Evaluacion-histopatologica-de-tumores-mamarios-caninos-en-respuesta-al-tratamiento-con-doxorrubicina-y-yodo-molecular

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UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA DE MÉXICO 
FACULTAD DE ESTUDIOS SUPERIORES CUAUTITLÁN 
 
“ Evaluación histopatológica de tumores mamarios caninos en 
respuesta al tratamiento con doxorrubicina y yodo molecular” 
 
TESIS 
Que para obtener el título de: 
 Médica Veterinaria Zootecnista 
 
Presenta: 
Brianda Landaverde Quiroz 
 
 
Asesora: Dra. Carmen Aceves Velasco 
 
 
 
Cuautitlán Izcalli, Estado de México 2017
 
UNAM – Dirección General de Bibliotecas 
Tesis Digitales 
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respectivo titular de los Derechos de Autor. 
 
 
 
I 
 
 
 
 
 
 
FACULTAD DE ESTUDIOS SUPERIORES CUAUTITLÁN 
UNIDAD DE ADMINISTRACIÓN ESCOLAR 
DEPARTAMENTO DE EXÁMENES PROFESIONALES 
U. N. A. M. 
fACILTlD lE ESTlI.11 V,>t.v~o.w }:iACJO>tAI. 
AVl'»f>MA DE 
MO(l<:,o 
ASUNTO: v<5fffl/~MIoRIO 
M. en C. JORGE ALFREDO CUtLLAR ORDAZ 
DIRECTOR DE LA FES CUAUTITLAN 
PRESENTE 
ATN: I.A. LAURA MARGARITA CORt~ 
Jefa del Departamento de 
Con base en el Reglamento General de Exámenes. y la Dirección de la Facultad. nos permitimos 
comunicar a usted que revisamos el: Trabajo de Te.l. 
"Evaluación hl.topatol6alca de tumorel mamarlos canino. en re.pue.ta al tratamiento con doxorrublcina y 
yodo molecular" 
Que presenta la pasante: BRIANDA LANDAVERDE QUIROZ 
Con numero de cuenta: 40902121-5 para obtener el Titulo de la carrera: Medicina Veterinaria y Zootecnia 
Considerando que dicho trabajo reune los requisitos necesarios para ser discutido en el EXAMEN PROFESIONAL 
correspondiente. otorgamos nuestro VOTO APROBATORIO. 
ATENTAMENTE 
"POR MI RAZA HABLARÁ EL EspIRITU· 
CuauliUán Izcalli, Méx. a 28 de septiembre de 2017. 
PROFESORES QUE INTEGRAN EL JURADO 
NOMBRE 
PRESIDENTE M.V Z. Blanca Rosa Mo/eno Caf1lentti 
VOCAL Dra. Carmen Yolanda Aceves Veiasco 
SECRETARIO Dr. Miguel Angel Cornejo Cortés 
ler. SUPLENTE M. en M.v.Z. Maria del Roelo Morales Méndez 
2do. SUPLENTE M. en C. Luis Rodoijo Vázquez Huante 
NOTA: los sirwxhlles suplentes esUin obllllldos a presentllrse el dra V hora del Examen Profesional (art, 127), 
lMCF/ntm' 
FACULTAD DE ESTUDIOS SUPERIORES CUAUTITLÁN 
UNIDAD DE ADMINISTRACIÓN ESCOLAR 
DEPARTAMENTO DE EXÁMENES PROFESIONALES 
U. N. Ai M. 
fAClmD 1( Emllll V.>tIVD\'IDAD }liACJO>IAl 
AV1'>JoIoMA DE 
MEXI<:,O 
ASUNTO:V~~~RIO 
M. en C. JORGE ALFREDO CUtLLAR ORDAZ 
DIRECTOR DE LA FES CUAUTITLAN 
PRESENTE 
ATN: I.A. LAURA MARGARITA CORt~ 
Jefa del Departamento de 
Con base en el Reglamento General de Examenes. y la Dirección de la FactJltad. nos permitimos 
comunicar a usted que revisamos el: Trabajo de Te.l. 
"Evaluación hl.topatol6alca d. tumorel mamarlos canino. en r.'Due.ta al tratamiento con doxorrublclna y 
yDdo molecular" 
Que presenta la pasante: BRIANOA LANOAVEROE QUIROZ . 
Con numero de ctJenta: 40902121-5 para obtener el Titulo de la carrera: Medicina Veterinaria y Zootecnia 
Considerando que dicho trabajo reune los requisitos necesarios para ser discutido en el EXAMEN PROFESIONAL 
correspondiente, otorgamos nuestro VOTO APROBATORIO. 
ATENTAMENTE 
"POR MI RAZA HABLARÁ EL EspIRITU' 
Cuautitlán Izcalli. Méx. a 28 de septiembre de 2017. 
PROFESORES QUE INTEGRAN EL JURADO 
NOMBRE 
PRESIDENTE M.V Z. Blanca Rosa Mo!eno Canlenttl 
VOCAL Dra. Carmen Yolanda Aceves Velasco 
SECRETARIO Dr. Miguel Angel Cornejo Cortés 
ler. SUPLENTE M. en M.v.Z. Marla del Roelo Morales Méndez 
2do. SUPLENTE M. en C. Luis RodoIfo Vázquez Huanle 
NOTA: los s i r~o(hlles suplentes esUin oblllildos a presentiuse el dfa V hora del Eumen Profesional (art. 127). 
lMCF/ntm· 
II 
 
 
 
 
 
Esta tesis se realizó en las instalaciones del Hospital Veterinario de Pequeñas 
Especies de la Facultad de Estudios Superiores Cuautitlán, UNAM, del Hospital 
Veterinario de la Universidad Autónoma de Querétaro, en la Clínica Veterinaria 
privada “Centro Médico Veterinario” en Querétaro Centro, y en el Instituto de 
Neurobiología UNAM-Juriquilla; bajo la dirección de la Dra. Carmen Yolanda 
Aceves Velasco. 
 
 
El trabajo experimental fue parcialmente apoyado por los donativos: PAPIIT-UNAM 
(200813 y 201516) and CONACYT (176911). 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
III 
 
Agradecimientos 
 
La vida está integrada por múltiples vertientes, cada logro proviene de grandes 
esfuerzos e implica la experimentación de un sinfín de percepciones físicas y 
emocionales, cada logro se enlaza con múltiples vínculos que nos conducen a otros, 
al futuro, todo se manifiesta aquí, esto es la representación de un logro colectivo el 
cual lleva un nombre, sin embargo, puedo darle mil más. Gracias a todas las 
personas que han dejado en mí su enseñanza. 
 
A mis padres Eduardo Landaverde Arvizu y María Merced Quiroz Trejo, a mis 
hermanos Eduardo, Magda, Rafa y Yes por estar siempre al pendiente, por sus 
palabras y por transmitirme día a día fortaleza para seguir adelante. Gracias por su 
paciencia y su apoyo incondicional en mi formación personal y profesional. 
 
Guillermo Rodríguez Sánchez gracias por tomarte el tiempo de entender algo que 
es ajeno a tu ramo, futuro ingeniero gracias por tu apoyo incondicional, por ser recio 
y objetivo cuando fue necesario. Gracias por creer en mí siempre, por no 
abandonarme nunca, gracias por todas las lecciones de vida. 
 
Gracias Dra. Xóchitl Zambrano Estrada por permitirme formar parte de su equipo de 
trabajo, por su paciencia y por transmitirme tanto conocimiento, y sobre todo por el 
tiempo para ser mi tutora y guía, gracias por ser una profesora excepcional. A 
Andrés Dueñas Bocanegra por su entrega y su pasión en esta profesión, gracias 
por compartir tus conocimientos y por ser un excelente compañero de trabajo y 
amigo. 
 
A la Dra. Carmen Yolanda Aceves Velasco por brindarme su apoyo como mi 
asesora para este trabajo, gracias por todo el tiempo que le ha dedicado, gracias a 
su paciencia. Gracias por todos sus aportes y por ser una mujer admirable. 
 
IV 
 
A mi segunda casa la Universidad Nacional Autónoma de México y mi querida 
Facultad de Estudios Superiores Cuautitlán, por todos los recursos que encontré 
desde que ingresé a este lugar. Gracias por ser el peldaño más grande en mi 
formación personal y profesional, por ser una escuela de vida y por inculcar una 
ética intachable y un respeto a mi profesión. 
 
A la Universidad Autónoma de Querétaro (Hospital Veterinario de Especialidades 
en Pequeñas Especies), al Hospital Veterinario de FES Cuautitlán, a CONACYT, y 
al Instituto de Neurobiología de la UNAM por el apoyo y las facilidades otorgadas 
para la realización de este trabajo. 
 
A los Médicos del Hospital de Pequeñas Especies de FES Cuautitlán: Gerardo 
Hernández Alberto, Marco Antonio De Paz Campos, Miguel Ibarra Mendoza, David 
Ramírez Martínez, Alfonso Zabre Santamaria, Ignacio Carlos Rangel Rodríguez, 
Felipe Morales Cabral, por sus enseñanzas y su colaboración, mi respeto y 
admiración para ustedes, gracias. 
 
Por su apoyo técnico a Patricia Rizo Espinosa, Maresa López Montaño, Eduardo 
Silva Valencia, Silvia Cantarell González en el Hospital de Pequeñas Especies FES 
Cuautitlán y a Guadalupe Delgado, Alexander Bontempo, Evangelina Delgado, 
Brenda Ugalde Villanueva, María Juana Cárdenas Luna y Marteen Cornelis Antheny 
Werdler en el Instituto de Neurobiología, gracias. 
 
Gracias a los alumnos de FES Cuautitlán Arturo Medina Sánchez, Vania Anik 
González Escobar,Amed Gutiérrez Delgado, Daniel Ortega Soto, Sergio Echeverría 
Flores, Pavel Mendiola Bello, Alfredo Morales Moreno, Diego Núñez Utrilla, José 
Eduardo Novelo Robles; y a los alumnos de la Universidad Autónoma de Querétaro 
Aubert Sanabria José Augusto, Pulido Martínez Nallely, Melannie Palizada Luna, 
Guzmán Bedolla Angélica, Alexander García Villar, Juan Carlos Pereida, gracias 
por su interés y por su aportación profesional. 
 
