cambios en la cognición, emociones, motivación y reactividad al estrés, por lo que se ha sugerido la existencia de circuitos neuronales comunes para ambos trastornos. A lo largo de las últimas décadas de investigación, se ha podido dilucidar que existen sistemas de neurotransmisión modulados por opioides endógenos (receptores kappa de opioides y péptidos dinorfínicos); así como endocannabinoides (receptores CB1 y CB2 con ligandos específicos) que se encuentran en varias regiones cerebrales y que juegan papeles importantes en circuitos que controlan el estado de ánimo, la motivación y la función cognitiva. Por lo anterior, se ha propuesto que déficits en estos sistemas contribuyen tanto a la dependencia de substancias como al desarrollo de trastornos mentales graves como la esquizofrenia y trastornos afectivos (21). Existen diversas teorías y modelos explicativos que tratan de entender la relación etiopatogénica entre la psicosis y los TUS, que van desde aspectos neurobiológicos hasta causas de tipo ambiental; sin embargo, hasta el momento no 14 existe una asociación claramente establecida. Las principales hipótesis descritas hasta el momento se definen a continuación por orden de importancia. Vulnerabilidad biológica entre ambos trastornos Plantea que existe un déficit neurobioquímico de base entre el trastorno mental y el consumo de substancias. Involucra al sistema de recompensa, localizado en el haz prosencefálico medial, área tegmental ventral, hipotálamo lateral y áreas de la corteza prefrontal (22). En donde la disfunción dopaminérgica de las neuronas mesocorticolímbicas localizadas en el núcleo estriado ventral y el haz prosencefálico pudiera relacionarse con los síntomas negativos en pacientes con esquizofrenia sin tratamiento (23), lo cual a su vez podría relacionarse con una vulnerabilidad al consumo de substancias en estos pacientes (24). Teoría de la automedicación Es una de las teorías más citadas y mejor conocidas (25). Señala que los pacientes con esquizofrenia se aproximan al consumo de substancias (ya sea de forma directa o indirecta), como un medio de disminuir los síntomas de su enfermedad, tales como síntomas negativos, depresivos, disforia, efectos secundarios a uso de medicamentos (antipsicóticos), síntomas extrapiramidales y alteraciones en el ciclo de sueño (26). Asimismo, se propone que disminuyen problemas de interacción social al mejorar la apatía y facilitar la desinhibición mejorando sus habilidades sociales (27). 15 Drogoinducción Esta hipótesis sostiene que la interacción de ciertas drogas con determinados sistemas neurobiológicos con alteraciones funcionales pudieran provocar efectos no esperados, que de manera prolongada conduciría a una enfermedad neurotóxica (1). Independencia de ambos trastornos Tal vez sea la que tiene una menor consistencia y soporte, ya que se basa en la independencia biológica entre ambos trastornos, explicando cada uno de ellos por separado (28). Las propuestas actuales señalan que probablemente la interacción y combinación entre algunas de las hipótesis previamente señaladas pudieran explicaría la elevada prevalencia de los trastornos psicóticos duales. EPIDEMIOLOGÍA En 1990, Regier et al. (29) realizaron el primer gran estudio sobre comorbilidades de la enfermedad psiquiátrica a partir de una muestra en población general, cuyos resultados arrojaron que más del 47% de los pacientes con diagnóstico de esquizofrenia habían tenido un diagnóstico comórbido de TUS a lo largo de la vida. Posteriormente, en el estudio CATIE (Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness), realizado específicamente en pacientes psicóticos, se observó que el 60% de pacientes presentaba un TUS, y el 37% describía un consumo activo (14,15). En los pacientes con esquizofrenia, la sustancia más 16 prevalente es la nicotina, cerca del 90% (frente al 26% de la población general), seguida del alcohol con prevalencias que van del 20-60% (14,30). En México, en referencia al consumo de substancias, de acuerdo a la Encuesta Nacional de Adicciones 2011 (31), la prevalencia de consumo de cualquier droga en el último año fue de 1.8%, siendo la de mayor prevalencia la mariguana seguida de la cocaína, predominando el uso en hombres adolescentes. ESQUIZOFRENIA Y TRASTORNOS POR USO DE SUSTANCIAS Las sustancias que pueden causar dependencia o adicción, se pueden clasificar en sustancias depresoras del sistema nervioso central: alcohol, cannabis, opiáceos y psicofármacos como las benzodiacepinas; y sustancias estimulantes del sistema nervioso: cocaína, anfetaminas, nicotina y xantinas (cafeína) (1). Sin embargo, también se tiene que tener en cuenta substancias alucinógenas, así como el uso en los últimos años de drogas disociativas. Esquizofrenia y alcohol El consumo de alcohol es hasta 3 veces más prevalente en pacientes con esquizofrenia que en la población general, con un rango amplio dependiendo de los estudios realizados, calculándose entre un 33,7% (29) y un 60% (30); sin embargo, existen reportes recientes que describen una tendencia a la disminución de la prevalencia a lo largo de la vida calculada en 20.6% (32). En cuanto a los perfiles psicopatológicos, los pacientes con esquizofrenia paranoide y con presencia de alucinaciones auditivas desarrollan estados de adicción con mayor frecuencia que en otros tipos de esquizofrenia (20), mientras 17 que en pacientes con predominio de síntomas negativos el consumo de alcohol y el craving es menor (33). Esto se debe probablemente a los efectos subjetivos del alcohol reportados por los propios pacientes: disminución de los síntomas negativos, control de las alucinaciones, mejora de las relaciones sociales y del estado de ánimo. Aunque en algunos pacientes se pueden provocar los efectos contrarios (34). De forma similar a lo que ocurre en la población general, el alcoholismo es un factor de riesgo y predicción de suicidio en los pacientes con esquizofrenia (35,36). Los pacientes con esquizofrenia que consumen alcohol presentan mayor comorbilidad con otras enfermedades médicas y presentan menor eficacia de los neurolépticos, al aumentar el alcohol su metabolismo hepático y disminuir sus valores séricos, requiriéndose dosis más altas del fármaco. En cuanto al tratamiento de la dependencia al alcohol en esta población existen estudios que evalúan una buena respuesta con el uso de naltrexona (37) y se debe tener en cuenta la interacción del disulfiram con los neurolépticos (38). Esquizofrenia y cannabis Más del 60% de pacientes con esquizofrenia reportan el consumo de cannabis y de éstos, aproximadamente 25% tienen una comorbilidad de trastorno de uso de cannabis (39,40). La exposición y el consumo de cannabis se han asociado a un impacto negativo en el curso de la esquizofrenia. Moore et. Al (2007) han establecido que el consumo intenso y en edades tempranas de cannabis puede incrementar el riesgo 18 de desarrollar un trastorno psicótico como lo es la esquizofrenia (40). De acuerdo a algunos estudios el fumar marihuana puede exacerbar los síntomas de esquizofrenia, mientras que el uso continuo se ha utilizado como predictor de la presencia de más síntomas psicóticos, incluyendo un aumento en el porcentaje de recaídas, mayores y más frecuentes períodos de hospitalización, altos porcentajes de síntomas extrapiramidales, menor apego a tratamiento, niveles altos de desempleo, violencia (incluyendo suicidio) y criminalidad, por lo que es considerado como un factor pronóstico de empeoramiento en personas que cuentan con el diagnósticode esquizofrenia (41,42). Andreasson y colaboradores desde 1973 han llevado seguimiento de una cohorte de 45,570 conscriptos suecos con antecedente de consumo de