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UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA DE MÉXICO FACULTAD DE MEDICINA DIVISIÓN DE ESTUDIOS DE POSGRADO E INVESTIGACIÓN INSTITUTO NACIONAL DE CANCEROLOGÍA CURSO DE ESPECIALIDAD EN RADIO‐ONCOLOGÍA “RADIOTERAPIA ADYUVANTE Y RESULTADOS DE SUPERVIVENCIA EN PACIENTES CON CARCINOMA DE ENDOMETRIO: ANÁLISIS DE 412 MUJERES TRATADAS EN EL INSTITUTO NACIONAL DE CANCEROLOGÍA” TESIS PARA OBTENER EL TÍTULO DE: ESPECIALISTA EN RADIO‐ONCOLOGÍA PRESENTA: DRA. CHRISTIAN HAYDEÉ FLORES BALCÁZAR DIRECTOR: DRA. GUADALUPE ELIZABETH TREJO DURÁN ASESOR EN METODOLOGÍA Y ESTADÍSTICA: DR. ALFREDO DE JESÚS CELIS DE LA ROSA MÉXICO DF 2010 UNAM – Dirección General de Bibliotecas Tesis Digitales Restricciones de uso DERECHOS RESERVADOS © PROHIBIDA SU REPRODUCCIÓN TOTAL O PARCIAL Todo el material contenido en esta tesis esta protegido por la Ley Federal del Derecho de Autor (LFDA) de los Estados Unidos Mexicanos (México). El uso de imágenes, fragmentos de videos, y demás material que sea objeto de protección de los derechos de autor, será exclusivamente para fines educativos e informativos y deberá citar la fuente donde la obtuvo mencionando el autor o autores. Cualquier uso distinto como el lucro, reproducción, edición o modificación, será perseguido y sancionado por el respectivo titular de los Derechos de Autor. Radioterapia Adyuvante y Resultados de Supervivencia en Pacientes con Carcinoma de Endometrio: Análisis de 412 mujeres tratadas en el Instituto Nacional de Cancerología 2 | P á g i n a ____________________________________________________ DIRECTOR: DRA. GUADALUPE ELIZABETH TREJO DURÁN MÉDICO ADSCRITO INSTITUTO NACIONAL DE CANCEROLOGÍA SECRETARIA: DRA. SYLVIA VERÓNICA VILLAVICENCIO VALENCIA COORDINADORA DE ENSEÑANZA INSTITUTO NACIONAL DE CANCEROLOGÍA AUTOR: DRA. CHRISTIAN HAYDEÉ FLORES BALCÁZAR MEDICO RESISDENTE DE TERCER GARDO INSTITUTO NACIONAL DE CANCEROLOGÍA Radioterapia Adyuvante y Resultados de Supervivencia en Pacientes con Carcinoma de Endometrio: Análisis de 412 mujeres tratadas en el Instituto Nacional de Cancerología 3 | P á g i n a AGRADECIMIENTOS A Dios, porque cuanto soy, cuanto puedo y todos mis logros son por obra suya… A mis padres y hermanos, porque sin importar la hora o el momento siempre han estado allí para apoyarme y son mi motivo de vivir… A mis amigos, porque sin ellos estos tres años hubieran sido todavía más difíciles… A mi pareja, por todos estos años de apoyo incondicional, aunque ya no estés aquí… A mis maestros, porque no tengo como agradecerles su confianza, su paciencia, sus enseñanzas y su cariño… Radioterapia Adyuvante y Resultados de Supervivencia en Pacientes con Carcinoma de Endometrio: Análisis de 412 mujeres tratadas en el Instituto Nacional de Cancerología 4 | P á g i n a DEDICATORIAS A Mamá, Papá, René, Tania y Karla, a mi nueva hermana Jessy y mi futura sobrina. Todo lo que siento por ustedes se resume en dos palabras: LOS AMO. Al Dr. Alfredo de Jesús Celis de la Rosa por su ejemplo como investigador y profesionista durante mis primeros años de la carrera, por su disposición y apoyo para la realización de esta tesis a pesar de su impresionante carga laboral. Con cariño, respeto y admiración. Chris. Radioterapia Adyuvante y Resultados de Supervivencia en Pacientes con Carcinoma de Endometrio: Análisis de 412 mujeres tratadas en el Instituto Nacional de Cancerología 5 | P á g i n a SÍNTESIS Objetivo: Evaluar la supervivencia global por cada etapa clínica, así como porcentaje de recurrencias vaginales, pélvicas y a distancia en las pacientes del Instituto Nacional de Cancerología. Métodos: Estudio retrospectivo. De enero de 1998 a diciembre de 2007 se registraron 869 pacientes como portadoras de neoplasias del cuerpo uterino, de las cuales se analizó tanto el expediente físico como el expediente electrónico encontrando una muestra de 412 pacienteselegibles para el estudio. El promedio de edad fue de 55.19 años. La distribución de etapas clínicos de la FIGO fue como sigue: 221 pacientes (53.7%) con etapa clínica I, 86 pacientes con etapa clínica II (20.9%), 103 pacientes con etapa clínica III (24.9%), 2 pacientes (0.5%) con etapa clínica IVA. Resultados: La tasa de supervivencia global de las 412 pacientes fue de 95% a 2 años, 84% a 5 años y 79.4% a 10 años. La duración promedio de la supervivencia fue de 53 meses. Posterior a un seguimiento promedio de 48.56 meses (1‐144), 338 pacientes (82.03%) estaban libres de enfermedad y 13 (3.2%) estaban vivos con enfermedad. Las recurrencias se presentaron en los primeros 2 años a una tasa de 18% (7‐63 meses). Se detectó recurrencia vaginal en 15 pacientes, 9 pacientes con recurrencia loco‐regional (pelvis) y 27 pacientes con recurrencia a órganos distantes siendo pulmón e hígado los sitios más habituales de recurrencia. De las pacientes que recurrieron, 64 pacientes recibieron variados tratamientos. Ochenta y cinco pacientes estaban muertos al momento de este análisis (21%). Tanto el análisis univariado y multivariado, identificaron la edad, grado histológico, afección de serosas y anexos como predictores significativos de supervivencia global. Conclusión: Los resultados de nuestro estudio sugieren que las pacientes con cáncer endometrial en etapa temprana, de bajo grado y sin afección a serosas tienen una mejor supervivencia y la radioterapia adyuvante es una opción terapéutica bien tolerada y efectiva en el resto de las etapas clínicas. ‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐ ° ‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐ Radioterapia Adyuvante y Resultados de Supervivencia en Pacientes con Carcinoma de Endometrio: Análisis de 412 mujeres tratadas en el Instituto Nacional de Cancerología 6 | P á g i n a TABLA DE CONTENIDOS 1. Introducción…………………………………………………………………………………….. 7 2. Planteamiento, definición y delimitación del problema……………………. 10 3. Antecedentes……………………………………………………………………………………. 12 4. Marco de Referencia………………………………………………………………………… 30 5. Justificación……………………………………….…………………………………………….. 32 6. Objetivos………………………………………………………………………………………….. 34 7. Material y Métodos………………………………………………………………………….. 36 8. Consideraciones Éticas……………………………………………………………………… 42 9. Resultados………………………………………………………………………………………… 44 10. Discusión………………………………………………………………………………………….. 65 11. Conclusiones…………………………………………………………………………………….. 73 12. Recomendaciones…………………………………………………………………………….. 75 13. Bibliografía……………………………………………………………………………………….. 78 ‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐ ° ‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐ Radioterapia Adyuvante y Resultados de Supervivencia en Pacientes con Carcinoma de Endometrio: Análisis de 412 mujeres tratadas en el Instituto Nacional de Cancerología 7 | P á g i n a 1. INTRODUCCIÓN Radioterapia Adyuvante y Resultados de Supervivencia en Pacientes con Carcinoma de Endometrio: Análisis de 412 mujeres tratadas en el Instituto Nacional de Cancerología 8 | P á g i n a 1. INTRODUCCIÓN espués del cáncer de cérvix y ovario, el cáncer endometrial es la neoplasia más común del tracto genital femenino en México. La cirugía es el tratamiento de elección para todas las pacientes medicamente operables con carcinoma endometrial en etapa temprana. Una cirugía óptima consiste en histerectomía total abdominal, salpingo‐oforectomía bilateral y análisis de la extensión de la enfermedad (1‐4). En 1987, el estudio patológico quirúrgico del Grupo de Oncología Ginecológica (GOG) identificó varios factores de riesgo que podrían predecir afección pélvica ode ganglios para‐aórticos (5). Estos factores de riesgo incluyeron invasión miometrial profunda, enfermedad grado 3, afección cervical, lavado peritoneal positivo para malignidad, afección de anexos e invasión linfovascular y perineural. Las pacientes con invasión miometrial profunda y enfermedad grado 3 tuvieron un riesgo de 34% y 23% de afección pélvica y de invasión a ganglios para‐ aórticos respectivamente. En un estudio subsecuente de la GOG, los pacientes con afección de ganglios para‐aórticos tuvieron una supervivencia a 5 años de 36% (6). La mayoría de estos factores se incorporaron a la etapificación quirúrgica de la Federación Internacional de Ginecología y Obstetricia (FIGO)(7). Al igual que la etapificación de FIGO, la edad mayor e histologías pobremente diferenciadas como papilar seroso y carcinoma de células claras son factores de pobre pronóstico para la supervivencia de estas pacientes (8,9). El valor de la linfadenectomía de etapificación en pacientes con enfermedad temprana de “bajo riesgo” es controversial (10‐13). El papel de la radioterapia en el contexto adyuvante en los pacientes con cáncer endometrial temprano de “riesgo intermedio” ha sido ampliamente cuestionado (3,4,13,14). Sin embargo muchos estudios sugieren que la cirugía combinada y la radioterapia podrían mejorar el control pélvico (2,10,15‐18). La cronología de la radioterapia adyuvante y las técnicas de irradiación no están completamente establecidas. La radioterapia preoperatoria se ha utilizado por algunos autores por medio de teleterapia (19,20), braquiterapiaintracavitaria (17‐20) o una combinación de radioterapia externa y terapia intracavitaria (21‐24). La radioterapia posoperatoria se administra por medio de teleterapia (25‐28), braquiterapia vaginal, o