V 
 
Gracias al Centro Médico Veterinario dirigido por el Dr. Solorio Perusquia y a los 
Médicos del Hospital Veterinario de Especialidades en Pequeñas Especies de la 
UAQ: Manuel Trejo Mandujano, Laura Pérez Guerrero a todos ellos, por ser 
colaboradores incondicionales y por su compromiso profesional. 
 
 
Finalmente, pero no menos importante, gracias a todos los propietarios que 
accedieron y se comprometieron con nuestro trabajo. Gracias por su confianza y 
por ser parte de este proyecto encaminado a mejorar la vida de sus mascotas. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
VI 
 
INDICE DEL TRABAJO DE TESIS 
 
1. Resumen….………………………………………………………………….. X 
2. Introducción………………………………………………………………….. 1 
3. Revisión de literatura……………………………………........................... 2 
3.1. Glándula mamaria canina …………………………………………… 2 
3.2. Cáncer Mamario Canino …………………...................................... 9 
3.2.1. Factores de riesgo……………………………………………….. 10 
3.2.2. Tumores mamarios caninos……………………...…………….. 14 
3.2.3. Estadificación del cáncer mamario canino……….…………... 14 
3.2.4. Tratamiento del cancer mamario canino……………………… 18 
3.3. Doxorrubicina…………………………………………………………… 21 
3.4. El yodo en procesos fisiológicos y neoplásicos …………………….. 23 
4. Justificación………………………………………………..………………… 26 
5. Hipótesis ……………………………………………………………………. 26 
6. Objetivos………………………………………………………………….…. 26 
7. Material y Mètodos……………………………………………………..…… 27 
7.1. Sujetos de estudio………………………………................................ 27 
7.2. Recoleccion de muestras …………………………………………….. 28 
7.3. Tratamiento quimioterapeútico ……………………………………….. 28 
7.4. Evaluación histopatológica ……………………………………………. 29 
7.5. Análisis estadístico …………………………………………………….. 30 
8. Resultados…………………………………………………………………… 30 
8.1. Tamaño tumoral residual ……………………………………………… 32 
8.2. Clasificación histológica ……………………………………………… 33 
8.3. Grado de malignidad tumoral ………………………………………… 33 
VII 
 
8.4. Proporción epitelio / tejido conectivo ………………………………… 35 
8.5. Permeación linfática y/o vascular ……………………………………. 36 
8.6. Infiltrado linfocitario ……………………………………………………. 36 
9. Discusión ……………………………………………………………………. 39 
10. Conclusiones…………………..…………………………………………….. 44 
11. Bibliografía.…………………………………………………………………… 46 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
VIII 
 
ÍNDICE DE TABLAS 
Tabla 1. Clasificación histológica de neoplasias mamarias caninas 14 
Tabla 2. Grado de malignidad histológica 15 
 
ÍNDICE DE FIGURAS 
Figura 1. Disposición de las glándulas mamarias en la perra …………..…….. 2 
Figura 2. Esquema anatómico de la glándula mamaria ……………………….. 3 
Figura 3. Anatomía de la glándula mamaria ……………………………….……. 3 
Figura 4. Imagen tridimensional y bidimensional del alveolo y conducto 
glandular ………………………………………………………………………….. 
 
4 
Figura 5. Histología de la glándula mamaria ………………………………........ 5 
Figura 6. Desarrollo de glándula mamaria no lactante y en lactación ………… 7 
Figura 7. Estructura química de DOX …………………………………………… 18 
Figura 8. Mecanismo de acción de DOX ………………………………………... 18 
Figura 9. Acciones intracelulares del yodo molecular ………………………...... 22 
Figura 10. Parámetros generales relevantes de las pacientes ………………… 26 
Figura 11. Tamaño residual del tumor (% de cambio) …………………………. 27 
Figura 12. Clasificación histológica de tumores mamarios malignos (%) …….. 28 
Figura 13. Efecto de los tratamientos sobre el grado de malignidad tumoral .. 29 
Figura 14. Proporción epitelio-tejido conectivo muestras de tumores 
residuales……………………………………………………………………………. 
 
30 
Figura 15. Micrografias citologica de linfonodo con tinción Papanicolau ……. 31 
Figura 16. Conteo linfocitario …………………………………………………....... 32 
Figura 17 Micrografías de cada tratamiento y análisis cuantitativo …………... 33 
Figura 18. Coeficiente de correlación de Pearson entre las variables de 
conteo linfocitario y tamaño tumoral residual …………………………........…… 
 
34 
 
 
 
 
 
IX 
 
 
 
ABREVIATURAS 
CMC: Cáncer mamario canino 
DOX: Doxorrubicina 
I2: Yodo molecular 
PPARγ: Ligando especifico de los receptores activados por proliferadores 
peroxisomales tipo gama 
TGM: Tumores de glándula mamaria 
BCRA: Gen supresor de tumor de cáncer de mama, “breast cáncer” 
DNA: Ácido desoxirribonucleico 
E2: Estrógeno 17 beta-estradiol 
ARN: Ácido ribonucleico 
OSH: Ooforo-salpingo-histerectomia 
H&E: Tinción Hematoxilina y Eosina 
ROS: Especies reactivas de oxigeno (radicales libres) 
NADPH: Coenzima nicotinamida adenina dinucleótido fosfato oxidada 
NADH: Coenzima nicotinamida adenina dinucleótido fosfato reducida 
H2O2: Peróxido de hidrógeno 
NIS: Cotransportador sodio-yodo 
HO: Ion hidroxilo u oxidrilo 
6-IL: Yodolípido 6-yodolactona 
AA: Ácido araquidónico 
EMT: Transición epitelio-mesénquima 
ANOVA: Análisis de varianza 
HETES: Lípidos hidroxiperoxidos 
HAP: Hidrocarburos aromáticos policíclicos 
HCA: Aminas heterocíclicas 
 
X 
 
1. RESUMEN 
Los tumores mamarios son las neoplasias más comunes en pacientes caninas 
enteras. El primer paso en el manejo adecuado del paciente oncológico es 
determinar el tipo de tumor ya que sus características histopatológicas proporcionan 
datos valiosos de valor pronóstico y tratamiento del cáncer mamario canino (CMC). 
La Doxorrubicina (DOX) es el quimioterapéutico de elección en las neoplasias 
mamarias caninas y humanas, y los intervalos de administración (días y velocidad 
de infusión) pueden determinar la eficacia del tratamiento. Además, estudios 
recientes demuestran que la utilización del yodo molecular (I2) en coadyuvancia con 
la DOX, genera efectos sinérgicos antineoplásicos y cardioprotectores. El I2, 
mediante la formación del lípido yodado conocido como 6 yodolactona es un ligando 
especifico de los receptores nucleares activados por proliferadores peroxisomales 
tipo gama (PPARγ). Su activación en los tejidos tumorales favorece la 
diferenciación celular evitando la adquisición de quimio-resistencia. Los efectos 
cardioprotectores del I2 parecen estar mediados por su capacidad antioxidante. En 
este trabajo se analizó el efecto del suplemento de I2 en dos esquemas de 
administración de DOX; el estándar (4 ciclos cada 21 días e infusión de 20 minutos) 
versus el modificado (4 ciclos cada 15 días e infusión de 60 minutos) en pacientes 
caninas con cáncer mamario. Los resultados mostraron que el promedio de edad 
fue de 10 ± 3 años, la raza más susceptible fué la Standard Poodle (50%) y el 66.6 
% eran nulíparas. El 90% de los carcinomas era de tipo epitelial: (simple tubular, 
tipo complejo, simple quístico papilar, ductal, tipo sólido, in situ, adenoescamoso) y 
el resto carcinoma tipo mixto(carcinosarcoma). Se La respuesta antineoplásica 
(disminución de tamaño tumoral), fué entre el 25 y28% con ambos esquemas con 
una atenuación significativa en los efectos secundarios con el esquema modificado 
más I2. Las características histopatológicas de los tumores, evidenciaron que la 
presencia de I2 en ambos esquemas disminuye el tejido epitelial maligno y se activa 
la respuesta inmune antitumoral indicando una mejor respuesta antineoplásica. En 
conclusión, se propone a la combinación modificada DOX+I2 como una alternativa 
eficaz y con menores efectos secundarios para el tratamiento de cáncer mamario 
canino
1 
 
 
2. INTRODUCCIÓN 
 
El cáncer mamario canino (CMC) es un problema de salud veterinario por su alta 
incidencia y recurrencia. Se ha estimado que 200 de cada 100 000 caninos 
presentan tumores de glándula mamaria (TGM) y de ellos, entre el 50 al 70% son 
malignos. El diagnóstico definitivo de CMC, así como su estadificación son de suma 
importancia para establecer el tratamiento más eficaz. La mastectomía y la 
gonadectomía son los procedimientos de referencia para el tratamiento de CMC, sin 
embargo a menudo este tratamiento no es suficiente en los tumores de alto grado 
de malignidad y las recurrencias se elevan a mas del 60%. En estos casos la 
incorporación de antineoplásicos en forma neoadyuvante (iniciar con quimioterapia 
antes de la cirugía) como la Doxorrubicina (DOX), es el tratamiento de primera 
elección. No obtante su efecitvidad, su uso a la dosis de máxima tolerancia genera 
cardiotoxicidad y quimio-resistencia, por lo que que variaciones en los intervalos de 
administración (dias y velocidad de infusión) aminoran algunos de estos efectos 
adversos. Por otro lado, la busqueda de tratamientos coadyuvantes con 
compuestos naturales que disminuyan aún más dichos efectos, es una alternativa 
interesante. Se ha demostrado que el yodo molecular (I2) es un potente antioxidante 
y muestra efectos antineoplásicos en varios tipos de cáncer que captan yodo como 
el mamario, prostático y neuroblastoma. En este estudio se analizó el efecto del 
suplemento de I2 en dos esquemas de quimioterapia con DOX; el estándar (4 ciclos 
cada 21 días e infusión de 20 minutos) y el modificado (4 ciclos cada 15 días e 
infusión de 60 minutos). Los resultados mostraron que el esquema modificado 
mantiene la efectividad antineoplásica y atenúa la severidad de los efectos 
secundarios (anorexia, vómito, diarrea sanguinolenta, urticaria, alopecia, etc.). 
Además, el suplemento continuo de I2 sinergiza la respuesta antitumoral 
disminuyendo el componente epitelial tumoral y activando la respuesta inmune 
linfocítica. Estos resultados permiten proponer al esquema modificado DOX+I2 
como una alternativa eficaz y con menores efectos secundarios para el tratamiento 
de cáncer mamario canino. 
2 
 
 
 
3. REVISIÓN DE LITERATURA 
 
3.1 Glándula mamaria Canina 
 
La glándula mamaria es una glándula sudorípara exocrina modificada de estructura 
túbulo-alveolar, localizada en el tejido subcutáneo de todos los mamíferos (1–3). En 
los perros generalmente se desarrollan cinco pares de glándulas mamarias, dos 
torácicas, dos abdominales y un par inguinal (Figura 1). Anatómicamente se 
encuentran localizadas a lo largo de la línea media, toraco-inguinal (1,3,4). 
Está sujeta a la pared ventral del cuerpo por la fascia externa del tronco, de la región 
torácica a la abdominal. La glándula mamaria está formada por varios complejos 
mamarios individuales, derechos e izquierdos, se encuentran subdivididos por el 
surco inter mamario. Cada complejo mamario consta de un cuerpo glandular y de 
un pezón. El tamaño del cuerpo glandular y el pezón varía según el individuo y 
dependen del estado fisiológico de la glándula mamaria. Sobre el tejido subcutáneo, 
están recubiertos por piel, la cual es fácilmente desplazable (1,4). El cuerpo de la 
glándula mamaria está compuesto por un parénquima glandular de tipo epitelial, 
que produce y secreta leche (alveolos), y las correspondientes vías de conducción 
 
Figura 1. Disposición de las glándulas mamarias en hembras caninas. 
Modificado Horst König 2002. 
 
