Relacion-de-la-paradoja-de-la-obesidad-con-conteo-linfocitario-en-sepsis

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UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA 
DE MÉXICO 
 
 
DIVISIÓN DE ESTUDIOS DE POSTGRADO
 
FACULTAD DE MEDICINA
 
THE AMERICAN BRITISH COWDRAY MEDICAL CENTER, I.A.P. 
DEPARTAMENTO DE MEDICINA CRITICA 
 
 
 
 
RELACIÓN DE LA PARADOJA DE LA OBESIDAD 
CON CONTEO LINFOCITARIO EN SEPSIS 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 DRA. BRAULIA AURELIA MARTÍNEZ DÍAZ 
 ASESOR DE TESIS 
 
 DR. JUVENAL FRANCO GRANILLO 
 PROFESOR TITULAR DEL CURSO 
 
 
 
CIUDAD DE MÉXICO AGOSTO 2018 
T E S I S 
P A R A O B T E N E R E L T Í T U L O D E: 
ESPECIALISTA EN MEDICINA CRITICA 
 
P R E S E N T A : 
 
 DRA. ALMA ROSA CONTRERAS CONTRERAS 
 
UNAM – Dirección General de Bibliotecas 
Tesis Digitales 
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2 
 
HOJAS DE AUTORIZACIÓN 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
DOCTOR AQUILES RAFAEL AYALA RUIZ 
JEFE DE LA DIVISIÓN DE ENSEÑANZA E INVESTIGACIÓN 
CENTRO MÉDICO ABC 
DIVISIÓN DE ESTUDIOS DE POSGRADO FACULTAD DE MEDICINA U.N.A.M. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
DOCTORA. BRAULIA AURELIA MARTINEZ DIAZ 
ASESOR DE TESIS 
MÉDICO ADSCRITO AL DEPARTAMENTE DE MEDICINA CRÍTICA “DR MARIO 
SHAPIRO” 
CENTRO MÉDICO ABC 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
DOCTOR JUVENAL FRANCO GRANILLO 
PROFESOR TITULAR DEL CURSO DE ESPECIALIZACIÓN EN MEDICINA CRÍTICA 
JEFE DEL DEPARTAMENTE DE MEDICINA CRÍTICA “DR MARIO SHAPIRO” 
CENTRO MÉDICO ABC 
3 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
DOCTORA JANET SILVIA AGUIRRE SÁNCHEZ 
SUBJEFE DEL DEPARTAMENTO DE MEDICINA CRÍTICA “DR MARIO SHAPIRO” 
CENTRO MÉDICO ABC 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
DOCTOR GILBERTO CAMARENA ALEJO 
SUBJEFE DEL DEPARTAMENTE DE MEDICINA CRÍTICA “DR MARIO SHAPIRO” 
CAMPUS SANTA FÉ 
CENTRO MÉDICO ABC 
 
 
 
 
 
 
Estudio aprobado por el Comité de ética e Investigación del Centro Médico ABC con el 
registro TABC-19-37. 
4 
 
AGRADECIMIENTOS 
 
A dios 
Por ser la luz que día tras día ilumina mi camino. 
 
A mi Familia 
A los seres humanos que me brindaron la oportunidad de realizarme como ser 
humano, por el cariño, la dedicación, la paciencia y sobre todo por la fe que ponen 
en mí. Con quienes siempre he contado en las buenas y en las malas, brindándome 
el apoyo y la confianza necesaria para ser mejor cada día, enseñándome los valores 
de una verdadera familia. Es tanto lo que les debo, que solo les puedo decir, gracias, 
los amo. 
 
A mis amigos y compañeros: 
A todos aquellos que han fortalecido el significado de la palabra amistad y 
compañerismo, somos parte de una familia alterna que ha sido pilar en mi vida, 
gracias por todo, éxito en sus vidas. 
 
A mis profesores 
“Si estas planeando para un año, planta arroz; si estas planeando para una década, 
planta árboles; si estas planeando para una vida entera, planta educación”. Gracias 
a los jefes y médicos adscritos del departamento de Medicina Critica ̈ Mario Shapiro¨, 
por todo lo que me ha enseñado y por ayudarme a crecer como persona, es un 
orgullo decir que soy egresada de su curso de especialización médica. Todo mi 
cariño y respeto por siempre. 
 