ambas (15,29). Para las pacientes con cáncer endometrial temprano en etapa I y II la radioterapia se ofrece de forma postoperatoria. La radioterapia externa a pelvis ha sido el tratamiento adyuvante de forma postoperatoria para las pacientes de alto riesgo con la finalidad de reducir recurrencias loco‐regionales. Sin embargo, el beneficio en la supervivencia posterior a radioterapia nunca se ha demostrado en estudios aleatorizados, aunque sí se han reportado las complicaciones tardías asociadas (30‐32). Debido a una mejoría en las D Radioterapia Adyuvante y Resultados de Supervivencia en Pacientes con Carcinoma de Endometrio: Análisis de 412 mujeres tratadas en el Instituto Nacional de Cancerología 9 | P á g i n a técnicas quirúrgicas y los resultados promisorios de la quimioterapia, el papel de la radioterapia adyuvante ha sido sujeto de debate en los últimos años. Para evaluar la eficacia clínica de la radioterapia posoperatoria, en nuestro instituto se realizó un análisis estadístico de una serie de 412 pacientes con carcinoma endometrial operable. La cronología de la radioterapia adyuvante no fue aleatorizada y dependió de la práctica habitual de los equipos quirúrgicos de la institución. Este análisis intenta definir y adaptar estrategias de tratamiento (secuencia de la radioterapia, técnica de irradiación y tratamiento sistémico) que deberían mejorar el pronóstico y disminuir el riesgo de complicaciones asociadas a la radioterapia. ‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐ ° ‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐ Radioterapia Adyuvante y Resultados de Supervivencia en Pacientes con Carcinoma de Endometrio: Análisis de 412 mujeres tratadas en el Instituto Nacional de Cancerología 10 | P á g i n a 2. PLANTEAMIENTO, DEFINICIÓN Y DELIMITACIÓN DEL PROBLEMA Radioterapia Adyuvante y Resultados de Supervivencia en Pacientes con Carcinoma de Endometrio: Análisis de 412 mujeres tratadas en el Instituto Nacional de Cancerología 11 | P á g i n a 2. PLANTEAMIENTO, DEFINICIÓN Y DELIMITACIÓN DEL PROBLEMA unque el carcinoma de endometrio constituye uno de los tumores ginecológicos más común, se asocia con un pronóstico relativamente favorable debido a que la mayoría de las pacientes se diagnostican en una etapa temprana de la enfermedad siendo el adenocarcinoma endometrioide la histología más común (33). La edad al momento del diagnóstico, estado menopáusico, así como factores uterinos y no uterinos son de vital importancia para el pronóstico (32,34). Los factores uterinos incluyen el tipo histológico, grado tumoral, profundidad de la invasión miometrial, la invasión del estroma cervical e invasión vascular. Los factores de pronóstico no uterinos son la afección de anexos, diseminación intraperitoneal, citología peritoneal positiva para malignidad y afección pélvica y/o de ganglios para‐aórticos (5,6,15,34‐36). La supervivencia global a 5 años es 75‐90% y 20‐65% para los pacientes con tumores en etapas clínicas I‐II y III‐IV respectivamente. Para el tratamiento del cáncer endometrial varias combinaciones de cirugía, radioterapia y quimioterapia se utilizan dependiendo de la edad de la paciente, etapa de la enfermedad, tipo histológico, grado del tumor, factores de riesgo (5,6,15,34‐36). Con base en lo anterior se hace la siguiente interrogante: ¿Cuáles son las características clínicas y los resultados del tratamiento con radioterapia adyuvante en pacientes con cáncer endometrial que pertenecen al Instituto Nacional de Cancerología en los años 1998 a 2007? ‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐ ° ‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐ A Radioterapia Adyuvante y Resultados de Supervivencia en Pacientes con Carcinoma de Endometrio: Análisis de 412 mujeres tratadas en el Instituto Nacional de Cancerología 12 | P á g i n a 3. ANTECEDENTES Radioterapia Adyuvante y Resultados de Supervivencia en Pacientes con Carcinoma de Endometrio: Análisis de 412 mujeres tratadas en el Instituto Nacional de Cancerología 13 | P á g i n a 3. ANTECEDENTES espués del cáncer de cérvix y ovario, el cáncer de endometrio es la neoplasia del tracto genital más común en México. De acuerdo a los registros del INEGI, en el año 2007 el cáncer representó la tercera causa de muerte entre las mujeres con 35 303 defunciones (15.4%), mientras que en los hombres fue la cuarta con 33 509 muertes (11.8%). Durante 2007, los tres principales tipos de cáncer que causaron defunciones en las mujeres fueron el de mama (13.8%), cuello del útero (12.1%) e hígado (7.6%) (Fig.1). Específicamente en cáncer endometrial,según el registro histopatológico de neoplasias para el año 2003 se habían registrado 1552 casos nuevos con 248 muertes (37), y para el año 2006 la morbilidad hospitalaria por neoplasias de cuerpo uterino fue de 2.8% (Fig.2). Sin embargo en México no existen estadísticas confiables que nos permitan analizar con exactitud el comportamiento de esta enfermedad (38). En los Estados Unidos es la neoplasia ginecológica más común. Para el 2008 el número estimado de nuevos casos fue de 40,100 y el número de muertes se estimó en 7470 (39). Sin embargo, debido a que el carcinoma de endometrio característicamente se manifiesta desde etapas clínicas tempranas con sangrado uterino anormal, la mayoría de los casos suelen ser curables. El pico de incidencia ocurre en el grupo de las mujeres de 50 a 70 años de edad, con 75% de los casos ocurriendo principalmente en postmenopáusicas. Figura 1. Porcentaje de defunciones por tumores malignos por sexo según año de ocurrencia en México. Fuente: INEGI estadísticas vitales. Base de datos defunciones. D Radioterapia Adyuvante y Resultados de Supervivencia en Pacientes con Carcinoma de Endometrio: Análisis de 412 mujeres tratadas enel Instituto Nacional de Cancerología 14 | P á g i n a Figura 2. Distribución porcentual de las defunciones por tumores malignos por sexo 2006‐2007 en México. Fuente: INEGI estadísticas vitales. Base de datos defunciones. De los factores de riesgo conocidos para carcinoma endometrial, el único que aumenta en forma importante el riesgo de padecerlo es la exposición crónica a estrógenos pudiendo deberse al uso indiscriminado de estrógenos orales o condiciones que resultan en exposición crónica o prolongada a los mismos (por ejemplo: tumores secretores de estrógenos, nuliparidad, menarca temprana, menopausia tardía y obesidad mórbida) (40,41).La existencia de un estímulo estrogénico mantenido y no equilibrado con una secreción de progesterona adecuada, explica el 50 a 60% de los adenocarcinomas. En estos casos suele encontrarse un hiperestrogenismo persistente generalmente en mujeres más jóvenes, perimenopáusicas, con antecedentes de ciclos anovulatorios y episodios frecuentes de hemorragia uterina anormal, vinculadas a hiperplasias endometriales, pólipos, diabetes y obesidad, y que histológicamente corresponden a formas bien diferenciadas. Otras características son su escasa infiltración miometrial y excelente pronóstico con un índice de curación superior al 95%. Los datos antes mencionados constituyen el carcinoma de endometrio Tipo I. El resto se presenta en mujeres añosas, postmenopáusicas, sin connotación etiológica hormonal, que parecen ser autónomas, no precedidas ni acompañadas de hiperplasias endometriales. Además son más agresivas, y constituyen formas histológicas indiferenciadas o carcinomas papilares, conformando el carcinoma de endometrio Tipo II. Radioterapia Adyuvante y Resultados de Supervivencia en Pacientes con Carcinoma de Endometrio: Análisis de 412 mujeres tratadas en el Instituto Nacional de Cancerología 15 | P á g i n a Se ha observado un aumento en el riesgo con enfermedades asociadas con hipertensión arterial, diabetes mellitus y uso de tamoxifeno a largo plazo en mujeres con cáncer de mama (40). La obesidad y las comorbilidades suelen complicar el tratamiento de estas pacientes. Otro factor de riesgo para cáncer endometrial es el Síndrome de Lynch o también conocido como Cáncer Colorectal no Polipósico Hereditario que es un padecimiento autosómico dominante que afecta al 5‐10% de las mujeres con cáncer de colon (42). Esta neoplasia ginecológica ocupa el segundo lugar de las neoplasias que ocurren en este síndrome con un riesgo estimado en la vida del 40‐70% (43); el riesgo correspondiente de desarrollar cáncer ovárico es de 12% (44). 