Recada-temprana-de-evento-de-neutropenia-y-fiebre-como-factor-de-mortalidad-en-pacientes-pediatricos-hemato-oncologicos-en-una-unidad-de-tercer-nivel

•

Biológicas / Saúde

Medicina Fácil

6/8/2022

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Medicina

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UNIVERSIDAD NACIONAL AUTONOMA DE MEXICO
FACULTAD DE MEDICINA
DIVISION DE ESTUDIOS DE POSGRADO

INSTITUTO MEXICANO DEL SEGURO SOCIAL
CENTRO MEDICO NACIONAL SIGLO XXI
UMAE HOSPITAL DE PEDIATRIA

TITULO:
“RECAIDA TEMPRANA DE EVENTO DE NEUTROPENIA Y FIEBRE COMO FACTOR DE MORTALIDAD EN
PACIENTES PEDIATRICOS HEMATO-ONCOLOGICOS EN UNA UNIDAD DE TERCER NIVEL”

TESIS PARA OBTENER EL DIPLOMA DE ESPECIALISTA EN
PEDIATRIA MÉDICA

TESISTA:
DRA. ANEL ESTEFANIA POLITO BERNAL
Medico Residente de 4to año de Pediatría
Mail: draestefaniapb@gmail.com

TUTORES:
DR. DANIEL OCTAVIO PACHECO ROSAS
Medico Adscrito al Servicio de Infectología
Mail: drdanielpacheco@gmail.com

DRA MARIA GUADALUPE MIRANDA NOVALES
Unidad de Investigación en Epidemiología Hospitalaria
Mail: uepidemiologia@live.com.mx

MEXICO, DISTRITO FEDERAL 2016

mailto:draestefaniapb@gmail.com
mailto:drdanielpacheco@gmail.com
mailto:uepidemiologia@live.com.mx

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ÍNDICE

RESUMEN………………………………………………………………1

INTRODUCCION……….………………………………………………2

JUSTIFICACION…………………………………………………….….6

PREGUNTA DE INVESTIGACIÓN……………………………………7

HIPOTESIS………………………………………………………………8

OBJETIVO GENERAL………………………………………………… 9

MATERIAL Y METODOS…………………………………………..…10
 Lugar de realización del estudio
 Tipo de estudio
 Población de estudio
 Criterios de selección
 Variables
 Descripción general del estudio
 Tamaño de muestra

ANÁLISIS ESTADISTICO………………………………………….…..16

ASPECTOS ÉTICOS………………………………………………...…17

RESULTADOS……………………………………………………….….18

DISCUSION……………………………………………………….……..24

CONCLUSIONES…………………………………………………….…27

REFERENCIAS….………………………………………………………28

ANEXOS…………………………………………………………….……30

RESUMEN:

 Objetivo: Establecer si el antecedente de evento de neutropenia y fiebre menor a 30 días con
respecto al actual, se relaciona a mayor mortalidad en pacientes pediátricos hemato-oncológicos.
 Tipo de estudio: Casos y controles anidado en una cohorte. Ambiespectivo.
 Material y métodos: Los casos y controles se seleccionaron dentro del periodo Agosto 2015-
Enero 2016 y a partir del ensayo clínico “Comparación del tratamiento con piperacilina/tazobactam
vs. piperacilina/tazobactam más amikacina como esquema empírico inicial en pacientes pediátricos
con cáncer, fiebre y neutropenia”. Los casos fueron los que cursaron con evento de neutropenia y
fiebre, y fallecieron, y los controles aquellos que no fallecieron. Se incluyeron tres controles por
cada caso, pareados de acuerdo a padecimiento principal. Se registró de cada caso el género,
edad, enfermedad de base, tipo de neoplasia, condición de enfermedad, servicio tratante, estado
nutricional, tratamiento antibiótico inicial empleado, tiempo de remisión de la fiebre, infección
clínicamente documentada, infección microbiológicamente documentada, uso de catéter venoso
central, antecedente de evento de neutropenia y fiebre menor a 30 días, días de estancia
hospitalaria y desenlace. Se realizó estadística descriptiva e inferencial. Se calculó razón de
momios para establecer relación entre variables y se realizó análisis multivariado mediante
regresión logística.
 Resultados: Se recabó la información correspondiente a 132 episodios de neutropenia y fiebre. El
grupo A correspondió a 33 casos y el grupo B a 99 controles. No se excluyeron ni se eliminaron
pacientes. De los 132 episodios, 64 pacientes fueron del sexo femenino, la media de edad fue 8.6
años y el tipo de neoplasia más frecuente fue Leucemia. En 55 episodios (41.6%) se encontró una
infección clínicamente documentada, en 40 episodios (30.3%) se identifico un agente etiológico
microbiológico. Los microorganismos gram-negativos ocuparon la mayor parte de aislamientos con
un 59% (n=32), los gram-positivos un 30% (n=16) y las levaduras el 11%. En cuanto antecedente
de evento de neutropenia y fiebre en un tiempo menor a 30 días con respecto a actual, se presentó
en el 48% (n=16) de los casos y en el 29% (n=29) de los controles. Para el análisis multivariado
por regresión múltiple se encontró que la única variable asociada independientemente a la muerte
fue el aislamiento de un microorganismo, con OR de 9.15, IC 95% de 3.602-23.244, p < 0.0001. El
antecedente de evento de neutropenia y fiebre en un tiempo menor a 30 días con respecto a
actual, no alcanzó significancia estadística OR 2.332 IC 95% 0.912-5.960, p = 0.77.
 Conclusiones: El antecedente de evento de neutropenia y fiebre menor a 30 días con respecto a
actual, no se asoció con una mayor mortalidad en pacientes hemato-oncológicos. La identificación
de un microorganismo se relaciona con una probabilidad mayor de mortalidad en episodios de
neutropenia y fiebre

INTRODUCCION

Las infecciones continúan siendo la principal causa de mortalidad en los pacientes con neutropenia y
fiebre por enfermedades hemato-oncológicas. (1,2). El conocimiento de la neutropenia como el factor
que más frecuentemente predispone a la infección en el paciente con cáncer, fue por primera vez
reconocido en los años 60. Entre el 48 y 60% de los pacientes neutropénicos que inician un síndrome
febril sufren una infección y hasta el 20% de aquellos con recuento de neutrófilos menor de 500
presentan bacteremia. (3). La presencia de fiebre asociada a neutropenia constituye una verdadera
urgencia infectológica, dado que las complicaciones infecciosas en este tipo de pacientes representan
una importante morbilidad y mortalidad, motivo por el cual es necesario realizar una rápida evaluación
e instauración de antibióticos de amplio espectro (4).

