Experiencia-del-Hospital-Infantil-de-Mexico-Federico-Gomez-en-el-tratamiento-de-pacientes-pediatricos-con-el-diagnostico-de-leucemia-mieloide-aguda-con-el-protocolo-nopho-modificado

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Biológicas / Saúde

Medicina Fácil

5/8/2022

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Medicina

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División de Estudios de Postgrado
Facultad de Medicina
Especialización en Oncología Pediátrica
HOSPITAL INFANTIL DE MÉXICO FEDERICO GÓMEZ

TESIS DE POSTGRADO
Para obtener el título de Oncología Pediátrica

“Experiencia del Hospital Infantil de México Federico Gómez en el
tratamiento de pacientes pediátricos con el diagnóstico de Leucemia
Mieloide Aguda con el protocolo NOPHO modificado”.

Presenta:
Dr. Marco Antonio Murillo Maldonado

Asesor de tesis:
Dra. Elisa Dorantes Acosta.
(Adscrito del departamento de oncología pediátrica del Hospital
Infantil de México Federico Gómez).

México D.F. Febrero 2013

Universidad Nacional Autónoma de México
División de Estudios de Postgrado
Facultad de Medicina
Especialización en Oncología Pediátrica
Hospital Infantil de México Federico Gómez
TESIS DE POSTGRADO
Para obtener el tftulo de Oncólogo Pediátrica
"Experiencia del Hospital Infantil de México Federico Gómez en el
tratamiento de pacientes pediátricos con el diagnóstico de Leucemia
Mieloide Aguda con el protocolo NOPHO modificado'~
Presenta:
Dr. Marco Antonio Murillo Maldonado
~~
Asesor esis:
Dra. Elisa rantes Acosta.
(Adscrito del departamento e oncología pediátrica del Hospital
Infantil de México Federico GÓmez).
México D.F. Febrero 2013
4

_____________________________________________
Dra. Rebeca Gómez Chico Velasco
Directora de Enseñanza y Desarrollo Académico Hospital
Infantil de México

_____________________________________________
Dra. Elisa Dorantes Acosta
Adscrita del departamento de Oncología Pediátrica

A mi esposa por su amor y apoyo
incondicional que me demuestra todos los días.
A mis padres que siempre han creído en mi y mis sueños e
ideales
A la Dra. Dorantes muchas gracias por el
cariño, paciencia y apoyo para llevar a cabo esta tesis

INDICE

Páginas

1.- Título del proyecto………………………………………………… 7

2.- Introducción………………………………………………………… 7

3.- Planteamiento del problema…………………………………….. 25

4.- Justificación………………………………………………………… 25

5.- Objetivos…………………………………………………………….. 25

7.- Material y métodos………………………………………………… 26

8.- Resultados…………………………………………………………... 36

9.- Conclusiones………………………………………………………. 42

10.- Referencias bibliográficas……………………………………… 45

TÍTULO DEL PROYECTO:

“Experiencia del Hospital Infantil de México Federico Gómez en el tratamiento
de pacientes pediátricos con el diagnóstico de Leucemia Mieloide Aguda con el
protocolo NOPHO modificado”.

INTRODUCCIÓN:

El cáncer es un problema de salud pública mundial ya que constituye la
segunda causa de mortalidad infantil en niños mayores de 4 años. Las leucemias
agudas representan el tipo de cáncer más frecuente en la edad pediátrica, y de ellas
las leucemias mieloides agudas (LMA) son responsables de generar tasas de
mortalidad elevadas comparadas con otros tipos de cáncer pediátrico. El término
leucemia mieloide aguda abarca un grupo heterogéneo de neoplasias hematológicas
malignas originadas a partir de precursores mieloides, eritroide, megacariocítico y
monocítico. Estas leucemias se deben a transformación clonal de precursores
hematopoyéticos, a través de la adquisición de alteraciones cromosómicas y múltiples
mutaciones genéticas [1,4].
La LMA comprende solo el 15 al 20% del total de leucemias agudas de
pacientes pediátricos, pero es responsable de un 30% de las muertes por leucemia
aguda. La incidencia de LMA pediátrica se estima entre cinco y siete casos por millón
por personas por año, con una incidencia máxima de 11 casos por millón a los 2 años
de edad; en Estados Unidos aproximadamente 6500 niños y adolescentes desarrollan
leucemia aguda cada año [1,2,16].
Los subtipos de la LMA de la clasificación francesa-americana-británica (FAB)
están presentados por igual en todos los grupos étnicos y raciales con la excepción de
la leucemia promielocítica aguda que tiene una incidencia más alta entre los niños de
origen latino e hispano.
La incidencia global de la LMA había permanecido estable entre los años 1977
a 1995; sin embargo se produjo un aumento importante en la incidencia de la misma
como resultado a la exposición previa a quimioterapia y radiación, un ejemplo
comprende niños y adultos que fueron expuestos a radiación de las bombas atómicas
en Japón con riesgo hasta 20 veces mayor de tener LMA y leucemia mielocítica
crónica en un período de latencia de 2 a 15 años.

Este riesgo sigue siendo especialmente alto entre los individuos expuestos a
fármacos alquilantes y a inhibidores de la topoisomerasa II, entre ellos las
epipodofilotoxinas; así también como a benceno y tolueno, sustancias que se utilizan
en la industria del calzado; y los pesticidas. Estas leucemias secundarias inicialmente
se pueden presentar como síndromes mielodisplásicos y su pico de incidencia ocurre
dentro de los cuatro a cinco años después de la terapéutica inicial, con una
disminución de riesgo después de 10 a 12 años; en este tipo de leucemias
comúnmente se detectan alteración en los cromosomas 5,7 y 8; específicamente las
leucemias inducidas por epipodofilotoxinas pertenecen a los subtipos M4 y M5 de la
FAB con anormalidades características del cromosoma 11q23.[2,16]
La mayoría de los niños con diagnóstico de LMA de novo no tienen exposición
medioambiental ni condiciones hereditarias predisponentes identificables, aunque un
número de exposiciones medioambientales, anomalías hereditarias y procesos
adquiridos se asocian con el desarrollo de la LMA. Un gran número de anomalías
hereditarias predisponen al desarrollo de LMA en los niños; entre ellas se incluyen
síndrome de Down (15 veces mayor riesgo de presentar LMA en comparación con la
población en general y hasta 600 veces más frecuente la LMA M7), anemia de
Fanconi, neutropenia congénita grave (síndrome de Kostmann), síndrome de
Shwachman-Diamond, síndrome de Diamond-Blackfan, neurofibromatosis tipo 1,
síndrome de Noonan, disqueratosis congénita, trastorno plaquetario familiar con
predisposición a la LMA, trombocitopenia megacariocítica congénita, ataxia
telangiectasia, síndrome de Klinefelter, síndrome de Li-Fraumeni y síndrome de
Bloom. Así también ha sido relacionada con varios procesos adquiridos entre los más
comunes; anemia aplásica, síndrome mielodisplásico, trombocitopenia
amegacariocítica adquirida y hemoglobinuria paroxística nocturna.[2]
Hay alteraciones genéticas y síndromes asociados a LMA que se correlacionan
con subtipos particulares de esta leucemia; la t(8;21) es la translocación más frecuente
que ocurre de novo en LMA y se encuentra asociado a subtipo M2 de la FAB y a la
pérdida de un cromosoma sexual (-X en mujeres, y -Y en varones). La t(15;17) se
relaciona únicamentecon LMA M3 en más del 90% de los casos. La t(1;22) se vincula
con los subtipos M7 en lactantes (menores de 1 año de edad) y las translocaciones
que afectan al cromosoma 11q23 se presentan en menores de 1 año de edad y se ha
asociado al uso de epipodofilotoxinas.
La inv(16) o del(16) están ligadas a LMA M4; estos pacientes tienen un
pronóstico favorable, pero una mayor frecuencia de recurrencia en el SNC en
comparación con individuos con otros tipos de LMA, con excepción de la M5.
9

Las deleciones de los cromosomas 5 o 7 y la trisomía 8 no están asociados a
subtipos específicos de la FAB; por lo regular se presentan en enfermos de mayor
edad y con síndrome mielodisplásicos previos, leucemias secundarias y sospecha de
exposición a carcinógenos ambientales.[2,3,16]

Clasificación FAB:

El primer sistema de clasificación morfológica e histoquímica de la LAM, fue el
desarrollado por el Grupo Cooperativo Francés, Americano y Británico (FAB). Este
sistema clasifica la LAM en los siguientes subtipos principales, basados esencialmente
en la morfología y detección inmunohistoquímica de los marcadores de linaje:
Tipo Nombre Morfología Histoquímica
MO Indiferenciada Blastos grandes, agranulares,
indiferenciados. >90% blastos
MP-
SN B –
b
M1 Mieloblástica aguda sin
maduración
Indiferenciada, >90% blastos, <
10% promielocitos/monocitos
MP+, SN+, PAS -
M2 Mieloblástica aguda con
maduración
> 30% y < 89% blastos; >10%
promielocitos, mielocitos ; < 20%
monocitos
MP+, SN+, PAS-
M3 Aguda promielocítica
hipergranular
>20% de promielocitos anormales
hipergranulares, Cuerpos de Auer
presentes
MP+, SN+, PAS-
M3v Aguda promielocítica
variante microgranular
Fina granularidad del citoplasma
en los promielocitos, núcleos
bilobulados.
MP+, SN+, PAS-
M4 Aguda mielomonocítica >30% blastos en serie no eritroide,
>20% pero <80% monocitos.
Monocitos en sangre periférica
>5x10
9
/L; lisozima >3v lo normal.
MP+, NASDA +
M4Eo Aguda mielomonocítica con
eosinofilia
>5% eosinófilos anormales con
gránulos basófilos.
MP+,NASDA+
eosinófilos, PAS+
M5a Monocítica aguda >80% celulas monociticas son
monoblastos, resto son
promonocitos/monocitos
MP+, NASDA+
M5b Monocitica aguda con
diferenciación
<80% células monocíticas son
monoblastos, el resto son
promonocitos/ monocitos.
MP+,NASDA+
M6 Eritroleucemia >30% de la serie no eritroide son
blastos; >50% de la médula ósea
son eritroblastos
PAS+, sideroblastos
con tinción de Fe
2+
M7 Megacarioblásica
Aguda
>30% de la serie no eritroide son
megacarioblastos; mielofibrosis
frecuente
MP-, SN-, NASDA
plaquetaria +, MP+
por ME.
10

Ahora bien, por otro lado, el sistema de clasificación de la Organización Mundial de la
Salud (OMS) incorpora información clínica, morfológica (información sobre la
clasificación FAB) inmunofenotípica, citogenética y molecular, lo cual hace difícil que
se pueda integrar en todo el país.
Clasificación de LMA de acuerdo a la OMS:
1.- LMA con anomalías genéticas recurrentes:
a) LMA con t(8;21)(q22;q22); (LMA1[CBFA]/ETO.
b) LMA con eosinofilos de médulas anormales.
- inv(16)(p13q22).
- t(16;16)(p13;q22) (CBFB/MYH11).
c) Leucemia promielocítica aguda (LMA con t(15;17)(q22;q12) (PML/RARA) y
variantes (incluido como M3 en la clasificación FAB).
d) LMA con anomalías 11q23 (MLL).
2.- LMA con displasia de múltilinaje (de novo o seguimiento de un síndrome
mielodisplásico, la mayoría de los casos de anemia resistente al tratamiento con
exceso de blastos en la transformación cae en la categoría más abajo).
LMA, relacionada con la terapia:
a) LMA relacionada con un fármaco alquilante.
b) LMA relacionada al inhibidor de la topoisomerasa II.
3.- Leucemia aguda de linaje ambiguo:
Leucemia aguda no diferenciada (los blastos leucémicos muestran señales
mínimas o ninguna de las señales de expresiones morfológicas o de proteínas
de maduración).
4.- Leucemia aguda bilineal (más de un linaje celular que muestra transformación
leucémica).
5.- Leucemia aguda bifenotípica (una población única de blastos leucémicos tiene
expresión simultánea de marcadores de expresión proteínica de linajes celulares
hematopoyéticos diferentes).

6.- LMA no categorizada de otra manera (incluyendo la morfología FAB basada en M0
a M2, y categorías de M4 a M7):
 LMA mínimamente diferenciada (FAB M0).
 LMA sin maduración (FAB M1).
 LMA con maduración (FAB M2).
 AML (FAB M4).
 Leucemia monoblástica aguda y monocítica (FAB
M5a y M5b respectivamente).
 Leucemia eritroide aguda (FAB M6).
 Eritroleucemia (FAB M6a).
 Leucemia eritroide pura (FAB M6b).
 Leucemia megacarioblástica aguda (FAB M7).
 Leucemia basofílica aguda.
 Panmielosis aguda con mielofibrosis.
 Sarcoma mieloide (granulocítico) sarcoma.
Evaluación Histoquímica:
Las tinciones empleadas más frecuentemente son la mieloperoxidasa, PAS,
Sudán negro y esterasa.

Evaluación del fenotipo por citometría de flujo:
El uso de anticuerpos monoclonales para determinar los antígenos de
superficie de las células de LAM ayuda a reforzar el diagnóstico morfológico. Al
realizarse el diagnóstico inicial de la leucemia, deben emplearse varios anticuerpos
monoclonales específicos según el linaje que detectan los antígenos en las células de
LAM, junto a una batería de marcadores específicos del linaje de los linfocitos T y B,
que ayude a distinguir la LAM de la LAL y de las leucemias de linaje bifenotípico. La
expresión de proteínas, llamadas cluster determinants y consideradas como
relativamente específicas al linaje para LAM comprenden CD33, CD13, CD14, CD41
(o glicoproteína plaquetaria IIB/IIIA), CD15, CD11B, CD36 y glicoforina A.[10,16]
Los antígenos linfocíticos B relacionados al linaje CD10, CD19, CD20, CD22 y CD24
están presentes en 10% a 20% de los casos de LAM, pero suelen faltar la
inmunoglobulina monoclonal de superficie y las cadenas pesadas de inmunoglobulina
citoplasmática. De manera similar, los antígenos linfocíticos T específicos de linaje
CD2, CD3, CD5 y CD7 están presentes en 20% a 40% de los casos de LAM. La
expresión aberrante de los antígenos linfoides relacionados a las células de LAM es
relativamente frecuente pero carece de significado para el pronóstico.
El inmunofenotipo es también útil para distinguir algunos subtipos FAB de la
LAM. La determinación de la ausencia del HLA-DR contribuye a identificar la APL. En
general, el HLA-DR se expresa en 75% a 80% de las LAM pero rara vez lo hace en la
APL. Además, se ha observado que los casos de APL en los cuales está presente el
PML/RAR-α expresan CD34/CD15 y revelan un patrón heterogéneo de expresión de
CD13. La prueba para la presencia de glicoproteína Ib, glicoproteína IIb/IIIa o
expresión del antígeno del factor VIII es útil para el diagnóstico de la M7 (leucemia
megacariocítica). La expresión de glicoforina contribuye al diagnóstico de la M6
(eritroleucemia). [3]

Patogenia:

La LMA es el resultado de mutaciones genéticas distintas pero cooperantes,
que confieren una ventaja de proliferación y supervivencia y alteran la diferenciación y
la apoptosis. Este mecanismo de múltiples pasos para la patogenia de la LMA es
apoyado por los modelos murinos, el análisis de la leucemia en gemelos y el análisis
de pacientes con síndrome TPF/LMA. En la LMA se han identificado mutaciones en un
número de genes que confieren ventaja de proliferación y/o supervivencia a las
células, pero que no afectan a la diferenciación (mutaciones clase I), entre ellas
mutaciones de los genes FLT3, ALM, PTPN11 y ras oncogénico, y fusiones de los
genes BCR/ABL y TEL/PDGFbR. De modo similar, las mutaciones de genes y las
fusiones asociadas con traslocaciones que alteran la diferenciacióny la apoptosis
(mutaciones clase II) en la LMA incluyen fusiones LMA/ETO y PML/RARa,
reordenamientos MLL y mutaciones en CEBPA, CBF, diversos miembros de la familia
HOX, CBP/P300 y coactivadores de TIF1. La LMA se produce cuando las células
precursoras hematopoyéticas adquieren anomalías genéticas de clase I y de clase II.
Aunque sólo se ha comunicado una anomalía citogenética o molecular en muchos
casos de LMA, los nuevos instrumentos moleculares están identificando ahora
múltiples mutaciones genéticas en tales casos.
Los datos acumulados sugieren que la célula madre leucémica aparece en
diferentes fases de diferenciación, y presupone la presencia de patrones heterogéneos
complejos de anomalías en las células precursoras mieloides. La célula troncal
leucémica, llamada también célula autorrenovable iniciadora de leucemia, está
localizada dentro de ambos compartimentos celulares CD34+ y CD34- y es rara (0,2-
200 por 106 células mononucleares). Un estudio reciente de la LMA pediátrica sugirió
que los pacientes con anomalías FLT3 en células precursoras CD34+ CD38- menos
maduras tenían menos probabilidad de sobrevivir que los pacientes con mutaciones
FLT3 en células CD34+ CD38+ más maduras (el 11 frente al 100% a los 4 años;
P=0,002). Aunque los tamaños de las muestras de este estudio fueron pequeños, el
resultado demuestra la heterogeneidad de anomalías genéticas en varios
compartimentos de células madre, y sugiere peor evolución cuando esas anomalías se
albergan en células precursoras menos maduras. [2, 3,16]

Presentación clínica y diagnóstico:

La presentación de la LMA pediátrica refleja signos y síntomas causados por
infiltración leucémica de la médula ósea y de sitios extra-medulares. La sustitución de
las células hematopoyéticas de la médula ósea normal origina neutropenia, anemia y
trombocitopenia. Los niños afectos se presentan comúnmente con signos y síntomas
de pancitopenia, incluyendo fiebre, cansancio, palidez, hemorragias, dolores óseos e
infecciones. La coagulación intravascular diseminada puede aparecer en la
presentación de todos los subtipos de LMA, pero es mucho más frecuente en la LPA
infantil. La infiltración de órganos extramedulares puede conducir a linfadenopatía,
hepatoesplenomegalia, tumores cloromatosos (mieloblastomas y sarcomas
granulocíticos), enfermedad de la piel (cutis leucémico), la órbita y el espacio epidural,
y en raros casos afectación testicular. El sistema nervioso central está afectado al
establecer el diagnóstico en aproximadamente el 15% de los casos. Los pacientes con
cifras altas de leucocitos pueden presentar síntomas o signos de leucostasis, que
afectan con más frecuencia al pulmón y el encéfalo. El diagnóstico es sugerido por un
recuento hematológico completo que muestra pancitopenia y células blásticas, y se
confirma mediante examen de la médula ósea. El diagnóstico y la clasificación en
subtipos de la LMA se basa en análisis morfológicos, citoquímicos, citogenéticos y de
hibridación in situ fluorescente, inmunofenotipación con citometría de flujo y pruebas
moleculares (p.ej., análisis de mutaciones FLT3). [2]