cannabis en la adolescencia. La investigación ha observado desde sus inicios una relación dosis- respuesta entre el uso de cannabis (vía autorreporte) y la hospitalización por trastornos psicóticos a lo largo de 35 años, con un mayor riesgo entre aquellos que fumaron cannabis en edades tempranas y lo realizaron más de 50 veces. Además, los pacientes con historia de uso de cannabis tuvieron un aumento de posibilidades de tener más de 20 readmisiones hospitalarias comparados con los no usuarios (3.1, 95% IC=1.3-7.3), así como un incremento en las admisiones hospitalarias de duración mayor a 2 años (2.4, 95% IC=1.1-7.4), lo que indica para estos autores que el pronóstico de esquizofrenia en pacientes consumidores de cannabis es peor que en los no consumidores (43,44). Existen muy pocos estudios experimentales de los efectos de cannabinoides en pacientes con esquizofrenia. Destaca el realizado por D’Souza y colaboradores, 19 en donde mediante un estudio doble ciego controlado se administró delta 9-THC vía intravenosa en pacientes con esquizofrenia con sintomatología controlada y bajo tratamiento con antipsicóticos (típicos y atípicos) comparada con placebo; en donde aquellos en los que se administró THC presentaron exacerbación de síntomas tanto positivos como negativos, alteraciones perceptuales, déficits cognitivos y exacerbación de efectos secundarios de los antipsicóticos sin evidenciarse efectos benéficos en este grupo (45). En un artículo de revisión mata-analítico publicado en 2013 (42), se evaluaron las alteraciones estructurales cerebrales del consumo de cannabis en pacientes sanos a partir de la hipótesis de los efectos neurotóxicos que causan pérdida de sustancia gris y blanca en el encéfalo. Los resultados sugieren que en pacientes consumidores crónicos de cannabis existe una disminución significativa de áreas cerebrales ricas en receptores cannabinoides, principalmente hipocampo, comparados con pacientes sin consumo. Sin embargo existen limitantes en este estudio como el contar con muestras pequeñas de pacientes y pocos estudios que comparen a través de imágenes cerebrales el deterioro cognitivo a largo plazo. Por otro lado, algunos estudios sugieren que el uso de cannabis en pacientes con diagnóstico de esquizofrenia produce menos puntuación de síntomas negativos, así como el que adolescentes con un primer episodio psicótico tienen menos síntomas negativos y mejor pronóstico que aquellos que no usan cannabis (41,42). Existen estudios meta-analíticos que señalan que la neurocognición y la inteligencia en pacientes con consumo de cannabis y esquizofrenia puede tener un 20 mejor funcionamiento que en los comparados sin consumo, o en otros casos los resultados son inconsistentes cuando se han tratado de replicar (39–41). En resumen, a través de diversas investigaciones se ha determinado que los productos naturales y sintéticos derivados de los cannabinoides administrados por diversas vías pueden producir un rango de sintomatología psicótica similar a la esquizofrenia incluyendo síntomas positivos, negativos y cognitivos. Estos efectos se han relacionado en dosis respuesta, no alteran la orientación y pueden durar de minutos a horas (42,45). Una pequeña población de individuos vulnerables pueden experimentar efectos psicomiméticos como la esquizofrenia, sin embargo aún no se conoce qué produce esta susceptibilidad aunque se relacionan factores genéticos como polimorfismos en genes relacionados con la degradación de la dopamina (COMT) y precursores de receptores endocannabinoides (CRN1), además de factores ambientales como la exposición crónica y en dosis elevadas a cannabinoides exógenos en etapas cruciales del neurodesarrollo. Existen evidencias estructurales, funcionales y neuropsicológicas de cambios inducidos por el consumo agudo y crónico de cannabis en usuarios sanos (46). Finalmente, en pacientes con esquizofrenia la exposición a cannabis puede exacerbar los síntomas de la enfermedad y agregar otros efectos agudos transitorios como euforia, relajación, aumento de apetito, ansiólisis o ansiedad y taquicardia; sin embargo no existe evidencia suficiente que determine un impacto negativo en el seguimiento longitudinal de este tipo de población ya que existen estudios que evidencian un mejor funcionamiento cognitivo y menores síntomas 21 psicóticos negativos comparados con pacientes con esquizofrenia sin consumo de cannabis. Esquizofrenia y benzodiacepinas Para el tratamiento de la esquizofrenia las benzodiacepinas son medicamentos comúnmente recetados en la práctica clínica. La tasa de prescripción de este tipo de medicamentos varía de forma considerable dependiendo la región, con cifras como 16% en el Norte de África y Medio Oriente; 38% en Estados Unidos y 57% en Asia Oriental, con prevalencias a lo largo de la vida de hasta 95% (47). Sin embargo, la prescripción de benzodiacepinas puede ser problemática ya que la duración del tratamiento normalmente excede el tiempo recomendado para su uso (2-4 semanas), lo que incrementa el riesgo de dependencia (48). Más aún, cuando se prescriben benzodiacepinas en conjunto con antipsicóticos, la interacción farmacodinámica entre los dos, en términos de efectividad, no está claramente determinada. Se ha descrito que las benzodiacepinas actúan de forma indirecta con la dopamina a través de los receptores GABAA, por lo que éstas pueden ser efectivas en la disminución de los síntomas psicóticos (47). Debido al uso frecuente de benzodiacepinas en pacientes con trastornos psicóticos como tratamiento dirigido a disminuir la ansiedad, reducir el insomnio y la dosis de antipsicóticos, es difícil realizar estudios epidemiológicos que demuestren la prevalencia real del abuso o dependencia a este tipo de medicamentos. 22 Esquizofrenia y opiáceos Los analgésicos opiáceos son la segunda droga de abuso más comúnmente utilizada después de la marihuana representando el 75% de medicamentos de prescripción que son mal utilizados en E.U.A. Entre 2004 y 2011 el número de norteamericanos con abuso o dependencia a analgésicos creció de 1.4 millones a 1.8 millones (21). La relación específica entre la dependencia a opiáceos, los síntomas psicóticos y la observación de que los opiáceos disminuyen estos síntomas ha sido una pregunta de interés desde hace varios años. Durante las décadas de 1970s y 1980s, diversas investigaciones se centraron en observar los efectos del sistema péptido opioide endógeno y cómo este influencia el comportamiento de las personas con esquizofrenia. El descubrimiento de la existencia de las endorfinas, péptidos opioides endógenos, abrió nuevos horizontes de investigación en las bases bioquímicas de los trastornos del espectro de la esquizofrenia y llevó a un aumento en el entendimiento de los mecanismos involucrados en la dependencia a opiáceos. Algunos estudios se dirigieron a manipular la activación del receptor opioide con el uso de metadona o naloxona y midieron los efectos de la conducta, síntomas de esquizofrenia y niveles de prolactina, con resultados confusos e inconcluyentes (49). En la década de 1970, fue reportada la acción de la metadona como bloqueador de los receptores de dopamina, evidenciado por el incremento de los 23 niveles séricos de prolactina después de la administración de metadona. El entendimiento de que los neurolépticos como el haloperidol inhibían la enzima adenilato ciclasa, así como la metadona y otros opioides derivó en la teoría que los agonistas opiáceos podrían tener propiedades antipsicóticas (21). Estas propiedades de la metadona se atribuyeron a la actividad agonista del receptor opioidey la interferencia con la acción postsináptica de la dopamina, la cual también se creía que era la causa de las acciones antipsicóticas de los neurolépticos tradicionales. Sin embargo, con la introducción de agentes antipsicóticos nuevos, se desvió la atención de la investigación del uso de agonistas opioides como posibles antipsicóticos. La incidencia anual del uso de opiáceos sin prescripción médica en EUA casi se duplicó de 6.5 millones en 2000 a 12.5 millones en 2007. En 2011, se reportaron aproximadamente 13 millones de personas con uso de opioides no farmacológicos, mientras que 6.5 millones cumplían criterios para abuso o dependencia a substancias (50). Actualmente no existen datos que examinen la tasa de dependencia a opiáceos en pacientes con esquizofrenia o trastornos psicóticos; sin embargo, la comorbilidad del abuso de substancias se estima que es cerca de tres veces más alta en individuos con esquizofrenia en comparación con la población general (21). Tampoco existen estudios controlados que evalúen la prescripción de opiáceos como tratamiento en la esquizofrenia. 