De acuerdo a la Sociedad Americana de Enfermedades Infecciosas (IDSA) se establece la condición
de paciente neutropénico febril, con base en las siguientes definiciones:
 Neutropenia: recuento absoluto de neutrófilos (RAN) en sangre periférica de menos de
500/mm3 o entre 500 y 1,000/mm3 con tendencia a una caída brusca de RAN en las
siguientes 48 horas. La neutropenia profunda o muy severa implica neutrófilos de menos de
100/mm3.
 Fiebre: registro de un pico febril mayor de 38.5°C o dos mayores a 38°C en un intervalo no
menor a una hora, tomados en axilas. (4,5).

La neutropenia febril es una patología común en niños afectados con enfermedades hemato-
oncológicas durante el manejo con quimioterapia. Existe una alta prevalencia de sepsis en pacientes
con neutropeniay fiebre, con 12.9% de caso en niños de 1 a 9 años, y la mayor incidencia en niños
de 10 a 19 años, la cual se reporta de 17.4%. Así mismo mientras la letalidad de la sepsis en la
población general es de 10%, en los pacientes con neutropenia alcanza el 16%. En este grupo de
pacientes se puede presentar infecciones virales, bacterianas y fúngicas, siendo las bacterias las
responsables de complicaciones infecciosas más frecuentes y tempranas. Aproximadamente el 50%
de los pacientes con Neutropenia y fiebre tiene una infección establecida u oculta, y entre el 10 al
30%, cursa con bacteremia. (7). Las infecciones causadas por bacterias, se consideran como los
agentes etiológicos mas frecuentemente involucrados en el inicio de los evento de neutropenia y
fiebre que pueden condicionar bacteremia o infecciones bacterianas localizadas. Las infecciones
fúngicas usualmente ocurren más tardíamente dentro de los eventos de neutropenia y fiebre, y el
médico debe anticiparlas en aquellos casos con neutropenia de evolución prolongada y cuando hay
persistencia de la fiebre al menos 96 horas de tratamiento antimicrobiano empírico adecuado. (8)
3

Hasta hace unos años el tratamiento inicial de los pacientes con neutropenia y fiebre, consistía
obligadamente en ingreso hospitalario y administración rápida de antimicrobiano de amplio espectro
por vía intravenosa. En la última década ha habido cambios significativos en el tratamiento de estos
pacientes. Estos avances se basan en el concepto de riesgo de mortalidad, al identificar condiciones
clínicas o de laboratorio que permiten definir subgrupos de pacientes con escasas posibilidades de
desarrollar complicaciones. En este sentido, se han publicado numerosos estudios para identificar a
pacientes con factores de riesgo para desarrollar desenlaces adversos tales como infección
bacteriana invasiva, sepsis grave, choque o incluso muerte. De esta manera se han explorado
factores relacionados con la patología hemato-oncológica, la presencia de co-morbilidades, el grado
de compromiso medular, y aspectos relacionados con el propio episodio infeccioso (9).

Talcott y cols. desarrollaron modelos de predicción de morbi-mortalidad en pacientes adultos con
Neutropenia febril clasificando a los pacientes en alto o bajo riesgo, con base en las siguientes
características:
I. Alto riesgo. Presentan complicaciones en más del 30% de los casos.
 Pacientes hospitalizados en el momento de desarrollar la Neutropenia febril.
 Pacientes ambulatorios con comorbilidad (hipotensión, disfunción orgánica, alteración mental,
entre otros).
 Pacientes ambulatorios con neoplasia en progresión
II. Bajo riesgo. Presentan complicaciones del 5% de los casos. Representan el 40% de todas las
Neutropenias febriles y el 60-70% de los pacientes ambulatorios.
 Pacientes ambulatorios sin comorbilidad y neoplasia controlada (10)

Rackoff W y cols, por otro lado, demostraron en una serie de 115 episodios de Neutropenia y fiebre
que la temperatura <39°C y el recuento absoluto de neutrófilos >100 células/mm3 eran predictores de
bajo riesgo de bacteremia (11). Klaasen RJ y cols, midieron el riesgo de infección bacteria
significativa en una población de 227 episodios de Neutropenia y fiebre en niños con cáncer,
concluyendo que un recuento absoluto de neutrófilos >100 células/mm3, radiografía de tórax normal y
ausencia de co-morbilidad al ingreso, se relacionaban con bajo riesgo de infección bacteriana
significativa. (12).

En Chile, se han desarrollado dos estudios colaborativos, prospectivos, multicéntricos en 447 y 263
episodios de Neutropenia y fiebre respectivamente; el primero con el objeto de crear un modelo
predictor de riesgo y el segundo para validarlo. Se identificaron cinco variables al momento de una
4

primera consulta, que en forma independiente están asociada a un riesgo significativamente mayor de
Infección bacteriana invasiva: concentración de PCR sérica >90mg/L, hipotensión arterial, leucemia
en recaída, recuento de plaquetas <50,000 células/mm3 e intervalo entre el término del último ciclo de
quimioterapia y el inicio de la fiebre <7 días. (13,14). La validación de estos datos demostró que el
modelo creado obtuvo una sensibilidad, especificidad, valor predictor positivo y valor predictor
negativo de 92, 76, 82 y 90% respectivamente.

En la época anterior a uso de antibióticos, la mortalidad debido a complicaciones infecciosas en
pacientes quienes recibían quimioterapia intensiva era hasta del 70%. (15). Globalmente, la literatura
reporta en adultos, una mortalidad general para la Neutropenia febril que oscila entre el 6% y el 20%.
La tasa de hospitalizaciones por neutropenia en los Estados Unidos en el año 1999 se estimo en 0.22
casos por 1.000 personas y una de las evaluaciones más confiables citadas en la literatura sugiere
incidencia de 7.83 casos por 1.000 pacientes con cáncer, mientras la mortalidad hospitalaria oscila en
alrededor del 7% (una muerte por cada 14 hospitalizaciones). (16).