Tratamiento:
La experiencia del Hospital Infantil de México data de 1990, cuando se inició
tratamiento con el esquema VAPA, posteriormente de 1996 hasta 2003 se utilizaron
diferentes esquemas de quimioterapia ya que no se contaban con protocolos de
tratamientos institucionales. Fue a partir del 2003 cuando se estableció que los
pacientes con LMA en este Hospital deberían ser tratados con el Protocolo MRC-10
(modificado).
Este gran esfuerzo permitió que los pacientes pudieran iniciar su tratamiento dentro de
protocolos establecidos, sin embargo en pacientes mexicanos no pudo ser
reproducible en su totalidad este protocolo por la toxicidad, de hecho menos del 50%
de los pacientes cumplieron el protocolo como fue establecido, lo cual hace difícil que
el análisis de los pacientes sea comparativo, ya que los niños recibieron entre 1 y 6
ciclos dada la toxicidad.
15

A partir de julio del 2007 se decidió adoptar el protocolo NOPHO-AML 93 con la
modificación en la inducción en la remisión, ya que en nuestro país no contamos con
tioguanina y en su lugar usamos 6- mercaptopurina que pertenece a la misma familia
de medicamentos. El resto del protocolo permanece sin cambio.

Bases del tratamiento:
La LMA representa un grupo heterogéneo de enfermedades hematológicas
que se originan en la médula ósea a partir de los precursores mieloides, monocíticos,
eritroides y megacariocíticos. Entre el 80% y el 90% de los niños con LMA pueden
alcanzar remisión completa (RC) y cerca del 50% de ellos permanecen libres de
enfermedad cinco años después de haber sido diagnosticados y son probablemente
curados cuando son tratados con un régimen adecuado de quimioterapia [4,5,6,7,8]
La experiencia reportada por los grupos cooperativos internacionales en el tratamiento
de LMA pediátrica -BFM, CCG, NOPHO, LAME, MRC- ha evidenciado como una
estrategia eficaz la intensificación de la terapia ya sea de inducción o de post-remisión,
con o sin trasplante de médula ósea.
Una de estas estrategias en particular es el uso de bloques de poliquimioterapia
intensa, en donde los fármacos como citarabina, un antracíclico, y la epipodofilotoxina
son utilizados en dosis acumuladas particularmente elevadas [9,10,11]
El tratamiento óptimo de la LMA requiere del control de la enfermedad ya sea en la
medula ósea, o el cualquier otro sitio del organismo; de tal manera que además de la
quimioterapia sistémica, el tratamiento del SNC constituye un componente integrado
en muchos protocolos -aunque no en todos- ; este tratamiento es generalmente con
quimioterapia intratecal y sin radioterapia craneal,[12] ya que no ha sido
adecuadamente demostrada la verdadera eficacia de esta última modalidad en el
mejoramiento de la sobrevida en LMA pediátrica.
De igual manera la terapia de mantenimiento no ha sido utilizada de manera rutinaria
en muchos protocolos, hay estudios que sugieren que esta terapia puede omitirse si se
da un tratamiento suficientemente intenso en el período inmediato posterior a la
remisión. [13]

Probablemente solo con la excepción de algunos subgrupos, como en APL, el
beneficio de la terapia de mantenimiento en AML no ha sido demostrado. [14]
Dos estudios aleatorizados con o sin terapia de mantenimiento -CCG 213 y
LAME 91 demostraron la falta de beneficio de la terapia de mantenimiento, e incluso
sugiriendo disminución de la sobrevida global con esta terapia, probablemente debido
a que la exposición a bajas dosis de quimioterapia puede contribuir a desarrollar
resistencia clínica y fallo en la terapia en pacientes que recaen. Por su parte el grupo
BFM utiliza en su estrategia la radioterapia craneal y la terapia de mantenimiento,
teniendo resultados comparables con los grupos que no utilizan estos dos
componentes de la terapia [15]
El grupo NOPHO además del uso de bloques de quimioterapia intensa basada
en elevadas dosis-acumuladas de citarabina, antraciclico y epipodilotoxina, ha
desarrollado una estrategia basada en la estratificación de los pacientes en base a la
respuesta al primer ciclo de terapia de inducción.
Las recaídas continúan siendo el evento más frecuente; 30%-40% de los
pacientes recaen, siendo la mayoría de ellas en la medula ósea. Las recaídas suelen
ocurrir dentro del primer año después del diagnostico. Las recaídas en SNC de
manera aislada o asociada con otra recaída son de 2% a 9 %, constituyendo el 6% a
18% del total de recaídas. Los pacientes con LMA refractaria al tratamiento o en
recaída presentan un pobre pronóstico. [16]
Inducción a la remisión
El objetivo principal en el tratamiento de LMA es obtener una remisión
prolongada. Para obtener mejores resultados en la terapia de inducción a la remisióndeben combinarse medicamentos con una secuencia que induzca una rápida
hipoplasia medular. La combinación de un medicamento ciclo-celular-específico,
citarabina y uno no-ciclo-celular-específico, la daunorubicina continúa siendo la base
de la terapia de inducción a la remisión. La mayoría de los regímenes de inducción a la
remisión comprenden tres días de antraciclinas más siete días de citarabina
obteniéndose la remisión en cerca del 80% de los pacientes pediátricos.

Con el propósito de intensificar la terapia, un tercer fármaco, etoposido ó 6-
thioguanina usualmente ha sido agregada a esta combinación; un estudio aleatorizado
demostró que no hubo diferencia en el porcentaje de RC o en la sobrevida global entre
los pacientes pediátricos con LMA que recibieron 6-thioguanina y aquellos que
recibieron etoposido. [17]
Con dos cursos de inducción de esta combinación de tres drogas y una
adecuada terapia de soporte, más del 90% de los niños van a obtener RC; el
porcentaje de enfermedad resistente al final de la inducción en niños nuevos con LMA
es de aproximadamente 5%, y la mortalidad temprana no debería de exceder 2%.
Con el propósito principal de mejorar la sobrevida a largo plazo, más que el de
incrementar las tasas de RC, se han utilizado varias estrategias para intensificar la
terapia de inducción; en estas estrategias generalmente se ha substituido
daunorubicina por idarubicina o mitoxantrona, también se ha incrementando las dosis
de citarabina [18,19] o reducido el intervalo entre los ciclos iniciales de quimioterapia
(“intensive timing”). Los porcentajes de CR obtenidos utilizando estos modelos han
sido similares, o en algunos casos menores (debido a la toxicidad) que aquellos
obtenidos con citarabina y daunorubicina mas 6-thioguanina o etoposido .
Se ha reportado una mejor reducción de blastos en medula ósea cuando se
utiliza idarrubicina en sustitución de daunorrubicina, principalmente en los pacientes de
alto riesgo; aunque se obtienen similares tasas CR y DFS EFS . Por otra parte, la
toxicidad de la inducción se ve disminuida en regímenes que utilizan daunorrubicina en
lugar de doxorrubicina, por lo menos en lo que respecta a la disminución de la
incidencia de tiflitis [20,21]
Tratamiento del SNC:
La incidencia de afectación inicial a SNC varía de 5% a 30% dependiendo de
los criterios para su diagnóstico. Los factores asociados con leucemia en SNC
incluyen hiperleucocitosis (leucostasis), leucemia con componente monocítico (FAB
M4 ó M5) y corta edad. El control de la enfermedad en el SNC es de gran importancia
ya que se ha sugerido que el SNC es un santuario en donde las células leucémicas se
encuentran relativamente protegidas de los medicamentos antineoplásicos, con el
riesgo potencial de que las células leucémicas residuales en SNC pueden ser el origen
de las recaídas ya sea a SNC o sistémicas.
18

Para pacientes sin afectación de SNC, la profilaxis dirigida a SNC ha variado
desde quimioterapia intratecal ya sea sólo con citarabina o MTX, o ambos
medicamentos con hidrocortisona. [22]
Hay ensayos clínicos que han asociado el régimen de quimioterapia intratecal
triple con bajos porcentajes de recaída a SNC aun cuando la mayoría de los pacientes
no reciben radiación craneal. Por otra parte LAME y POG no aplican rutinariamente de
manera profiláctica quimioterapia intratecal o radiación en un gran número de sus
pacientes y observan un 3% a 7% de recaídas en SNC respectivamente.
Para pacientes con afectación de SNC al momento del diagnóstico, usualmente
se ha recomendado quimioterapia intratecal más radiación craneal. Un estudio de St
Jude demostró que la enfermedad en SNC no tiene efecto adverso en el pronóstico y
que estos pacientes pueden ser curados sin el uso de radioterapia craneal;
evidenciando esto que en el contexto de una terapia intensa con un mejor control
sistémico puede resultar en menos recaídas a SNC incluso en aquellos pacientes con
afectación al SNC al momento del diagnóstico; siendo esto aun mas importante
teniendo en cuenta que la radiación craneal incrementa la morbilidad y mortalidad a
largo plazo, incluyendo el riesgo de segundas neoplasias y secuelas neurológicas y
endócrinas.[23]
Un tratamiento aceptado para los pacientes con enfermedad inicial a SNC es la
administración de quimioterapia intratecal administrada de manera semanal hasta que
el LCR este libre de células leucémicas y luego administrada mensualmente hasta el
final de la terapia.
Las recaídas a SNC de manera aislada o asociada con otras recaídas ocurren
en 2% a 9% de todos los pacientes con LMA, constituyendo este evento cerca del 15%
del total de recaídas en esta enfermedad. Los factores de riesgo de recaída a SNC,
como la afectación inicial a SNC, son menos claros en AML que en ALL. Aunque
algunos estudios sugieren que esto es un factor adverso, un estudio de SJCRH -
confirmado posteriormente por otros grupos cooperativos- demostró la presencia de
enfermedad en SNC al momento del diagnóstico no afectó adversamente los
porcentajes de remisión o la duración de la remisión completa. [24] .