 
 
 
 
 
5 
 
INDICE 
I. Resumen………………………………………………………………………...….6 
II. Marco Teórico …………………………………………………..……………….….7 
III. Planteamiento del problema……………………………………..………………24 
IV. Justificación………………………………………………………….………........24 
V. Objetivos …………………………………………………………………….........26 
VI. Hipótesis …………………………………………………………………............26 
VII. Metodología de la investigación……………………………………..…………..27 
Diseño de estudio………………………………………………………………… 27 
Materiales y métodos ………………………………………………….…………27 
Universo de estudio……………………………………………………….27 
Tamaño de muestra……………………………………………………….27 
Criterios de selección……………………………………………………..27 
Definición de variables…………………………………………………….28 
Descripción de procedimientos………………………………..…………32 
Analisis estadístico………………………………………………………..32 
VIII. Resultados ………………………………………………………….....................33 
IX. Discusión ………………………………………………………….......................35 
X. Conclusión ………………………………………………………….....................39 
XI. Bibliografía …………………………………………………………….................40 
 
 
 
 
 
6 
 
I. RESUMEN 
 
La obesidad es un estado inflamatorio crónico caracterizado por el aumento del tejido 
graso.1 Sin embargo, la naturaleza de esta inflamación es única comparada con la 
respuesta inflamatoria clásica empleada en la defensa del huésped y en el 
reconocimiento a patógenos, teniendo un gran impacto en el control metabólico del 
flujo de nutrientes. A esta respuesta en la literatura le llaman “meta-inflamación” la 
cual es de baja intensidad, constante en el tiempo y con mejor respuesta en muchos 
tejidos metabólicos importantes en la regulación de nutrientes, como el hígado, 
musculo, páncreas y tejido adiposo.2 
 
Teóricamente los pacientes obesos tienen mayor riesgo de mortalidad por el riesgo 
cardiovascular que con lleva el aumento de tejido adiposo,3 sin embargo, en la sepsis 
y choque séptico existen reportes donde el sobrepeso y obesidad son factores 
protectores ante mortalidad, llamándose este fenómeno como paradoja de la 
obesidad, no existiendo la causa especifica de este fenómeno, sin embargo, se tiene 
la teoría que estas morbilidades tienen un estado inflamatorio pre condicionado, y 
este incluye mediadores tanto de la inmunidad innata como adaptativa.4,5,6 Siendo un 
marcador de inmunidad adaptativa, el conteo linfocitario y existiendo múltiples 
estudios en sepsis, donde reportan a la linfopenia como un marcador de 
inmunosupresión que lleva a un peor curso clínico y mayor mortalidad.7 
 
Por lo que el presente proyecto pretende tratar de explicar alguna causalidad de la 
paradoja de la obesidad en pacientes sépticos, teniendo en cuenta el conteo total 
linfocitario, una prueba de fácil acceso y bajo costo, con una relación directa con 
mortalidad. Dándonos un punto más a considerar al valorar un paciente con sepsis 
y choque séptico, para tener en cuenta el curso clínico y pronóstico y así orientar la 
toma de decisiones para el manejo adecuado y precoz. Así mismo abriendo campos 
para investigación de nuevas terapéuticas basadas en la respuesta inmune del 
paciente con sepsis y con choque séptico. 
 
7 
 
II. MARCO TEORICO 
 
 
INTRODUCCIÓN 
 
A lo largo de la historia la visión de la obesidad ha sido dinámica. Antes del siglo XX, 
el exceso de peso era asociado con mejor salud, opulencia y fortaleza, poniéndolo 
en el arte, la literatura y la política como un rasgo deseable. En 1905, Osler describió 
a la obesidad como “moralmente reprensible e indeseable”, posteriormente los 
psiquiatras Freudianos de la década de 1940 describieron al individuo con sobrepeso 
como un adulto emocionalmente niño, afectivo e intensamente reactivo. En 1960, la 
percepción de la obesidad fue indeseable, vinculándose con problemas de salud 
física y mental.8 Sin embargo, dicho estado mórbido ha ido en incremento en las 
últimas décadas.1 
 