En Argentina, Paganini y colaboradores, en un estudio multicéntrico prospectivo donde incluyeron 981
pacientes y 1,520 episodios de neutropenia febril, validaron una escala de riesgo para mortalidad
incluyendo tres factores de riesgo, a los cuales les asignaron diferentes puntajes: 1) Enfermedad de
base en estado avanzado (3 puntos), 2) comorbilidad (2 puntos), y 3) bacteremia (1 punto),
categorizando como de alto riesgo a los niños con un puntaje mayor de 4. Definiendo como
comorbilidades, por ejemplo, sangrado incoercible, hipoglucemia refractaria, hipocalcemia,
hipotensión, alteraciones de estado mental, insuficiencia renal (tasa de filtración glomerular estimada
<50% de los niveles normales para la edad del paciente), disfunción hepática. Si los pacientes
obtenían 4 puntos de la escala de riesgo, el riesgo de mortalidad era de 5.8%, si los paciente tenían
una puntuación de 5 puntos, el riesgo de mortalidad fue de 15.4%, y en caso de tener la máxima
puntuación de 6 puntos, su riesgo de mortalidad se elevaba hasta 40%. La sensibilidad de esta escala
de puntuación fue de 100%, y una especificidad del 84,2%. (17).

Los modelos desarrollados por Talcott y otros autores, pueden ser considerados efectivos para
seleccionar pacientes con bajo riesgo de complicaciones, pero no fueron diseñados para identificar
aquellos pacientes que puedan evolucionar en forma desfavorable particularmente los que fallecen.

En la actualidad, hasta el 70% de los niños con padecimiento hemato-oncológico logran superar la
enfermedad. Los pacientes con neutropenia y fiebre no son un grupo homogéneo, ya que algunos
presentan comorbilidad concurrente teniendo un riesgo del 20% al 50% de presentar complicaciones
5

médicas mayores, con modificación de antibióticos y estancia hospitalaria prolongada, con una
mortalidad de 13% a 16%. Por otro lado los pacientes con neutropenia y fiebre sin comorbilidad o
cáncer no controlado tienen del 2% al 5% de desarrollar complicaciones mayores y no se reporta
mortalidad. Así en pacientes con cáncer cuya enfermedad está limitada y bien controlada tiene un
menor riesgo de infecciones asociadas, mientras que en pacientes con factores de alto riesgo para
infección tienen un pronóstico menos favorable (18).

En nuestro país, Morayta y cols, mediante un estudio de casos y controles durante el periodo 1999-
2002 estudiaron factores de riesgo asociados a mortalidad en eventos de neutropenia y fiebre en
niños con leucemia, identificaron que en las pacientes que fallecieron el 87.8% presentaron datos de
respuesta inflamatoria sistémica, sepsis o choque séptico comparado con 33% de los sobrevivientes;
así mismo la infección localizada se presentó en 49 % de los casos y solo en 9.8% en los controles.
Al realizar el análisis de regresión logística multivariado se observó que la presenciade SRIS, la
necesidad de ventilación mecánica y la presencia de hemocultivo positivo fueron los factores de
significancia estadística que se asocian a riesgo de muerte cuando están presentes al ingreso.
Obteniendo un OR hemocultivo positivo de 10.9, SRIS 15.1 y necesidad de ventilación mecánica de
31.6 (19).

En el estudio realizado en HP CMN SXXI para evaluar el uso de monoterapia con
piperacilina/tazobactam se incluyeron 233 pacientes en 18 meses de estudio, de los cuales 186
fueron aleatorizados para recibir tratamiento correspondiente, la mortalidad en este grupo fue de 5%.
En este mismo estudio fueron excluidos por evento previo 47 casos que corresponden a 20%. La
mortalidad en este grupo fue de 29%. (20). Pocos estudios a nivel internacional y local, han valorado
el comportamiento de la neutropenia febril y las variables que potencialmente pueden modificar el
desenlace. No hay estudios que incluyan al antecedente de evento de neutropenia y fiebre en un
tiempo menor a 30 días con respecto a actual, como factor de riesgo para mortalidad.

JUSTIFICACION

El Hospital de Pediatría es una Unidad Médica de Alta Especialidad que cuenta con 184 camas
censables y dos unidades de cuidados intensivos, en promedio se hospitalizan por mes alrededor de
400 pacientes incluyendo especialidades médicas y quirúrgicas. Es un centro de concentración de
pacientes con padecimientos hemato-oncológicos que durante el curso de su tratamiento presentan
episodios de neutropenia y fiebre.

El abordaje de los pacientes con neutropenia y fiebre ha sufrido cambios, por un lado, hay avances
de los métodos diagnósticos, en la microbiología, en la introducción de nuevos y más eficaces
antibióticos y el mejor conocimiento de los factores de riesgo en cada paciente; y esto permite indicar
un tratamiento más individualizado. Por otro lado, la utilización de terapéuticas invasivas les otorga
mayor riesgo de inmunocompromiso, y aunado a múltiples factores, se incrementa el riesgo de
complicaciones infecciosas incluyendo la muerte.

La posibilidad de identificar precozmente aquellos pacientes que ingresan en una sala general y que
pueden tener mala evolución ha sido poco estudiada. La mayoría de los estudios se han enfocado
principalmente en identificar factores de alto riesgo para desenlace desfavorable al momento de su
ingreso. Sin embargo hasta el momento no está definido si la presencia de antecedente de evento de
neutropenia y fiebre menor a 30 días con respecto a actual, está relacionada a mayor mortalidad.
.

PREGUNTA DE INVESTIGACION

¿Es el antecedente de evento de neutropenia y fiebre menor a 30 días con respecto al actual, el
factor de riesgo que se relaciona a mayor mortalidad en pacientes con evento de neutropenia y
fiebre?

HIPOTESIS

El antecedente de evento de neutropenia y fiebre menor a 30 días con respecto a actual, en
pacientes hemato-oncológicos, será el factor que se relacionará a una mortalidad en un 25% más,
con respecto a un evento sin antecedente previo.

OBJETIVO GENERAL:

 Determinar si el antecedente de evento de neutropenia y fiebre previo menor a 30 días con
respecto a actual, es el factor de riesgo mayormente asociado a mortalidad en pacientes
hemato-oncológicos con evento de neutropenia y fiebre.