Terapia postremisión:
Para eliminar la enfermedad residual no aparente en la médula ósea en
pacientes con LMA en remisión completa han explorado varias estrategias que han
incluido ya sea terapias de consolidación intensa, altas dosis de quimioterapia,
transplante de células troncales hematopoyéticas - alogénico o autólogo-, o bajas
dosis de quimioterapia de mantenimiento [25].
Aunque no hay duda de la necesidad de una terapia post-remisión para la
curación de los pacientes con LMA; para la mayoría de éstos aun no están claramente
establecidas las dosis, frecuencia y número de ciclos de terapia de consolidación. Por
su parte en los pacientes pediátricos, los ciclos intensos de quimioterapia de
consolidación, a menudo con --pero no limitados a-- altas dosis de citarabina (HDAC)
prolongan la DFS y OS.
Probablemente solo con la excepción de APL, la necesidad de terapia de
mantenimiento en LMA parece controversial. Dos estudios aleatorizados, [26,27] con
o sin terapia de mantenimiento, demostraron -en el contexto de regímenes de terapia
intensa- la falta de beneficio de la terapia de mantenimiento con bajas dosis de
quimioterapia; e incluso hay estudios que sugieren una disminución de la sobrevida
global con esta terapia, como consecuencia del desarrollo de resistencia clínica y el
consecuente fallo de la terapia en aquellos pacientes que recaen.
Por otra parte hay estudios que sugieren que se puede omitir la terapia de
mantenimiento si se da un tratamiento suficientemente intenso en el período inmediato
post-remisión. Estos regímenes de quimioterapia intensa post-remisión se asocian con
una disminución de las recaídas y con una mejoría en la probabilidad de EFS y OS.
Estudios del POG han demostrado que citarabina usada en altas dosis como
intensificación temprana de la terapia de LMA tiene un impacto positivo en EFS y en
DFS. De igual manera un estudio de CCG demostró que las altas dosis de citarabina
(HDAC) usadas como terapia de intensificación post-remisión, eliminaban el beneficio
de una terapia prolongada de mantenimiento y mejoraban la sobrevida en pacientes
pediátricos con LMA. [28] El incremento de las dosis de citarabina se ha constituido en
el paradigma de la intensificación de la terapia en LMA , el impacto de las altas dosis
de citarabina (HDAC) ha sido demostrado por el estudio NOPHO-AML 93 en donde se
han obtenido mejores resultados después de cuatro bloques de intensificación con
HDAC utilizadas de manera escalada .
20

El uso de etopósido como estrategia de intensificación de la terapia en LMA, ya
sea de inducción o de post-remisión, ha contribuido a mejorar los resultados. [29] De
igual manera el estudio AML-BFM 93 evidenció que (HDAC) ymitoxantrona (HAM)
usada como terapia de intensificación mejora los resultados en los pacientes con LMA
siendo este beneficio principalmente para los pacientes de alto riesgo.
El beneficio de HDAC es mayor en pacientes con traslocacion (8;21) o inv (16) ;
resultados de ensayos clínicos de Cancer and Leukemia Group B (CALGB) indican
que los pacientes con estas anormalidades tienen un mejor pronóstico cuando son
tratados con HDAC ; particularmente en los pacientes con t(8;21) este beneficio es
mayor cuando son tratados con tres o cuatro cursos secuenciales de HDAC .[30]
En LMA la terapia para niños con síndrome de Down (SD) debe ser menos
intensa que para los niños no-SD. Se ha sugerido que la LMA en niños con SD (LMA-
SD) es una forma demográfica y biológicamente distinta de la LMA en otros niños. Se
reconoce que la leucemia megacarioblástica (FAB M7) es la forma mas común de
LMA en niños con SD, estimando que la incidencia de M7 es 400 a 600 veces mayor
en niños con SD que en niños normales. Parece ser que tanto la enfermedad es
diferente o el huésped es diferente (o ambos) que cuando se comparan con niños con
LMA sin SD. Por su parte los niños con LMA-SD responden particularmente bien a la
quimioterapia convencional por lo que pueden incluso ser tratados con menos
quimioterapia. [31]
Se reportan porcentajes de EFS a 5 años (75% - 80%) en niños con LMA-SD
sugiriendo que estos altos porcentajes se deben a un aumento en la sensibilidad de
las células en los niños con SD a medicamentos como citarabina, mitoxantrona y
etopósido basado en un efecto genético que involucra genes en el cromosoma 21, que
incrementa la sensibilidad de las células LMA-SD hacia estos medicamentos. Estudios
in vitro demuestran una mayor actividad citotoxica de citarabina hacia los blastos de
LMA-SD que hacia los de LMA no-SD. [32]
También hay mayor actividad citotoxica in vitro de citarabina en LMA-SD
cuando compara con células de leucemia linfoblástica aguda en niños con SD. Una
expresión clínica de esto parece ser los bajos porcentajes de recaída en LMA-SD, es
probable que ocurra una destrucción significativa de células leucémicas antes de que
se pueda desarrollar resistencia a la quimioterapia.

Aunque la trisomía 21 constitucional incrementa el riesgo de desarrollar
leucemia o síndrome mielodisplásico, y aunque en estos pacientes la LMA a menudo
es precedida de síndrome mielodisplasico, la trisomia 21 simultáneamente se
convierte en factor pronóstico favorable ya que la enfermedad es muy sensible a la
terapia convencional para LMA.
La mayoría de los niños con SD y LMA pueden ser curados de su leucemia
solamente con quimioterapia que debe ser menos intensa que la utilizada en los
pacientes con LMA no-SD. Estudios de CCG demostraron que la terapia de inducción
intensa y el transplante de células hematopoyéticas (autólogo o alogénico) en niños
con LMA-SD se asocian con una muy alta mortalidad sin mostrar beneficio en DFS;
por lo que no es necesario intensificar la terapia; aún mas, reduciendo la intensidad de
la terapia se puede reducir las muertes relacionadas al tratamiento manteniendo los
buenos resultados en EFS. [32,33,39]
Trasplante de células progenitoras hematopoyéticas (TCPH):

El TCPH es el tratamiento curativo con más éxito para la LMA; produce un
fuerte efecto “injerto contra leucemia” y puede curar incluso la LMA en recidiva. Su
beneficio potencial, sin embargo, se debe sopesar frente al riesgo de mortalidad
relacionada con el trasplante y a las secuelas tardías del trasplante. El TCPH se ha
convertido en una opción menos atractiva al mejorar los resultados de la quimioterapia
cada vez más intensiva y de la terapia de salvamento pos-recidiva. Además, aunque
se ha comunicado que el TCPH proporciona mejor supervivencia en los pacientes con
la primera remisión completa, los estudios realizados hasta ahora han usado donantes
hermanos HLA compatibles, de los que sólo dispone alrededor de uno de cada cuatro
pacientes. Aunque los grupos experimentados han comunicado resultados
comparables con otros donantes, todavía es demasiado pronto para determinar si su
uso más amplio conducirá a mayor mortalidad relacionada con el trasplante. El papel
del TCPH alogénico, en particular si se debe hacer durante la primera remisión
completa o reservarse para la segunda remisión, sigue siendo el aspecto más
controvertido en la LMA pediátrica. Los factores contribuyentes, en especial el grupo
de riesgo, pueden inclinar la balanza a favor del TCPH o de la quimioterapia intensa.
La mayoría de los grupos de investigadores están de acuerdo en que los niños con
LPA, LMA y síndrome de Down o LMA y t(8;21) o inv(16) no son candidatos para el
TCM en la primera remisión completa, pero las opiniones difieren acerca de los
pacientes en las categorías de riesgo estándar y riesgo alto.
22

La tendencia en Europa [41] es hacia la reducción del uso del TCPH en la
primera remisión completa, pero en EE.UU. [42] se apoya el TCPH en la primera
remisión completa. Ambas opiniones han sido revisadas recientemente [42].

En ausencia de ensayos controlados aleatorizados que comparen el TCM
alogénico con la quimioterapia intensa pos-remisión, los estudios con “aleatorización
biológica” o de tipo “donante frente a no donante” se aceptan como los métodos de
comparación menos sesgados, aunque incluso ellos están abiertos a críticas.