3.1 RUTAS DE DISEMINACIÓN DEL CÁNCER ENDOMETRIAL El carcinoma de endometrio habitualmente se origina en el epitelio endometrial pero puede invadir localmente para afectar el miometrio o cuello uterino o metastatizar a los ovarios, parametrios o vagina. El útero tiene un drenaje linfático complejo compuesto de cuatro troncos linfáticos que emergen de los bordes laterales del útero. El tronco superior pasa a través del ligamento ancho, paralelo a la trompa de Falopio y drena a los ganglios iliacos externos cercanos al ovario, de allí los troncos linfáticos drenan a los ganglios para‐aórticos (45). Los ganglios linfáticos de la porción inferior del útero pasan a través del ligamento ancho a los iliacos comunes. Los linfáticos subserosos cerca de la unión de la trompa de Falopio y el cuerpo uterino forman anastomosis con los linfáticos de esta tuba uterina para drenar en los ganglios para‐aórticos. Los ganglios linfáticos también pasan por el útero por medio de un pedículo ovárico para formar anastomosis con linfáticos de la trompa uterina y drenan a los ganglios femorales. Los linfáticos uterinos se interconectan con vasos que drenan los tejidos paracervicales y paravaginales. La invasión de la cadena linfática del miometrio en la subserosa con la consecuente invasión de los linfáticos paravaginales y paracervicales por un tumor endometrial suele ser la causa de recurrencia de la enfermedad en la cúpula vaginal posterior a histerectomía. Los tumores que penetran la serosa uterina pueden directamente invadir los tejidos adyacentes, como la vejiga, colon, anexos o diseminarse a través de la cavidad abdominal formando implantes metastásicos. La diseminación hematógena del carcinoma endometrial es poco común. Los sitios de diseminación a distancia incluyen el pulmón, hígado, hueso y cerebro. Radioterapia Adyuvante y Resultados de Supervivencia en Pacientes con Carcinoma de Endometrio: Análisis de 412 mujeres tratadas en el Instituto Nacional de Cancerología 16 | P á g i n a 3.2 CLASIFICACIÓN PATOLÓGICA El adenocarcinoma endometrial es la forma más común de cáncer endometrial y constituye el 75‐80% de todos los casos. Estos tumores varían de una forma bien diferenciada en la cual la arquitectura glandular se encuentra preservada en más del 90% del tumor (grado 1) a una forma indiferenciada para la cual la arquitectura glandular se conserva en menos del 50% del tumor (grado 3). El grado histopatológico del carcinoma endometrial es tan importante para el pronóstico de estas pacientes, que es parte de la etapificación. Hasta 50‐60% de los casos de adenocarcinoma endometrial muestran alguna diferenciación escamosa. Para que un tumor sea diagnosticado como “Adenocarcinoma con diferenciación escamosa” al menos 10% del tumor debe mostrar diferenciación escamosa. El carcinoma seroso papilar del endometrio fue descrito por primera vez por Hendrickson et al en 1982 (46), es idéntico al carcinoma seroso de alto grado del ovario y representa 10% de todos los casos de cáncer endometrial en etapa clínica I. Numerosos estudios han confirmado que el carcinoma seroso papilar se comporta muy agresivamente y a menudo se asocia con invasión miometrial profunda e invasión del espacio linfovascular, una marcada tendencia a la diseminación intraperitoneal y pobres tasas de supervivencia cuando se compara con otros subtipos. El carcinoma de células claras representa menos de 4% de todos los casos de carcinoma endometrial y comúnmente ocurre en mujeres ancianas. Frecuentemente ocurre junto con carcinoma seroso papilar del útero que se asocia con un pobre pronóstico. Sin embargo, el pronóstico asociado con carcinoma puro de células claras es menos ominoso (47). 3.3 ABORDAJE CLÍNICO La posibilidad de carcinoma endometrial debe considerarse en toda mujer postmenopáusica con sangrado vaginal, mujeres perimenopáusicascon sangrado vaginal intenso o prolongado, y mujeres premenopáusicas con patrones anormales de sangrado vaginal que son obesas o con ciclos menstruales anovulatorios. Aunque la dilatación y curetaje han sido la técnica estándar para el diagnóstico, la biopsia endometrial ha reemplazado a esta técnica (48,49). Cuando se sospecha afección del cuello uterino, debe realizarse una biopsia de esta zona. Debido a que el carcinoma endometrial se etapifica de forma quirúrgica, el objetivo del abordaje debe enfocarse en determinar la resecabilidad de la enfermedad. Los niveles séricos de Ca 125 deben considerarse en mujeres con subtipos histológicos de alto riesgo como carcinoma seroso papilar debido a que Radioterapia Adyuvante y Resultados de Supervivencia en Pacientes con Carcinoma de Endometrio: Análisis de 412 mujeres tratadas en el Instituto Nacional de Cancerología 17 | P á g i n a este marcador puede ser predictivo de enfermedad extrauterina ocultasiendo por lo tanto de utilidad (50). La tomografía computada se recomienda para todas las pacientes con tumores de alto grado o en etapa clínica II o mayor debido a que esta puede demostrar afección ganglionar o diseminación extrauterina. La resonancia magnética suele no ser de utilidad en esta patología. Debido a que muchas mujeres con cáncer endometrial tienen edad avanzada y pueden tener comorbilidades como obesidad, diabetes e hipertensión, la evaluación previa al tratamiento debe individualizarse en el contexto de la historia clínica y los hallazgos de la exploración física. 3.4 ETAPIFICACIÓN En 1971, la Federación Internacional de Ginecología y Obstetricia (FIGO) adoptó un sistema de etapificación clínica para el cáncer uterino debido a que en ese tiempo la mayoría de las pacientes eran tratadas con radioterapia antes de ser sometidas a histerectomía. Este sistema de etapificación estratificaba a las pacientes con enfermedad temprana con base en un espécimen de biopsia del endocérvix y endometrio, la profundidad de la cavidad uterina y los hallazgos de la exploración física. Sin embargo, para la mitad de los años 80’s, estas técnicas para el análisis del volumen y extensión de la enfermedad ocasionaban diagnósticos erróneos hasta en un tercio de las mujeres comparado con los hallazgos histopatológicos en el momento de la laparotomía (51). Al mismo tiempo, el reporte publicado por Creasman et al (52) mostró que el 22% de las pacientes con etapa clínica I tenían enfermedad fuera del útero cuando se realizaba un procedimiento quirúrgico. Los cirujanos comenzaron a realizar etapificación quirúrgica, lo cual llevó a que en 1989 la FIGO diseñara un esquema de etapificación quirúrgica para cáncer endometrial (52). Este sistema se actualizó en el año 2002 y recientemente en el 2009 (53). El sistema de etapificación quirúrgica de la FIGO incluye información importante para el pronóstico tomando en cuenta la infiltración miometrial y provee descripciones más detalladas del grado tumoral además de que por primera vez se enfatiza en la importancia del grado citológico, particularmente para las pacientes con adenocarcinoma seroso papilar. 3.5 FACTORES DE PRONÓSTICO En ausencia de estudios prospectivos aleatorizados sobre tratamiento adyuvante para carcinoma endometrial, las decisiones sobre la necesidad de adyuvancia posterior a cirugía se basan en la historia natural de la enfermedad y los factores de Radioterapia Adyuvante y Resultados de Supervivencia en Pacientes con Carcinoma de Endometrio: Análisis de 412 mujeres tratadas en el Instituto Nacional de Cancerología 18 | P á g i n a riesgo para recurrencia. En particular, el grado histológico y subtipo de carcinoma, la extensión de la enfermedad en el útero y la presencia y distribución de enfermedad extrauterina pueden utilizarse para predecir el riesgo de recurrencia tumoral en la vagina, pelvis y abdomen y en sitios a distancia. La etapa patológica incorpora muchos de estos factores de riesgo y es de valor pronóstico para supervivencia y recurrencia local. 3.5.1. Edad Las pacientes jóvenes, especialmente menores de 60 años, suelen tener un pronóstico significativamente mejor que las pacientes mayores (10,15,24,28,55,56). 3.5.2. Grado Histológico Es uno de los indicadores de pronóstico más sensible. El grado correlaciona directamente con la invasión miometrial (Tabla 1) (5) y la frecuencia de afección ganglionar (57). En la mayoría de los reportes, la supervivencia a 5 años para los pacientes con tumores grado 1 es del 90%, para los pacientes con tumores grado 3 es del 65‐70% (57). Lewis et al (58) reportaron que la tasa de afección ganglionar fue de 5.5% para los pacientes con tumores en etapa clínica I grado 1 y 26% para las pacientes con tumores en etapa clínica I y grado 3. Varios investigadores han reportado que la incidencia de invasión miometrial profunda de los tumores grado 3 es tres o cuatro veces la incidencia de los tumores grado 1. TABLA 1. Correlación entre el grado tumoral y profundidad de invasión miometrial Tomadode Creasman W, Morrow C, Bundy B, et al. Surgical pathologic spread patterns of endometrial cancer. A Gynecologic Oncology Group Study. Cancer 1987;60:2035‐2041. Porcentaje de tumores Profundidad de invasión miometrial Grado 1 Grado 2 Grado 3 Endometrio 24% 11% 7% Tercio Interno 53% 45% 35% Tercio Medio 12% 24% 16% Tercio Externo 10% 20% 42% Radioterapia Adyuvante y Resultados de Supervivencia en Pacientes con Carcinoma de Endometrio: Análisis de 412 mujeres tratadas en el Instituto Nacional de Cancerología 19 | P á g i n a 3.5.3. Subtipo Histológico Varios investigadores han reportado que el carcinoma adenoescamoso es más agresivo que el adenocarcinoma, probablemente por los elementos escamosos malignos(59‐61). El carcinoma seroso papilar del endometrio debe ser tratado como un tumor agresivo y de alto grado debido a que se comporta más como su contraparte ovárica que como un adenocarcinoma endometrioide típico. Un estudio reportado pro Cirisano et al (62) encontró que las pacientes con carcinoma seroso papilar o células claras con invasión miometrial menor a 2mm tenía una supervivencia a 5 años de 56% comparado con 93% para las pacientes con adenocarcinoma endometrial y que las pacientes etapificadas quirúrgicamente tenían el mismo resultado que las pacientes etapificadas clínicamente. 