MATERIAL Y MÉTODOS

Lugar de realización del estudio.
El estudio fue aprobado por el Comité Local de Investigación y Ética en Investigación en Salud del
hospital de Pediatría el 10 agosto 2015, registrado con el número R-2015-3603-50. El presente
estudio se llevó a cabo en el Hospital de Pediatría del Centro Médico Nacional Siglo XXI del Instituto
Mexicano del Seguro Social, el cual es un hospital de tercer nivel, de concentración de pacientes
procedentes de hospitales del sur de la Ciudad de México, del estado de Chiapas, Morelos, Guerrero
y Querétaro. Cuenta con 184 camas censables, en las cuales se incluyen 24 destinadas para la
Unidad de Cuidados Intensivos Neonatales y 14 camas en la Unidad de Cuidados Intensivos
Pediátricos.

Tipo de estudio:
Casos y controles anidado en una cohorte. Ambiespectivo.

Criterios de inclusión:
 Pacientes de 0 a 16 años 11 meses con diagnostico de padecimiento hemato-oncológico que
presenten episodio de neutropenia y fiebre

Criterios de exclusión
 Pacientes con neutropenia grave no relacionada a padecimiento hemato-oncológico.

Criterios de eliminación
 Pacientes sean egresados mientras reciban tratamiento antibiótico y que no pueda evaluarse
el desenlace.

Variables
 Variables universales:
Variable Definición conceptual Definición operacional Tipo de variable
Genero Conjunto de características
biológicas que definen al
espectro de humanos como
mujeres y hombres
Genero identificado al
ingreso evaluado por
características externas y
referido en el expediente.
Masculino
Femenino
Cualitativa nominal
Edad Periodo de tiempo que ha
transcurrido desde el
momento del nacimiento hasta
la fecha actual.
Tiempo comprendido entre el
nacimiento del paciente
hasta la fecha en que se
incluye al estudio expresado
en años y meses.
Cuantitativa
discontinua.
Enfermedad de base
(hemato-oncológica)
Conjunto de enfermedades en
las cuales el organismo
produce un exceso de células
malignas con invasión de
tejido circundante y, a veces
metástasis.
Enfermedad maligna
hemato-oncológica
establecida como
diagnóstico de base y
confinada en el expediente
clínico.
Cualitatitva nominal
Episodio de
neutropenia y fiebre.
Temperatura corporal con
medición axilar > 38.5°C o dos
mediciones >38°C espaciadas
por al menos una hora
asociado a número de
neutrófilos absolutos en
sangre periférica <500
células/mm3 o bien <1,000
células /mm3 y que de
manera anticipada se
esperará un descenso a <500
células/mm3 en las siguientes
48 horas.
Temperatura corporal con
medición axilar > 38.5°C o
dos mediciones >38°C
espaciadas por al menos
una hora asociado a número
de neutrófilos absolutos en
sangre periférica <500
células/mm3 o bien <1,000
células /mm3 y que de
manera anticipada se
esperará un descenso a
<500 células/mm3 en los
siete días siguientes 48
horas al ingreso o durante su
estancia hospitalaria.
Cualitativa nominal
12

 Variables independientes:

Variable Definición conceptual Definición operacional Tipo de variable
Tipo de neoplasia Enfermedad nosológica de
tipo neoplásico clasificada
de acuerdo a su origen.
Tipo de neoplasia hemato-
oncologica establecida como
diagnostico de base y
establecida en el expediente
clínico.
Se dividirá como:
Tumor sólido
Hematológico
Linfoma
Cualitativa nominal
Estado nutricional Condición clínica
determinada por la relación
existente entre el peso, talla
y velocidad del crecimiento
del individuo.
Condición clínica
determinada por la relación
existente entre el peso, tall,
índice de masa corporal y
velocidad de crecimiento:
 Normal (SZ entre -1 y 1)
 Desnutrición aguda (bajo
peso esperado para su
talla y edad, percentil <5
o SZ entre -1 y -2).
 Desnutrición crónica
(afectación de la talla
con respecto a la edad
percentil de talla para
edad <5y peso para
edad <5)
 Sobrepeso (Percentil de
IMC para la edad >85 y
<95)
 Obesidad (Percentil de
IMC para la edad >95)

Cualitativa ordinal
13

Variable Definición conceptual Definición operacional Tipo devariable
Condición de
enfermedad
Estado en el que se
encuentra catalogada la
enfermedad de acuerdo a
manifestaciones clínicas,
resultado de aspirado de
medula ósea y estudios de
imagen complementarios.
Estado en el que se
encuentra catalogada la
enfermedad de acuerdo a
manifestaciones clínicas,
resultado de aspirado de
medula ósea, biopsia y
estudios de imagen
complementarios.
Catalogado como:
Activa
Paliativa
Recaída
Cualitativa nominal
Neutropenia Recuento absoluto de
Neutrófilos en sangre
periférica (que comprende
la determinación de
polimorfonucleares, bandas,
mielocitos y metamielocitos)
<500 células/mm3 o bien <
1,000 células/mm3 y que de
manera anticipada se
esperará un descenso a
<500 neutrófilos/mm3 en los
siete días siguientes.
Recuento absoluto de
Neutrófilos en sangre
periférica (que comprende la
determinación de
polimorfonucleares, bandas,
mielocitos y metamielocitos)
<500 células/mm3 o bien <
1,000 células/mm3 y que de
manera anticipada se
esperará un descenso a
<500 neutrófilos/mm3 en los
siete días siguientes.
Cuantitativa
discontinua
Tiempo de remisión
de fiebre

Duración (días) en que la
medición de temperatura
axilar es >38.5°C o dos
mediciones >38°C con una
separación, entre ambas
determinaciones, de al
menos una hora.
Duración (días) en que la
medición de temperatura
axilar es >38.5°C o dos
mediciones >38°C con una
separación, entre ambas
determinaciones, de al
menos una hora.
Cuantitativa
discontinua.