Muchos datos de ensayos empleados para apoyar los beneficios del TCPH y la
quimioterapia intensiva son antiguos y no reflejan las mejorías actuales de estos dos
tratamientos. Un metaanálisis [43] de estudios sobre pacientes con menos de 21 años
de edad publicados entre 1985 y 2000 que recomendaron el TCPH si se disponía de
un donante familiar histocompatible encontró que el TCPH de un donante hermano
emparejado reducía el riesgo de recidiva significativamente y mejoraba la SLE y la SG.
Los estudios MRC AML 10 (incluido en el metaanálisis) y AML12 combinados (el
riesgo de recidiva no varió entre los ensayos; P=0,3) demostraron una reducción
significativa del riesgo de recidiva, pero sin mejoría significativa de la SLE o la SG. El
MRC AML 10 es el representante típico de un número de ensayos en los que el TCPH
redujo significativamente el riesgo de recidiva, pero la mejoría resultante de la
supervivencia no fue estadísticamente significativa (el 68 frente al 59%; P=0,3). El
pequeño número de pacientes pediátricos incluidos en el estudio AML 10 dificulta su
interpretación significativa, pero, en la vigilancia a los 7años, los receptores de TCPH
(niños y adultos) con un donante adecuado mostraron una reducción del riesgo de
recidiva (el 36 frente al 52% sin un donante adecuado; P=0,0001)y una mejoría
significativa de la SLE(el 50 frente al 42% en los pacientes sin donante adecuado;
P=0,001), pero sin mejoría significativa de la SG (el 55 frente al 50%; P=0,1) [44]. La
reducción del riesgo de recidiva se observó en todos los grupos de riesgo y de edad,
pero el beneficio significativo de la SLE sólo se apreció en el grupo de riesgo
citogenético intermedio (el 50 frente al 39%; P=0,004). Los 86 niños que contaban con
un donante, 61 de los cuales (71%) fueron sometidos a TCM, no obtuvieron ventaja de
supervivencia, y los niños no sometidos a TCM fueron salvados con más facilidad
después de la recidiva.

La falta de beneficio hallada con el TCPH pediátrico en los ensayos del MRC,
refleja la experiencia del grupo BFM. Sin embargo, el ensayo 2891del CCG demostró
una ventaja de supervivencia significativa en los pacientes sometidos a TCPH
alogénico, comparado con el TCPH autólogo (el 60 frente al 53%; P=0,002) o con la
quimioterapia (el 60 frente al 48%; P=0,05) como tratamiento pos-remisión, aunque el
TCPH autólogo no proporcionó ventaja significativa sobre la quimioterapia intensa [45].
Elbeneficio fue más marcado en los pacientes que habían recibido quimioterapia de
inducción con esquemas intensos. Sin embargo, el análisis del CCG no fue una
verdadera comparación del tipo “intención de tratar”.
Aunque incluyó pacientes con o sin TCM, no incluyó todos los pacientes que
carecían de donante; por el contrario, incluyó sólo los pacientes que carecían de
donantes y que fueron asignados de modo aleatorio a TCM autólogo en lugar de a
quimioterapia [45], y la citogenética favorable estaba representada en exceso entre los
pacientes que tenían un donante (el 38 frente al 23%).
Los estudios MRC AML 10 (SG a los 5 años del 58%) y CCG 2891 (SG a los 5
años del 47%; un 49% para la rama intensiva) incorporaron pacientes durante
aproximadamente el mismo período de tiempo, aunque las poblaciones de sujetos
quizás no fuesen comparables. Es posible que los mejores resultados conseguidos
con la quimioterapia intensa puedan disminuir el papel del TCPH en la primera
remisión completa de la LMA, y que el TCPH sólo proporcione beneficio en
comparación con el tratamiento relativamente menos intensivo. Los estudios
aleatorizados analizados de acuerdo con la intención de tratar no han demostrado que
el TCPH autólogo proporcione una ventaja de supervivencia sobre la quimioterapia
intensiva, y un metaanálisis concluyó que los datos eran insuficientes para determinar
si el TCPH autólogo resultaba superior a la quimioterapia no mieloablativa [46,47].
La controversia continúa. En algunos centros, todos los pacientes que tienen
un donante hermano emparejado son sometidos a TCPH, mientras que en otros se
reserva el trasplante para los pacientes con riesgo alto, aunque el riesgo alto no se
define de forma consistente. En el MRC no se ha demostrado que el TCPH reduzca el
riesgo de recidiva ni incluso en los niños con riesgo alto [48]. A menos que se
demuestre que reduce el riesgo de recidiva, el trasplante quizás no proporcione
beneficio. El TCPH puede interpretar un papel en el tratamiento de la LMA pediátrica
en primera remisión completa, si el efecto injerto contra leucemia puede ser ampliado
mediante manipulación del injerto antes y después del trasplante, lo que podría incluir
el uso de donantes incompatibles para el receptor de inmunoglobulinas de células y
de infusiones de linfocitos del donante.
24

También es necesario mejorar la estratificación de los grupos de riesgo e
identificar mejor los niños que pueden beneficiarse con el TCPH. Ese objetivo se
puede conseguir mediante una mejor identificación de los indicadores pronósticos y
monitorización de la enfermedad residual mínima (ERM).

En nuestro país necesitamos protocolos de tratamiento que mejoren la
supervivencia de estos pacientes reduciendo los efectos tóxicos relacionados a la
quimioterapia, sin embargo la mayor parte de la información con la que contamos en la
literatura proviene de otras poblaciones diferentes a la nuestra.
El organismo del Seguro Popular y el Hospital Infantil de México (HIMFG),
utilizan protocolos de tratamiento para pacientes con LMA derivados del protocolo
NOPHO, por lo que es necesario conocer los resultados en salud derivados de la
aplicación de estos protocolos internacionales.
Este protocolo pretende evaluar la supervivencia y morbilidad de pacientes
pediátricos con Leucemia Mieloide Aguda tratados con el esquema NOPHO
modificado en el Hospital Infantil de México Federico Gómez del año 2007 al 2012.
Se evaluaran características epidemiológicas y sociodemográficas; así también la
supervivencia global y supervivencia libre de evento obteniendo estadística descriptiva
e inferencial con curvas de supervivencia de Kaplan-Meier.

PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA:

Se desconoce la supervivencia global así como la supervivencia libre de evento
de pacientes pediátricos del Hospital Infantil de México Federico Gómez con el
diagnóstico de Leucemia Mieloide Aguda (excepto M3), tratados con protocolos de
tratamiento derivados del esquema NOPHO desde junio 2007 a mayo 2012.

JUSTIFICACIÓN:

En nuestro país necesitamos protocolos de tratamiento que mejoren la
supervivencia de los pacientes pediátricos con el diagnóstico de Leucemia Mieloide
Aguda (excepto M3), reduciendo los efectos tóxicos relacionados a la quimioterapia.
La información con la que se cuenta proviene de otras poblaciones diferentes a la
nuestra, lo que podría representar resultados y conclusiones no similares.
.
El Hospital Infantil de México (HIMFG), utiliza protocolos de tratamiento para
pacientes con LMA derivados del protocolo NOPHO, por lo que es necesario conocer
los resultados en salud derivados de la aplicación de estos protocolos internacionales.

OBJETIVOS:

 General:
Mejorar la sobrevida libre de enfermedad a 5 años con al menos
50% en los pacientes menores de 18 años con leucemia mieloide aguda no-
promileocítica, tratados con el régimen NOPHO-AML 93 Modificado para
pacientes mexicanos
 Específicos:
 Evaluar la respuesta completa, la sobrevida libre de enfermedad y la
sobrevida global en los pacientes pediátricos con leucemia mieloide aguda
no-promielocítica, tratados con el régimen NOPHO-AML 93 modificado para
pacientes mexicanos.
 Determinar la toxicidad de este régimen.
 Determinar las causas de mortalidad.

MATERIAL Y METODOS:

 Tipo de estudio: Retrospectivo, transversal. Epidemiológico de base
hospitalaria.
 Se analizaron los registros hospitalarios de todos los pacientes
pediátricos con leucemia mieloide aguda no M3 del periodo comprendido entre
julio del 2007 a mayo del 2012 en el Hospital Infantil de México Federico
Gómez.
 Todos los pacientes del estudio recibieron el protocolo NOPHO
modificado.
 Se consideraron variables socio-demográficas y de respuesta clínica.

 Obtuvimos estadística descriptiva e inferencial con medias, medianas,
modas, desviaciones estándar y rangos, se calculó la supervivencia global y la
supervivencia libre de evento (recaída) estimada a 5 años por medio de
análisis de supervivencia y curvas de Kaplan-Meier.