24 Esquizofrenia y nicotina El interés inicial en el sistema nicotínico en la esquizofrenia nació de reportes de altos porcentajes de pacientes fumadores con esquizofrenia en comparación con personas sanas. Las tasas aumentadas de fumadores son relativamente específicas para la esquizofrenia y no son tan frecuentes ni comúnmente observadas en otros trastornos psiquiátricos (51). Diversos aspectos de la relación entre el tabaquismo y la esquizofrenia se dirigen a una disfunción primaria del sistema de receptor nicotínico y de acetilcolina subrayando la probabilidad de que esta disfunción juegue un papel central en el desarrollo de la enfermedad (51). Se han observado altas tasas de fumadores en familiares de pacientes sin esquizofrenia, sugiriendo que los factores psicológicos subyacentes al tabaquismo son heredados como una parte fundamental de la vulnerabilidad genética para padecer esquizofrenia (52). La mayoría de pacientes que fuman –alrededor del 90% (30)-, inician típicamente antes del inicio de los síntomas, y se han observado altos porcentajes de fumadores en adolescentes que posteriormente desarrollan esquizofrenia comparados con aquellos que no fuman (53). Esta evidencia se contradice con la idea de que los porcentajes elevados de tabaquismo provienen de un deseo de aliviar los síntomas de la esquizofrenia, asimismo las tasas elevadas de tabaquismo también se asocian con un inicio temprano de la enfermedad, aumento en la severidad del padecimiento, pobre pronóstico, pobre calidad de vida, aumento de síntomas negativos, ansiedad y 25 depresión, un mayor número de ingresos hospitalarios, así como un aumento en las dosis de antipsicóticos al incidir la nicotina en su metabolismo hepático (51). Parece que todos estos efectos se relacionan con la estimulación de la dopamina y los efectos de la acetilcolina sobre los ganglios basales. Diversos estudios han mostrado que el tabaquismo se ha asociado con el alivio de los síntomas como un medio para regular el estado de ánimo y disminuir los niveles de estrés demostrando la normalización de un probable desequilibrio nicotínico que pudiera tener un considerable impacto positivo en el pronóstico de la enfermedad (54). Se han encontrado hallazgos sugerentes de un impacto positivo de la nicotina en varios aspectos del desempeño cognitivo, a partir de su acción sobre los receptores anticolinérgicos (1). Otros efectos atribuidos al consumo de nicotina en pacientes con esquizofrenia es la reducción de los efectos secundarios en los tratamientos antipsicóticos como los síntomas extrapiramidales (55). Dichos hallazgos han llevado a un incremento en el énfasis del desarrollo de agentes terapéuticos que tengan como blanco el sistema nicotínico, así como el incremento en el ímpetu por entender las bases genéticas de la disfunción nicotínica en la esquizofrenia. En el tratamiento de la dependencia de nicotina en esquizofrenia se recomienda el tratamiento sustitutivo con parches o chicles de nicotina (56), bupropión (57), cambio de antipsicóticos típicos a atípicos; y recientemente se han reportado resultados favorables con el uso del agonista nicotínico vareniclina (58). 26 Esquizofrenia y cocaína La prevalencia del consumo de cocaína en pacientes con esquizofrenia se estima entre el 22% y 31% (20), sugiriéndose incluso su incremento hasta 50% debido al aumento de su consumo los últimos años, así como las diferentes presentaciones de ésta. Se ha sugerido que el consumo de cocaína podría reducir la sintomatología positiva y negativa de una forma paradójica, así como disminuir síntomas depresivos (1). Sin embargo, el abuso de cocaína se asocia con disminución en la eficacia de los antipsicóticos y aumento de los efectos secundarios como síntomas extrapiramidales, distonía aguda y tardía (59). El patrón de uso de cocaína de los pacientes con esquizofrenia es más irregular que en la población general, lo que se ha relacionado con las variaciones en la gravedad de la sintomatología positiva y negativa (1). Hasta el momento actual no existen evidencias sobre la prevalencia de la dependencia a la cocaína en pacientes con esquizofrenia. Tampoco se conoce el mecanismo neurobiológico de asociación entre estas dos substancias ni el tratamiento basado en evidencias de esta población, por lo que éste suele ser sintomático. Esquizofrenia y anfetaminas Las anfetaminas son un derivado químico de la efedrina, sintetizado por primera vez en 1887 por el químico rumano Lázaro Edeleano. Las investigaciones preliminares se enfocaron en los efectos periféricos y encontraron que era una 27 amina simpaticomimética con propiedades broncodilatadoras. Las acciones sobre el sistema nervioso central no fueron reportadas hasta 1933. En 1919, se sintetizó en Japón la metanfetamina; y en 1944, el metilfenidato. Se estima que entre el 10% y 65% de las personas que padecen esquizofrenia presentan un consumo asociado de anfetaminas (60). El consumo de anfetaminas, especialmente de metanfetamina, puede producir un cuadro psicótico con características similares a un cuadro de esquizofrenia, con trastornos formales de pensamiento, alteraciones cognitivas y de la atención (61). Con menor frecuencia se describen síntomas negativos, siendo más extraño observar aplanamiento afectivo o alogia (62). A nivel neuronal estas alteraciones se han relacionado con disrupciones en el sistema GABAérgico, sin embargo no está clara la asociación que tiene con la adicción en pacientes con esquizofrenia (63). Esquizofrenia y cafeína La cafeína es la xantina más importante y mayormente conocida. Es bien sabido que el consumo de cafeína puede ser útil para reducir la declinación cognitiva causada después de la privación del sueño, así como protector contra el deterioro cognitivo (64). Algunos estudios han tratado de encontrar la relación entre el consumo de café y el desempeño de funciones cognitivas específicas, observándose mejorías en la velocidad de procesamiento cognitivo, la memoria visual y memoria de trabajo. Sin embargo, todos los estudios reportados hasta el momento se centran en la utilización de participantes sanos, así como la medición de estas tareas tras la 28 administración aguda de café, sin conocerse los efectos tras su consumo regular (64). El consumo de cafeína en pacientes con esquizofrenia se ha descrito con prevalencias muy similares al tabaco, de alrededor del 90%, reportándose que alrededor del 51% de los pacientes consumen café diariamente (65). Sus efectos se asocian a un descenso de los síntomas de la enfermedad y efectos secundarios de la medicación al alterar mecanismos inhibitorios en el funcionamiento cerebral (66). El consumo de cafeínaes más intenso que el de personas sin esquizofrenia y está asociado al consumo de tabaco, posiblemente debido a que los componentes del tabaco inducen su metabolismo en el citocromo P450 1A2 (65). El tratamiento de la dependencia a cafeína está indicado si se ingiere más de 1 g (aproximadamente 8 tazas de café) al día. Dentro de los manejos recomendados se encuentran la disminución gradual del consumo, la sustitución por descafeinados y el uso de sustitutivos de cafeína en comprimidos (56). CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS La adecuada evaluación de pacientes que presentan clínica psicótica y consumo de sustancias es fundamental para poder realizar un adecuado abordaje. El principal reto diagnóstico es dilucidar si el trastorno psicótico asociado al TUS es primario o inducido, por lo que se requiere una evaluación clínica exhaustiva para realizar esta diferenciación y poder plantear un plan individualizado de tratamiento (1). 