Anteriormente el sobrepeso y obesidad se consideraban problemas de salud propios 
de los países con ingresos altos, sin embargo, actualmente ambos trastornos han 
aumentado en los países de ingresos bajos y medianos, en particular en los entornos 
medianos.1 La Organización de las Naciones Unidas reportaronque mientras la 
desnutrición y el hambre han disminuido, las tasas de obesidad y sobrepeso han 
aumentado en todos los países de América Latina y el Caribe, con un impacto mayor 
en mujeres y una tendencia al alza en niños y niñas, con una cifra alarmante de 41 
millones de niños menores de cinco años con sobrepeso y obesidad.1,9 
 
Con respecto a el costo económico, se ha reportado que, comparado con individuos 
de peso normal, los pacientes obesos incrementan el 46% del gasto por paciente, 
con 27% más visitas médicas y el incremento del 80% en gastos por prescripción de 
fármacos. Nguyen reporto el costo aproximado de una hospitalización de los 
pacientes con sobre peso y obesidad en 15917 dólares.10 Y el costo en general de 
la obesidad en Estados Unido de América, aproximadamente es de 147 billones de 
dólares.11 
8 
 
OBESIDAD EN PACIENTES CRITICAMENTE ENFERMOS 
 
Cerca de un tercio de los pacientes que ingresan a la Unidad de Terapia Intensiva 
(UTI) son obesos y siguiendo el patrón de crecimiento de esta morbilidad, seguirá 
aumentado el ingreso de estos pacientes en el transcurso de los siguientes años.12 
 
Debido a la mayor cantidad de tejido adiposo que tienen, presentan cuestiones 
físicas y no físicas que implican cierta atención especial para el manejo y 
monitorización en una unidad de cuidados intensivos, por ejemplo, en ocasiones 
dificultan algunos procedimientos o colocación de instrumentos para la 
monitorización de un paciente crítico, como la colocación de accesos vasculares, el 
manejo instrumentado de la vía aérea o el uso de mascarillas de ventilación, 
existiendo evidencia de esto, a través de lo demostrado por el doctor Frat y cols, 
donde compararon la intubación orotraqueal y sus complicaciones entre 82 pacientes 
obesos y 124 no besos, demostrando que los obesos tenían mayor dificultad para 
intubación (15 vs 6%) y presentando mayor estridor post-extubación (15 vs 3%).13 
Así mismo los pacientes obesos tienen la capacidad residual funcional disminuida, y 
una caja torácica restrictiva, por lo tanto, no toleran periodos de apnea largos, tienen 
mayor alteración de la ventilación, presentan mayor frecuencia de atelectasias, 
hipoxemia y un mayor requerimiento de PEEP. Adicionalmente, técnicas comunes 
para el diagnóstico y monitorización, como el ultrasonido, se dificulta realizarlas y en 
ocasiones no son posibles llevarlas a cabo. Estudios tomográficos o de resonancia 
magnética, en la mayoría de los equipos para realizarlas, tienen un límite de peso. 
La movilidad de estos pacientes se dificulta y con ello todo lo que conlleva la 
inmovilización de un paciente en hospitalización.12 
 
También, estos pacientes obesos presentan cambios no físicos, que influyen en su 
manejo en la unidad de terapia intensiva, predominantemente se tratan de cambios 
metabólicos, con susceptibilidad para descontrol hiperglucémico y cambios que 
afectan en gran forma a la farmacocinética de los fármacos que se aplican ya que 
estos pacientes tienen un mayor volumen extracelular y mucho más tejido adiposo.12 
9 
 
Todo esto nos lleva a pensar en los pacientes con sobrepeso y obesidad como una 
población que amerita especial atención en su manejo, monitorización y 
comportamiento biológico y fisiológico ante las distintas enfermedades que los llevan 
a un estado crítico. De hecho, diversos estudios han mostrado una asociación entre 
la obesidad y el aumento de la utilización de recursos en la unidad de terapia 
intensiva, secundario a mayor estancia en la unidad, mayores días de ventilación 
mecánica.6 
 
 
PARADOJA DE LA OBESIDAD EN PACIENTES CRITICOS 
 
Se tiene claro que los pacientes obesos tienen más tiempo viviendo en condiciones 
de comorbilidad, con respecto a pacientes no obesos,3 teóricamente eso los hace 
más susceptibles para desarrollar mayores alteraciones fisiológicas y tener menor 
reserva orgánica disponible para compensar el estrés en una enfermedad critica,14 
sin embargo, a pesar de estos factores, las múltiples investigaciones realizadas no 
han logrado demostrar de manera contundente los efectos adversos de la obesidad 
en pacientes críticamente enfermos, de hecho, existen múltiples reportes que 
sugieren un efecto protector de la obesidad, también llamado, sobrevida paradójica 
de la obesidad. 
 