3.5.4. Profundidad de Invasión Miometrial Esta característica es uno de los predictores más importantes de afección ganglionar y de pronóstico (Tabla 2) (5,15,56,63). La profundidad de invasión miometrial está más fuertemente asociada con diseminación ganglionar y extralinfática, falla al tratamiento y recurrencia que el grado histológico (63). Independientemente del grado, los tumores que no han invadido el miometrio rara vez afectan ganglios linfáticos y habitualmente son curables con histerectomía solamente. El carcinoma papilar seroso puede ser una excepción, se ha reportado que este tumor se comporta agresivamente en ausencia de invasión miometrial demostrable (64). TABLA 2. Correlación entre la profundidad de invasión miometrial, grado tumoral y afección ganglionar pélvica Número (%) de Pacientes conAfección Ganglionar Pélvica Profundidad de Invasión Miometrial Grado 1 (n = 180) Grado 2 (n = 288) Grado 3 (n = 153) Endometrio (n = 86) 0 (0) 1 (3) 0 (0) Tercio Interno (n = 281) 3 (3) 7 (5) 5 (9) Tercio Medio (n = 115) 0 (0) 6 (9) 1 (4) Tercio Externo (n = 139) 2 (11) 11 (19) 22 (34) Tomadode Creasman W, Morrow C, Bundy B, et al. Surgical pathologic spread patterns of endometrial cancer. A GynecologicOncologyGroupStudy. Cancer 1987; 60:2035‐2041. Radioterapia Adyuvante y Resultados de Supervivencia en Pacientes con Carcinoma de Endometrio: Análisis de 412 mujeres tratadas en el Instituto Nacional de Cancerología 20 | P á g i n a 3.5.5. Invasión Cervical Los tumores que afectan al cérvix se clasifican como etapa II de la FIGO. Las pacientes con tumores que afectan solo a las glándulas endocervicales tienen un pronóstico relativamente bueno, probablemente similar al de las pacientes con tumores de grado comparable y profundidad que están confinados al fondo. Los tumores que afectan al estroma endocervical tienen un pronóstico más pobre con una mayor posibilidad de afección extrauterina y recurrencia de la enfermedad (65). 3.5.6. Tamaño Tumoral Schink et al (66) reportaron un relación entre el tamaño de los tumores endometrialesprimarios y la tasa de metástasis ganglionares y supervivencia. El valor predictivo del tamaño tumoral pareció ser independiente del grado o profundidad de invasión del cáncer endometrial. Los pacientes con tumores menores de 2cm tuvieron un riesgo de 4% de metástasis ganglionares comparado con 15% para aquellos con tumores mayores de 2cm. 3.5.7. Afección Ganglionar Con el advenimiento de la etapificación quirúrgica, se tiene ahora mayor información sobre la incidencia e importancia pronóstica de varios patrones de diseminación extrauterina. El estudio prospectivo más grande sobre etapificación quirúrgica fue llevado a cabo por el Grupo de Ginecología Oncológica (5,68). Este estudio proporcionó información sobre la relación existente entre los hallazgos de histerectomía, afección ganglionar y resultado (Tabla 3). TABLA 3. Correlación entre profundidad de invasión miometrial, grado tumoral y afección de ganglios para‐aórticos Número (%) de pacientes con afección ganglionar para‐aórtica Profundidad de InvasiónMiometrial Grado 1 (n = 180) Grado 2 (n = 288) Grado 3 (n = 153) Endometrio (n = 86) 0 (0) 1 (3) 0 (0) Tercio Interno (n = 281) 1 (1) 5 (4) 2 (4) Tercio Medio (n = 115) 1 (5) 0 (0) 0 (0) Tercio Externo (n = 139) 1 (6) 8 (14) 15 (23) Tomado deCreasman W, Morrow C, Bundy B, et al. Surgical pathologic spread patterns of endometrial cancer. A Gynecologic Oncology Group Study.Cancer 1987; 60:2035‐2041. Radioterapia Adyuvante y Resultados de Supervivencia en Pacientes con Carcinoma de Endometrio: Análisis de 412 mujeres tratadas en el Instituto Nacional de Cancerología 21 | P á g i n a 3.6. PANORAMA GENERAL DE TRATAMIENTO DE LAS PACIENTES CON CANCER ENDOMETRIAL 3.6.1. Tratamiento Quirúrgico El procedimiento quirúrgico estándar consiste en laparotomía exploradora con biopsia de áreas sospechosas, citología peritoneal e histerectomía más salpingo‐ ooforectomía bilateral. La etapificación quirúrgica completa también incluye muestreo pélvico y para‐aórtico. Sin embargo, la etapificación ganglionar puede omitirse de forma segura en pacientes con bajo riesgo de metástasis ganglionares(69). Las recomendaciones sobre terapia adyuvante se basan en factores clínicos y hallazgos patológicos del espécimen quirúrgico. La mayoría de los pacientes con enfermedad confinada al útero están en riesgo de recurrencia loco‐regional y los tratamientos adyuvantes se enfocan en reducir este riesgo. Las pacientes con enfermedad más avanzada deben considerarse para terapia sistémica debido a que están en riesgo elevado de recurrencia a distancia. El carcinoma endometrial se clasifica en grupos de riesgo. El grupo de bajo riesgo generalmente incluye la etapa patológica IA y adenocarcinoma endometrial grado ½. El grupo de riesgo intermedio se refiere a los pacientes con etapas patológicas IB‐IIA (todos los grados) o enfermedad IA (grado 3). Los pacientes considerados en alto riesgo para enfermedad recurrente posterior a cirugía únicamente son aquellos con etapas IIB,III y IV (todos los grados). 3.6.2. Radioterapia Adyuvante A pesar de décadas de estudio, el papel de la radioterapia adyuvante en el tratamiento del cáncer endometrial ha sido difícil de definir. Históricamente, las pacientes con cáncer endometrial temprano fueron tratadas con técnicas heterogéneas de radioterapia, seguidas de histerectomía extrafascial. Dependiendo de los factores histopatológicos (invasión miometrial profunda, afección cervical, ganglios positivos) se administraba radioterapia postoperatoria. Este era el estándar de tratamiento para cáncer endometrial temprano en los Estados Unidos y otros países en los años 50’s, aunque ya algunos clínicos cuestionaban las ventajas de la irradiación postoperatoria (95,96). Posteriormente los médicos clínicos se hicieron conscientes del valor de los hallazgos postoperatorios como guía para la selección del tratamiento adyuvante. Debido a que la radioterapia preoperatoria nunca ha probado ser más efectiva que la radioterapia postoperatoria, el uso de la radioterapia preoperatoria ha declinado en favor del tratamiento quirúrgico inicial (96‐98). La radioterapia ha mostrado reducir el riesgo de recurrencia local, pero su efecto en la supervivencia no está comprobado. Como resultado, los investigadores Radioterapia Adyuvante y Resultados de Supervivencia en Pacientes con Carcinoma de Endometrio: Análisis de 412 mujeres tratadas en el Instituto Nacional de Cancerología 22 | P á g i n a continúan en desacuerdo sobre el papel de la radioterapia adyuvante en el manejo del carcinoma endometrial. Varios factores han hecho difícil el estudio de la radioterapia adyuvante. Debido a que la mayoría de los carcinomas endometriales se encuentran confinados al útero al diagnóstico, las recurrencias posteriores a cirugía sola se esperan en solo 15% de pacientes. La influencia del sesgo de los médicos en la selección de las pacientes para tratamiento adyuvante ha limitado el valor de los estudios retrospectivos, y los estudios retrospectivos son difíciles de comparar debido a los cambios que se dan con el tiempo en los sistemas de clasificación y gradación del carcinoma endometrial. Pocos estudios aleatorizados de radioterapia adyuvante han sido conducidos en pacientes con carcinoma endometrial, y la mayoría de estos estudios han incluido principalmente a pacientes con enfermedad de riesgo bajo e intermedio, para quienes las diferencias en la supervivencia pueden no ser tan aparentes. Por estas razones, la decisión de administrar radioterapia adyuvante se basa principalmente en la comprensión de los factores de riesgo para recurrencia y la historia natural de la enfermedad, la interpretación de los datos, y los estimados del riesgo de complicaciones en cada caso individual. 3.6.3. Adyuvancia en Cáncer Endometrial de “Bajo Riesgo” El riesgo de recurrencia en pacientes con tumores en etapa IA grado 1 y 2 tratado con cirugía se encuentra en el rango del 2‐10% y los ganglios pélvicos se encuentran afectados en menos del 3% de los casos (5). Sin embargo, es poco probable que la radioterapia adyuvante mejore estos resultados. La radioterapia intravaginal es poco probable que ofrezca algún beneficio. En un estudio retrospectivo que incluyó 103 pacientes con tumores en etapa IA, grado ½ tratados con cirugía únicamente, no se observaron recurrencias vaginales en este grupo de riesgo bajo (69). 3.6.4. Adyuvancia en Cáncer Endometrial de “Riesgo Intermedio” La categoría de riesgo intermedio representa un grupo heterogéneo de pacientes que se subdivide en riesgo intermedio‐bajo y riesgo intermedio‐alto. La etapa más común en el cáncer endometrial es IB, grado 1‐2, que tiene un riesgo bajo de recurrencia posterior a la cirugía sola. Las tasas de recurrencia vaginal y pélvica en este grupo son de aproximadamente 2‐4% y 0‐2% respectivamente (70,71). Los patrones de recurrencia en pacientes con enfermedad en etapa IA, grado 3 están pobremente definidas porque es un subgrupo relativamente raro. Sin embargo, los datos quirúrgicos‐patológicos sugieren que estos pacientes parecieran estar en bajo riesgo de afección ganglionar y las opciones postquirúrgicas podrían incluir Radioterapia Adyuvante y Resultados de Supervivencia en Pacientes con Carcinoma de Endometrio: Análisis de 412 mujeres tratadas en el Instituto Nacional de Cancerología 23 | P á g i n a únicamente braquiterapia vaginal u observación. Por otro lado, lospacientes con carcinoma endometrial en etapa IB, grado 3 y IC o IIA (todos los grados) tienen mayor riesgo de recurrencia vaginal y pélvica y deben considerarse para terapia adyuvante. 