29 Es necesario considerar el consumo de las sustancias valorando los siguientes aspectos: a) Historia toxicológica (edad de inicio, tipo(s) de substancias, patrón de consumo, abuso/dependencia, evolución). b) Relación temporal del consumo con la sintomatología psicótica. c) Antecedentes familiares de consumo. d) Factores de riesgo y protección. e) Estatificación del momento de cambio en el que se encuentra el paciente. Los pacientes con esquizofrenia dual presentan características clínicas diferentes de los pacientes no duales con esquizofrenia. La edad de presentación de la psicosis es menor en los adictos que en los que no lo son, especialmente si la substancia de consumo es cannabis (44). El comienzo de la sintomatología psicótica suele preceder a la aparición de la adicción en promedio 2 años (20). La gravedad de los síntomas en el primer episodio no se ha relacionado con la presencia o intensidad del consumo (67). En relación con el género, las pacientes con esquizofrenia que consumen sustancias -en comparación a los varones-, tienen mayor facilidad para intoxicarse, llegan a desarrollar una adicción con más facilidad y muestran TUS más tempranamente, apareciendo la sintomatología psicótica más rápido (68). En los varones, el diagnóstico dual también implica un peor pronóstico de la enfermedad a largo plazo debido a que facilita el mal cumplimiento del tratamiento, una mayor resistencia a éste y la aparición de efectos secundarios –al igual que en las mujeres–(69). 30 La comorbilidad entre esquizofrenia y TUS implica mayor presencia de conductas impulsivas y agresivas con tasas de violencia entre las personas con esquizofrenia del 24,5% entre los que presentan dependencia alcohólica y de 34,7% entre los consumidores de otro tipo de tóxicos (29), observando que las principales causas para este tipo de conductas son determinadas por la intoxicación aguda, consumos sostenidos y la presencia de síntomas psicóticos activos que impliquen conductas en respuesta a sentirse amenazados, el pobre control de impulsos y el pobre apego a tratamiento (70). También se ha establecido a partir de diversos estudios que los pacientes duales con esquizofrenia presentan mayor riesgo de suicido (71), aunque se desconoce con exactitud si el uso de substancias es un factor de riesgo independiente. A nivel psicopatológico, los síntomas positivos son más prominentes en pacientes con esquizofrenia y TUS (72), con un incremento de síntomas positivos al mantenerse el consumo y una disminución de los negativos (73). Potvin et al., reportaron que los pacientes con esquizofrenia duales presentaban más síntomas depresivos que los no duales (74). Curso y evolución La comorbilidad de esquizofrenia con trastornos adictivos se asocia con mayor número recaídas, ingresos, reingresos y urgencias psiquiátricas (12), debido a que incide en el curso natural de la enfermedad, favorece el peor cumplimiento terapéutico y seguimiento; además repercute en la necesidad de administración de 31 dosis más elevadas de neurolépticos, en la aparición de discinesias tardías y en el mayor número de casos refractarios al tratamiento (75). Se ha descrito de una forma general el perfil de los pacientes con esquizofrenia y TUS como un hombre joven con una primera hospitalización a edad temprana; mayor presencia de sintomatología positiva y menor de sintomatología negativa; mayor presencia de trastornos afectivos; mayor riesgo de suicidio consumado; mejor ajuste premórbido; mayores tasas de conductas violentas y delictivas; mayor incumplimiento terapéutico; patrón de conductas marcado por la impulsividad; con rasgos de personalidad antisocial y policonsumo; peor funcionamiento social; mayor inestabilidad familiar y marginación social, y un acceso deficitario a la red asistencial (1). TRATAMIENTO El tratamiento de los pacientes con esquizofrenia dual es un reto importante de la psiquiatría actual y de los sistemas de atención sanitaria. El objetivo del tratamiento se dirige a la mejoría de los síntomas propios de la esquizofrenia, una disminución de las conductas de búsqueda y el consumo de sustancias, un incremento de la calidad de vida y de la satisfacción del paciente y una mejora de la capacidad cognitiva, reduciendo la utilización de los servicios sanitarios y un mayor bienestar de los familiares del paciente (69). Existen tres modelos de abordaje de pacientes duales: en serie, en paralelo e integrado (56): 32 Modelo en serie o secuencial. El paciente es atendido por una de las dos redes (de salud mental o de drogodependencias) y debe completar el tratamiento en una antes de ser atendido en la otra. En el caso de los pacientes con esquizofrenia y TUS, se trata primero el TUS y se derivara a la red de salud mental los casos en remisión o abstinencia. Modelo de tratamiento en paralelo. Se abordan de manera independiente y desde distintos ámbitos los dos trastornos, esquizofrenia y TUS. En la práctica, muchos pacientes psicóticos con TUS son excluidos de ambas redes, por presentar comorbilidad, y no pueden acceder a los recursos de los que disponen los sistemas asistenciales. Modelo de tratamiento integrado. El paciente es atendido por un único equipo, que aborda tanto el trastorno psicótico como el TUS. Existen diversos programas de atención integral a trastornos duales, tanto en contexto hospitalario, ambulatorio, o mixto (hospitales de día), con diferencias en el contenido e intensidad de las intervenciones. A pesar de estos modelos, aún no hay un consenso sobre el tratamiento de los enfermos psicóticos duales, y no todos los estudios son congruentes, sin embargo el modelo de tratamiento integrado se ha propuesto como la opción más certera para el tratamiento dual (76), ya que el enfoque tradicional, que incluía servicios por separado, parece insuficiente. Por lo que las corrientes actuales se dirigen a la creación de programas específicos de patología dual; sin embargo, un inconveniente importante de los modelos de tratamiento integrado es que son 33 costosos, requieren más recursos y son de más difícil implementación dentro de los servicios de salud (77). Se ha propuesto que un modelo de tratamiento integrado debería incluir (56): 1. Hospitalización completa o parcial. La hospitalización completa está indicada para los casos que no se han podido abordar desde un marco ambulatorio, ya sea por las condiciones de gravedad psicopatológica o bien por antecedentes de desintoxicaciones ambulatorias fallidas o condiciones sociales precarias. Se aconseja un ingreso mínimo promedio de 2-4 semanas para valorar la psicopatología de base fuera de condiciones de intoxicación. La hospitalización parcial puede ser utilizada en aquellos casos con mejor soporte sociofamiliar y como medio de trabajar una futura vinculación ambulatoria. 