Dicho fenómeno se describió por primera vez en 1999 por el Doctor Fleischmann y 
colaboradores en 1346 pacientes en hemodiálisis, reportando mayor sobrevida a un 
año, en pacientes con IMC mayor de 27.5 que aquellos con IMC menor de 20 (P 
<0.01).15 Por lo que existen múltiples reportes de esta paradoja que presenta la 
obesidad, sin embargo, en un estudio recientemente publicado, el doctor Khan y cols 
reportan resultados compatibles con el estudio Framingham,3 es decir que, en la 
población general, la obesidad y sobrepeso de asocia con mayor morbilidad 
cardiovascular y mortalidad, comparada con pacientes con IMC normal. Sin embargo 
existe evidencia que en los pacientes críticamente enfermos, los pacientes con 
sobrepeso y obesidad presentan menor mortalidad con respecto a pacientes con 
10 
 
peso normal y bajo peso, aunque esto se ha investigado en diversos estudios 
multicéntricos, no se ha logrado realizar estudios sistemáticos, con cohortes 
representativos en distintos niveles regionales o nacionales, así como no se ha 
logrado estratificar el riesgo específico de la obesidad en ciertas poblaciones de 
pacientes de la unidad de cuidados críticos.16 De hecho, ciertos autores reportan un 
patrón de la sobrevida de los pacientes de la unidad de Cuidados Intensivos, en 
forma de U, es decir con un aumento en la mortalidad en los pacientes con IMC 
normal y en los extremos de este índice (IMC <18.5 y >40) y con menor mortalidad 
aquellos pacientes con sobrepeso y obesidad grado 1 y 2. Por lo que se sabe las 
consecuencias negativas hacia la salud de la obesidad, no pueden ser aplicadas a 
todos los subgrupos de pacientes críticamente enfermos. Y estas discrepancias 
entre los estudios reportados pueden ser explicadas por la heterogeneidad que lleva 
per se el paciente en estado crítico, además de no tener 100% claras las causas de 
este fenómeno que se da en los pacientes en estado crítico.4,17 
Hablando de la población a la cual se dirigió este estudio, a continuación, 
presentaremos diversas hipótesis que se han descrito en la literatura, tratando de 
explicar los beneficios de la obesidad en pacientes sépticos críticamente enfermos, 
involucrando hechos biológicos y fisiológicos plausibles:5 
 
-El incremento del tejido adiposo es asociado con mayor activad del sistema renina-
angiotensina, por lo tanto, mientras esta actividad contribuye a la hipertensión arterial 
sistémica en pacientes con obesidad y sobrepeso estables, este hecho podría tener 
cierto efecto hemodinámico protector durante la sepsis y así disminuir el 
requerimiento de mayor reanimación hídrica y vasopresora, los cuales, su uso en 
gran cantidad está relacionado con peores resultados en el paciente.5 
 
-Los niveles de lipoproteínas y tejido adiposo elevados en pacientes con incremento 
del IMC, se unen e inactivan a los lipopolisacáridos u otros productos dañinos 
bacterianos liberados durante la sepsis. Además, sirven como proveedores de 
precursores necesarios para la síntesis de esteroides adrenales durante la 
enfermedad critica.17 
11 
 
-El contar con exceso de tejido adiposo, incrementa las reservas energéticas 
nutricionales, predominantemente nutrientes liposolubles, lo cual provee sustrato 
durante el estado de gran catabolismo en sepsis.5,12,18 
 
-El ingreso de un paciente obeso a la unidad de terapia intensiva, por lo regular es 
tratado de manera más agresiva y con mayor precaución que otros pacientes, porque 
los médicos están sensibilizados, con la comorbilidad asociada con estos pacientes 
(enfermedades cardiovasculares, resistencia a la insulina,hipertensión).19 
 