Variable Definición conceptual Definición operacional Tipo de variable
Infección clínicamente
documentada.
Ubicación de un proceso
infeccioso en el paciente
identificado con base a los
hallazgos obtenidos por
anamnesis y exploración
física, apoyado en estudios
de laboratorio y gabinete.
Ubicación de un proceso
infeccioso en el paciente
identificado con base a los
hallazgos obtenidos por
anamnesis y exploración
física, apoyado en estudios
de laboratorio y gabinete.
Cualitativa nominal
Infección
microbiológicamente
documentada.
Infección en la cual se tiene
identificación microbiológica
del agente etiológico.
Infección en la cual se tiene
identificación microbiológica
del agente etiológico por
recuperación en cultivos de
sitios estériles .
Cualitativa nominal

Tratamiento
antibiótico empleado
Tratamiento antimicrobiano
utilizado para manejo de
evento de neutropenia y
fiebre actual.
Tratamiento antimicrobiano
utilizado para manejo de
evento de neutropenia y
fiebre.
Cualitativa nominal
Uso de catéter venoso
central
Dispositivo intravenoso que
sitúa su extremo distal en la
vena cava superior ó
inferior, justo antes de la
entrada en la aurícula
derecha.
Dispositivo intravenoso que
sitúa su extremo distal en la
vena cava superior ó
inferior, justo antes de la
entrada en la aurícula
derecha, que sea colocado
en paciente con evento de
neutropenia y fiebre
participantes del estudio.
Nominal dicotómica
Días de estancia
hospitalaria
Número de días que
permaneció hospitalizado
en la Unidad Médica de
estudio.
Número de días que
permaneció hospitalizado en
la Unidad Médica de
estudio.
Cuantitativa
discontinua
Antecedente de
Evento de
Neutropenia y Fiebre
Evento de fiebre y
neutropenia menor a 30
días con respecto a evento
actual.
Evento de fiebre y
neutropenia menor a 30 días
con respecto a evento
actual.
Cualitativa nominal

 Variable dependiente
Variable Definición conceptual Definición operacional Tipo de variable
Desenlace (Muerte) Cese definitivo e
irreversible de las
funciones vitales
respiratoria, cardiovascular
y nerviosa.
Cese definitivo e
irreversible de las
funciones vitales
respiratoria, cardiovascular
y nerviosa, en pacientes
con fiebre y neutropenia en
el presente estudio.
Cualitativa nominal
dicotómica.

Descripción general del estudio.
 Se obtuvieron los casos y controles se seleccionaron dentro del periodo Agosto 2015-Enero
2016 y a partir de la cohorte participante en el ensayo clínico “Comparación del tratamiento
con piperacilina/tazobactam vs. piperacilina/tazobactam más amikacina como esquema
empírico inicial en pacientes pediátricos con cáncer, fiebre y neutropenia” y se definieron:
 Casos: Participantes que fallecieron a consecuencia del evento.
 Controles: Participantes que no fallecieron.
 Se incluyeron tres controles por cada caso pareados de acuerdo a padecimiento principal.
 Se registró de cada caso: género, edad, enfermedad de base, tipo de neoplasia, condición de
enfermedad, servicio tratante, estado nutricional, tratamiento antibiótico inicial empleado,
tiempo de remisión de la fiebre, infección clínicamente documentada, infección
microbiológicamente documentada, uso de catéter venoso central, antecedente de evento de
neutropenia y fiebre menor a 30 días con respecto a actual, días de estancia hospitalaria y
desenlace. Los datos demográficos, clínicos y de laboratorio se registraron en una hoja de
recolección de datos específica para cada paciente. Una vez obtenidos los datos de cada
paciente se incluyeron en una base de datos para su análisis.

Tamaño de la muestra:
El tamaño de la muestra fue calculado empleando la fórmula mediante estimación de frecuencia de
exposición entre los casos y controles, considerando como el factor de riesgo o exposición al
antecedente de evento de neutropenia y fiebre previo, menor a 30 días con respecto a evento actual
y una letalidad del 25% en estos pacientes, de acuerdo a los datos del estudio realizado en la
unidad, en comparación con un 6% de letalidad en los que no tuvieron antecedente de evento previo
menor a 30 días, para una diferencia de 19%, se obtuvo, un tamaño de 33 casos y 99 controles

ANALISIS ESTADISTICO:
Se realizó estadística descriptiva con calculo de frecuencias simples y porcentajes para las variables
cualitativas, para las variables cuantitativas media o mediana, según su distribución.
Estadística inferencial: para la asociación de las variables cualitativas se utilizó Chi cuadrada de
Mantel-Haenszel y prueba exacta de Fisher. Se realizó análisis multivariado tipo regresión logística
para controlas las variables independientes que pudieran influir en el desenlace del evento de
neutropenia y fiebre.

ASPECTOS ÉTICOS:

De acuerdo al Reglamento de la Ley General de Salud en Materia de Investigación para la Salud,
articulo 17: se clasifica este estudio dentro de la categoría Investigación sin riesgo, por tratarse de un
estudio observacional, donde se colectará información existente, por lo que no requiere de carta de
consentimiento informado. Tota la información será manejada de manera confidencial

RESULTADOS
Para el estudio se recabó la información correspondiente a 132 episodios de neutropenia y fiebre, de
los cuales 93 casos corresponden de la cohorte participante en el ensayo clínico “Comparación del
tratamiento con piperacilina/tazobactam vs. piperacilina/tazobactam más amikacina como esquema
empírico inicial en pacientes pediátricos con cáncer, fiebre y neutropenia” y 39 casos del periodo
Agosto 2015-Enero 2016. De estos pacientes, 33 fallecieron y 99 egresaron por mejoría. No se
excluyeron ni se eliminaron pacientes en el presente estudio. De los 132 episodios de neutropenia y
fiebre, se incluyeron 64 pacientes del sexo femenino y 68 del sexo masculino. Con una media de
edad de 10 y 8 años, para el grupo A y B respectivamente. El tipo de neoplasia hematológica
(Leucemia) fue la de mayor prevalencia con un mismo porcentaje de presentación en ambos grupos.
En cuanto a estado nutricional, la mayoríase encontraba en estado nutricional normal, en un
porcentaje de 60% y 64% para el grupo A y B respectivamente. En ambos grupos la condición de
enfermedad activa fue la predominante, mientras que la minoría se encontraba en paliativa. La
distribución de estas características para el grupo de casos y controles se resume en Cuadro 1.