3.6.5. Estudios Aleatorizados sobre Adyuvancia en Pacientes con Carcinoma Endometrial de “Riesgo Intermedio” Los pacientes con enfermedad en etapa I y II en la categoría de riesgo intermedio han sido sujetos de estudio de varios estudios prospectivos. El estudio PORTEC (Post‐OperativeTherapy in Endometrial Carcinoma) aleatorizó 714 pacientes en etapa clínica IB (<50% de invasión miometrial) y enfermedad grado 2‐3 y etapa IC (>50% de invasión), grado 1‐2 a radioterapia pélvica (46Gy en 23 fracciones) u observación. Los pacientes con enfermedad ICG3 no se incluyeron en el estudio. No se realizó muestro ganglionar. Los resultados no mostraron diferencia en la supervivencia global, pero las tasas de recurrencia fueron significativamente menores en el brazo de radioterapia (4% vs 15% a 8 años p= <0.0001 (71). La radioterapia pélvica se asoció con un mayor riesgo de toxicidad gastrointestinal tardía grado 1‐2 (17% vs 1%) y genitourinaria (8% vs 4%). En adición, la toxicidad grado 3‐4 ocurrió en el brazo de radioterapia (3% de los pacientes) (72). El grupo de Ginecología Oncológica realizó un estudio similar (GOG 99) en donde los pacientes se sometieron a etapificación ganglionar. Este estudio tuvo una definición ligeramente diferente de pacientes en riesgo intermedio de recurrencia: enfermedad IB,IC y enfermedad oculta grado II en todos los grados. Un total de 392 pacientes se reclutaron en este estudio y se aleatorizaron a radioterapia pélvica (50.4Gy en 28 fracciones) u observación. Como en el estudio PORTEC, la recurrencia loco‐regional fue significativamente menos frecuente en el grupo irradiado (1.5% vs 9%) sin un impacto significativo en la supervivencia global. El estudio de la GOG similarmente reportó mayor toxicidad en el grupo de la radioterapia siendo la vasta mayoría grado 1‐2 (32). Un estudio de Noruega aleatorizó 540 pacientes en etapa clínica I posterior a histerectomía y braquiterapia vaginal a recibir radioterapia pélvica u observación. De nuevo, la tasa de recurrencia local se vio beneficiada con la adición de radioterapia pélvica (6.9% con braquiterapia sola vs 2% con la combinación) mientras que no se observó beneficio en la supervivencia (15). Las posibles explicaciones para la carencia de beneficio en la supervivencia en estos tres estudios aleatorizados incluye la predominancia de pacientes de riesgo intermedio‐bajo, una alta tasa de muerte por enfermedades concomitantes y la posibilidad de salvamento para el sitio más común de recurrencia (vaginal). La mayoría de las pacientes con carcinoma endometrial son de edad mayor y tienen Radioterapia Adyuvante y Resultados de Supervivencia en Pacientes con Carcinoma de Endometrio: Análisis de 412 mujeres tratadas en el Instituto Nacional de Cancerología 24 | P á g i n a comorbilidades importantes tales como obesidad, hipertensión y diabetes. En ambos, tanto el PORTEC como el GOG, hasta el 50% de las muertes no estuvieron relacionadas con cáncer o con el tratamiento. La inspección de los patrones de recurrencia en ambos estudios reveló que hasta el 70% de las recurrencias loco‐ regionales en pacientes no irradiados ocurrieron en la vagina. El éxito en la terapia de salvamento para recurrencias vaginales aisladas en el estudio PORTEC se reportó recientemente por Creutzberg et al, quienes documentaron 61% de control local y 49% de tasas de salvamento debido a recurrencias a distancia (72). 3.6.6. Adyuvancia en Pacientes con Riesgo “Intermedio‐Bajo” de Recurrencia La categoría de riesgo intermedio representa un grupo heterogéneo de pacientes y tanto el PORTEC como el estudio GOG reclutaron pacientes con características de bajo riesgo en este espectro. En ausencia de invasión del espacio linfovascular, el riesgo global de enfermedad ganglionar y recurrencia loco‐regional en pacientes con enfermedad 1‐2 y <50% de invasión miometrial es tan solo del 4‐ 5% (74,75). En el estudio PORTEC, la mayoría de los tumores se clasificaron como grado I posterior a revisión central de patología, con solo 8% siendo grado 3. Hasta 60% de los pacientes en el estudio GOG 99 tuvieron enfermedad en etapa IB, y aproximadamente 80% fueron grado 1 o 2. Se han reportado resultados excelentes en pacientes con enfermedad en etapa IB grado 1‐2 sin radioterapia adyuvante o con braquiterapia vaginal sola. En la serie de Straughn de 296 pacientes etapificadas con cirugía, la tasa global derecurrencias fue de 3.7% con 64% de las recurrencias ocurriendo en la vagina (75). Dado el bajo riesgo de recurrencia pélvica, algunos han favorecido a la braquiterapia vaginal sola en estas pacientes. Una serie reciente del Memorial SloanKettering mostró una tasa global de recurrencia de 4% en 233 pacientes sin etapificación quirúrgica y solo 2% recurrieron en la pelvis (77). La mayoría de la información de la literatura sugiere que la radioterapia pélvica es innecesaria posterior a cirugía en pacientes con adenocarcinoma endometrial grado 1‐2 con <50% de invasión miometrial. La observación sola es apropiada para los pacientes con enfermedad en etapa IB grado 1 y la observación vs braquiterapia vaginal son opciones razonables posterior a cirugía en enfermedad IB grado 2. Sin embargo, otros factores como la edad y la invasión del espacio linfovascular también deben tomarse en cuenta al decidir el manejo adyuvante. La mayoría de las recurrencias vaginales/pélvicas en el estudio de Straughn et al (75) ocurrieron en pacientes mayores de 60 años de edad. Esta mayor tasa de recurrencia en pacientes mayores también se ha observado en otros estudios (77,78). Radioterapia Adyuvante y Resultados de Supervivencia en Pacientes con Carcinoma de Endometrio: Análisis de 412 mujeres tratadas en el Instituto Nacional de Cancerología 25 | P á g i n a 3.6.7. Adyuvancia en pacientes con riesgo “Intermedio‐alto” de recurrencia Estos son los pacientes en etapa clínica IB Grado 3 y IC o IIA (todos los grados). En el estudio de la GOG los factores de riesgo que identificaron a estos pacientes incluyeron la edad avanzada, invasión del espacio linfovascular, invasión del tercio externo del miometrio, y grado tumoral moderado o alto. Como primer sitio de recurrencia, el brazo control del grupo de riesgo intermedio‐bajo (que comprendió 2/3 de los pacientes) tuvo una tasa de recurrencia de 5% comparada con 13% en el grupo de riesgo intermedio‐alto. Este grupo de pacientes también tuvo mayor riesgo de recurrencia a distancia con una tasa de recurrencia a 48 meses del 19% en el brazo control. Mientras que este grupo constituyó solo un tercio de las pacientes del protocolo, este comprendió dos tercios de las recurrencias y muertes relacionadas a cáncer en el estudio. En el estudio PORTEC, las pacientes en alto riesgo fueron aquellas mayores de 60 años, con tumores en etapa IC grado 1‐2 ó pacientes con tumores IB grado 3. En ausencia de radioterapia, este grupo de pacientes tuvo una tasa de recurrencia loco‐regional a 5 años de 19% con la mayoría de las recurrencias ocurriendo principalmente en la vagina. La radioterapia redujo la tasa de recurrencia a 5%. El análisis de subgrupos en un estudio aleatorizado de Noruega reveló que la recurrencia pélvica se reducía del 14.7% al 6.6% en pacientes con invasión miometrialprofunda. En pacientes con enfermedad grado 3 e invasión profunda, las recurrencias pélvicas se redujeron del 20% al 4.4%, y hubo un beneficio absoluto en la supervivencia del 10% con la adición de la radioterapia pélvica. Una revisión sistemática de Cochrane de estudios aleatorizados que compararon radioterapia adyuvante vs no radioterapia posterior a cirugía también fue realizada con un total de 1770 pacientes. Este estudio, mostró que la radioterapia pélvica adyuvante reducía el riesgo de recurrencia pélvica a 72% (95% IC 56%‐83%) con una reducción absoluta del riesgo de 6% (95% IC 4%‐8%). Sin embargo, no hubo una reducción en la muerte por todas las causas o muerte por cáncer endometrial excepto en un subgrupo donde hubo una tendencia hacia la reducción para pacientes con múltiples factores de riesgo (incluyendo etapa IC y grado 3)(73). 