-El aumento del tejido adiposo tiene una importante función inmunológica, debido a 
que ha sido asociado con un incremento de la producción de Interleucina 10 (IL-10), 
interleucina conocida por sus efectos anti inflamatorios. De la misma forma, este 
tejido se ha relacionado con el aumento tanto del Factor de Necrosis Tumoral (TNF) 
como del receptor soluble a este TNF, y mientras el incremento de la producción del 
TNF, puede aumentar los mecanismos de protección de defensa del huésped 
durante la infección, el aumento de los niveles del receptor soluble del TNF, podría 
disminuir los efectos deletéreos de la producción excesiva de este Factor de Necrosis 
Tumoral durante la sepsis.5,6 
 
-Durante el proceso de una enfermedad critica, los macrófagos del tejido adiposo 
cambian de fenotipos M1 pro inflamatorios a fenotipo M2 anti inflamatorio.20 
 
-El rol de las adipocinas como leptina, adiponectina, resistina y visfatina, es uno de 
los más comentados en la literatura. Estas adipocinas son proteínas secretadas por 
el tejido adiposo e inicialmente fueron descritas como moléculas de señalización 
parecidas a las hormonas, relacionadas con la homeostasis metabólica, sin 
embargo, actualmente se ha mostrado que tienen efectos en la modulación tanto del 
sistema inmune innato como del sistema inmune adaptativo. Niveles más altos de 
adiponectina, una citocina anti inflamatoria, se relaciona con mayor sobrevida en 
pacientes sépticos.19. O´Brien y cols. encontraron niveles de adiponectina menores 
en pacientes que fallecieron durante el transcurso de la sepsis.21 Por lo tanto, se 
12 
 
piensa que las adipocinas anti inflamatorias modulan favorablemente la respuesta 
inflamatoria y las proinflamatorias, crean un estado inflamatorio precondicionado.12 
 
La adipocina mejor estudiada es la Leptina, la cual es una citocina proinflamatoria 
perteneciente a la superfamilia de las citocinas clase 1. Esta citocina tiene diversas 
funciones, entre las que se destacan, la estimulación de la maduración 
mielomonocitica, el incremento en la activación de las células T, natural killer y 
macrófagos, el aumento en la proliferación de otras citocinas, el incremento de la 
respuesta de los Th1 en comparación con los Th2 y el aumento de la producción de 
la IL-6 y el TNF.22 Esta citocina se ha encontrado elevada a nivel sérico en 
enfermedades críticas, tanto en sepsis como en SDRA. Y de manera basal, los 
pacientes obesos presentan un estado de hiperleptinemia y de resistencia a la 
leptina, aparentemente por propia desensibilización de su receptor, por lo que, a 
pesar de mantener niveles elevados de leptina circulante, los efectos de esta citocina 
proinflamatoria no se llevan a cabo.23 De hecho, Bornstein y cols. encontraron que 
en pacientes sépticos los niveles de leptina plasmática eran tres veces más altos en 
los pacientes que sobreviven que los no sobrevivientes.24 Por lo que actualmente se 
piensa que la leptina tiene muchas más acciones como regulador en el sistema 
inmune, una teoría que surgió por un estudio en modelo animal, es que la leptina es 
protectora en sepsis, probablemente por estabilización de la temperatura corporal, 
mejoría de la respuesta inmune celular y reducción de la respuesta proinflamatoria 
de la citocina.25 
 
 
LA OBESIDAD COMO UN ESTADO DE PRE ACONDICIONAMIENTO 
INFLAMATORIO 
 
En las últimas décadas, se ha considerado a la obesidad como un estado inflamatorio 
crónico, sin embargo, este estado de inflamación inducido por exceso metabólico, es 
distinto y está fuera de la fisiopatología de la respuesta inflamatoria clásica que se 
despierta en el huésped ante el reconocimiento de patógenos. Además de que esta 
13 
 
respuesta clásica es asociada con un incremento en el índice metabólico basal y 
representa la respuesta rápida y focal del sistema inmune para el sitio de daño o 
infección. Normalmente cuanto se retira o se neutraliza la agresión al huésped, la 
inflamación se resuelva, sin embargo, la respuesta inflamatoria encontrada en los 
obesos es de una naturaleza distinta, constante y de mayor duración.26,2 
 