2. Determinación de drogas en orina paravalorar consumos activos y/o la abstinencia. 3. Tratamiento psicofarmacológico de la psicosis y de la adicción. 4. Grupos de familiares y pacientes orientados a la terapia motivacional y a la prevención de recaídas. 5. Equipo multidisciplinario entrenado en el cuidado del paciente esquizofrénico dual. Los objetivos de tratamiento han de plantearse a largo plazo y teniendo en cuenta la vulnerabilidad y el riesgo de recaídas de estos pacientes. 34 Tratamiento farmacológico en esquizofrenia dual No existen hasta el momento guías de práctica clínica que propongan pautas de tratamiento definitivas en pacientes duales con esquizofrenia. La mayoría de los estudios indican que los antipsicóticos producen una clara mejoría de la sintomatología psicótica y un efecto moderado sobre la dependencia a substancias (1). Además de los antipsicóticos se utilizan fármacos para tratar el TUS (tabla 1), como los interdictores (disulfiram y carbamida); anticraving (naltrexona, acamprosato); los agonistas o antagonistas opiáceos (metadona, buprenorfina); y otros fármacos que son útiles para el tratamiento de la psicopatología añadida o incluso sobre la dependencia como antiepilépticos (topiramato, oxcarbacepina, carbamazepina, lamotrigina, pregabalina, gabapentina); antidepresivos y anfetaminas (56). Los estudios dirigidos al control del craving (deseo de consumo) no son concluyentes. Tabla 16. Niveles de evidencias científicas específicas de la eficacia de los tratamientos farmacológicos en pacientes con esquizofrenia dual. Reproducido de Roncero et al. 2011 (1). Fármaco Nivel 1 Nivel 2 Nivel 3 Nivel 4 Antipsicóticos típicos X Antipsicóticos i.m. X Clozapina X Olanzapina X Risperidona X Quetiapina X Ziprasidona X Aripiprazol X Amisulprida X 35 Disulfiram X Naltrexona X Acamprosato X Metadona X Buprenorfina X Topiramato X Valproato X Carbamazepina X Oxcarbazepina X Lamotrigina X Gabapentina X Pregabalina X Desimipramina X ISRS X Antidepresivos duales X Estimulantes X Benzodiazepinas (evitarlas) X Bupropión (antitabaco) X Vareniclina X A continuación se presenta una tabla con las principales recomendaciones basadas en evidencia para el tratamiento de pacientes con esquizofrenia y trastorno por uso de substancias: Tabla 17. Recomendaciones basadas en evidencia para el tratamiento de pacientes con esquizofrenia dual. Reproducido de Roncero et al. 2011 (1) Recomendación Grado de Recomendación Se recomienda la utilización de antipsicóticos atípicos en el tratamiento de psicóticos duales. A 36 Se recomiendan antipsicóticos con poco efecto anticolinérgico y sedativo. A Los antipsicóticos bajan el umbral anticonvulsivo. Precaución en pacientes en tratamiento para dependencia de alcohol y/o benzodiacepinas. A Entre los antipsicóticos de segunda generación, el que tiene más evidencias sobre su eficacia en pacientes duales con esquizofrenia es la olanzapina, seguido de risperidona, clozapina y quetiapina. A La clozapina no se considera fármaco de primera elección entre los antipsicóticos atípicos, debido a la presencia de efectos adversos y a la necesidad de realizar una vigilancia estrecha. A Los antipsicóticos inyectables de larga duración mejoran la adhesión y el cumplimiento del tratamiento farmacológico en psicóticos duales. A La metadona y la buprenorfina son el tratamiento farmacológico de primera elección en pacientes con trastorno por dependencia de opiáceos, pero no hay evidencia científica específica suficiente sobre su administración en pacientes con esquizofrenia dependientes de opiáceos. C La naltrexona se recomienda como fármaco de primera elección en pacientes con esquizofrenia Y trastorno por dependencia de alcohol. Como segunda elección, en pacientes con esquizofrenia con trastorno por dependencia de opiáceos. B En el tratamiento de psicóticos duales con antidepresivos, se recomiendan los ISRS, venlafaxina, duloxetina, mirtazapina o bupropión por su menor riesgo de efectos secundarios y su escaso potencial de abuso. C 37 Se recomienda evitar el uso de benzodiacepinas en pacientes duales con esquizofrenia, dado su potencial adictivo. C Tratamiento psicoterapéutico El abordaje psicoterapéutico en patología dual se debe adaptar a cada paciente y al momento de tratamiento en que éste se encuentre. La primera etapa del abordaje se centra en la desintoxicación en donde no hay un abordaje terapéutico real, sin embargo, en la segunda etapa de deshabituación, la psicoterapia tiene un papel fundamental. El primer paso de la deshabituación es la estabilización, en donde se exploran las alteraciones psicopatológicas más emergentes y se desarrolla la relación paciente-terapeuta, que es de gran importancia para el tratamiento adecuado y el sostén de la abstinencia a substancias (78). Dentro de los objetivos principales en el tratamiento psicoterapéutico se encuentra el ayudar al paciente a dejar sus antiguos hábitos de funcionamiento y moldear nuevas experiencias vitales. Las áreas que presentan mayores dificultades en gran parte de los pacientes son el manejo de sentimientos y la capacidad para inhibir conflictos, los problemas socioeconómicos y las dificultades para mantener la abstinencia (79). Se deben plantear una serie de objetivos prioritarios para la intervención (1,56): Elaborar un programa terapéutico individualizado con objetivos realistas a corto y largo plazo. 38 Conseguir la estabilización del cuadro psicótico. Establecer y mantener la alianza terapéutica. Favorecer el cumplimiento farmacológico y la adhesión terapéutica. Favorecer la abstinencia o la reducción del consumo. Trabajar la conciencia de enfermedad de ambos trastornos. Prevenir recaídas. Psicoeducación del paciente y la familia, aportando información acerca de ambos trastornos y las alternativas terapéuticas. Promover la adaptación a las experiencias psicóticas y la reducción de la clínica psicótica. Mejorar el funcionamiento interpersonal y social del paciente, promoviendo el cuidado de la enfermedad y una vida independiente dentro de la comunidad. Rehabilitación de las incapacidades psicosociales secundarias a la enfermedad. Las intervenciones psicoterapéuticas orientadas a la deshabituación y al mantenimiento de la abstinencia se pueden clasificar en: a) cognitivo-conductuales; b) motivacionales; c) con la familia, y d) dinámicas. Existen pocos estudios específicos sobre psicoterapia en pacientes duales con esquizofrenia. La terapia cognitivo-conductual (TCC), junto con intervenciones de tipo motivacional en un seguimiento a 18 meses, demostró que mejora significativamente el funcionamiento de pacientes con esquizofrenia y abuso de substancias (80). Sin embargo, cuando se realizan estudios de meta-análisis sobre 39 la intervención psicosocial, incluyendo diferentes tipos de terapias (TCC, entrevista motivacional, ambas), no se encuentran diferencias significativas entre ellas (81). Los enfoques con mayor validez empírica se enmarcan dentro de la orientación cognitivo-conductual. Se pueden aplicar tanto de modo individual como en grupo, ya que la eficacia terapéutica de ambas modalidades de intervención es similar. CUMPLIMIENTO Y ADHERENCIA TERAPÉUTICOS La «adhesión o adherencia» se refiere la autonomía del paciente en la elección y el mantenimiento del régimen terapéutico, mientras que el término «cumplimiento terapéutico» hace mención hacia el seguimiento de las prescripciones clínicas (56). Cuando el paciente presenta patología dual, se incrementa el riesgo de no adherencia e incumplimiento terapéuticos, lo que se traduce en una mala evolución y un peor pronóstico (82). En un estudiode seguimiento durante un año de pacientes con esquizofrenia, Wilk