3.6.8. Elección de la terapia adyuvante en pacientes de “riesgo intermedio” de recurrencia Los análisis de subgrupos realizados por los estudios anteriormente mencionados son útiles para identificar grupos de pacientes en riesgo relativamente alto de recurrencia loco‐regional. Sin embargo, estos no analizan los patrones de recurrencia local que pueden ser usados para definir la terapia adyuvante para estas pacientes. Para las pacientes con enfermedad IB grado 3, existe observación limitada pero pareciera que estos pacientes tienen riesgo bajo de recurrencia pélvica (<10%) (5). En el estudio PORTEC, se reportó una tasa de recurrencia loco‐ Radioterapia Adyuvante y Resultados de Supervivencia en Pacientes con Carcinoma de Endometrio: Análisis de 412 mujeres tratadas en el Instituto Nacional de Cancerología 26 | P á g i n a regional a 5 años de 14% para 37 pacientes en el brazo control con enfermedad IB grado 3. Todas las fallas loco‐regionales ocurrieron en la vagina (74). En la serie de Straughn, las 29 pacientes etapificadas con cirugía de manera completa y con enfermedad IB grado 3 tuvieron una tasa de recurrencia del 14%, casi todas las recurrencias fueron a distancia. Dados los patrones de recurrencia y la baja tasa de metástasis pélvicas pudiera ser razonable limitar la radioterapia adyuvante a la vagina es estas pacientes, especialmente posterior a etapificación ganglionar completa (75). Para la enfermedad IC, el riesgo de afección ganglionar es mayor 18% con la invasión del tercio externo del miometrio en el estudio de la GOG. Aalders et al (15) reportaron una tasa de recurrencias pélvicas de 15% con invasión miometrial profunda y 20% en pacientes con invasión miometrial profunda grado 3. Con respecto a la enfermedad que ha sido etapificada quirúrgicamente, existen pocos datos para las pacientes tratadas con observación solamente. La serie más grande que incluyó una revisión retrospectiva de 220 pacientes (121 no recibieron radioterapia adyuvante) mostró una tasa global de recurrencia local del 12%, con 6% de las pacientes que recurrieron en la vagina. A pesar del seguimiento largo y la presencia de factores de mal pronóstico en las pacientes que recibieron radioterapia, la supervivencia libre de enfermedad a 5 años fue de 75% para las pacientes tratadas con cirugía únicamente, comparado con 93% tratadas con radioterapia adyuvante (p= 0.0134). Sin embargo la supervivencia global fue similar en los dos grupos (75). La invasión del espacio linfovascular ha mostrado conferir un alto riesgo de metástasis ganglionares, con estimados que van desde 20‐50%(5,76). Las pacientes a quienes no se les realiza linfadenectomía pueden beneficiarse de la radioterapia pélvica en presencia de invasión linfovascular. La tasa de recurrencias pélvicas posterior a linfadenectomía en las pacientes con invasión del espacio linfovascular no está bien caracterizada, y la necesidad de radioterapia pélvica adyuvante en estas pacientes es desconocida. En pacientes con enfermedad IC posterior a etapificación quirúrgica completa, la radioterapia pélvica provee control local limitado comparado con la braquiterapia sola. Las series que incluyen a estas pacientes han mostrado tasas bajas de recurrencia loco‐regional en ausencia de radioterapia externa (77,78). El uso de la braquiterapia vaginal sobre la observación suele ser costo‐efectiva en las pacientes de riesgo intermedio (79). Un estudio fase III del Grupo Japonés de Ginecología Oncológica recientemente comparó a la radioterapia pélvica con la quimioterapia en pacientes con carcinoma endometrial IC‐IIIC con invasión miometrial>50%. La mayoría de las 385 pacientes aleatorizadas tuvo enfermedad IC (61%). No hubo diferencia en la supervivencia global a 5 años (85.3% vs 86.7%) o supervivencia libre de progresión Radioterapia Adyuvante y Resultados de Supervivencia en Pacientes con Carcinoma de Endometrio: Análisis de 412 mujeres tratadas en el Instituto Nacional de Cancerología 27 | P á g i n a (83.5% vs 81.8%) entre los grupos, y los patrones de recurrencia fueron también similares. Sin embargo los autores encontraron un beneficio en la supervivencia para el grupo de quimioterapia en 120 pacientes con enfermedad en riesgo intermedio‐alto (etapa IC, grado 3, edad >70, o etapa II‐IIIA)(80). 3.6.9. Enfermedad en Etapa II La enfermedad en etapa II tiene un pronóstico peor que la etapa I pero constituye una proporción mucho más pequeña de casos de cáncer endometrial. Históricamente, las pacientes en etapa clínica II a menudo eran tratadas con radioterapia preoperatoria seguida por cirugía. Más recientemente, las pacientes con etapa patológica IIA han sido incluidas en la categoría de riesgo “intermedio‐ alto” y han sido tratadas de una forma similar que las pacientes con enfermedad en etapa IC. Los mismos factores que son importantes para el pronóstico en etapa I, son también importantes en la etapa II como la edad, grado, invasión linfovascular y extensión de la invasión (81). Existen pocos datos con respecto a los patrones de recurrencia loco‐regional en pacientes quirúrgicamente etapificadas con afección cervical que no reciben radioterapia. En pacientes sin etapificación quirúrgica completa, la radioterapia adyuvante a la pelvis se recomienda debido al alto riesgo de afección de los parametrios y ganglios pélvicos. En pacientes con tumores en etapa II completamente etapificadas y con afección cervical oculta, existe poca experiencia sobre el uso de braquiterapia sin radioterapia pélvica y existen varias series que reportan recurrencias loco‐regionales con este abordaje (82,83). 3.6.10. Tratamiento Adyuvante en Etapa Clínica III Aunque estas pacientes representan un grupo de alto riesgo, el pronóstico es heterogéneo. Las pacientes con enfermedad etapa III tienen tasas de supervivencia a 5 años que van de 30‐70%. Hasta la fecha no existen recomendaciones de tratamiento formales debido a la carencia de estudios prospectivos aleatorizados, la variedad de los regímenes de tratamiento usados en numerosas series pequeñas y la población tan heterogénea de pacientes. Las pacientes con afección vaginal (etapa IIIB) no son buenas candidatas quirúrgicas y habitualmente se manejan con radioterapia preoperatoria). En pacientes con afección de anexos, serosa y liquido peritoneal (IIIA) o ganglios positivos (IIIC), las terapias adyuvantes han incluido radioterapia en campo involucrado, radioterapia a abdomen total, quimioterapia sola y quimioradioterapia combinada. El riesgo de recurrenciaen enfermedad etapa III, aumenta con el grado y el número de sitios de enfermedad extrauterina (84). En adición, los resultados varían entre las sub‐etapas. En la enfermedad etapa IIIA, la citología aislada, la afección de anexos o la afección serosa es relativamente rara. Del 12% de las pacientes con citología peritoneal positiva en el estudio de la GOG, 50‐60% tuvieron evidencia de diseminación extrauterina. La presencia de líquido peritoneal positivo de forma Radioterapia Adyuvante y Resultados de Supervivencia en Pacientes con Carcinoma de Endometrio: Análisis de 412 mujeres tratadas en el Instituto Nacional de Cancerología 28 | P á g i n a aislada es rara y su importancia pronóstica parece ser mínima. Muchas series reportan un resultado relativamente favorable en este subgrupo de pacientes, especialmente en ausencia de invasión linfovascular o enfermedad de alto grado (85). En una serie reciente de pacientes con citología peritoneal positiva aislada la supervivencia libre de enfermedad a 3 años fue >90% y la vasta mayoría de las pacientes no recibió terapia adyuvante (86). Las recomendaciones de tratamiento en estas pacientes, debe guiarse por otros hallazgos patológicos como afección de anexos, encontrada en 6% de las pacientes en el estudio de la GOG y se asoció con un mayor riesgo de metástasis pélvicas y para‐aórticas. La mayoría de estas pacientes han recibido radioterapia pélvica adyuvante. En general, los resultados son relativamente favorables con supervivencia libre de enfermedad a 5 años de 60‐ 85% con radioterapia adyuvante (87). En contraste, las pacientes con afección de serosa uterina usualmente tienen pobre pronóstico. Como en otros subgrupos de enfermedad IIIA, la diseminación a sitios pélvicos y extrapélvicos es común. Los reportes de pacientes con afección serosa aislada son limitados pero muestran un pobre resultado, en una serie la supervivencia libre de enfermedad a 5 años fue de 42% en pacientes que recibieron radioterapia pélvica (88). El estudio de la GOG encontró afección ganglionar pélvica en 11% de las pacientes en etapa I y de las pacientes con etapa II y enfermedad para‐aórtica en 5%. El riesgo de recurrencia para las pacientes con enfermedad etapa IIIC está influenciada por factores de riesgo adicionales como citología positiva, enfermedad de anexos o invasión linfovascular. Con varios factores de riesgo presentes, 43‐63% de las pacientes recurren(89). Mientras que las pacientes con enfermedad ganglionar pélvica o enfermedad en anexos han tenido de manera histórica resultados relativamente favorables con radioterapia pélvica adyuvante o con campos extendidos, las recomendaciones para el tratamiento de estas pacientes han sido influenciadas por los resultados del GOG 122 (90). Este estudio aleatorizó a mujeres en etapa III y IV a radioterapia a abdomen total o quimioterapia adyuvante con doxorrubicina/cisplatino. En este estudio, tanto la supervivencia libre de progresión como la supervivencia global mejoraron con la quimioterapia comparada con la radioterapia externa a abdomen total. Hasta un 52% de las pacientes recurrieron con la mayoría de las recurrencias iniciales fuera de la pelvis en ambos brazos de tratamiento. Las tasas iniciales de recurrencia pélvica fueron de 13% con la radioterapia a abdomen total y 18% con la quimioterapia respectivamente, mientras que las recurrencias a distancia se redujeron con tratamiento sistémico. Las recurrencias abdominales como el sitio de primera recurrencia ocurrieron en 16% con radioterapia a abdomen total y 14% con quimioterapia. La quimioterapia se asoció con mayor posibilidad de efectos adversos, incluyendo toxicidad hematológica grado 3‐4, toxicidad gastrointestinal y cardiaca. Un estudio clínico aleatorizado que comparó quimioterapia adyuvante vs radioterapia en pacientes con carcinoma endometrial de riesgo alto fue conducido por un grupo italiano. Este