Cuadro 1. Características generales de los eventos de neutropenia con enfermedades
hemato-oncológicas.
Característica Grupo A
Defunciones
N=33
Grupo B
Egreso por mejoría
N=99
Edad (media en años) 10 (1.7-16.5) 8 (0.5-17)
No. De episodios con
hombres/mujeres

20/13

48/51
Tipo de neoplasia
Tumor solido
Hematológico

7 (21%)
26 (79%)

21 (21%)
78 (79%)
Estado nutricional
Normal
Desnutrición aguda
Desnutrición crónica
Sobrepeso
Obesidad

20 (60%)
4 (12%)
1 (3%)
4 (12%)
4 (12%)

63 (64%)
16 (16%)
13 (13%)
6 (6%)
1 (1%)
Condición de enfermedad
Activa
Recaída
Paliativa

21 (64%)
9 (27%)
3 (9%)

83 (84%)
13 (13%)
3 (3%)
19

De manera global, en el 22% (n=29) de los episodios solo se encontró una infección clínicamente
documentada y en el 10% (n=14) solo se identifico un agente etiológico microbiológico. Mientras que
en el 20% (n=26) se encontró tanto infección clínicamente documentada como aislamiento
microbiológico. Con respecto al tratamiento, existió modificación de tratamiento inicial en el 44% de
los pacientes (n=58). Con respecto al uso de catéter venoso central, solo el 20% (n=27) contaba con
acceso venoso central, de los cuales el 6% (n=9) corresponde a catéter puerto. En cuanto al
antecedente de episodio previo de evento de neutropenia y fiebre menor a 30 días, esta variable se
presentó solamente en el 34% (n=45) de los pacientes. (Cuadro 2).

Cuadro 2. Distribución de los episodios de neutropenia y fiebre de acuerdo a grupo
Tipo Grupo A
Defunciones
(N=33)
Grupo B
Egreso por mejoría
(N=99)
Total
(N=132)
Infección clínicamente
documentada

6 (18%) 23 (23%) 29 (22%)
Infección microbiológicamente
documentado
8 (25%) 6 (6%) 14 (10%)
Infección clínica y
microbiológicamente
documentada
13 (39%) 13 (13%) 26 (20%)
Fiebre de origen desconocido 6 (18%) 57 (58%) 63 (48%)
Modificación de tratamiento
Si
No

24 (73%)
9 (27%)

34 (34%)
65 (66%)

58 (44%)
74 (56%)
Uso de CVC
Si
No
Puerto

10 (30%)
20 (61%)
3 (9%)

8 (8%)
85 (86%)
6 (6%)

18 (14%)
105 (80%)
9 (6%)
Evento previo <30 dias
Si
No

16 (48%)
17 (52%)

29 (29%)
70 (71%)

45 (34%)
87 (66%)

Con respecto a las infecciones clínicamente documentadas (Cuadro 3), se distribuyeron de la
siguiente manera: en Neumonía (23 episodios), Colitis neutropenica (11 episodios), Pielonefritis (2
episodios) piel y tejidos blandos (15 episodios) e infecciones relacionadas a catéter (4 episodios).
Siendo la Neumonía la patología más frecuente en el grupo de vía aérea inferior.

Cuadro 3. Infecciones clínicamente documentadas en ambos grupos.
Sitio de infección Grupo A
Defunciones
(N=33)
Grupo B
Egreso por mejoría
(N=99)
Neumonía 10 13
Colitis neutropenica 1 10
Pielonefritis 0 2
Piel y tejidos blandos 5 10
Infección relacionada a
catéter
3 1
Total 19 36

En 40 episodios se logró documentar a un agente etiológico, identificándose un total de 54
microorganismos, de los cuales 44 microorganismos se aislaron a partir de hemocultivos (central y/o
periférico), 2 de punción aspiración, 2 en mucosa nasal necrótica, 1 en urocultivo, 2 de cultivo de
lavado broncoalveolar, 3 de cultivo de secreción bronquial. Los microorganismos gram-negativos
ocuparon la mayor parte de aislamientos con un 59% (n=32), mientras que los microorganismos
gram-positivos ocuparon 30% (n=16) de los aislamientos, y las levaduras únicamente el 11% (n=6)
(Cuadro 4).

Cuadro 4. Agentes etiológicos de acuerdo a origen de aislamiento en ambos grupos.

Microorganismo Origen Grupo A
Defunciones
(N=33)
Grupo B
Egreso por mejoría
(N=99)
Klebsiella spp Hemocultivo 3 4
Escherichia coli Hemocultivo

7 2
Acinetobacter baumannii Hemocultivo
Secreción bronquial
2
2
0
0
Pseudomonas aeruginosa Hemocultivo
Cultivo de secreción
bronquial
4
0
0
1
Enterobacter spp Hemocultivo 1 3
Moraxella sp Hemocultivo 0 2
Serratia marcescens Hemocultivo 0 1
Staphylococcus coagulasa
negativa
Hemocultivo
Punción aspiración
6
0
0
1
Enterococcus faecalis Hemoculitvo
Urocultivo
1
0
0
1
Staphylococcus aureus Hemocultivo 0 2
Streptococcus spp Hemocultivo
Lavado broncoalveolar
Punción aspiración
2
1
0
1
0
1
Aspergillus Mucosa nasal necrótica 1 0
Candida albicans Mucosa nasal necrótica
Lavado broncoalveolar
1
1
0
0
Candida no albicans Hemocultivo 3 0
Total 35 19

En cuanto al manejo antibiótico, en ambos grupos, la mayoría tuvo inicialmente esquema
Piperacilina/Tazobactam y solo el 8% (n=10) tuvo otro esquema inicial. Permaneciendo 74 pacientes
(56%) con esquema inicial, mientras que en 58 pacientes (44%) hubo modificación de esquema
inicial por otro antibiótico (Cuadro 5). En el grupo A 4 pacientes recibieron un esquema empirico
inicial diferente a Piperacilina/tazobactam, 2 de ellos debido a Neumonía grave y sospecha de
enfermedad tipo influenza. Los 2 restantes con uso de glucopeptido por infección bacteriana invasiva.
En el grupo B el tratamiento inicial fue diferente a Piperacilina/tazobactam en 6 casos, 3 de ellos con
uso de fluconazol por sospecha de infección fungica invasiva, uno recibió tratamiento dirigido con
22

clindamicina por absceso periodontal, uno de ellos con uso de oseltamivir por sospecha de influenza
y y uno combinación de carbapenemico y glucopeptido por sepsis grave.