3 
 
dentro del tejido intersticial que comunican el parénquima glandular con el orificio 
papilar del pezón la cual es constreñida por un sistema de cierre de tejido muscular-
elástico-conectivo (Figura 2) (4). 
 
 
La porción secretora está dividida por septos de tejido conectivo que separan a los 
lóbulos mamarios, los cuales, a su vez están divididos por un estroma intralobular 
formando varios lobulillos, estos en su interior contienen a los alvéolos y pequeños 
ductos no secretores que son la vía de traslado de la leche (4,5) (Figura 3). 
Figura 2. Esquema anatómico de la glándula mamaria. (Modificado de Sisson, S., Grossman, 
2001. 
 
4 
 
 
 
 
Cada pezón tiene entre 7 y 16 conductos, y cada conducto puede eventualmente 
formar parte de un lóbulo de la glándula mamaria adulta, y es hasta la pubertad 
cuando los ductos se amplían hasta el pezón (3). 
 
La figura 4, muestra la imagen tridimensional de la unidad funcional de la glándula 
mamaria (alveolo) y su relación con el tejido conectivo que lo sostiene (Figura 4). 
 
 
 
 
 
 
 
Figura 3. Anatomía de la glándula mamaria. Modificado de Caicedo, 2016. 
 
5 
 
 
 
Las unidades secretoras (alveolos) y los ductos tienen tres tipos de células 
sostenidas en su lamina basal (6) (Figura 5): 
• Células epiteliales lóbulo-alveolares. 
o De epitelio luminal o alveolar, que durante la lactancia alcanzan su 
diferenciación funcional y son las encargadas de la producción de 
leche por secreción apócrina. Se compone de un epitelio simple 
cuboidal a columnar, dependiendo de su actividad. 
o De los ductos inter-lobulares que se encuentran revestidos por epitelio 
simple cuboidal. 
o De los senos galactóforos, que poseen un epitelio columnar 
biestratificado, 
• Mioepiteliales, son células de origen epitelial que se diferencian hacia células 
contráctiles que revisten a los alveolos y durante la succión constriñen a los 
 
Figura 4. Imagen tridimensional y bidimensional del alveolo y conducto glandular. 
Tomado de Sisson, S., Grossman, 2001. 
 
6 
 
alveolos para la eyección de la leche. Además, mantienen la estructura 
normal del alveolo o del ducto y la membrana basal. 
• Células germinales o basales, son las células primordiales de donde se 
diferenciarán dependiendo del contexto fisiológico, las células alveolares o 
las mioepiteliales. 
 
 
Por otra parte, su irrigación está dada principalmente por la arteria epigástrica 
superficial craneal y caudal, arterias intercostales, arteria pudenda externa, la arteria 
frénico-abdominal y circunfleja, así como de pequeñas ramas de otras arterias. El 
drenaje venoso es paralelo a la arteria que irriga: venas epigástricas superficiales 
craneal y caudal y venas intercostales básicamente. En el caso de las arterias nunca 
cruzan la línea media hacia la glándula mamaria contralateral, contrario a las 
pequeñas venas que sí cruzan la línea media más frecuentemente lo que facilita, 
junto con las numerosas anastomosis cráneo-caudales la comunicación hacia 
glándulas mamarias adyacentes y contralaterales (2,7). 
 
 
Figura 5. Histología de la glándula mamaria. Modificado de Orfanou, 2010 
 
7 
 
Cada glándula posee una red de pequeños vasos linfáticos que se unen a otros en 
el tejido subcutáneo para drenar hacia los ganglios linfáticos. El drenaje linfático 
está a cargo de los linfonodos axilares e inguinofemorales ipsilaterales (2,8). 
 
El desarrollo fetal se encuentra bajo control genético y endocrino. El mesénquima 
embrionario (tejido conjuntivo) controla el desarrollo inicial del “brote mamario”, sin 
embargo la fracción epitelial se origina del endodermo (9). Las glándulas mamarias 
se presentan tanto en el macho como en la hembra, pero solo se desarrolla en la 
hembra al llegar a la madurez sexual (1,4). 
 
En la pubertad, el desarrollo mamario es iniciadopor la liberación de esteroides 
ováricos, los extremos terminales de los conductos y la proliferación celular se 
produce con la formación de yemas celulares (6). El compromiso epitelial inicial está 
bajo influjo de diversas hormonas como la hormona de crecimiento, hormonas 
tiroideas y cortisol (2–4,10) 
 
Con el inicio de la preñez y con la influencia de progesterona ocurre el crecimiento 
del sistema ductal de los lóbulos. Estos conductos dan lugar a múltiples lóbulos los 
cuales pueden desarrollar los alveolos y las unidades secretoras de la glándula 
mamaria (unidad lóbulo alveolar). Bajo la influencia de diversas hormonas 
hipofisarias, ocurre la trasformación de la célula alveolar a célula alveolar secretora. 
En este periodo se conforma la estructura alveolar-lobular-ductal, que terminará su 
conformación final después del parto. La síntesis y liberación láctea se mantiene 
con el amamantamiento de la cría. El pezón esta ricamente inervado y su 
estimulación por la succión de la lactancia inicia una secuencia de liberación 
neurohumoral que finaliza con la eyección de la leche (2,3,6) (Figura 6): 
 
 
 
8 
 
 
 
La involución del tejido glandular ocurre al final del periodo de lactación de manera 
natural, después del destete. En la parte glandular las células secretoras mueren 
por el proceso de apoptosis durante la involución de la glándula, y este tejido es 
sustituido por tejido adiposo y conjuntivo (4). 
 
 
 
Figura 6. Desarrollo de glándula mamaria no lactante y en lactación. La 
proliferación y diferenciación celular se va dando de forma progresiva, 
influenciado por las hormonas esteroidales ováricas, según la etapa fisiológica en 
la que se encuentre la paciente canina. Modificado de Orfanou, 2010. 
9 
 
La glándula mamaria en todos los mamíferos, conlleva la diferenciación celular con 
cada ciclo estral, sin embargo su diferenciación funcional total ocurre hasta la 
gestación y la lactancia (6). De hecho, una de las teorías más aceptadas del cáncer 
mamario es que el epitelio alveolar estimulado por los ciclos estrales es más 
susceptible de volverse canceroso ya que no ha alcanzado su diferenciación 
terminal (5). 
 
 
3.2 Cáncer mamario 
 
El cáncer es una enfermedad compleja y multigénica, en la cual se reconoce una 
progresión secuencial de mutaciones que pueden favorecer su aparición. En el 
modelo “iniciación, promoción y progresión” una mutación genética dota a una célula 
somática con un ilimitado potencial replicativo, o con algunas otras ventajas a nivel 
de supervivencia o crecimiento, con respecto a otras células de su ambiente 
(iniciación). Si la célula no repara el daño (mutación genética) los factores 
promotores pueden progresar hacia la malignidad. Por sí sola, esta mutación no es 
suficiente para dar lugar a un tumor, ya que la célula sigue estando limitada por 
factores ambientales, sin embargo, una serie de mutaciones consecutivas 
aumentan más la capacidad de la célula para competir con las células vecinas en 
este entorno, llevando este potencial de expansión a una masa tumoral reconocible 
(promoción). Una tercera serie de mutaciones refuerza el potencial de las células 
malignas (invasión, destrucción del tejido y metástasis) que conducen a la 
enfermedad clínica de cáncer (5,11,12). 
 
La expresión de diversos genes, incluyendo mediadores de apoptosis, sistemas de 
reparación de DNA, proto-oncogenes, genes supresores de tumor, moléculas de 
adhesión celular y la angiogénesis son indicadores claros de mecanismos 
moleculares relacionados con la carcinogénesis de glándula mamaria (13). 
 
10 
 
La interacción epitelio-estroma es esencial para el desarrollo normal y/o patológico 
de la glándula mamaria. La matriz extracelular, que es un componente proteico del 
tejido conectivo interviene en la regulación del crecimiento, la supervivencia, la 
migración y la diferenciación del epitelio mamario. La transformación maligna se 
asocia con la remodelación de la matriz extracelular con una esclerosis progresiva 
del tejido conectivo que puede estimular el crecimiento de células epiteliales de la 
glándula mamaria, lo que ocasiona una desorganización tisular, promoción de la 
invasión y la supervivencia de la célula epitelial modificada (14–17). 
 
3.2.1 Factores de riesgo 
 
De manera similar a lo que se presenta en humanos, el cáncer mamario canino 
involucra factores genéticos heredables, de historia reproductiva y de calidad de 
vida. 
 
Factores genéticos heredables 
 
Estos factores involucran mutaciones específicas en la línea germinal del individuo 
o bien susceptibilidades génicas no bien definidas hasta este momento pero que 
incrementan la incidencia de riesgo por familias o razas (13). 
 