grupo aleatorizó a 345 pacientes con enfermedad en Radioterapia Adyuvante y Resultados de Supervivencia en Pacientes con Carcinoma de Endometrio: Análisis de 412 mujeres tratadas en el Instituto Nacional de Cancerología 29 | P á g i n a etapa III o etapa IC‐II grado 3 con invasión miometrial>50% a quimioterapia adyuvante con cisplatino/doxorrubicina/ciclofosfamida vs radioterapia externa (45‐ 50Gy). Hasta dos tercios de las pacientes incluidas en el estudio tenían enfermedad etapa III. Posterior a una mediana de seguimiento de 95.5 meses, no hubo diferencia significativa en supervivencia global o libre de progresión. La supervivencia global a 3,5 y 7 años fue de 78,69 y 62% en el grupo de radioterapia y 76,66 y 62% en el grupo de quimioterapia. La radioterapia retrasó las recurrencias locales y la quimioterapia retrasó las metástasis a distancia pero estas tendencias no fueron estadísticamente significativas (93). La diferencia en resultados comparada con el estudio de la GOG puede deberse a que son poblaciones diferentes, debido a que el estudio de la GOG incluyó una proporción significativa de pacientes con histologías agresivas (carcinoma papilar seroso y carcinoma de células claras) e incluyó enfermedad en etapa IV y pacientes con tumor residual de hasta 2cm. A pesar de que se obtuvieron peores resultados con la radioterapia a abdomen total comparada con la quimioterapia en el GOG 122, las altas tasas de recurrencia local sugieren que la radioterapia debe utilizarse en estas pacientes. Dada la toxicidad notada con la quimioterapia adyuvante en el GOG 122, debe reconocerse que algunos subgrupos de pacientes en etapa III (con adenopatías pélvicas limitadas, enfermedad aislada en anexos) que no toleran la quimioterapia pueden tener un resultado relativamente favorable con la radioterapia pélvica o con campos extendidos sola o en caso de citología peritoneal aislada podrían dejarse en observación vs administrar braquiterapia vaginal únicamente. 3.6.11. Adyuvancia en Pacientes con Carcinoma Papilar Seroso y Células Claras Estas histologías suelen ser agresivas con propensión a diseminarse en el abdomen superior. La etapificación quirúrgica completa resulta en supraestadificación de las pacientes con etapa clínica I y II por lo que es muy importante (91). El desarrollo de recomendaciones para la terapia adyuvante es limitada debido a la carencia de datos y la heterogenicidad de los tratamientos en estas pacientes (92). En ausencia de datos claros, la radioterapia adyuvante dirigida al volumen (pélvica, abdominal, intraperitoneal y/o a la cúpula vaginal con braquiterapia) pueden ser razonables para estas pacientes. En pacientes con enfermedad en etapa III, IV con esta histología, la radioterapia adyuvante tradicionalmente ha consistido en tratamiento al abdomen completo(93). La GOG realizó un estudio prospectivo de un solo brazo sobre radioterapia a abdomen total que incluyó a 103 pacientes con tumores en etapa III‐IV. Estas pacientes tuvieron tasas de supervivencia libre de recurrencia y supervivencia global a 3 años de 27% y 35% (94). Sin embargo, debido al conocimiento de los patrones de recurrencia y los resultados del GOG 122 en las cuales aproximadamente un 30% de las pacientes tenías estas histologías, todas estas pacientes deben considerarse para terapia sistémica con o sin radioterapia dirigida al volumen tumoral. ‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐ ° ‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐ Radioterapia Adyuvante y Resultados de Supervivencia en Pacientes con Carcinoma de Endometrio: Análisis de 412 mujeres tratadas en elInstituto Nacional de Cancerología 30 | P á g i n a 4. MARCO DE REFERENCIA Radioterapia Adyuvante y Resultados de Supervivencia en Pacientes con Carcinoma de Endometrio: Análisis de 412 mujeres tratadas en el Instituto Nacional de Cancerología 31 | P á g i n a 4. MARCO DE REFERENCIA ste proyecto fue llevado a cabo en el Instituto Nacional de Cancerología ubicado en la Avenida San Fernando n° 22, colonia Sección XVI, Delegación Tlalpan, México, Distrito Federal. ‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐ ° ‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐ E Radioterapia Adyuvante y Resultados de Supervivencia en Pacientes con Carcinoma de Endometrio: Análisis de 412 mujeres tratadas en el Instituto Nacional de Cancerología 32 | P á g i n a 5. JUSTIFICACIÓN Radioterapia Adyuvante y Resultados de Supervivencia en Pacientes con Carcinoma de Endometrio: Análisis de 412 mujeres tratadas en el Instituto Nacional de Cancerología 33 | P á g i n a 5. JUSTIFICACIÓN l carcinoma endometrial es una de las neoplasias del tracto genital más común en las mujeres mexicanas después del cáncer de cérvix y ovario; y esta incidencia ha aumentado en los últimos años. La mayoría de la información existente en la literatura sobre factores de riesgo y resultados de tratamiento con cirugía, radioterapia y quimioterapia pertenecen a centros oncológicos de Norteamérica y Europa debido a la alta incidencia de esta neoplasia en estos lugares, encontrando una carencia de información en la población mexicana. Hasta la fecha, existen dos series de tratamiento con radioterapia en pacientes con cáncer de endometrio que fueron publicadas en los años 90’s. La primer serie publicada en 1992 por Ayala Hernández et al del Hospital de Oncología del Centro Médico Nacional señala el tratamiento con radioterapia en 53 pacientes con cáncer endometrial en etapas clínicas I y II concluyendo que la cirugía de etapificación es un elemento primordial para la elección del tratamiento adyuvante en estas pacientes (101). La segunda serie publicada en 1994 por Molina Esquivel et al del Hospital 20 de Noviembre del ISSSTE resume los resultados de tratamiento de 25 pacientes con cáncer endometrial en etapa clínica I que fueron tratadas con radioterapia externa y braquiterapia preoperatoria señalando que a 5 años el 92% de las pacientes se encontró libre de enfermedad y sin evidencia de recidiva vaginal, pélvica o a distancia (102). La incidencia de cáncer de endometrio en México va en aumento debido a las características epidemiológicas de las mujeres (obesidad, comorbilidades, edad avanzada etc.) motivo por el que nuestro país necesita estadísticas propias por lo que en este estudio el Instituto Nacional de Cancerología siendo uno de los más importantes en América Latina intentará definir las características clínicas y resultados de tratamiento en pacientes con cáncer endometrial que recibieron radioterapia adyuvante posterior a cirugía. Este estudio deberá sentar las bases para la propuesta de futuros estudios prospectivos relacionados al tratamiento de las pacientes con cáncer de endometrio de nuestro país. ‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐ ° ‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐ E Radioterapia Adyuvante y Resultados de Supervivencia en Pacientes con Carcinoma de Endometrio: Análisis de 412 mujeres tratadas en el Instituto Nacional de Cancerología 34 | P á g i n a 6. OBJETIVOS Radioterapia Adyuvante y Resultados de Supervivencia en Pacientes con Carcinoma de Endometrio: Análisis de 412 mujeres tratadas en el Instituto Nacional de Cancerología 35 | P á g i n a 6. OBJETIVOS General • Evaluar la supervivencia global por cada etapa clínica, así como porcentaje de recurrencias vaginales, pélvicas y a distancia en las pacientes del Instituto Nacional de Cancerología. Específicos • Determinar las características clínicas que influyen en la supervivencia global de las pacientes con cáncer de endometrio tratadas en el Instituto Nacional de Cancerología. • Reportar las complicaciones asociadas al tratamiento con radioterapia externa. • Comparar los resultados obtenidos con los publicados en la literatura existente sobre este tema. ‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐ ° ‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐ Radioterapia Adyuvante y Resultados de Supervivencia en Pacientes con Carcinoma de Endometrio: Análisis de 412 mujeres tratadas en el Instituto Nacional de Cancerología 36 | P á g i n a 7. MATERIAL Y MÉTODOS Radioterapia Adyuvante y Resultados de Supervivencia en Pacientes con Carcinoma de Endometrio: Análisis de 412 mujeres tratadas en el Instituto Nacional de Cancerología 37 | P á g i n a 7. MATERIAL Y MÉTODOS 7.1 Tipo de Proyecto royecto de Investigación en el cual se intenta arribar a proposiciones verdaderas o más completas sobre las características de las pacientes con cáncer de endometrio tratadas en el Instituto Nacional de Cancerología y/o confirmar o verificar hipótesis en relación con la información existente en la literatura sobre este tema. 7.2 Diseño del estudio Según el tipo de ocurrencia este estudio se considera retrospectivo, de acuerdo al período y secuencia es de corte transversal y por el análisis y alcance de los resultados de esta investigación se considera como descriptivo y observacional. 7.3 Período y Lugar donde se desarrolla el Proyecto Estudio realizado de los meses de marzo a agosto de 2010 en el Instituto Nacional de Cancerología de la Ciudad de México, Distrito Federal. 