CRITERIOS DE ELEGIBILIDAD:
 Criterios de inclusión:
 Pacientes menores de 18 años de edad con LMA no-
promielocítica tratados con esquema NOPHO modificado en el Hospital
Infantil de México Federico Gómez en el periodo de julio 2007 a mayo al
2012.
 Firma de consentimiento bajo información del padre o cuidador
 Criterios de no inclusión:
 Pacientes con leucemia promielocítica (FAB M3).
 Pacientes no tratados con el protocolo NOPHO modificado.
 Pacientes con segundas neoplasias
 Pacientes previamente tratados con otros esquemas de
quimioterapia

CRITERIOS DIAGNOSTICOS Y DEFINICIONES:

Definiremos como leucemia mieloide aguda (LMA) a la proliferación maligna
de blastos con diferenciación mieloide. Para ello el examen microscópico de la
morfología de los elementos de la médula ósea se hará utilizando la coloración de
Wright o Wright-Giemsa. La tinción de mieloperoxidasa será para definición
histoquímica del linaje celular. Se hará clasificación morfológica de acuerdo a los
criterios FAB.
Médula ósea con la presencia de células blásticas en 20% o más, determinado
como porcentaje de todas las células nucleadas medulares, y con la confirmación de
diferenciación mieloide de dichos blastos: ≥3% mieloperoxidasa, ó >20% positividad
de esterasas no específicas con patrón monocítico.
Evidencia extramedular de blastos leucémicos proliferantes en tejidos blandos
con confirmación histológica de diferenciación mieloide (cloromas).
Leucemia en Sistema Nervioso Central (SNC) será definida como la presencia de
cinco o más leucocitos en líquido cefalorraquídeo y la identificación de blastos en el
citocentrifugado. También se definirácomo leucemia en SNC la presencia de
afectación clínica de nervios craneales, o signos de enfermedad meníngea o la
presencia de una masa no-hemorrágica en SNC (por TAC o RM).

Leucemia Mieloide Aguda:
Médula ósea con presencia de células blasticas en 20% o más, determinado
como porcentaje de todas las células nucleadas medulares, y con la confirmación de
diferenciación mieloide de dichos blastos: ≥ 3% mieloperoxidasa.
Enfermedad extramedular:
 Enfermedad en SNC: Presencia de glóbulos blancos >5/Чl en LCR, con
la presencia de blastos en el citocentrifugado, ó independiente de los hallazgos
en LCR, la presencia de manifestaciones clínicas como, afectación de nervios
craneales o signos de enfermedad meníngea, o presencia de una masa no-
hemorrágica en SNC (TAC o RM).
 Sarcoma granulocítico: infiltración extramedular de blastos leucémicos
proliferantes en tejidos blandos con confirmación histológica de diferenciación
mieloide (cloromas).
28

Remisión Completa (RC):
Estado clínico caracterizado por:
 Presencia de menos de 5% de blastos en una médula ósea normocelular, y en
sangre periférica por lo menos 1,000/mm3 neutrófilos, 50,000/ mm3. plaquetas -no
transfundidas-; y hemoglobina ≥ 10 g/dl.
 LCR negativo (<5 globulos blancos/Чl y sin la evidencia de blastos).
 Ninguna evidencia de enfermedad extramedular.
Fallo de inducción:
Pacientes que después de haber completado los III bloques de terapia de
inducción han sobrevivido y no han alcanzado la RC (presencia de >20% blastos en
médula ósea o LCR positivo para enfermedad).
Muerte temprana:
Todas las muertes que ocurran en los primeros 42 días (6 semanas) después
de haber iniciado el tratamiento.
Recaída:
Re-aparecimiento de la enfermedad después de haber alcanzado la remisión
completa.
Recaída Medular:
Si se demuestra la presencia de ≥ 5% blastos en un aspirado de médula ósea,
después de haber documentado una remisión completa.
Recaída a SNC:
Si en LCR se demuestra la presencia de glóbulos blancos ≥ 5/ Чl y con la
presencia de blastos en el citocentrifugado.

Será recaída combinada cuando ocurra recaída extramedular asociada a la recaída de
la médula ósea.

Esquema de tratamiento:
Todas las dosis de quimioterapia serán calculadas en base a la superficie
corporal.
1.- Inducción(ATEDox):
Todos los pacientes incluidos en este protocolo recibieron quimioterapia tan
pronto como se consiguió estabilización metabólica y/o hematológica y/o coagulación,
sin retrasar el inicio de la inducción por más de 72 horas. Dado que en nuestro país no
contamos con tioguanina, se sustituyó por otro medicamento del mismo grupo, la 6
mercaptopurina.
AraC 200mgm2día en infusión contínua días 1-4
6-Mercaptopurina 75mgm2día en días 1-4
Etopósido 100mgm2día en infusión contínua día 1-4
Doxorrubicina 75mgm2 en infusión de 8 horas día 5
Quimioterapia intratecal con tres medicamentos día 1de la inducción. En los casos de
hiperleucocitosis (GB>200,000/mm3.) y blastos en la sangre periférica se difirió la
primera punción lumbar (PL) hasta que hubo reducción en los blastos periféricos hasta
<100,000/mm3.
30

1.2.- Inducción (ATEDox):
Todos los pacientes que en la médula ósea del día 16 después de iniciada la
primera inducción tuvieran MENOS de 5% blastos de LMA, recibieron una segunda
inducción igual a la primera. Esta segunda inducción inicio hasta que hubo evidencia
de recuperación hematológica -glóbulos blancos >1,500 x mm3, neutrófilos absolutos >
1,000 x mm3 y plaquetas > 80,000 x mm3.
AraC 200mgm2día en infusión contínua días 1-4
6-Mercaptopurina 75mgm2día en días 1-4
Etopósido 100mgm2día en infusión contínua día 1-4
Doxorrubicina 75mgm2 en infusión de 8 horas día 5
Quimioterapia intratecal con tres medicamentos día 1.
1.3.-Segunda inducción (AM):
Todos los pacientes que en la médula ósea del día 16 después de iniciada la
primera inducción tuvieron ≥ 5% blastos, recibieron una segunda inducción que inició
lo más pronto posible después haber hecho la médula ósea -siempre que no hubiera
una condición de infección que amenacará la vida del paciente- sin importar la cuenta
de glóbulos blancos, neutrófilos absolutos y/o plaquetas.
AraC 100mgm2día en infusión continua día 1-5
Mitoxantrona 10mgm2día en infusión de 30 minutos días 1 a 3
Quimioterapia intratecal día 1
1.4.- Tercera inducción (HA2E):
Todos los pacientes que persistieron con blastos en la médula ósea del día 14
después de iniciada la segunda inducción AM recibieron una tercera inducción que
inició lo más pronto posible -siempre que no haya una condición de infección que
amenacara la vida del paciente- sin importar la cuenta de glóbulos blancos, neutrófilos
absolutos y/o plaquetas.
HdA2E:
AraC 2grm2 en infusión de 2 horas cada 12 hoas días 1 a 3
Etopósido 100mgm2 día en infusión de 1 hora días 2 a 5
Quimioterapia intratecal Día 1
31

2.- Consolidación:
Cada bloque de quimioterapia de consolidación se difirió si hubo plaquetas < 80,000 x
mm3 , leucocitos < 1,500/mm3 y neutrófilos absolutos <1,000 x mm3

 Primera consolidación (HA1M)
Todos los pacientes:
HA1M:
AraC 1grm2 en infusión de 2 horas cada 12 horas en días 1 a 3
Mitoxantrona 10mgm2 en infusión de 30 minutos en días 3-5
Quimioterapia intratecal día 1

 Segunda consolidación (HdA2E):
AraC 2grm2 en infusión de 2 horas cada 12 horas días 1 a 3
Etopósido 100mgm2 día en infusión de 1 hora días 2 a 5
Quimioterapia intratecal Día 1

 Tercera consolidación (HA3 )
Todos los pacientes:
HA3:
Ara C 3grm3 en infusión de 2 horas cada 12 horas en días 1-3
Quimioterapia intratecal día 1

 Cuarta consolidación ( HA2E)
Pacientes con pobre respuesta a la primera inducción:
Ara-C 2g/m2/dosis IV. infusión de 2 horas cada 12 horas, los días 1-3 .
Etoposido 100 mg/m2/día, IV. infusión de 1 hora, los días 2-5.
Intratecal en dosis de acuerdo a la edad, en el día 1

3.- Terapia dirigida al SNC:

 Profilaxis: Se administro una terapia intratecal triple con cada bloque de
quimioterapia (6 en total)
 Terapéutica: Para pacientes con infiltración inicial al SNC (LCR positivo
o manifestaciones clínicas o imagen RM-TAC) se administro quimioterapia
intratecal triple cada semana (por no menos de 4 dosis) hasta que los blastos
desaparecieron del LCR administrando 2 dosis más después de obtener LCR
negativo
 Dosis:
Se dará quimioterapia intratecal triple, con dosis de acuerdo a la edad del niño
y no en base a su superficie corporal. Se diluirá en solución salina 0.9%

Edad MTX Dexametasona Ara-C

- 1 año 6 mg. 0.6 mg. 20 mg.
1 - 3 años 8 mg. 0.8 mg. 25 mg.
+3 años 12 mg. 1 mg. 40 mg.

 Radioterapia craneal:
En el presente protocolo no se contempló el uso de radioterapia craneal
profiláctica ni terapéutica.
Estudios: En la evaluación inicial:
Aspirado de médula ósea, biometría hemática con cuenta de plaquetas, estudios de
coagulación, química sanguínea: nitrógeno uréico, creatinina, ácido úrico, bilirrubinas,
transaminasas, proteínas séricas, deshidrogenasa láctica, electrolitos séricos; punción
lumbar, evaluación cardiaca con Rx de tórax, EKG, ecocardiograma; examen de orina
En todos los casos se envio inmunofenotipo y determinación de alteraciones
citogenéticas al laboratorio central de este Hospital.