Las mutaciones génicas en la línea germinal da como consecuencia alteraciones en 
funcionalidad de genes específicos como los supresores de tumores, lo que provoca 
un aumento en la probabilidad de desarrollar cáncer (18). El más conocido de estos 
ejemplos en el cáncer mamario humano es el de la familia de genes de 
susceptibilidad al cáncer de mama (BRCA). Este gen se localiza en el cromosoma 
17q21, posee diversas funciones como la replicación del DNA, puntos de control del 
ciclo celular y regulación de la transcripción (19). Sus mutaciones se caracterizan 
por fallas de reparación del DNA, lo que genera un acumulo de aberraciones 
cromosómicas que contribuyen a la carcinogénesis (20). Se considera que la 
portadora de dichas mutaciones incrementa su riesgo a desarrollar cáncer mamario 
11 
 
y/u ovárico en un 90% (21). Estos genes se han descrito también en hembras 
caninas, la expresión de BRCA 1 y 2 en el tumor mamario canino resulta 
heterogénea por individuo. Teniendo en cuenta el carácter heredo-familiar del gen 
en el desarrollo de cáncer mamario (22–24). 
 
La susceptibilidad familiar no involucra mutaciones especificas heredables, pero 
implica una mayor fragilidad génica que se acompaña de acumulación de 
aberraciones aleatorias incrementado el riesgo de desarrollar cáncer. En humanos 
estas susceptibilidades se asocian a familias con elevada incidencia en canceres 
específicos como mamario y pulmonar. En los caninos hembras y machos, resaltan 
la susceptibilidad o predisposición en ciertas razas, entre las que figuran el Poodle, 
Bichón Maltés, Chihuaheño, Beagle, Yorkshire, Terrier, Bichón Frise, Cocker 
Spaniel, Springer Spaniel, Setter, Pastor Alemán, entre otros (22,25,26). 
 
Factores reproductivos 
 
Entre los factores reproductivos más importantes está el género; las hembras 
caninas tienen mayor predisposición a presentar esta enfermedad debido a la 
dependencia que presenta la glándula mamaria a los estrógenos naturales (27). 
 
Las hormonas sexuales son asociadas a esta enfermedad como un factor de 
estimulación carcinogénica (28). Existe una gran controversia en la participación de 
los esteroides en la inducción de la carcinogénesis mamaria. Algunos autores 
atribuyen a la formación de aductos en el DNA derivados de la epoxidación del 17β 
estradiol como un factor iniciador de carcinogénesis (22). Sin embargo, los datos 
más sólidos se refieren a la acción proliferativa de estos esteroides en la progresión 
del cáncer, donde la exposición prolongada a estas hormonas incrementa el riesgo 
(29,30). Diversos estudios reportan una predisposición siete veces mayor a 
presentar neoplasias mamarias en perras enteras (28). Así, el beneficio protector 
de la ablación hormonal ovárica parece ser una práctica exitosa de prevención. Sin 
embargo, la importancia de las hormonas esteroides en el completo desarrollo de la 
12 
 
hembra considera que la recomendación de la esterilización se realice hasta 
después de los 8 meses de edad o después del primer celo (22,31,32). 
 
Edad 
 
Las pacientes caninas con tumores de glándula mamaria se encuentran en un rango 
de edad de los 5 a los 16 años (2,23). Losregistros en México reportan una 
correlación directa entre la edad y la malignidad tumoral mamaria. Encontrando que 
mayores a 7 años el 50% de los tumores son malignos, mientras que en hembras 
caninas mayores a 13 años el diagnóstico de neoplasia mamaria maligna es más 
del 90% (33). 
 
Estado reproductivo 
 
La nuliparidad como un estado de pre-diferenciación funcional de la glándula 
mamaria es un factor de riesgo muy importante en el cáncer mamario humano, ya 
que estas células pobremente diferenciadas tienen altas probabilidades de 
progresar a la malignidad. Se habla de que la lactación es la etapa fisiológica en las 
que estas células completan esta diferenciación. Estadísticas indican que el 
embarazo temprano (menos de 20 años de edad) en mujeres, disminuye el riego de 
desarrollar cáncer hasta en 5 veces. En el caso de las caninas este dato es 
controversial, existen reportes donde esta variable no es significativa, pero en otros 
se le atribuye un efecto protector similar al humano. Lo mismo ocurre con la 
lactancia. Es bien sabido que las mujeres que dan a luz y amamantan durante 3 
meses o más tienen menor riesgo de desarrollar cáncer de mama; por lo tanto, el 
embarazo a término y la lactancia intensa tienen un efecto protector en mujeres, sin 
embargo, en perras esto aún es controversial (22,34). 
 
Calidad de vida: Dieta 
 
13 
 
La dieta es un factor que puede proveer componentes tanto de riesgo como de 
prevención de cáncer mamario (35). Entre los constituyentes promotores esta la 
ingesta alta en grasa, donde algunos metabolitos de lípidos saturados son 
precursores de mensajeros relacionados con procesos de inflamación y/o 
promoción carcinogénica como las prostaglandinas y algunos lípidos hidroperóxidos 
(HETES) (36,37). Además, los depósitos de grasa corporal también pueden alterar 
el estado hormonal debido a que los adipocitos son fuente importante del 
metabolismo de la testosterona, por tanto, de la síntesis de estrógenos y la 
conversión de andrógenos a estrógenos que es proporcional a la masa corporal y 
al grado de grasa en el cuerpo (32,37). 
 
Entre los factores de riesgo también se incluyen el alto consumo de carnes rojas. 
Contienen grasas saturadas y elevadas concentraciones de creatinina las cuales 
durante la cocción o el procesamiento de la carne generan hidrocarburos aromáticos 
policíclicos (HAP) y aminas heterocíclicas (HCA) respectivamente. El consumo de 
estos componentes incrementa el riesgo de cáncer dado que se intercalan en el 
DNA formado aductos o metilaciones que alteran el copiado y reparación de este 
ácido nucleico (32,35). 
 
En contraste a lo anterior, se han descrito factores asociados a la dieta que reducen 
el riesgo como son el alto consumo de antioxidantes presentes en frutas y verduras. 
También se ha demostrado que el consumo estrógenos de tipo vegetal conocidos 
como fitoestrógenos presentes en granos y cereales como la soya, exhiben efectos 
protectores en la progresión del cáncer mamario (32). Estos fitoestrógenos son 
ligandos de los receptores a estrógenos tanto alfa como beta. Algunos 
fitoestrógenos como la genisteína (presente en la soya) ejercen acciones 
inhibidoras en los de tipo alfa, altamente asociados a proliferación, mientras que su 
unión a los receptores beta activa procesos de diferenciación. Este efecto diferencial 
da como resultado acciones anti proliferativas y diferenciadoras en varios tipos de 
canceres dependientes de hormonas (32,35,37). Otro componente protector es el 
14 
 
consumo de yodo molecular, que por interés de esta tesis será abordado más 
adelante. 
 
3.2.2 Tumores mamarios caninos 
 
En hembras caninas, las neoplasias de glándula mamaria representan alrededor de 
un 50% de todos los tipos de neoplasias (38). Diversos estudios muestran una 
incidencia de aproximadamente 200 de cada 100 000 hembras/año lo cual 
representa una incidencia tres veces mayor que en humanos (2). 
 
Un estudio realizado por el departamento de Patología de la FMVZ – UNAM a partir 
de 1917 biopsias con lesión en glándula mamaria, se observó una frecuencia anual 
de tumores mamarios de 16.8%; donde el 47.5% fueron malignos, 47.5% benignos 
y lesiones no neoplásicas 4.7% (22). 
 
2.3.3 Estadificación del cáncer mamario 
 
Para la estadificación de un paciente con cáncer mamario es necesario evaluar el 
tumor primario, los tejidos adyacentes, así como la presentación de (micro) 
metastasis a linfonodos u órganos distantes, sistema TNM (Tumor-Linfonodo-
Metastasis) el cual requiere un programa diagnóstico minuscioso. La correcta 
estadificación permitirá llevar a cabo las decisiones clínicas más apropiadas para 
cada paciente (12,39). 
 
El abordaje del paciente canino inicia con el éxamen físico general (EFG) en el cual 
se realiza la evaluación de tumor primario, incluyendo todas las caracteristicas 
físicas apreciables (tamaño, grado de desplazamiento, consistencia etc.) y un 
estudio celular, a partir de citología e histopatología que confirme la neoplasia 
mamaria maligna. La extensión del cáncer hacia tejidos cercanos, se evalua a partir 
de estudios de imagenología (estudio radiográfico de campos pulmonares y 
15 
 
ultrasonido abdominal. Así como una valoración general a partir de hemograma, 
química sanguinea y urianálisis para detectar enfermedades adicionales y la 
manifestación de un sindrome paraneoplásico (12,39). 
 
En caninos como en humanos exiten varias clasificaciones de los tumores 
mamarios, la integración de los resultados obtenidos a partir de estas clasificaciones 
son las que nos permiten estadificar a nuestro paciente. A continuación se describen 
las tres mas utilizadas: 
 
La clasificación del estadio clínico se basa en la conformación física del tumor. 
que tiene 5 etapas basadas en el tumor primario y la metástasis generada. El 
estadio I, II y III se encuentra limitado solo a la glándula mamaria. La diferencia entre 
ellas es el tamaño tumoral, siendo en la primera etapa menor a 3 cm, en la segunda 
de 3 a 5 cm y en la tercera, mayor a 5 cm; en la cuarta etapa el tumor se encuentra 
en glándula mamaria y linfonodos y en la quinta etapa se encuentra en glándula 
mamaria, linfonodos y órganos internos (7,26,38). 
 
La clasificacion histológica incluye parámetros celulares que describen la 
morfología tumoral. Esto incluye características generales en el tejido, con respecto 
a su estructura o arreglo celular; como es la formación de papilas, quistes, perlas 
de queratina, arreglo acinar o tubular, proporción de tejido estromal y reacciones de 
tipo inflamatorio o presencia de áreas de necrosis. Así como características 
referentes al tipo celular, morfología celular, características del citoplasma y del 
núcleo. Los tumores mamarios caninos malignos son clasificados como neoplasias 
epiteliales (carcinomas), tipos especiales de carcinomas (carcinoma de células 
escamosas, carcinoma adeno escamoso, carcinoma mucinoso, carcnoma rico en 
lípidos, etc.) neoplasias mesenquimales (sarcomas), y el tipo mixto 
(carcinosarcoma) (38). La tabla 1, muestra dicha clasificación. 
 
16 
 
 
Modificado de Goldschmidt M, 2011 (38). 
 