et al. (83) observaron que el 69,3% presentó incumplimiento terapéutico de fármacos antipsicóticos orales en algún punto del seguimiento y más de la tercera parte de los pacientes presentaban un TUS, aunque las cifras de incumplimiento varían según los estudios. El mejor predictor de incumplimiento terapéutico en el futuro es haber sido incumplidor los 6 meses anteriores. El uso de sustancias es el segundo factor que predice el incumplimiento en pacientes con esquizofrenia (84,85). Otro factor que 40 podría influir es el tipo de sustancia consumida: los pacientes duales que consumen cannabis dejan antes el tratamiento en comparación con los que consumen alcohol, cocaína u opiáceos. Dentro de las razones para abandonar el tratamiento se encuentran la negación de la enfermedad, el estigma de tomar psicofármacos, los efectos secundarios, olvidos y la falta de soporte social (83). Los programas psicoeducativos que ayudan a mejorar el insight en pacientes con esquizofrenia mejoran el cumplimiento terapéutico; para incrementar la adhesión se han propuesto grupos específicos de autoayuda, centrados en la toma de la medicación (56). Aunque se sabe que el cumplimiento es fundamental, en pacientes duales con esquizofrenia se invierte menos esfuerzo en explicar la relación entre cumplimiento y estabilización, se explora menos la importancia para el paciente de tomar la medicación y se usan menos técnicas para el manejo de la no adherencia, mientras que los abordajes psicológicos tienden a ser menos usados, aunque no son menos efectivos en ellos (83). LA CLÍNICA DE PATOLOGÍA DUAL DEL HOSPITAL PSIQUIÁTRICO “FRAY BERNARDINO ÁLVAREZ”. En México en el 2005 se constituyó la Academia Mexicana de Patología Dual (AMEPAD), a partir de la necesidad de un grupo de profesionales de la salud que ayudara a erradicar prejuicios y conceptos erróneos alrededor de trastornos 41 afectivos, las adicciones y los trastornos de la alimentación. AMEPAD agrupa a médicos especialistas como psiquiatras y neurólogos además de médicos generales, psicólogos, trabajadores sociales y otros especialistas. En el hospital psiquiátrico Fray Bernardino Álvarez, en el año 2014 se encontró que la tercera causa de atención hospitalaria se relacionaba con un trastorno psiquiátrico primario y un trastorno por consumo de sustancias. Situación que muestra que el abordaje del paciente debe ser dirigido a esta problemática, lo que motivó a la creación de un programa de atención integral para pacientes que tienen un diagnóstico psiquiátrico asociado a un consumo de sustancias. A pesar de que existen programas específicos de atención para pacientes con consumo de algunas drogas como alcohol y tabaco, el abordaje es parcial por lo que el resultado muchas de las veces no es el adecuado. La Clínica de Patología Dual surge con la necesidad de un abordaje integral del paciente y la realización de investigación clínica en población mexicana con estas características, además de la capacitación de profesionales para la atención de la misma. El objetivo principal se centra en brindar atención integral por un equipo multidisciplinario a los pacientes con patología dual, con la finalidad de reducir el daño asociado al consumo de sustancias, fortalecer su red de apoyo y favorecer su reinserción social. Lo anterior a través de un tratamiento psiquiátrico y psicoterapéutico especifico involucrando al paciente y a la familia. Se basa en el apoyo al paciente para la disminución del consumo de la sustancia hasta llegar a la abstinencia incidiendo sobre los síntomas de abstinencia, 42 la limitación del craving y el control de los síntomas psiquiátricos que pudieran favorecer exacerbaciones o recaídas en la evolución del paciente. Tabla 18. Criterios de Inclusión y Exclusión a la CLINPAD. CRITERIOS DE INCLUSIÓN A CLINPAD CRITERIOS DE EXCLUSIÓN A CLINPAD Tener entre 18- 60 años. Ambos sexos. Que cumplan criterios diagnósticos de Patología Dual (coexistencia de trastorno psiquiátrico primario y un trastorno por consumo de sustancias). Pacientes que cuenten con responsable legal. Tener consentimiento informado el paciente o su responsable. Pacientes que acepten de manera voluntaria su ingreso al programa de CLINPAD. Paciente menores de 18 años o mayores de 60 años. Que no cuente con Diagnóstico Dual Que no tengan consentimiento informado del paciente o su responsable ni acepten ingreso voluntario. Pacientes con diagnóstico de retraso mental moderado/grave y deterioro cognitivo importante. Paciente con diagnóstico de trastorno grave de la personalidad. Lugar de residencia lejano que impida al paciente acudir a valoraciones o actividades del programa. Paciente con una enfermedad o condición física descompensada. Los pacientes son principalmente captados para su valoración a través de dos servicios del Hospital Psiquiátrico Fray Bernardino Álvarez: a) Hospitalización Continua y b) Preconsulta. Sin embargo, también son valorados por procesos de interconsulta pacientes que están siendo tratados en servicios como Psicogeriatría, Clínica de Adherencia Terapéutica y Consulta Externa. Esto con la finalidad de tener una valoración integral de los pacientes atendidos en la institución y proporcionarles servicios de atención especializada en el proceso de seguimiento y rehabilitación psicosocial. 43 METODO DE INVESTIGACIÓN 1. Justificación El abuso de substancias psicotrópicas, constituye uno de los problemas de salud pública de nuestra época, tanto en el país como a nivel mundial. Este fenómeno de salud afecta a todos los grupos sociales, teniendo una mayor incidencia actualmente en niños y adolescentes de cualquier estrato y de todas las regiones de nuestro país. Se ha documentado que la adicción a drogas en el curso de la esquizofrenia favorece una evolución tórpida a partir del incremento en el número de hospitalizaciones psiquiátricas, mayor sintomatología positiva, pobre adherencia y respuesta al tratamiento, conductas violentas y suicidas, mayor comorbilidad médica, y finalmente un incremento considerable en el gasto sanitario. Dado que los trastornos por uso de substancias se han convertido en un problema de salud pública a nivel mundial y que la esquizofrenia es la principal enfermedad psiquiátrica incapacitante, es importante conocer la relación que tiene el consumo y la dependencia a drogas en pacientes con diagnóstico de esquizofrenia, ya que el uso continuo de la mismas podría condicionar mayor número de recaídas y un incremento en el costo al presupuesto de salud y la atención psiquiátrica. Por lo tanto, es necesario conocer dicha relación para fines preventivos y de rehabilitación en pacientes con esquizofrenia, así como la reducción de daño en pacientes con consumo activo de drogas con la finalidad de disminuir el número de 44 recaídas y favorecer el apego y cumplimiento terapéuticos, disminuyendo el costo de tratamiento institucional. Los pacientes psicóticos duales son un grupo de población que presenta grandes dificultades para su estudio por múltiples motivos: las características propias de los pacientes, las dificultades diagnósticas y los problemas metodológicos, éticos y logísticos para realizar estudios y ensayos clínicos aleatorizados (ya sean farmacológicos o psicoterapéuticos). Por lo cual es difícil obtener evidencias científicas con niveles de evidencia altos. Pese a que la patología dual es un padecimiento en crecimiento en el orbe, actualmente existen pocos estudios en México que asocien la esquizofrenia con el trastorno por uso de substancias (4). Más aún, no se conoce la relación entre el grado de dependencia a substancias y la sintomatología positiva y negativa en pacientes con esquizofrenia.Tampoco existen suficientes estadísticas que reflejen la asociación de consumo de substancias en pacientes diagnosticados de esta patología en población mexicana y que además conlleven un seguimiento o abordaje terapéutico diferente a partir del consumo crónico de las mismas. La investigación es viable dado que se cuenta con un nuevo servicio de atención psiquiátrica en el Hospital Psiquiátrico Fray Bernardino Álvarez, dirigido al diagnóstico oportuno y tratamiento adecuado de la patología dual, llamado Clínica de Intervención en la Patología Dual (CLINPAD), donde se trata de concentrar a los pacientes ambulatorios con esquizofrenia dual que son enviados de servicios como Hospitalización Continua y la Consulta Externa. 