Estudios: Durante el tratamiento:
Aspirado de médula ósea:
 en el día 16 después de la quimioterapia de inducción
 en el grupo de pacientes con buena respuesta después de la segunda
inducción, cuando haya recuperación hematológica.
 después de segunda y tercera inducción en los pacientes con pobre
respuesta a la inducción.
 al final de la terapia post-remisión.
Biometría hemática 1 vez por semana durante la primera y segunda inducción(y
tercera inducción si ésta ocurre).
Biometría hemática antes y al final de cada bloque de consolidación.
Química sanguínea, transaminasas, bilirrubinas y proteínas séricas; antes de iniciar
cada bloque de quimioterapia
Evaluación cardíaca cada dos meses durante el tratamiento (principalmente en niños
con Síndrome de Down y cardiopatía), luego cada seis meses durante un año
Estudios: Al final del tratamiento:
Biometría hemática completa cada mes por 12 meses. Después cada tres meses por
un año; luego cada 6 meses hasta completar 5 años desde el momento del
diagnóstico.
Aspirado de médula ósea al final del tratamiento.
Punción lumbar para análisis de líquido cefalorraquídeo al final del tratamiento.
Evaluación cardiaca al menos una vez al año hasta completar 5 años.

Modificaciones del tratamiento:
Se hicieron reducciones en las dosis de los medicamentos en pacientes con Síndrome
de Down al 75% de la dosis total..
En los casos de hiperleucocitosis (GB>200,000/mm3): Diferimos la primera punción
lumbar (diagnóstica), debido al riesgo de leucostasis, hasta que haya reducción de los
GB, preferiblemente hasta <100,000/mm3.
Diferimos el inicio del segundo y del tercer bloque de inducción y de cada uno de los
bloque de post-remisión cuando:
 Se presento toxicidad grado 3 ó 4 en cualquier órgano, según la
escala de toxicidad de la OMS.
 Cuentas de plaquetas menores de 80,000/mm3, cuando los neutrófilos
sean menores de 1,000/mm3.

En el caso de plaquetas y neutrófilos bajos, se repitió en una semana la biometría
hemática; si los valores antes mencionados hacen diferir la terapia por más de dos
semanas, entonces se realizo examen de médula ósea con aspirado y biopsia.

Criterios para evaluar la respuesta:
Se realizó aspirado de médula ósea en el día 16 de la inducción, y de encontrarse
hipocelular se difirió al día 21.
M1: médula ósea hipo o normocelular, con blastos < 5%; y con los resultados de la
biometría hemática que puedan indicar recuparación de la función medular: neutrófilos
más de 1,000/mm3 y plaquetas más de 50,000/mm3.
M2: 5 a 19% blastos en médula ósea.
M3: médula ósea con blastos ≥ 20%, determinado como porcentaje de las células
nucleadas medulares.
La respuesta en el SNC es cuando ocurra negativización de LCR en los casos
inicialmente positivos. Se realizó aspirado de médula ósea si por más de dos semanas
persisten las plaquetas <100,000 mm3 ó los neutrófilos absolutos < 1,000 mm3.
También cuando, a discreción del investigador, se sospecho recaída medular o
extramedular como en el caso de la persistencia o recurrencia de blastos en sangre
periférica, signos de recurrencia de enfermedad en SNC o recurrencia de cloroma.
35

Criterios para considerar a un paciente fuera del protocolo de tratamiento:
a. No remisión después de haber recibido el III bloque de inducción (HA2E).
b. Recaída a cualquier sitio.
c. Abandono del tratamiento.
d. Toxicidad que impida continuar el tratamiento

Dificultades y limitaciones del estudio:

La principal limitación de este estudio es que durante el desarrollo y evaluación
de este protocolo no se han realizado TCPH, dado que no se contaba con la
infraestructura necesaria, actualmente nuestra Institución ya cuenta con el servicio de
TCPH y está iniciando las experiencias en TCPH con pacientes en protocolo de
trasplante.
Otra limitación en este estudio es la falta de resultados concluyentes en los estudios
de cariotipo, ya que este recurso no está siempre disponible en nuestra Institución.
Pese a estas limitaciones el presente estudio protocoliza de una manera ordenada y
sistemática a los pacientes con LMA, logrando una supervivencia global adecuada a
este padecimiento.

RESULTADOS:

Tabla 1.Características generales de los 46 pacientes del estudio

Característica N

Edad en años (Media e intervalo) 6.3 (0.3-16.7)
Sexo (M/F) 24/22 (52.1%/ 47.8%)
Nivel socioeconómico
1
2
3
4

14(30%)
23 (50.0%)
7 (15.2%)
2 (4.3%)
Pacientes con Síndrome de Down
Sin Sx.Down
Con Sx. Down

38(82.6%)
8 (17.4%)
Lugar de origen
Chiapas
Distrito Federal
Estado de México
Guerrero
Oaxaca
Veracruz

1(2.2%)
11 (23.9%)
27 (58.7%)
1 (2.2%)
3 (6.5%)
3 (6.5%)
Clasificación de acuerdo a la FAB
LMA M1
LMA M2
LMA M4
LMA M5
LMA M6
LMA M7
Infiltración primaria a SNC
Sin infiltración
Con infiltración

9(19.6%)
16(34.8%)
8 (17.4%)
2 (4.3%)
6 (13%)
5 (10.9%)

41 (89.1%)
5 (10.8%)
Enfermedad Extramedular
Con enfermedad extramedular
Sin enfermedad extramedular

6(13%)
40(87%)
Reducción al 75% (Por edad o sx Down)
Sin reducción
Con reducción

33 (71.7%)
13 (28.3%)
Pacientes que remitieron al primer ciclo de
quimioterapia
Si remitieron
No remitieron

31 (67.4%)
8 (17.4%)
Recaídas 10 (21.7%)
Muertos 20 (43.5%)
Muertes tempranas 6 (13%)

De los 46 pacientes que se incluyeron en este estudio, se registró una media
de edad de 6.3 años con un rango que osciló desde los 3 meses hasta los 16 años
con 7 meses.
37

Dentro de la población estudiada, se encontraron 24 (52.1%) niños y 22
(47.8%) niñas; de los cuales la mayoría se incluían en los niveles socioeconómicos 1
con 14 (30.4%) pacientes y 2 con 23 (50%) pacientes. Del total de los pacientes, el
Estado de México aporto el más alto porcentaje con 27 (58.7%) pacientes, seguido del
D.F. con 11 (23.9%) pacientes.
Se incluyeron 8 (17.4%) pacientes con síndrome de Down, en los cuales, de acuerdo
al protocolo de estudio se redujo la dosis de quimioterapia al 75%.
En cuanto a la morfología de la FAB se registraron 9 (19.6%) pacientes con
LMA M1, 16 (34.8%) pacientes con LMA M2, 8 (17.4%) pacientes LMA M4, 2 (4.3%)
pacientes con LMA M5, 6 (13%) pacientes con LMA M6 y 5 (10.9%) pacientes con LMA
M7. Así también con afección al sistema nervioso central se registraron a 5 (10.9%)
pacientes y con enfermedad extramedular a 6 (13%) pacientes.
Se revisó también la respuesta al tratamiento identificando remisión de la
enfermedad con el primer ciclo de quimioterapia en 31 (67,4%) pacientes y no
remisión en 8 (17.4%) pacientes. Asimismo se reportan 10 (21.7%) pacientes con
recaída a médula ósea y 20 (43.5%) pacientes finados de los cuales 6 (13%) se
catalogaron como muerte temprana.
La media de la cuenta de leucocitos fue de 53 320 mm3 con un rango de 700-
235000mm3. En cuatro casos se registró infiltración a sistema nervioso central.
Observamos 5 pacientes con enfermedad extramedular caracterizada por leucemia
cutis o cloromas retro-oculares.
Todos los pacientes iniciaron tratamiento con ATEDOX (citarabina, 6
mercaptopurina en lugar de tioguanina, etopósido y doxorrubicina) y posteriormente se
estratificaron de acuerdo a respuesta como lo indica el protocolo. En siete pacientes
(15.2%) no se obtuvo la remisión al primer ciclo pero solo en dos casos hubo
persistencia de la enfermedad después del segundo ciclo.
La supervivencia libre de recaída de estos pacientes fue de 78.3% dado que de
los 46 pacientes que entraron al estudio 10 pacientes han presentado recaída hasta el
momento. Se registraron 20 fallecimientos, obteniendo una supervivencia global de
56.5% a 5 años de seguimiento máximo. El mayor porcentaje de muerte se registró
después de los 10 meses de seguimiento, es decir la muerte se asoció a los pacientes
que recayeron.
Las principales causas de muerte fueron en primer lugar infecciones y en segundo
lugar las hemorragias.
38

Figura 1. Media de hemoglobina (Hb) al diagnóstico de acuerdo a la FAB

ANOVA p= (0.96)
Se muestra la estratificación de los niveles de hemoglobina de los pacientes al
diagnóstico de acuerdo a la clasificación de la FAB, en la que observamos en un
análisis de varianzas que no se encuentran diferencias estadísticamentesignificativas
entre las medias de hemoglobina de cada grupo.

Figura 2. Media de leucocitos al diagnóstico de acuerdo a la FAB

ANOVA p= 0.484

Al estratificar los niveles de leucocitos de los pacientes con leucemia mieloide
aguda al diagnóstico de acuerdo a la clasificación de la FAB, se observó en un análisis
de varianzas que no se encuentran diferencias estadísticamente significativas entre las
medias de leucocitos de cada grupo.
39

Figura 3. Media de plaquetas de acuerdo a la FAB

ANOVA p= 0.598

Así mismo al estratificar los niveles de hemoglobina de los pacientes al
diagnóstico de acuerdo a la clasificación de la FAB, encontramos en un análisis de
varianzas que no se presentaron diferencias estadísticamente significativas entre las
medias de plaquetas de cada grupo.