Los tumores epiteliales son los más comunes en hembras adultas y gerontes 
(mayores a 5 años), un 69% de las neoplasias malignas son de origen epitelial. El 
carcinoma simple ha sido reportado como la neoplasia maligna más común (52.3%), 
seguida del carcinosarcoma (44.7%) y el fibrosarcoma (2.7%) este ultimo de origen 
mesenquimal (22). 
 
La clasificación de malignidad. Considera la clasificación histopatológica, 
características del núcleo y presencia de acumulación linfoide. Los criterios de 
17 
 
malignidad son variados y deben considerarse en conjunto para definir dicha 
condición. Por una parte, el comportamiento del tumor es el que nos indica en 
primera instancia sobre la malignidad, es decir, si el crecimiento es rápido e 
invasivo.Sin embargo, la histopatología proporciona indicadores más específicos 
como el tipo de tumor, si existe perdida de diferenciación celular, alto índice mitótico, 
alta densidad de microvascularización, membranas basales discontinuas, invasión 
local o metástasica y necrosis. Las células inflamatorias son otra características, 
pero su relación con la malignidad no está clara. Existen también otros parámetros 
que tienen que ver marcadores moleculares de proliferación, invasión y 
diferenciación (3,7,38). 
 
El método de Elston y Ellis en 1991, es el método que se utiliza en preparaciones 
histopatológicas debido a que se realiza una evaluación más definida y objetiva de 
los diferentes criterios. Algunas de los criterios de malignidad se describen 
ampliamente en la tabla 2 (38). 
 
 Tabla 2. Grado de malignidad histológica 
 
PUNTOS 
 
FORMACIÓN 
TUBULAR 
 
PLEOMORFISMO NUCLEAR 
 
MITOSIS O NÚCLEOS 
HIPERCROMÁTICOS EN 10 
CAMPOS DE ALTA POTENCIA 
(400 X) 
1 punto > 75% Tamaño: pequeño 
Forma: no varía mucho, regular, 
uniforme 
Nucléolo: ocasional 
Pleomorfismo: leve 
Hipercromatismo: ocasional 
0-9 mitosis 
2 puntos 10-75% Tamaño: variación moderada 
Forma: variación moderada 
Nucléolo: uno, evidente ocasional 
prominente 
Pleomorfismo: moderado 
10 a 19 mitosis 
18 
 
Hipercromatismo: 2 a 3 núcleos 
positivos 
3 puntos > 10% Tamaño: variación marcada 
Forma: variación marcada 
Nucléolo: 1 o más de un nucléolo 
prominente 
Pleomorfismo: marcado 
Hipercromático: 2 a 3 núcleos 
positivos 
> 20 mitosis 
Modificado de Goldschmidt M, 2011 (38). 
 
Los tumores escasamente diferenciados tienen mucha mayor tendencia a reincidir 
que los tumores bien diferenciados. La probabilidad de recurrencia para los tumores 
mamarios caninos escasamente diferenciados es del 90%, para los tumores 
moderadamente diferenciados del 68%, y los tumores bien diferenciados del 24%. 
Las hembras caninas con neoplasias mamarias sin evidencia de reactividad celular 
linfoide en el momento de la mastectomía inicial, tienen 3 veces mayor riesgo de 
recurrencia dentro de los 2 años, comparadas con aquellas que si presentan la 
reactividad linfoide (3,7). 
 
3.1.1 Tratamiento del cáncer mamario canino 
 
El abordaje del tratamiento contra el cáncer mamario canino es integrativo y 
multidisciplinario. A continuación, se presentan las diversas modalidades 
terapéuticas que se emplean en la actualidad. 
 
Quirúrgico 
La cirugía es el tratamiento de referencia para la mayoría de tipos de cáncer 
mamario canino, excepto en los casos de tumores altamente metastásicos. La 
cirugía escisional permite realizar el diagnóstico histopatológico y puede resultar 
curativa si los márgenes tisulares se encuentran libres de cáncer. Sin embargo, un 
19 
 
porcentaje alto (mayor a 50%) de las pacientes con tumores mamarios malignos 
pueden desarrollar (micro) metástasis al poco tiempo después de la cirugía por lo 
que la cirugía combinada con quimioterapia y/o radioterapia mejora 
significativamente la sobrevida del paciente (40–42). Algunos estudios comparan la 
mastectomía radical con la mastectomía parcial encontrando que ningún 
procedimiento quirúrgico es más benéfico que otro (39,43). 
 
Ooforo-Salpingo-Histerectomía 
Aunque existe aún un debate sobre si la Ooforo-Salpingo-Histerectomía (OSH) al 
momento de la extirpación del tumor en las hembras caninas intactas mejora el 
tiempo de supervivencia. Hembras caninas sin OSH al momento de la intervención 
quirúrgica tienen un periodo de sobrevida de 9.5 meses, comparado con las 
pacientes con OSH dentro de los dos años previos a la mastectomía presentan un 
periodo de sobrevida de 25 meses, demostrando un beneficio de supervivencia para 
aquellas hembras caninas que fueron esterilizadas en el momento de diagnóstico 
(7,42). 
 
Está bien establecido que realizar la OSH antes del primer ciclo estral tienen una 
gran reducción del riesgo de desarrollar cáncer mamario, aproximadamente de 0 a 
25%, esto debido a que los tumores mamarios caninos son positivos a receptores 
de hormonas esteroidales ováricas (estrógenos y progesterona). La recomendación 
es realizarla después de los 6 meses a los 8 meses, ya que la OSH temprana puede 
generar infantilismo de los órganos reproductivos y con ello predisposición a 
enfermedades urinarias (12,33,44). 
 
 
Terapia anti-hormonal 
La terapia anti-hormonal es extensamente aceptada como una opción terapéutica 
en humanos con cáncer mamario positivo a receptores de estrógeno. El uso de anti 
estrógenos, por ejemplo, tamoxifeno y clomifeno, han sido documentados en un 
pequeño número de casos de hembras caninas en las cuales reduce 
20 
 
supuestamente el estímulo del crecimiento en los tumores homonodependientes, 
sin embargo, los resultados son poco claros (42,45). 
 
Radioterapia 
La radioterapia es rara vez utilizada en el tratamiento de tumores en caninos. Puede 
ser utilizada para ayudar a controlar la enfermedad en la resección tumoral 
incompleta, o también como tratamiento paliativo en carcinomas inflamatorios 
mamarios o en tumores no reseccionales. No hay estudios disponibles sobre el uso 
de la radioterapia en el tratamiento de carcinoma mamario en caninos, sin embargo 
en tumores inoperables o carcinoma inflamatorio se ha utilizado con éxito mínimo 
en animales (42). 
 
 
Quimioterapia 
La quimioterapia es la principal modalidad utilizada en el tratamiento de cáncer en 
medicina humana con el objetivo de curar al paciente; sin embargo, en medicina 
veterinaria, es poco utilizada, y existe bibliografía limitada acerca de la respuesta 
hacia el tumor y la quimio-resistencia (46). En México se considera más como un 
tratamiento paliativo (26). No obstante estudios más recientes apuntan a que la 
terapia neoadyuvante (iniciar el tratamiento con quimioterapia antes de la cirugía 
escicional) mejora considerablemente el tiempo libre de recurrencias y por lo tanto 
la sobrevida del paciente (47). 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
21 
 
3.3 Doxorrubicina 
 
Las Antraciclinas son los antibióticos más efectivos y comúnmente usados como 
antineoplásicos, contra el cáncer mamario humano. La doxorrubicina es el derivado 
de las antraciclinas con mayor actividad antitumoral (Figura 7). Este fármaco 
pertenece a los intercaladores del DNA. Su efectividad farmacológica depende de 
su capacidad para unirse a la doble hélice y formar complejos ternarios con la 
topoisomerasa II con la subsiguiente inhibición de la replicación y transcripción 
(47,48). 
Parte de los efectos antitumorales también implican la generación de radicales libres 
o especies reactivas de oxigeno (ROS; por sus siglas en inglés). Este mecanismo 
 
Figura 7. Estructura química de DOX. Tomado de Morrison, 2002. 
 
 
 
Figura 8. Mecanismo de acción de DOX. Tomado de R. Souhami, I. Tannock, P. 
Hohenberger, 2002. 
 
22 
 
se basa en la transferencia de electrones; una reducción de la antraciclina 
probablemente catalizada por flavoenzimas, tales como NADPH-citocromo P450-
reductasa producirá un radical semiquinona, el cual puede transferir un electrón al 
oxígeno y generar al radical hidroxilo. Existe evidencia de que la generación en 
cadena de H202 incrementa el daño oxidativo celular (mitocondria, lípidos y DNA) 
induciendo a la muerte por apoptosis (Figura 8) (47). Desafortunadamente este 
mismo mecanismo es generado en varios otros tejidos normales y es la principal 
causa de los efectos cardiotóxicos de dicho compuesto (47,49). 
Farmacocinética 
La DOX entra en las células por un proceso de difusión pasivo, es biotransformado 
en el metabolito activo “doxorubicinol” el cual ejerce los efectos biológicos antes 
descritos. La vida media en una primera fase es de 0.6 horas, es rápidamente 
metabolizada, después pasa a una segunda fase de dura aproximadamente 3.3 
horas. La tercera fase de laeliminación es mucho más lenta, 17 horas para la DOX 
y 32 horas para sus metabolitos, lo cual se atribuye a la lenta liberación del fármaco 
a partir de proteínas tisulares (47,50). 
La administración de DOX es por vía endovenosa, en dilución con solución de NaCl 
0.09% (47,50). La rápida administración implica una absorción en los órganos con 
alto grado de proliferación celular (estómago, intestino) así como el corazón, lo que 
puede resultar en efectos adversos (signos clínicos gastrointestinales agudos: 
vómito, diarrea sanguinolenta, durante las primeras 12 a 24 horas, y un arresto 
cardiaco precedido por cambios electrocardiográficos, tales como ondas T 
aplanadas, depresión del segmente S-T, reducción del voltaje y arritmias (47,49,51). 
La recomendación para evitar estos efectos adversos es realizar la administración 
IV en un lapso de tiempo mayor a 20 min, idealmente 40 min. En un intento de 
aumentar la eficacia y reducir la toxicidad, la dosis de DOX se recomienda siempre 
de una quimioterapia cada 21 días, a 30 mg/m² o una quimioterapia cada 14 días a 
30 mg/m², o una quimioterapia cada 7 días a dosis de 10 mg/m², la finalidad es evitar 
una toxicidad por acumulación de DOX en el organismo (41). 
23 
 
 
Efectos adversos de la DOX 
Los efectos tóxicos causados por la DOX han sido identificados a corto y largo plazo. 
Los signos encontrados a corto plazo se clasifican en agudos o crónicos. Las 
manifestaciones agudas son: dolor de cabeza, urticaria localizada o generalizada y 
signos asociados con liberación de histamina, incluido eritema generalizado en la 
piel. Así como signos gastrointestinales agudos (anorexia, vómito, y diarrea 
sanguinolenta) (47,49,51). 
La toxicidad crónica se relaciona principalmente con el daño cardiaco, que conduce 
a arritmias y cardiomiopatías (47). 
El mecanismo exacto por el cual la DOX causa toxicidad miocárdica no se conoce 
a detalle, pero la producción de ROS es el más documentado (47,49). Las 
estructuras más susceptibles a ser dañadas por la DOX son la mitocondria y el 
retículo sarcoplásmico, los cuales contienen enzimas como la NADH 
deshidrogenasa y el citocromo P450; que son capaces de reducir a la DOX y 
convertirla en una semiquinona. El corazón es el órgano más sensible a la toxicidad 
causada por la DOX, debido al gran número de mitocondrias que contiene, aunado 
a su baja capacidad para la eliminación de peróxidos (29). 
 