El trigger inflamatorio en los obesos es metabólico y causado por el exceso del 
consumo de nutrientes. Las células metabólicas (adipocitos) son las células que 
sostienen el insulto y su respuesta inicia la inflamación, mediante la interfase entre 
la entrada metabólica y la salida inflamatoria, dañando la homeostasis metabólica. 
El primer descubrimiento de inflamación en obesos, fueron los niveles elevados de 
la citocina TNF-α (Factor de Necrosis Tumoral α) en el tejido adiposo, posteriormente 
se fueron descubriendo demás citocinas, incluyendo IL-6, IL-1β, CCL2 y otras. Sin 
embargo, ahora se sabe que no solo en el tejido adiposo se encuentran elevadas 
estas citocinas, sino que también se encuentran en otros tejidos, como el hígado, 
páncreas, cerebro y musculo. Esta expresión de citocinas en el estado de obesidad, 
es significativa, pero frecuentemente moderada, cuando se compara con la elevación 
de citocinas que se da en una infección, trauma o respuesta inmune aguda. 
Posteriormente se identificó la expresión de otras citocinas como las quinasas c-Jun 
N-Terminal (JNK), el inhibidor de cinasa κ (IKK) y la proteína cinasa R (PKR), como 
principales contribuidores intracelulares para la inducción de la inflamación en los 
tejidos metabólicos. Además de observarse mayor activación de los sensores 
inmunes conocidos como los inflamasomas y los receptores tipo Toll (TLRs).26 
 
También se han encontrado incremento de la infiltración de células inmunes en los 
tejidos metabólicos, contribuyendo al incremento de la expresión de las citocinas, 
principalmente, macrófagos mastocitos y células Natural Killer T (NKT). El estado de 
activación de los macrófagos puede ser tanto anti inflamatoria (M2) como 
proinflamatoria (M1) y es influida por factores metabólicos. En pacientes obesos se 
ha reportado un incremento en la población de macrófagos con activación M1 y esto 
a su vez ha mostrado una afectación negativa para la sensibilidad a la insulina, así 
14 
 
mismo se ha correlacionado a la infiltración de los macrófagos con un incremento de 
la muerte celular en los adipocitos, por lo que se ha hipotetizado que los macrófagos 
pueden ser responsables de la eliminación, muerte y remodelación del tejido 
adiposo.26 
 
Existen también cambios en las poblaciones de células T. El índice de CD8+: CD4+ 
esta incrementado y las células T reguladoras (T regs) disminuidas, creando un 
ambiente favorable para la activación inmune.26 
 
O’ Rourke y Lumeng, sugieren que las citosinas IL-17 e IL-22 pueden contribuir al 
estado proinflamatorio en los obesos, teniendo a las células Th17, como las células 
principales que las expresan. In vitro, la IL-17 demostró que inhibía la adipogénesis 
e iniciaba la inflamación y junto con la IL-22, bloqueaban la señalización de los 
receptores de insulina, alterando el metabolismo de la glucosa.2 Entendiendo 
entonces que, en un estado de exceso de nutrientes, múltiples vías de señalización, 
múltiples tipos de células inmunes, pueden activar en las células metabólicas una 
respuesta inflamatoria. 
 
Otro aspecto clave de la inflamación en los obesos, es su cronicidad. La expresión 
de las citocinas y la infiltración a los tejidos de las múltiples células inmunes, suceden 
gradualmente hasta llegar a quedarse sin resolver con el tiempo. La remodelación 
tisular en los obesos, es aún un área poco explorada, parece ser que el estado 
inflamatorio inducido por la sobrecarga de nutrientes puede no ser lo suficientemente 
agresiva como para estimular un estado de resolución completa y por lo tanto 
señales de bajo grado, se mantienen hasta llegar a un estado crónico. Sin embargo, 
existe evidencia que la respuesta inflamatoria evocada por nutrientes, puede ser 
aguda. Aljada y cols demostraron quehoras después a la ingesta de una dieta alta 
en lípidos y carbohidratos, se presenta aumento de leucocitos, de especies de 
oxigeno (ROS) reactivas y activación del factor nuclear κβ (NF-κβ).26 
 
15 
 
Dadas las características especiales ya explicadas, y para diferenciar este estado 
inflamatorio, del clásico, se ha propuesto llamar a la inflamación causada por la 
obesidad como “Meta-inflamación”.2,26 
 