45 2. Planteamiento del Problema Debido a que la esquizofrenia es de los trastornos psiquiátricos más prevalentes a nivel mundial, mientras que el consumo de substancias es de los problemas más prevalentes de salud pública en población general, es importante conocer su asociación y las repercusiones en la sintomatología clínica, evolución de la enfermedad y apego a tratamiento de los pacientes que cuenten con estos dos diagnósticos. El presente estudio pretende evaluar la sintomatología positiva y negativa de pacientes con diagnóstico de esquizofrenia y trastorno por uso de substancias en el Hospital Psiquiátrico “Fray Bernardino Álvarez”. Asimismo, se determinará el índice de gravedad de adicción que presenta este grupo de pacientes para realizar una correlación entre estas variables. Se evaluará a pacientes que se encuentren hospitalizados y clínicamente estables, así como a pacientes ambulatorios que acudan al servicio de CLINPAD. A través de un estudio observacional, transversal, prospectivo, se realizará una entrevista semi estructurada a pacientes con esquizofrenia dual, con el objetivo de identificar una asociación entre el índice de adicción a substancias y el perfil de síntomas psicóticos positivos y negativos, partiendo de estudios previamente realizados que reportan un incremento del síntomas positivos de la esquizofrenia en pacientes que presentan un mayor índice de gravedad de adicción. Los resultados ayudarán al planteamiento de un abordaje terapéutico integral para este grupo de pacientes de acuerdo a sus características clínicas y 46 adictológicas. Se realizará la colección de pacientes y aplicación de instrumentos (PANSS y ASIv5.0) durante los meses de junio-agosto 2016, para su posterior análisis y publicación de resultados en el mes de septiembre 2016. 3. Pregunta de Investigación ¿Cuál es la asociación entre el índice de severidad de dependencia a substancias y la sintomatología positiva y negativa en pacientes con esquizofrenia que se encuentran en Hospitalización Continua o que acuden al servicio de CLINPAD del Hospital Psiquiátrico “Fray Bernardino Álvarez”? 4. Objetivo Establecer una correlación entre el índice de severidad de dependencia a substancias y la sintomatología psicótica positiva y negativa en pacientes con esquizofrenia. Objetivos específicos: Evaluar la sintomatología positiva y negativa en pacientes consumidores de substancias con diagnóstico de esquizofrenia. Identificar en un grupo de pacientes con esquizofrenia y consumo de sustancias, las principales substancias de abuso. Objetivos secundarios: 1. Analizar si hay o no diferencias entre el tipo de sustancia de abuso y la sintomatología psicótica predominante. 2. Identificar la psicopatología general en pacientes con esquizofrenia dual. 47 3. Analizar los factores sociodemográficos del grupo. 5. Hipótesis Hipótesis de investigación: El índice de severidad de dependencia a sustancias se correlaciona de forma inversamente proporcional con la expresión de síntomas negativos de la esquizofrenia y directamente proporcional con síntomas positivos de la esquizofrenia. Hipótesis nula: El grado de severidad de dependencia a sustancias no se correlaciona de forma inversamente proporcional con la expresión de síntomas negativos de la esquizofrenia, ni directamente proporcional con síntomas positivos de la esquizofrenia. 6. Tipo de Estudio Estudio observacional, transversal, prospectivo. 7. Muestra y Muestreo Muestreo de tipo no probabilístico por conveniencia. Se reclutó a 30 pacientes ambulatorios que acudían al servicio de CLINPAD, así como aquéllos que se encuentren hospitalizados y clínicamente estables con diagnóstico de esquizofrenia y trastorno por uso de sustancias (Consumo perjudicial y/o dependencia de acuerdo a CIE-10) en el “Hospital Psiquiátrico Fray Bernardino Álvarez”. Los diagnósticos 48 serán confirmados con la aplicación de la Entrevista Psiquiátrica Internacional (MINI) en su versión validada en español 5.0 incisos K y L. 8. Criterios de Selección Criterios de Inclusión: Pacientes tanto ambulatorios como hospitalizados que pertenezcan a los servicios de Hospitalización Continua y Clínica de Patología Dual, en el Hospital Psiquiátrico “Fray Bernardino Álvarez”. Pacientes ambulatorios con diagnóstico de esquizofrenia y con trastorno por uso de sustancias corroborados por aplicación de MINI (apartados K y L), que acudan al servicio de CLINPAD”. Pacientes hospitalizados que se encuentren clínicamente estables con diagnóstico de esquizofrenia y con trastorno por uso de substancias, corroborados por aplicación de MINI (apartados K y L). Pacientes mayores de 18 años y menores de 60 años. Pacientes clínicamente estables (sin datos de agitación psicomotriz, que cooperen al estudio y puedan completar la entrevista). Pacientes que acepten participar en el estudio y firmen el consentimiento informado para la inclusión, o que cuenten con un familiar responsable que acepte firmar el consentimiento informado. Pacientes femeninas y pacientes varones. 49 Criterios de Exclusión: Pacientes que no acepten participar en el estudio, o cuyos familiares no acepten la participación en el estudio. Pacientes con síntomas clínicos graves o descontrol sintomático (errores graves de conducta, abstinencia aguda, agitación psicomotriz, desorganización grave del pensamiento). Pacientes que contesten de forma incorrecta o incompleta los instrumentos de evaluación del estudio. Pacientes menores de 18 años o mayores de 60 años. Pacientes con trastornos neurológicos actuales o antecedente de los mismos. 9. Variables. Tabla 19. Operacionalización de las variables. VARIABLE DEFINICIÓN ESCALA DE MEDICIÓN TIPO DE VARIABLE Edad Edad cronológica en años Cuantitativa Independiente Sexo Características fenotípicas Cualitativa nominal dicotómica (hombre/mujer) Independiente Edad de inicio del consumo de substancia(s). Edad del paciente expresada en años, en la que probó por primera ocasión una o varias substancias. Cuantitativa discreta Independiente 50 Edad de diagnóstico de esquizofrenia. Edad del paciente expresada en años, en la cual presentó criterios clínicos para diagnóstico de esquizofrenia. Cuantitativa discreta Independiente Síntomas positivos de esquizofrenia Definidos como delirios, desorganización conceptual, alucinaciones, hiperactividad/excitación, grandiosidad, suspicacia, hostilidad. PANSS Cuantitativa discreta Dependiente Síntomas negativos de esquizofrenia Definidos como embotamiento afectivo, retracción emocional, retracción social, dificultad en el pensamiento abstracto, falta de espontaneidad y pensamiento abstracto. PANSS Cuantitativa discreta Dependiente Índice de Gravedad de la adicción Definida a partir de los problemas que presenta el paciente debido a su consumo de sustancias en siete áreas: el estado médico, estatus de empleo, uso de alcohol y uso de drogas, estatus legal,estatus social/familiar y estado psiquiátrico actual y a lo largo de la vida. ASI v5.0 Cuantitativa discreta