3.4 El yodo en procesos fisiológicos y neoplásicos 
 
El yodo es un micronutriente esencial en la fisiología de los seres vivos. Es un 
elemento químico del grupo de los halógenos. Posee un número atómico de 53, un 
peso atómico de 126.9. (52) En los vertebrados este elemento puede ser absorbido 
en varias formas químicas. La más abundante es en forma de yoduros (I-) que 
asociado a sodio o a potasio es internalizado a diferentes tejidos por un 
transportador especifico conocido como co-transportador sodio-yodo (NIS). Aunque 
se han descrito numerosos tejidos capaces de captar yoduros, solamente la 
glándula tiroides y la glándula mamaria lactante son capaces de organificarlo, es 
24 
 
decir, integrarlo covalentemente a estructuras proteicas como la tiroglobulina, 
precursora de las hormonas tiroideas en la tiroides, o a la caseína en la glándula 
mamaria lactante para luego ser transportada hacia la leche. En ambas situaciones 
es necesario oxidar el yoduro por un proceso enzimático y las enzimas encargadas 
son la tiro- y la lacto-peroxidasa, respectivamente (52). 
 
En los últimos años se ha demostrado que el yodo en forma de yodo molecular (I2) 
puede ser captado por varios órganos independiente de NIS, pero que conlleva 
mecanismos de difusión facilitada. Además, por su naturaleza altamente reactiva 
parece unirse a diversos componentes intracelulares como lípidos, proteínas y 
especies reactivas de oxígeno sin necesidad de un proceso enzimático (52,53). 
 
Estudios in vivo e in vitro han mostrado de que este tipo de yodo posee efectos 
antineoplásicos. Dos vías moleculares han sido propuestas: 1) ejerciendo un efecto 
directo relacionado con propiedades oxidante-antioxidante, el cual puede disipar el 
potencial de membrana mitocondrial, iniciando así la apoptosis mediada por la 
mitocondria, y/o como un depurador y protector antioxidante neutralizador de 
radicales HO; y 2) ejerciendo un efecto indirecto a través de la formación de un 
yodolípido conocido como 6-yodolactona (6-IL) (54). Este yodolípido, se genera por 
la yodación del ácido araquidónico (AA) presente en la membrana celular y estudios 
tanto in vivo como in vitro ha mostrado que la 6-IL es un agonista específico de los 
receptores activados por proliferadores peroxisomales tipo gama (PPAR). Estos 
receptores pertenecen a la familia de receptores nucleares y están involucrados en 
el metabolismo lipídico, homeostasis de energía, y de diferenciación celular. (55) 
 
El ligando específico de los receptores activados por proliferadores peroxisomales 
tipo gama (PPARγ) pertenecen a una superfamilia de receptores nucleares, que 
incluye receptores para esteroides, hormonas tiroideas, ácido retinoico X y vitamina 
D (56). PPARγ inhibe el crecimiento de células cancerígenas al inducir la detención 
del ciclo celular G0-G1, promueve la diferenciación, y revierte la transición epitelial-
mesenquimal (EMT). A nivel molecular, EMT involucra la supresión de la expresión 
25 
 
de moléculas de adhesión como E-cadherina, así como la inducción de proteínas 
de tipo mesenquimal tales como N-cadherina o Vimentina que le permiten movilidad 
(invasión y metástasis). La EMT también está involucrada en la adquisición de 
quimio-resistencia por la inducción de transportadores tipo ABC y componentes anti-
apoptóticos como Bcl2, Bcl-xl o Survivina (Figura 9) (57). 
 
 
Figura 9. Acciones intracelulares del yodo molecular. El I2 se incorpora a la 
membrana celular y se une con las moléculas de ácido araquidónico (AA) para 
generar 6-IL. Este yodolípido puede actuar en dos niveles: directamente sobre la 
membrana mitocondrial activando apoptosis como resultado del desequilibrio de 
especies de oxigeno reactivo. También puede actuar de forma indirecta, mediante 
la activación de los receptores PPARγ que desencadenan la detención del ciclo 
celular, la diferenciación y la inducción apoptótica, y restringen la instalación de 
quimio-resistencia. Tomado de Nava-Villalba, 2014. 
 
 
 
 
26 
 
4. JUSTIFICACIÓN 
 
Los tratamientos convencionales para combatir el cáncer mamario en hembras 
caninas son la mastectomía y la OSH y sus resultados son poco efectivos a largo 
plazo. En México, los tratamientos quimioterapéuticos en esta especie son escasos 
y se conoce muy poco de su efectividad y toxicidad. Aunado a lo anterior y 
considerando que el cáncer mamario canino presenta características clínico-
patológicas similares a las que se presentan en humanos, resulta interesante 
considerar su estudio como un modelo de relevancia clínica inter-especie. El 
presente trabajo forma parte de un proyecto más amplio enfocado a analizar el 
efecto del I2 como coadyuvante con Doxorrubicina buscando un protocolo eficaz y 
con menos efectos secundarios para tratar el cáncer mamario. Específicamente en 
este trabajo se describen los efectos de dos esquemas de administración de la DOX 
y la posible adyuvancia del I2 en el tamaño tumoral residual y la respuesta 
histopatológica de tumor. 
 
5. HIPÓTESIS 
 
La administración de DOX en intervalos más cortos y con infusiones más lentas 
mejorarán la respuesta antineoplásica de la DOX y su coadministración con I2 
incrementará su eficiencia, disminuyendo el grado de malignidad y activando el 
sistema inmune antitumoral. 
 
6. OBJETIVO 
 
Determinar el efecto de la suplementación del I2 en dos esquemas de quimioterapia 
con DOX sobre el tamaño tumoral y sus características histopatológicas en el cáncer 
mamario canino.27 
 
7. MATERIAL Y MÉTODOS 
 
7.1 Sujetos de estudio 
Se incluyeron en total de 27 hembras caninas con cáncer mamario en etapas 
clínicas I a V y con salud aceptable. Las cuales fueron captadas del Hospital de 
Pequeñas Especies de la Facultad de Estudios Superiores Cuautitlán de la 
Universidad Nacional Autónoma de México (UNAM), Hospital Veterinario de la 
Universidad Autónoma de Querétaro y la Clínica Veterinaria privada “Centro Médico 
Veterinario” en Querétaro. Se incorporaron bajo consentimiento informado de los 
propietarios indicando que se trató de un estudio ciego y tratamiento ambulatorio. 
De manera inicial para cada paciente se levantó historia clínica, se realizó 
anamnesis para recabar antecedentes reproductivos, tipo de alimentación, etc.; se 
realizó examen físico general (EFG). Posteriormente se realizó el examen físico 
especial, en el cual nos enfocamos a las características presentes en la glándula 
mamaria, se integró un registro con todas las características físicas de los tumores 
(tamaño, consistencia, grado de desplazamiento, aspectos de la superficie, 
presencia de ulceras, supuración, etc.). También se hizo una exhaustiva palpación 
de linfonodos s axilares e inguinales en busca de alguna evidencia de 
anormalidades. Posteriormente, a partir de una punción con aguja fina (PAF) se 
obtuvo muestra de los tumores y linfonodos anormales, para citología. Para detectar 
presencia de (macro) metástasis se realizó estudio radiográfico de campos 
pulmonares y ultrasonido completo de cavidad abdominal, estos también sirvieron 
para identificar hallazgos estructurales que pudieran alertar sobre algún otro 
padecimiento adicional, además se realizó ecocardiograma y electrocardiograma 
para corroborar el buen funcionamiento del corazón y descartar cardiopatías. Se 
realizaron estudios complementaros, con toma de muestra de sangre y orina para 
hemograma, química sanguínea y urianálisis respectivamente. Las pacientes en las 
cuales no se encontraron indicios de otra enfermedad adicional, es decir salud 
aceptable y sin evidencia de metástasis orgánica, se realizó biopsia (se explica a 
detalle en el apartado “recolección de muestras”). Cada paciente aceptada fue 
asignada aleatoriamente a uno de los cuatro grupos de estudio 
28 
 
 
Duante el tratamiento y antes de la aplicación de cada quimioterapia se realizó EFG, 
evaluación de los tumores glandulares, examinación de linfonodos axilares e 
inguinales, hemograma y electrocardiograma. Solo si la paciente se encontraba con 
salud aceptable se proseguía con la administración del tratamiento 
quimioterapéutico. En caso contrario se realizaban estudios diagnósticos 
adicionales según el caso y se recalendarizaban los tratamientos subsiguientes. 
 
También es importante mencionar que una vez finalizado el tratamiento se dio 
seguimiento de recuperación y sobrevida de las pacientes. Estas revisiones se 
realizaron a los 15 días post-mastectomía, al mes, a los tres meses y a los 7 meses. 
Esta revisión incluyó EFG, estudio radiográfico de campos pulmonares, ultrasonido 
abdominal completo, hemograma, química sanguínea, urianálisis, 
electrocardiograma y ecocardiograma. 
 