Figura 4. Curva de Kaplan Meier de supervivencia global

Método de Kaplan Meier para la supervivencia global (SG). Se observa que con
seguimiento máximo a 5 años la SG de la muestra de los pacientes fue de 56.5%.
40

Figura 5. Curva de Kaplan Meier de supervivencia global estratificando por morfología
de la FAB.

Método de Kaplan Meier para la supervivencia global (SG). Se observa con
seguimiento a 5 años que la SG de la muestra de pacientes con LMA M1 con 9
(19.6%) pacientes fue de 88.9%; LMA M2 con 16 (34.8%) pacientes fue de 56.2%;
LMA M4 con 8 (17.4%) pacientes fue de 75%; LMA M5 con 2 (4.3%) pacientes fue de
0%; LMA M6 con 6 (13%) pacientes fue de 33% y finalmente LMA M7 con 5 (10.9%)
pacientes fue de 20%.

Figura 6. Curva de Kaplan Meier de supervivencia global estratificando de acuerdo a la
respuesta al primer ciclo de quimioterapia

Método de Kaplan Meier para la supervivencia global (SG). Se observa que con
seguimiento máximo a 5 años la SG de la muestra de los pacientes en quienes remitió
la enfermedad después del primer ciclo de quimioterapia fue de 77%. Mientras de los
pacientes que no remitieron fue de 25% a 30 semanas.
Figura 7 Curva de Kaplan Meier de supervivencia global estratificando de acuerdo si
el paciente tiene o no síndrome de Down

Método de Kaplan Meier para la supervivencia global (SG). Se observa que con
seguimiento máximo a 5 años la SG de la muestra de los pacientes con síndrome de
Down fue de 62.5% con respecto a los que no tiene síndrome de Down que fue de
55.3%.
42

Conclusiones:

Las leucemias agudas actualmente representan el tipo de cáncer más frecuente
en la edad pediátrica y de ellos la LMA es la responsable de generar tasas de
mortalidad elevadas comparada con otros tipos de cáncer pediátrico.
La evolución de los niños con LMA ha mejorado de forma continua durante las últimas
décadas según lo referido en la literatura, pero aproximadamente la mitad de los
pacientes pediátricos fallecen todavía a consecuencia de la enfermedad o de las
complicaciones del tratamiento.

En el presente estudio se incluyeron un total de 46 pacientes con un promedio
de edad de 6.3 años prácticamente sin predominio de género; en esta población
estudiada predomino el nivel socioeconómico 1 y 2 que son los niveles más bajos y
que corresponden a la mayoría de la población perteneciente al programa del seguro
popular.
Dado que es un hospital de referencia nacional se reportan pacientes de varios
estados del país sin embargo predominan los procedentes del Estado de México con
58.7% del total de pacientes, dato sobresaliente que justifica estudios epidemiológicos
en dicha población, que pudieran arrojar factores de riesgo específicos.

Por otro lado de acuerdo a la clasificación de la FAB en nuestro estudio
predomino la LMA M2 en 16 (34.8%) casos seguido de la LMA M1 en 9 (19.6%)
casos; muy similar a lo reportado en la literatura donde se especifica 30% para LMA
M2 y 20% para LMA M1. Así mismo se reporta 10.8% de los casos con infiltración
primaria a sistema nervioso central sin predominio por algún grupo de la FAB; LMA M2
con 1 pacientes, LMA M4 con 2 pacientes, LMA M5 con 1 paciente y LMA M7 con 1
paciente; a diferencia de lo reportado donde se refiere hasta 20% de infiltración al
sistema nervioso central al diagnóstico y además de predominio en LMA M4 y M5.
De la población estudiada en 13 (28.3%) pacientes se redujo la dosis al 75% ya
sea por peso menor a 10 kg o presencia de síndrome de Down; ya que se ha
corroborado en estudios previos que con este cambio se disminuye toxicidad a este
grupo de pacientes sin impacto sobre la respuesta al tratamiento. En la población de
pacientes con síndrome de Down 8 (17.4%) a diferencia de la literatura donde
predomina la LMA M7 en el presente estudio no hubo predominio hacia algún grupo de
la FAB reportándose lo LMA M1 con 2 pacientes, LMA M4 con 1 paciente, LMA M5 con
1 paciente, LMA M6 con 2 pacientes, LMA M7 con 2 pacientes.
43

En cuanto a la evaluación de la respuesta al esquema de quimioterapia
propuesto en este estudio, se analizaron los resultados posteriores al primer ciclo
reportándose remisión en 33 (67.4%) pacientes, no remisión en 8 (17.4%) pacientes y
7 (15.2%) pacientes en quienes no se realizo dicha valoración por muerte o por
contraindicación en ese momento para la realización del procedimiento (aspirado de
médula ósea) por sus condiciones clínicas.
Comparado con la literatura se reportan diferentes esquemas de tratamiento con
su respectivo porcentaje de remisión después del primer ciclo; MRC con 92%, NOPHO
93 con 91%, BFM con 82%, CCG con 79% y también se refieren instituciones
mexicanas con reporte del 50%; por lo que consideramos que se trata de una
respuesta inicial aceptable en nuestra población.

Así también se reporta presencia de recaída a médula ósea en 10 (21.7%)
pacientes hasta el corte; comparado con otros esquemas de tratamiento con
referencia hasta de 30 a 40% de recaída; murieron 20 (43.5%) pacientes dentro de las
cuales 6 (13%) se catalogaron como muerte temprana; y dentro de las principales
causas de esta se encontró infecciones y hemorragías.

No se encontraron diferencias estadisticamente significativas para las medias de
hemoglobina, leucocitos y plaquetas dentro de los diferentes grupos de la FAB.
La supervivencia global con seguimiento máximo a 5 años en esta muestra de
pacientes fue de 56.5% comparada con otros grupos importantes que reportan BFM 87
de 43%, BFM 93 de 50%, MRC de 49%, NOPHO 93 de 69%, CCG de 39% y otras
institucoines mexicanas del 18 a 30%; por todo esto consideramos una respuesta muy
aceptable y que respalda la utilización de este esquema de tratamiento como primera
línea de tratamiento en nuestros pacientes con diagnostico de LMA.

Valorando la supervivencia global con seguimiento máximo a 5 años por grupo
de la FAB en encontraron resultados muy variados; con el porcentaje más alto se
reporta al M1 88.9% y la M2 con 56.2%; asimismo el más bajo fue la M5 con 0% de
supervivencia; por lo que es de suma importancia una adecuada clasificación inicial de
los pacientes ya que implica un factor pronostico importante en la respuesta al
tratamiento valorado en este protocolo.

Otro punto sobresaliente fue la valoración de respuesta al tratamiento y que
consideramos dados los resultados de este estudio como factor pronostico para la
supervivencia global fue la remisión posterior al primer ciclo de quimioterapia; dado
que se observó que los pacientes con remisión de la enfermedad después del primer
ciclo de tratamiento la supervivencia global con seguimiento máximo a 5 años fue de
77% comparada con la población de pacientes que no remitió que fue de 25% de
supervivencia a 30 semanas.

Finalmente la supervivencia global con seguimiento máximo a 5 años teniendo
en cuenta la variable de la presencia o ausencia de síndrome de Down; encontramos
una mejor supervivencia en los primeroscon 62.5% comparada con los pacientes que
no tiene síndrome de Down que fue de 55.3%; similar aunque discretamente por
debajo de lo reportado en la literatura.

Los resultados en salud obtenidos hasta el momento muestran que a 5 años de
seguimiento podemos obtener tasas de supervivencia global aceptables en el
tratamiento de pacientes pediátricos con LMA. El protocolo NOPHO modificado ofrece
ventajas como ciclos intensos y cortos de administración de quimioterapia, menor
dosis de antraciclicos comparados con otros protocolos y la posibilidad de estratificar a
los pacientes de acuerdo a la respuesta al primer ciclo, lo que permite no sobre tratar
ni sub tratar a los pacientes pediátricos con LMA. La respuesta obtenida en nuestra
población es buena comparada con los grandes grupos antes mencionado y cabe la
pena mencionar que actualmente ya esta implementado el programa de trasplante de
células progenitoras hematopoyéticas que por supuesto tendrá impacto en la
supervivencia de nuestros pacientes.
Sin embargo, los nuevos avances en tratamiento de esta enfermedad
necesitarán un mejor conocimiento de la biología de la LMA, mejor estratificación del
riesgo y mejores terapias en función del riesgo, mejor tratamiento de la enfermedad de
alto riesgo y desarrollo de fármacos dirigidos a dianas moleculares o de mejores
terapias celulares. Los tratamientos dirigidos pueden causar menos toxicidad, pero
quizás solo sean clínicamente aplicables a subgrupos moleculares bien definidos.
La evaluación en el momento oportuno de estas terapias necesitará nuevos diseños
clínicos con nuevos modelos estadísticos que permitan poner a prueba nuevas
estrategias terapéuticas en subgrupos cada vez menores de pacientes. Además, los
futuros ensayos clínicos necesitarán colaboración internacional entre los grupos de
oncología pediátrica.
45

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