Dependiente 10. Instrumentos de Medición POSITIVE AND NEGATIVE SYNDROME SCALE: PANSS (Anexo 3) El PANSS (86) es un instrumento de medición de la sintomatología positiva, negativa y cognitiva presentes como un síndrome en la esquizofrenia. Es una entrevista semi-estructurada heteroaplicable de 30-40 minutos de duración que 51 consta de 30 ítems puntuables del 1 al 7 basándose en la intensidad de la sintomatología y que ofrece 4 puntuaciones dimensionales: síndrome positivo, síndrome negativo, escala compuesta y psicopatología general. Fue desarrollada por Kay y cols. en 1987 (86), basada en la Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS), muchos de cuyos ítems incluye. Sus autores pretendieron mejorar las propiedades psicométricas de ésta y ampliar la evaluación de los síntomas negativos. Se escogieron aquellos ítems que mejor representaran la distinción positivo-negativo y se excluyeron los de dudosa filiación. En 1991 Kay diseñó una entrevista estructurada para la PANSS (SCID-PANSS), que mejora los parámetros de calidad de la misma. Se encuentra validada en español por Peralta y cols (87). Permite la observación directa de la percepción, atención, cognición, afectividad, psicomotricidad e interacción social en tres diferentes grupos de síntomas: negativos, positivos y psicopatología general. La puntuación en las escalas positiva (PANSS-P), negativa (PANSS-N) y psicopatología general (PANSS-PG) se obtiene sumando las puntuaciones de cada ítem, oscilando éstas entre 7 y 49 para las escalas positiva y negativa; y entre 16 y 112 para la psicopatología general. La puntuación en la escala compuesta (PANSS-C) se obtiene restando la puntuación en la escala negativa a la puntuación en la escala positiva. Oscilando sus valores entre 42 a -42. No existen puntos de corte para las puntuaciones obtenidas, éstas se transforman de acuerdo a la siguiente tabla de percentiles: 52 Tabla 20. Percentil de puntuaciones en la PANSS Además de la puntuación dimensional, también se proporciona una información categorial indicando si el trastorno esquizofrénico es positivo, negativo o mixto, de acuerdo a la valencia en la escala compuesta. Sus propiedades psicométricas han sido ampliamente estudiadas (88), presentando buena validez interobservador y de constructo, elevada consistencia interna (alfa de Cronbach de 0,73 para la escala positiva, de 0,83 para la negativa y de 0,87 para la de psicopatología general), y adecuada estabilidad test-retest. El coeficiente de correlación intraclase es de alrededor de 0,80 para las tres subescalas. En la validación española (87), se encontraron algunas pequeñas discrepancias: la PANSS-P sólo mostró una modesta consistencia interna y el ítem “desorganización conceptual” no se correlacionó con la puntuación total de la escala (lo que sugiere que se trata de un dudoso síntoma positivo). La escala negativa posee mayor consistencia que la positiva al ser más homogénea y estar constituida por un único factor. La PANSS-P no presenta una dimensión unitaria, sino que está constituida por varios factores. 53 La comparación con otras escalas como BPRS, la SAPS y la SANS arroja buenos índices de validez concurrente. Entre la subescala positiva de la PANSS y la SAPS r = 0,77 y entre la subescala negativa y la SANS r = 0,77. Por otra parte, al estudiar la correlación entre la subescala de psicopatología general y la Escala de Impresión Clínica Global el índice r era de 0,5225. Resulta adecuada para valorar la respuesta al tratamiento, así como la diferente respuesta al mismo de los síntomas predominantes positivos o negativos (88). ADDICTION SEVERITY INDEX: ASI v5.0 (Anexo 4) El ASI (89) -índice de gravedad de la adicción-, es una entrevista semi estructurada para evaluar el abuso de substancias y plantear un plan de tratamiento. El ASI está diseñado para proporcionar información valiosa acerca de 7 áreas potencialmente problemáticas en pacientes con abuso de substancias: estado médico, estado de empleo o sustento, uso de alcohol y uso de drogas, estado legal, historia familiar y estatus social, y finalmente el estado psiquiátrico. Provee información de problemas recientes (últimos 30 días) y a lo largo de la vida, relacionados con las áreas mencionadas. Fue desarrollado en 1980 por A. Thomas McLellan, junto con otros colaboradores del Centro de Estudios de la Adicción en la Universidad de Pensilvania. Fue el primer instrumento de evaluación estandarizada de su tipo para medir múltiples dimensiones del abuso de substancias y está dirigido a población que tiene como principal problema el abuso de substancias, sin embargo también se puede aplicar a pacientes psiquiátricos, indigentes, mujeres embarazadas y poblaciones de prisioneros. Actualmente es el instrumento de evaluación más 54 comúnmente utilizado a nivel mundial debido a que es fácil de utilizar y es costo- efectivo. Se ha traducido a 18 idiomas incluido el español. Tiene una duración estimada de 50 minutos, consta de 200 ítems y 7 subescalas. Dentro de las substancias que evalúa se encuentran: alcohol, opiáceos, cocaína, cannabis, alucinógenos, barbitúricos, hipnóticos sedantes e inhalantes. Requiere un breve entrenamiento para su aplicación disponible en una versión de manual que se puede adquirir de forma gratuita en la página de internet del Treatment Research Institute. Requiere 5 minutos para su interpretación y puntuación. Los índices de severidad se basan en una escala de 10 puntos (0-9): Tabla 21. ÍNDICE DE SEVERIDAD ASIv5.0 0-1 No hay un problema real No está indicado tratamiento 2-3 Problema mínimo El tratamiento probablemente no es necesario 4-5 Problema moderado Se pude indicar algún tratamiento 6-7 Problema severo El tratamiento es necesario 8-9 Problema extremo El tratamiento es absolutamente necesario El índice de severidad permite al entrevistador determinar la seriedad del problema del usuario. El puntaje más alto se traduce en la mayor necesidad de tratamiento en cada área o una intervención inmediata. Las puntuaciones del ASI se pueden utilizar para generar un perfil de las áreas en las que el usuario presenta un problema, para de esta forma planear un tratamiento efectivo. 55 Se han realizado estudios de confiabilidad con mediciones como test-retest, consistencia interna; así como mediciones de validez de contenido, constructo y criterio. 11. Procedimiento 1. Se presentó el presente protocolo de estudio a los Comités de ética en Investigación y de Investigación del Hospital Psiquiátrico “Fray Bernardino Álvarez” para la realización de correcciones y su aprobación. 2. Al ser aprobado el protocolo, se solicitó a los jefes de cada piso de Hospitalización Continua, así como a la Jefa de la Clínica de Patología Dual, su autorización para la realización del estudio (aplicación de MINI apartados K y L; entrevistas semi-estructuradas PANSS y ASI5); proporcionándoseles una copia del protocolo, informando el procedimiento de manejo de la información y los resultados del estudio. 3. Al término de la evaluación, se integró al expediente clínico del paciente una nota con los resultados de los instrumentos (PANSS y ASI5), y en algunos casos, la sugerencia de ajustes del manejo terapéutico. 4. Recolección de la muestra. Con base en los criterios de inclusión se recolectó una muestra de 30 pacientes que acudían al servicio de CLINPAD de forma ambulatoria y a pacientes hospitalizados durante los meses de junio-agosto 2016. 5. El proceso de evaluación se llevó a cabo en una o dos entrevistas (si el paciente lo solicitaba) en donde se aplicaron los instrumentos de estudio con una duración total aproximada de 1 hora y media de manera sistemática.
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