Cuadro 5. Esquema inicial de antibiótico en fiebre y neutropenia

Tratamiento inicial Grupo A
N=33
Grupo B
N=99
Total
N=132
Piperacilina/tazobactam 29 (88%) 93 (94%) 122 (92%)
Otros 4 (12%) 6 (6%) 10 (8%)

En cuanto a tiempo de estancia hospitalaria se obtuvo una mediana de 8 y 11 días, mientras que para
remisión de fiebre se obtuvo una mediana de 2 y 3 días para el grupo A y B respectivamente.
En el cuadro 6 se describen algunas características de los 33 pacientes fallecidos, donde se puede
observar que la mayoría corresponde a pacientes con tumores no sólidos (Leucemia), con de
modificación de tratamiento en un 73% (n=24), con una recuperación de microorganismo en cultivos
de 63% (n=21). Con respecto al antecedente de evento de neutropenia y fiebre menor a 30 días, este
se presento en el 48% (N=16) del grupo A, mientras que en el grupo B se presento en un 29%
(N=29), OR 2.27 IC 95% 1.012 a 5.098 p= 0.44.

Cuadro 6. Características de pacientes fallecidos a causa de Evento de Neutropenia y Fiebre

Característica N = 33
Tipo de neoplasia
Solido
No solido

7 (21%)
26 (79%)
Tratamiento inicial
Piperacilina/Tazobactam
Otros

29 (88%)
4 (12%)
Modificación de tratamiento
Si
No

24 (73%)
9 (27%)
Aislamiento microbiológico
Si
No

21 (64%)
12 (36%)
Antecedente de NyF (<30 dias)
Si
No

16 (48%)
17 (52%)
23

Análisis univariado.
Se analizaron los factores que pueden influir en el desenlace de los eventos de neutropenia y fiebre
en pacientes hemato-oncologicos, los cuales fueron sexo masculino, condición paliativa de la
enfermedad, tipo de neoplasia, sobrepeso y obesidad, modificación de tratamiento, aislamiento de
microorganismo, uso de catéter venoso central y antecedente de evento de fiebre y neutropenia
menor a 30 días con respecto a actual. De estas, resultaron estadísticamente significativas Leucemia,
Modificación del tratamientoe Identificación de microorganismo.

Cuadro 7. Análisis de los factores que influyen en el desenlace de eventos de fiebre y
neutropenia
Variables Valor de P OR IC (95%)
Sexo masculino 0.22 1.448 0.77 -2.663
Condición paliativa 0.33 3.2 0.61-16.69
Leucemia < 0.0001 1.0 0.463 – 2.060
Sobrepeso y obesidad 0.0175 4.20 1.39-12.71
Modificación del
tratamiento
< 0.0001 5.098 2.13-12.18
Identificación
microbiológica
< 0.0001 9.8 3.99-24
Uso de CVC 0.004 3.94 1.6-9.69
Evento previo <30 dias 0.44 2.27 1.012 a 5.098

Análisis multivariado
Se realizó con la finalidad de discriminar las variables que puedan influir en la mortalidad de los
pacientes con evento de neutropenia y fiebre. Para el análisis multivariado por regresión múltiple se
encontró que la única variable asociada independientemente a la muerte fue el aislamiento de un
microorganismo, con OR de 9.15, IC 95% de 3.602-23.244, p < 0.0001. El antecedente de evento
previo de neutropenia y fiebre menor a 30 días con respecto al actual, no alcanzó significancia
estadística OR 2.332 IC 95% 0.912-5.960, p = 0.77.

DISCUSION

La fiebre asociada a neutropenia constituye una verdadera urgencia infectológica, debido a que las
complicaciones infecciosas en este tipo de pacientes representan una importante morbilidad y
mortalidad, motivo por el cual es necesario realizar una rápida evaluación e instauración de manejo
antibiótico de amplio espectro.

De acuerdo al Consenso mexicano para el abordaje diagnóstico y terapéutico del paciente con
neutropenia febril, realizado en el 2014, un episodio de neutropenia aparece en 10 a 50% de los
pacientes con tumores sólidos y en más de 80% de los pacientes con neoplasias hematológicas.
Condiciona complicaciones médicas graves en 21 a 27% de los episodios y mortalidad que varía
entre 4 y 30%. (21). En nuestro estudio observamos que semejante a lo reportado en la literatura, la
presencia de evento de fiebre y neutropenia en pacientes hemato-oncologicos, es más frecuente en
neoplasias hematológicas, presentándose en un 21% de tumores sólidos vs un 79% en
padecimientos hematológicos.

En un estudio realizado por Rueda E. y colaboradores (22) donde se estudiaron 35 episodios de
neutropenia febril entre 21 pacientes durante trece meses, de los cuales el 65,7% de los episodios se
dieron en hombres y el 34,3% en mujeres; se asemeja a lo obtenido en nuestro estudio, la incidencia
de evento de fiebre y neutropenia fue observada mayormente en pacientes de sexo masculino en un
52% vs 48% sexo femenino. En este mismo estudio la edad promedio de los pacientes al momento
del episodio de neutropenia febril fue de 5,6 años, con edades entre 0 y los 14 años. Con respecto a
lo observado en nuestro estudio la edad promedio de aparición fue de 8,6 años, con edades entre 0 y
17 años. De igual manera en este estudio se reporta en cuanto a estado nutricional de los pacientes
con episodio de neutropenia y fiebre, desnutrición crónica en un 11,8% y desnutrición aguda en un
20,6%; los pacientes fueron eutróficos en un 76,4%. En nuestro estudio de igual manera, la mayoría
de los pacientes tenían estado nutricional normal hasta en un 63%, mientras que el 12% presento
desnutrición aguda y el 11% desnutrición crónica.

En cuanto a la condición de la enfermedad se encontró mayor incidencia de casos de fiebre y
neutropenia, en condición activa, seguido de recaída, encontrando en la literatura, como se menciona
en las guías clínicas Infectious Diseases Society of America, IDSA 2011, que los pacientes con alto
riesgo de presentar fiebre y neutropenia son los que se encuentran en inducción a la remisión y
consolidación, es decir en fase activa de la enfermedad.