7.2 Recolección de muestras 
Se realizó una biopsia inicial antes de comenzar los tratamientos y una denominada 
biopsia final que corresponde al tumor residual obtenido al final del tratamiento, es 
decir, al realizar la mastectomía total. Las muestras fueron inmediatamente fijadas 
en formalina amortiguada al 10% y procesadas por la técnica histológica H&E y 
Tricrómica de Masson. Para este estudio fueron incluidos únicamente tumores 
mamarios malignos de tipo epitelial y mixto. 
 
7.3 Tratamiento Quimioterapéutico 
Se integraron dos protocolos de quimioterapia: protocolo estándar y protocolo 
modificado. Los cuales consistieron en la aplicación intravenosa de 4 ciclos de 
Doxorrubicina a dosis terapéutica (30mg/m2). El protocolo estándar se aplicó con 
intervalos de 21 días e infusión intravenosa de 20 minutos. El protocolo modificado 
se administró a intervalos de 15 días e infusión intravenosa de 60 minutos. Los 
grupos experimentales (DOX + I2) de cada protocolo recibieron vía oral, 5 mg de 
yodo molecular cada 12 horas desde una semana antes de la quimioterapia y hasta 
29 
 
el proceso quirúrgico de mastectomía total. Los grupos controles (DOX + placebo) 
recibieron placebo (tintura vegetal). 
 
7.4 Evaluación histopatológica 
La evaluación histopatológica de los tumores mamarios fue realizada en secciones 
teñidas con hematoxilina y eosina. Se emitió el diagnóstico morfológico y el grado 
de malignidad de acuerdo a la clasificación publicada por el Colegio Americano de 
Patólogos Veterinarios (38); así mismo se determinó la presencia de infiltrado 
linfocitario. 
 
El diagnóstico morfológico incluye los siguientes parámetros: nombre de la lesión, 
el patrón celular y los componentes y características celulares. 
 
El grado de malignidad se determina a partir de parámetros como la formación 
tubular, pleomorfismo nuclear y las características nucleares (Tabla 2). 
Considerando estas tres características se describen como bien diferenciados (3 a 
5 puntos), moderadamente diferenciados (6 a 7 puntos) y pobremente diferenciados 
(8 a 9 puntos). Designando su grado de malignidad inversa a su grado de 
diferenciación. Es decir, los tumores bien diferenciados son considerados de menor 
malignidad. Se analizaron tanto las características de la biopsia inicial como de la 
biopsia final. 
 
Por otra parte, para determinar el efecto de los tratamientos sobre el epitelio tumoral 
se evaluó la proporción epitelio/tejido conectivo en el tumor residual (biopsia final) 
teñidos con la técnica Tricrómica de Masson. Las preparaciones se analizaron 
considerando 5 campos a 40X de manera aleatoria; se captaron imágenes que 
fueron procesadas en el software ImageJ 1.43u (Wayne Rasband National Institutes 
of Health, USA) y mediante afinidad tintorial se determinó el resultado de cada 
componente en porcentaje. 
 
30 
 
La presencia de permeación linfática y/o vascular se cuantificó para conocer si 
durante el tratamiento evolucionó la etapa clínica de la enfermedad. Este 
procedimiento se realizó mediante la punción aspiración de linfonodos sospechosos 
al iniciar el protocolo y al final de este fueron evaluados el linfonodo inguinal y los 
tumores mediante secciones histológicas. Los resultados se expresan solamente 
como positivo o negativo. 
 
La presencia de infiltrado linfocitario fue determinada en cortes histológicos teñidos 
con H&E en el tumor residual mediante el análisis de 3 campos a 20X y dos 
observadores independientes. 
 
7.5 Análisis estadístico 
Se realizaron dependiendo de los tratamientos pruebas de t de Student o de ANOVA 
de una vía y Tukey para determinar las diferencias entre tratamientos. 
 
8. RESULTADOS 
 
En total se incluyeron 27 hembras caninas con cáncer mamario en etapas clínicas I 
a V y con salud aceptable. La figura 10 describe los parámetros generales de las 
pacientes. En resumen, las razas pequeñas (Chihuahueño, Daschund, Maltes, 
Poodle) representaron el 77.7%, mientras que las razas grandes (Rottweiler, 
Labrador, Dálmata, Pastor Alemán) el 14.8% y los mestizos el 7.4% del total de 
pacientes. La raza Poodle y Cocker Spaniel fueron de las razas más frecuentes con 
un 50% y 18.5% respectivamente. El rango de edad de las pacientes fue de 5 a 13 
años, siendo 9.2 ± 2.4 años la edad promedio de nuestras pacientes. 
 
31 
 
 
Figura 10. Parámetros generales relevantes de las pacientes. A) Razas 
caninas; B) Edad; C) Número de partos; D) Tipo de alimentación: comercial 
(croquetas, alimento enlatado); E) Tratamiento hormonal. 
 
Con respecto al estado reproductivo, el 66.6% de las pacientes fueron nulíparas. 
Con respecto al uso de tratamientos hormonales en algún momento de la vida del 
paciente,el 59.26% desconocía esta información y el 40.74% nunca recibió terapia 
32 
 
hormonal. Con respecto a la alimentación, el 74% recibe como dieta alimento 
comercial (croquetas), mientras que el 25.9% tiene una dieta mixta (alimento 
comercial y dieta casera). 
 
8.1 Tamaño residual tumoral 
 
La figura 11, muestra el tamaño residual del tumor al finalizar el tratamiento. Aunque 
no existen diferencias significativas entre los grupos, se puede observar que en la 
mayoría de los pacientes los tratamientos detuvieron el crecimiento o incluso 
disminuyeron el tamaño de los tumores. Se muestra una disminución tumoral mas 
homogenea en los grupos que recibieron I2 lo cual sugiere un efecto aditivo de este 
halógeno, independientemente del esquema de adminstración de DOX y del tipo de 
tumor. 
 
Figura 11. Tamaño residual del tumor (% de cambio) en todos los grupos 
analizados. No se observan diferencias significativas entre tratamientos 
(ANOVA de una vía) 
 
 
33 
 
 
8.2 Clasificacion Histológica 
 
En cuanto al origen y tipo de tumor, los epiteliales representaron el 91%, siendo el 
carcinoma simple tubular el más común (43%). La figura 12, describe las 
prevalencias para cada subtipo. 
 
 
 
Figura 12. Clasificación histológica de tumores mamarios malignos (%). 
Análisis realizado en 35 tumores de 27 hembras caninas. 
 
8.3 Grado de malignidad tumoral 
 
Otro aspecto analizado fue el efecto del tratamiento sobre el grado de malignidad, 
tumoral. Este índice como se describe en material y métodos incluye tres aspectos: 
formación tubular, el pleomorfismo nuclear y las características nucleares, dando 
34 
 
como resultado la clasificación de bien diferenciado, moderadamente diferenciado 
y pobremente diferenciado. El grado de malignidad es inverso al grado de 
diferenciación, es decir pobre diferenciación celular corresponde a un grado de alto 
de malignidad. Para conocer la evolución de malignidad durante los tratamientos se 
comparó la biopsia inicial (inicio) versus los tumores residuales (fin). La figura 13, 
muestra el cambio observado en cada tumor. En términos generales el 37% 
correspondieron a tumores con grado de malignidad intermedio y el 63% con bajo 
grado de malignidad, manteniéndose en la misma categoría el 66%. Sin embargo, 
un pequeño grupo de tumores mostró cambios a categorías con mejor pronóstico 
(14%; de grado de malignidad intermedio a bajo grado) o peor pronóstico (20%; 
grado de malignidad bajo a grado de malignidad intermedio o de grado de 
malignidad alto). 
 
 
Figura 13. Efecto de los tratamientos sobre el grado de malignidad tumoral 
(ver materiales y métodos) comparando la biopsia inicial (inicio) y el tumor 
residual (fin). Cada línea representa un tumor individual. 
 
35 
 
8.4 Proporción epitelio / tejido conectivo 
 
Un análisis más detallado permitió evaluar los componentes en el tumor residual. 
Se determinó la proporción de tejido epitelial (EPI) y tejido conectivo (TC) mediante 
la tinción Tricrómica de Masson. En la figura 14, se muestran micrografías 
representativas de las proporciones de cada componente en los diferentes 
tratamientos y su cuantificación. 
 
 
Figura 14. Proporción epitelio-tejido conectivo en muestras de tumores 
residuales. A) Micrografías representativas teñidas con Tricrómica de Masson 
B) Análisis cuantitativo. Se ilustra la X ± DE Prueba estadística ANOVA de una 
vía y Tukey * p<0.05. 
36 
 
 
Se puede apreciar que en ambos protocolos la presencia de I2 disminuye el 
componente epitelial. Este comportamiento es estadísticamente significativo en el 
protocolo modificado donde el componente epitelial remanente es menor del 50%, 
lo cual indica que un efecto aditivo entre el esquema de administración y el I2. 
 
 
8.5 Permeación linfatica y/o vascular 
 
Solo una paciente perteneciente al grupo control del protocolo estándar presentó 
metastasis linfática, se puede apreciar en la figura 15, las micrografias de una 
citología donde se demuestra la implantación de células de carcinoma mamario en 
linfonodo. 
 
Figura 15. Micrografias de preparación citologica de linfonodo con metástasis 
de carcinoma mamario obtenida con PAAF y teñida con Papanicolau. 
Amplificaciones a 10X (A) y 63X (B). 
 
 
8.6 Infiltrado linfocitario 
 
Para analizar el efecto de los tratamientos sobre la respuesta inmune antitumoral, 
se realizó el conteo linfocitario en tumores remanentes teñidos con H&E. Las figuras 
37 
 
16 y 17 muestran micrografías representativas de la infiltración linfocítica, así como 
el análisis cuantitativo. Se observa que el suplemento de I2 tiende a incrementan la 
respuesta inflamatoria en el protocolo estándar y ejerce un efecto claro y 
significativo en el protocolo modificado. En estas últimas muestras se observa 
también una mayor presencia de necrosis. 
 
 
 
 Figura 16. Conteo linfocitario. A) Micrografías representativas de 
cortes histológicos teñidos con H&E mostrando diferentes grados de 
infiltración: +, leve; ++, moderado; +++, severo, B) Micrografías que 
representan zonas de necrosis. 
 