7.4 Universo y Muestra De enero de 1998 a diciembre de 2007 se registraron 869 pacientes como portadoras de neoplasias del cuerpo uterino, de las cuales se analizó tanto el expediente físico como el expediente electrónico encontrando una muestra de 412 pacienteselegibles para el estudio. De la muestra para este estudio, 236 pacientes (67%) fueron operadas dentro del Instituto y 136 (33%) fueron operadas en otros centros hospitalarios y enviadas a continuar tratamiento adyuvante al Instituto Nacional de Cancerología a partir de enero de 1998 y hasta diciembre de 2007. En el caso de las pacientes diagnosticadas y tratadas dentro del Instituto, el procedimiento de etapificación incluyó: examen pélvico bajo anestesia por un ginecólogo oncólogo, biopsias de exo y endocérvix previo a la realización de dilatación y curetaje de la cavidad uterina. Se realizaron estudios sanguíneos generales (biometría hemática, química sanguínea) y estudios de gabinete como radiografía de tórax, ultrasonido pélvico o transvaginal y en algunos casos tomografía computarizada de abdomen y pelvis. Todas las pacientes incluidas en este estudio tuvieron ganglios pélvicos o para‐aórticos negativos en los estudios de imagen. Todas las pacientes se sometieron a histerectomía total abdominal con salpingo‐ooforectomía con o sin disección pélvica bilateral y con o sin muestreo o disección para‐aórtica. En el caso de las pacientes que fueran operadas fuera del Instituto con cirugía no oncológica, estas fueron sometidas a quirófano para completar rutina de endometrio con la finalidad de efectuar disección ganglionar P Radioterapia Adyuvante y Resultados de Supervivencia en Pacientes con Carcinoma de Endometrio: Análisis de 412 mujeres tratadas en el Instituto Nacional de Cancerología 38 | P á g i n a pélvica, para‐aórtica y citología de líquido peritoneal. De acuerdo al tipo de cirugía, 120 pacientes (29.1%) fueron sometidas ahisterectomía abdominal con salpingo‐ ooforectomía bilateral, 20 pacientes (4.9%) fueron sometidas a histerectomía abdominal con salpingo‐ ooforectomía bilateral y disección pélvica, 271 pacientes (65.8%) fueron sometidas a rutina de endometrio y solo 1 paciente (0.2%) fue sometida a exenteración pélvica. Todas las pacientes fueron etapificadas de acuerdo al sistema de etapificación de la FIGO de 1988 (98). En todos los casos, se realizó análisis histopatológico y de inmunohistoquímica en caso necesario. Un total de 270 pacientes fueron tratadas con radioterapia postoperatoria de las cuales 11 pacientes recibieron radioterapia a pelvis sin braquiterapia, 8 pacientes recibieron radioterapia a abdomen total y pelvis además de braquiterapia, 241 pacientes recibieron radioterapia externa más braquiterapia, 7 pacientes recibieron braquiterapia como modalidad adyuvante única, 3 pacientes recibieron radioterapia a retroperitoneo y pelvis además de braquiterapia.El tiempo promedio entre la cirugía y el inicio de la radioterapia fue de 84.39 días (rango de 20‐290 días). Para el tratamiento con radioterapia externa se utilizaron unidades de cobalto y aceleradores lineales de 6MV, 8MV, 12MV y 15MV. Las pacientes fueron tratadas con técnica de caja pélvica con cuatro campos. Dos tercios de la dosis se ofrecieron en campos anterior y posterior opuestos, un tercio de la dosis se administró mediante campos laterales opuestos. El límite superior de los campos de irradiación se situó entre L4‐L5 y en el límite inferior se cubrió el tercio superior de la vagina. La mediana de dosis a la pelvis fue de 50Gy en 25 fracciones en 40 días. En las pacientes que recibieron radioterapia a abdomen total, la dosis fue de 30Gy en fracciones de 1.5Gy con respectiva protección de hígado y ambos riñones y para las pacientes a quienes se trataron los ganglios para‐aórticos se ofreció una dosis de 45 Gy en fracciones de 1.8Gy. Posterior a radioterapia externa se ofreció braquiterapia de baja tasa de dosis con cesio a 241 pacientes con una dosis promedio de 34.98Gy y braquiterapia de alta tasa de dosis con Iridio 192 a 14 pacientes con una dosis promedio de 22.08 Gyutilizando cilindros vaginales de 2,3 y 3.5cm respectivamente para cubrir toda la longitud del canal vaginal y prescritos a una profundidad de 0.5cm por debajo de la superficie mucosa en el 97.25% de las pacientes. Las dosis a vagina, vejiga urinaria y recto fueron calculadas. Tanto la dosis de la vejiga urinaria como del recto se ajustaron para estar por debajo del 80% de las dosis definidas. Debido a la heterogeneidad de la descripción de los efectos adversos por radioterapia en las notas de evolución de los expediente, solo se documentó la aparición de síntomas sin clasificarlos en alguna escala de medición (Criterios de toxicidad aguda y crónica de la RTOG. RadiationTherapyOncologyGroup). Durante el seguimiento, se realizóexploraciónclínica y radiológica, además de citologías vaginales cada 3 meses por los primeros 2 años, cada 6 meses por los siguientes 2 años y anualmente posterior al quinto año. Radioterapia Adyuvante y Resultados de Supervivencia en Pacientes con Carcinoma de Endometrio: Análisis de 412 mujeres tratadas en el Instituto Nacional de Cancerología 39 | P á g i n a 7.4.1. Criterios de Inclusión ‐Mujeres mayores de 18 años de edad cuyo expediente se encontró completo al momento de la realización de la base de datos (historia clínica completa, reporte de estudios de extensión, reporte quirúrgico, reporte histopatológico, hoja amarilla de radioterapia, hoja de registro de fechas, tiempo de hospitalización y dosis debraquiterapia). ‐Mujeres sometidas a cirugía con enfermedad en etapa clínica IA hasta IVA. ‐Por imagen con ganglios pélvicos y para‐aórticos negativos. ‐Se incluyeron las histologías: Endometrioide, Seroso Papilar, Células Claras, Adenoescamoso, Células Vidriosas. 7.4.2. Criterios de Exclusión ‐Mujeres menores de 18 años. ‐Mujeres no sometidas a tratamiento quirúrgico. ‐Pacientes con enfermedad en etapa clínica IVB al diagnóstico. ‐Pacientes con Histología diferente a las mencionadas en los criterios de inclusión (Ej. Sarcomas Uterinos). 7.5 Métodos Utilizados Se utilizó Estadística Descriptiva para organizar y clasificar los indicadores cuantitativos obtenidos en esta medición, revelando a través de ellos las propiedades, relaciones y tendencias del cáncer de endometrio en un grupo de 412 mujeres mexicanas. La información obtenida de esta tesis se organizó mediante tablas de distribución de frecuencias, gráficos, y medidas de tendencia central como: la mediana, la media, la moda y otros. Radioterapia Adyuvante y Resultados de Supervivencia en Pacientes con Carcinoma de Endometrio: Análisis de 412 mujeres tratadas en el Instituto Nacional de Cancerología 40 | P á g i n a 7.6 Definición, Clasificación y Operacionalización de Variables Variable Tipo Edad Cuantitativa Continua Estado Hormonal Cualitativa Nominal Índice de Masa Corporal Cuantitativa Continua Paridad Cualitativa Nominal Glicemia al Diagnóstico Cuantitativa Continua Comorbilidades Cuantitativa Nominal TAC para Etapificación Cualitativa Nominal Cirugía en el INCan Cualitativa Nominal Tipo de cirugía Cualitativa Nominal Disección Pélvica Cualitativa Nominal Disección Para‐Aórtica Cualitativa Nominal Etapa Clínica (FIGO) Cualitativa Ordinal Invasión Linfovascular Cualitativa Nominal Grado Histológico Cualitativa Ordinal Número de Ganglios Disecados Cuantitativa Discreta Histología Cualitativa Nominal Tamaño Tumoral Cuantitativa Continua Afección Cervical Cualitativa Nominal Afección del Istmo Cualitativa Nominal Afección de Serosas Cualitativa Nominal Citología Peritoneal Positiva para Tumor Cualitativa Nominal Afección de Anexos Cualitativa Nominal Número de Ganglios Positivos para Tumor Cuantitativa Discreta Lateralidad de Afección Cualitativa Ordinal Invasión Miometrial Cualitativa Ordinal Afección de Ganglios Para‐Aórticos Cualitativa Nominal Afección de Ganglios Pélvicos Cualitativa Nominal Categoría de Riesgo Cualitativa Ordinal Quimioterapia Cualitativa Nominal Agentes de Quimioterapia Utilizados Cualitativa Nominal Número de Ciclos de Quimioterapia Cuantitativa Discreta Terapia Hormonal Adyuvante Cualitativa Nominal Días Transcurridos de Cirugía a inicio de radioterapia Cuantitativa Discreta Tipo de RT utilizada Cualitativa Nominal Aparato Utilizado de Tratamiento Cualitativa Nominal Dosis de RT externa Cuantitativa Discreta Fraccionamiento Utilizado Cuantitativa Discreta Tiempo de protracción Cuantitativa Discreta Tipo de Braquiterapia Cualitativa Nominal Fraccionamiento de BT de alta tasa utilizado Cuantitativa Discreta Número de Sesiones de BT de alta tasa Cuantitativa Discreta Punto de prescripción de BT Cualitativa Nominal Dosis al Punto de Prescripción Cuantitativa Discreta Longitud de Canal Vaginal Tratado Cualitativa Ordinal Dosis a Recto en BT Cuantitativa Continua Radioterapia Adyuvante y Resultados de Supervivencia en Pacientes con Carcinoma de Endometrio: Análisis de 412 mujeres tratadas en el Instituto Nacional de Cancerología 41 | P á g i n a Dosis a Vejiga en BT Cuantitativa Continua Meses de Seguimiento del Dx a última cita Cuantitativa Discreta Meses de seguimiento del Inicio de Vigilancia a la Última Cita registrada Cuantitativa Discreta Complicaciones Agudas por RT Cualitativa Nominal Complicaciones Crónicas por RT Cualitativa Nominal Recurrencia Cualitativa Nominal Tipo de Recurrencia Cualitativa Ordinal Meses de la Vigilancia a la Recurrencia Cuantitativa Discreta
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