En un estudio realizado por Rueda y colaboradores, se encontró foco aparente de infección en un
88.6%, siendo el sistema gastrointestinal el más comprometido. Los diagnósticos más frecuentes de
enfermedad fueron enfermedad diarreica aguda, mucositis, tiflitis. En nuestro estudio se identifico
foco infeccioso en 55 pacientes, correspondiente a un 41.6% de la población en estudio, siendo la
Neumonía la patología más frecuente encontrada en los pacientes con evento de neutropenia y
fiebre.

Por lo menos la mitad de los pacientes neutropenicos con episodio de fiebre tienen una infección
sistémica o localizada, siendo los principales microorganismos que causan bacteremia
enterobacterias (Escherichia coli y Klebsiella sp), Pseudomonas sp, Staphylococus sp y Candida sp.
De acuerdo a un estudio realizado en nuestro hospital donde se comparaba el esquema
Piperacilina/Tazobactam en infusión continua vs infusión intermitente del 2012-2014, se encontró que
los principales microorganismo aislados en orden de frecuencia fueron enterobacterias,
Staphylococcus sp, Pseudomonas aeruginosa y Candida sp, en orden de frecuencia (23). En nuestro
estudio, el comportamiento microbiológico en los aislamientos de cultivos fue similar.

Actualmente la terapia empírica antibiótica con monoterapia para episodios de fiebre y neutropenia en
niños con cáncer de alto riesgo recomendado, mientras se tenga cobertura antipseudomonas
(ceftazidima, carbapenemico y Piperacilina/Tazobactam). En un metanálisis realizado por Manji A,
Lehmbecher T, et al (24) con respecto al fracaso de tratamiento en los niños con fiebre y neutropenia
tratados con betalactamico con cobertura antipseudomonas como monoterapia
(Piperacilina/Tazobactam), en combinación con amikacina y carbapenémico como monoterapia
(imipenem, meropenem), no encontraron diferencia significativa en el fracaso al tratamiento, la
mortalidad relacionada con la infección o efectos adversos. En nuestro estudio, el esquema utilizado
inicialmente en la mayoría de los pacientes fue piperacilina/tazobactam hasta en un 92% de los
pacientes, mientras que solo el 12% inicio con otro esquema empírico antibiótico. Permaneciendo 74
pacientes (56%) sin modificación, mientras que en 58 pacientes (44%) requirió modificación de
esquema inicial por otro antibiótico.

En un estudio realizado por Hakim et al (25), se reporta una mediana de remisión de fiebre de 1.1
días con un rango de 0.4-73.4, y los días de hospitalización con una mediana de 4 dias con un rango
de 0.25-146 dias. En nuestro estudio se obtuvo en días de remisión de fiebre una mediana de 2 y 3
días para el grupo A y B respectivamente, en cuanto a tiempo de estancia hospitalaria se obtuvo una
mediana de 8 y 11 días.

Mediante diferentes estudios y diseños se ha intentado identificar factores de riesgo que predicen
mortalidad en episodios de neutropenia y fiebre sobre todo en población adulta, los estudios en niños
son escasos. Se ha investigado factores como el tiempo de administración de antibióticos, reportando
que cuando el inicio del antibiótico empírico es menor a 30 minutos hay un descenso significativo en
la mortalidad (26), esta variable no fue posible medirla en el presente estudio, sin embargo en la gran
mayoría de los pacientes el antibiótico se inicia al momento de recibir atención en área de admisión
continua del hospital. Otros estudios se han enfocado en identificar factores relacionados con mayor
estancia intrahospitalaria y mortalidad en episodios de neutropenia y fiebre. En el estudio
multicéntrico realizado por Basu y colaboradores en el 2005 (27), se incluyeron 12446 pacientes
pediátricos con neutropenia y fiebre se identificaron como factores de mayor estancia y mortalidad a
la edad, raza, tipo de neoplasia y complicaciones como sepsis/bacteremia, hipotensión neumonía o o
infecciones fúngicas demostradas en los pacientes. En nuestro estudio se identificó como factor de
riesgo para mortalidad la recuperación de microorganismos en cultivos. No existen estudios en la
literatura que evalúen la asociación entre antecedente de un episodio e de neutropenia yfiebre menor
a 30 días con respecto a actual, con una mortalidad mayor, lo cual sería esperado considerando que
el uso reciente de antimicrobianos de amplio espectro, la condición de neutropenia prolongada y una
estancia intrahospitalaria mayor, entre otros factores favorecería un desenlace adverso en un nuevo
episodio de neutropenia y fiebre. En este estudio no se logro demostrar esta asociación, sin haber
tampoco diferencia significativa entre otras condiciones como tipo o modificación de esquema
antimicrobiano, uso de catéteres, tipo de cáncer o actividad tumoral.

CONCLUSIONES
1. El antecedente de evento de neutropenia y fiebre menor a 30 días, no tiene significancia
estadística para mortalidad en pacientes hemato-oncologicos con evento de neutropenia y
fiebre.
2. La identificación de un microorganismo se relaciona como factor de riesgo para mortalidad en
pacientes hemato-oncologicos con evento de neutropenia y fiebre.

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http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Flynn%20PM%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=19644403
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Knapp%20KM%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=19644403
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Srivastava%20DK%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=19644403http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Gaur%20AH%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=19644403
30

ANEXOS

HOJA DE RECOLECCION DE DATOS
TABLA RECOLECCION DE DATOS EPISODIO FIEBRE Y NEUTROPENIA
CASO ( ) CONTROL ( )
NOMBRE
NUMERO AFILIACION
SEXO
EDAD
ENFERMEDAD DE BASE
SERVICIO TRATANTE
TIPO DE NEOPLASIA
ESTADO NUTRICIONAL
TRATAMIENTO ANTIBIOTICO
EMPLEADO

CONDICION DE ENFERMEDAD
REMISION DE LA FIEBRE
(HRS)

INFECCION CLINICA
DOCUMENTADA

INFECCION MICROBIOLOGICA
DOCUMENTADA

TRATAMIENTO INICIAL
MODIFICACION DE
TRATAMIENTO

USO DE CVC
DIAS DE EIH
DESENLACE

Portada
Índice
Resumen
Texto
Conclusiones
Referencias