 
38 
 
 
Figura 17. Micrografías representativas de cada tratamiento y análisis 
cuantitativo. Se muestra el X± DE de conteo de linfocitos por campo. Se 
analizaron 3 campos diferentes por muestra. * Prueba estadística ANOVA 
de una vía P<0.05 
La figura 18, muestra las correlaciones entre el tamaño tumoral residual y el 
infiltrado linfocitario en los grupos control y los suplementados con I2. Se observa 
39 
 
que sólo en los tumores de pacientes suplementados con I2, independientemente 
del protocolo con DOX, existe una clara y significativa correlación inversa; es decir 
a mayor infiltración linfocítica menor es el tamaño tumoral residual, indicando que el 
I2 activa la respuesta inmune antitumoral. 
 
 
 
Figura 18. Coeficiente de correlación de Pearson entre las variables de conteo 
linfocitario y tamaño tumoral residual en los grupos con DOX y DOX+I2. Se 
observa correlación inversa y significativa con intervalo de confianza del 95% 
en el grupo DOX + I2. 
 
 
9. DISCUSIÓN 
 
Los resultados de este trabajo concuerdan con los datos estadísticos mundiales que 
reportan que el cáncer mamario canino se presenta en hembras maduras mayores 
de 10 años y que la raza más susceptible es la Standard Poodle (50 % en este 
estudio) (33,58). También concuerda en que el 100% de nuestras pacientes 
desarrollaron cáncer mamario positivo a estrógenos (resultados como parte de otras 
tesis). Generalmente los canceres más agresivos (negativos a estrógenos) se 
presentan asociados a recidivas (22). En este caso todos fueron canceres primarios. 
40 
 
Un dato significativo en la controversia mundial es la importancia de la nuliparidad 
en los caninos; en algunos estudios este factor parece no interferir (33) mientras 
que en otros sí parece tener influencia (59), en este estudio muestra que el 66.6% 
de las pacientes eran nulíparas. En las mujeres, está bien establecido que la 
nuliparidad es el factor de riesgo más consistente a nivel mundial y que el 
fundamento fisiológico es la falta de diferenciación terminal del tejido túbulo alveolar 
mamario. Esta diferenciación ocurre en la gestación y lactancia y este tipo celular 
es el origen del 95% de estos canceres (59). Este estudio muestra una gran 
influencia de la nuliparidad, sin embargo, al analizar si los tumores provenientes de 
pacientes nulíparas correspondían a tipos histológicos específicos no encontramos 
diferencias entre ellos. El análisis de los resultados clínicos mostró que el 91% de 
los tumores diagnosticados fueron de tipo epitelial, siendo el carcinoma simple 
tubular el más común (43%). No hubo asociación entre el tipo de tumor con la raza, 
edad, número de partos u otras variables como alimentación o peso (datos no 
mostrados). 
El análisis del efecto de DOX mostró que ninguno de los esquemasde 
administración cumplió con la premisa de dosis terapéutica neoadyuvante (es decir 
quimioterapia antes de la cirugía). Es decir, la dosis recomendada en medicina 
clínica veterinaria para el tratamiento de cáncer mamario que permita la reducción 
de la masa tumoral al 50% para su posterior remoción por cirugía no cumplió con el 
fin terapéutico (12,39,60). En este estudio se administró en ambos esquemas la 
dosis de 30 mg/m2 que es el promedio encontrado en la literatura para el tratamiento 
de cáncer mamario canino (12,39,47,48,50). Los resultados mostraron una 
reducción similar en promedio de entre el 10 y 20% con ambos esquemas. Es 
importante señalar que, aunque no se mostró diferencias significativas en el tamaño 
residual del tumor, análisis de los efectos secundarios realizados en este estudio y 
que corresponden a otra tesis, encontraron que el esquema modificado que acorta 
el intervalo de administración (cada 15 días en vez de cada 21 días) y la infusión 
lenta (60 minutos en vez de 20 minutos), disminuye significativamente la severidad 
de los efectos adversos como vómito, diarreas y mielo-supresión. Esta mejoría se 
ve reflejada en una mejor calificación de la escala de calidad de vida de Karnofsky 
41 
 
y su más rápida recuperación. Este dato concuerda con la farmacocinética de la 
DOX donde se reporta que una infusión intravenosa rápida resulta en un pico de 
concentración más elevado y una captación más rápida por tejidos de que presentan 
gran vascularización como sería el propio tumor, pero también órganos como el 
corazón, el intestino y la medula ósea que contienen además pocos mecanismos 
antioxidantes (29,47,49). Esto da como resultado una efectiva acción antitumoral 
pero severos efectos secundarios. Por lo tanto, la propuesta en este trabajo de 
acortar el intervalo en días y sobre todo disminuir significativamente la velocidad de 
infusión intravenosa, nos permitió comprobar que el efecto antitumoral se mantiene, 
pero se atenúan significativamente los efectos secundarios. 
 
La incorporación a los esquemas de DOX del suplemento de I2 mostró una mayor 
respuesta antitumoral, encontrando una reducción del 25 al 28% y aunque no tuvo 
diferencias significativas en tamaño, esta respuesta se acompañó de una 
disminución significativa en la proporción de tejido epitelial tumoral, principalmente 
en el grupo de tratamiento modificado. Este hallazgo concuerda con estudios 
previos que han descrito que el I2 es captado por diversas células de tipo epitelial 
tanto normales como tumorales y que tipos celulares como los fibroblastos no son 
capaces de incorporarlo (59,61,62). Además, se ha demostrado que las células 
tumorales son más sensibles al efecto antiproliferativo y apoptótico del yodo (59). 
Esta sensibilidad parece estar asociada a la generación del lípido yodado conocido 
como 6-yodolactona (6-IL), que se forma de la yodación del ácido araquidónico (AA). 
Nuestro grupo ha encontrado que tanto las células tumorales inmortalizadas como 
los tumores mamarios inducidos con fármacos, contienen mayor cantidad de AA y 
que el suplemento de I2 se acompaña de una mayor formación de 6-IL y una mayor 
respuesta antitumoral (61,63). Este lípido es un ligando especifico y activador de los 
receptores activados por proliferadores peroxisomales tipo gama (PPARγ), que en 
los últimos años lo han relacionado con procesos antitumorales y diferenciadores 
(29,64). 
42 
 
Otro dato importante a analizar era determinar si solamente el número de células 
epiteliales había disminuido o si su grado de malignidad también se había 
modificado. Para esto se analizó el grado de diferenciación histológica que tenía el 
tumor antes (biopsia inicial) y después del tratamiento (biopsia final). Se encontró 
que más del 62% de los tumores correspondieron a bien diferenciados y el otro 37% 
a moderadamente diferenciados. En el 63% de los tumores se mantuvo su grado de 
malignidad. Sin embargo, algunos tumores mostraron cambios a categorías de 
mejor (de moderado a bien diferenciado) o peor pronóstico (bien diferenciado a 
moderadamente diferenciado o pobremente diferenciado). Los grupos que 
cambiaron a un fenotipo más agresivo (de bien diferenciado a moderadamente 
diferenciado o pobremente diferenciado), principalmente los suplementados con I2, 
fueron los tumores que se redujeron más, sugiriendo que en estos tumores solo 
permanecen las células epiteliales cancerosas más des-diferenciadas. Diversos 
autores han descrito que el grado de malignidad tumoral puede ser utilizado como 
un pronóstico de recidiva de la enfermedad. Han descrito que la probabilidad de 
recurrencia para los tumores mamarios caninos pobremente diferenciados es del 
90%, para los tumores moderadamente diferenciados del 68%, y los tumores bien 
diferenciados del 24% (3,7). En este esquema, parecería que los tratamientos de 
DOX+I2 eliminaron los componentes tumorales más diferenciados, permaneciendo 
los de peor pronóstico. Aunque la respuesta más definitiva a esta inferencia podrá 
responderse posteriormente en el seguimiento de sobrevida y recurrencia de los 
pacientes, es importante mencionar, que análisis de estos tumores realizados como 
parte de otra tesis, mostraron disminuciones significativas en la expresión de genes 
relacionados a quimio-resistencia como las bombas de membrana ABC que permite 
expulsar los fármacos o las proteínas anti-apoptóticas como BCl2 y Survivina, o 
proteínas relacionadas con invasión como la uroquinasa activadora de 
plasminógeno (uPA); sugiriendo que aunque histológicamente corresponda a un 
tejido poco diferenciado, sus mecanismos de quimio-resistencia e invasión parecen 
estar inhibidos en los tratamientos de DOX+I2. 
 
43 
 
Solo una paciente presentó permeación linfática y/o vascular, perteneciente al 
protocolo control estándar. Diversos autores reportan que en presencia de 
neoplasias mamarias hay un aumento relevante de anastomosis de vasos linfáticos 
y sanguíneos entre la cadena glandular ipsilateral y contralateral en comparación 
con glándulas mamarias sanas (5). Un efecto interesante del I2 observado 
previamente en modelos de cáncer mamario inducido por fármacos en ratas, 
mostró que la reducción en el tamaño tumoral también se acompañaba de una 
disminución significativa en la vascularización (52). Los mecanismos moleculares 
involucrados en esta respuesta no se conocen con certeza, sin embargo, en otros 
protocolos de este grupo de investigación en tumores mamarios se presentó un 
aumento significativo en la expresión de los receptores PPARγ y una disminución 
en la expresión de genes relacionados a la respuesta angiogénica como el factor 
inductor de hipoxia (HIF) y el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF). 
Existe evidencia que la activación de los receptores PPARγ por sus agonistas 
sintéticos como la rosiglitazona inhiben directamente la vascularización tumoral vía 
inhibición de la expresión tanto de HIF como de VEGF (57). 
 
Finalmente, este estudio mostró que el suplemento de yodo se acompaña de un 
incremento en la infiltración linfocítica tumoral, así como una mayor manifestación 
de necrosis. El aumento linfocitario correlacionó inversamente con la disminución 
tumoral lo cual sugiere que I2 estimula la respuesta inmune antitumoral. 
 
Diversos estudios retrospectivos en cáncer mamario tanto en humanos como en 
caninos muestran que el sistema inmunológico juega un papel multifactorial que 
dependiendo del contexto celular puede coadyuvar al desarrollo de neoplasias o 
bien ser un factor decisivo en su eliminación (65,66). Así, la presencia de linfocitos 
en los tumores o en linfonodos locales se correlaciona con el grado tumoral, el 
estadio y la supervivencia global del paciente (65). En humanos se ha demostrado 
que la presencia de infiltrados linfocitarios en el tejido canceroso se asocia con una 
mayor eficiencia en el control y eliminación