En esta “meta-inflamación”, a diferencia de lo ya conocido en el inicio de la 
inflamación clásica, no se tiene totalmente claro, como el insulto inicia la respuesta 
o a través de que vías de señalización se origina dentro de las células 
metabólicamente especializadas (adipocitos, hepatocitos o miocitos). Se piensa 
incluso, que las células no inmunes, tienen sus propios mecanismos de defensa, 
siendo totalmente capaces de crear una señalización inflamatoria y responder ante 
un agente. Por ejemplo, el adipocito puede ejecutar muchos de los eventos de 
señalización inflamatoria, tales como activación del inflamasoma y los TLRs, la 
señalización de JNK y NF-κβ y la producción de las citocinas inflamatorias, es 
respuesta a señales de estrés metabólico, que normalmente es trabajo de las células 
inmunes.26 
 
Una teoría que explica el origen de la respuesta inflamatoria en la obesidad es que 
los nutrientes por si mismos son naturalmente inflamatorios, es decir, existe una 
respuesta fisiológica normal de las células metabólicas al encontrase con los 
nutrientes, produciéndose una inflamación leve. La propuesta de esta teoría es que 
la comida o los nutrientes, son ingestas externas y por lo tanto producen una leve 
respuesta inmune cuando son encontrados y metabolizados. De hecho, la digestión 
de los alimentos y su tránsito metabólico es una experiencia diaria pero intensa a 
medida que las células se encuentran con el flujo de energía y nutrientes en un corto 
periodo de tiempo (almuerzo), y por lo tanto se puede anticipar un estímulo de este 
tipo, que provoque un breve episodio de señalización de estrés en las células blanco. 
Si este es el caso, entonces puede haber mecanismos para mitigar esta respuesta 
fisiológica a los nutrientes, en las células y tejidos metabólicos. Un estudio realizado 
por Wellen y cols 27 que apoya esta hipótesis, demostró que la proteína de seis 
dominios transmembrana STAMP2, puede tener un papel en los tejidos metabólicos 
que encuentran los nutrientes. La expresión de STAMP2 aumentó en el tejido 
16 
 
adiposo durante la alimentación y mostro propiedades antiinflamatorias en respuesta 
a la estimulación de los nutrientes en los adipocitos. Cuando los adipocitos cultivados 
carecen de STAMP2, producen una respuesta inflamatoria descontrolada, cuando 
se exponen a los nutrientes, de hecho, los ratones sin STAMP2, mostraron 
incremento de la inflamación en el tejido adiposo y disfunción metabólica sistémica, 
como resistencia a la insulina e intolerancia a la glucosa. Por lo tanto, estos 
resultados sugieren que la proteína STAMP2 puede tener una función como supresor 
inmune en las células metabólicas e inmunes, cuando responden a los nutrientes. 
En condiciones de obesidad, la regulación positiva de la expresión de STAMP2 
durante la alimentación, se pierde lo que se correlaciona con un aumento de la 
respuesta inflamatoria.26 
 
Una segunda hipótesis es que la alimentación, naturalmente une a los nutrientes con 
moléculas inflamatorias. Existiendo una mayor permeabilidad del intestino después 
de la alimentación, probablemente para asegurar la máxima absorción de nutrientes, 
demostrándose en estudios en ratones y humanos que los lipopolisacáridos (LPS) 
séricos estuvieron incrementados después de la alimentación, sugiriendo la hipótesis 
de que la permeabilidad intestinal libera moléculas inflamatorias en la circulación, 
acoplando la entrada de nutrientes con señales inflamatorias. Por lo tanto, las células 
metabólicas se adaptarían para hacer frente a ambos. En los animales obesos, el 
intestino es más permeable que animales no obesos, y los niveles séricos de LPS 
son mucho más altos, lo que indica que el sistema regulador ya no funciona de 
manera eficiente y puede ser un recurso constantemente presente, de señales 
inflamatorias. Los niveles más altos de LPS en obesos, también podrían explicarse 
por el aumento de las exposiciones a los nutrientes/LPS que aumentan la respuesta 
inflamatoria inicial de los tejidos metabólicos.26 
 
De estas dos teorías, Gregor y Hotamisligil, dan una hipótesis general de la siguiente 
manera: Durante el ciclo alimentación/ ayuno, se produce una respuesta inflamatoria 
pulsátil en las células metabólicas. En condiciones normales, la inflamación que se 
encuentra en niveles leves, alcanza su punto máximo con la alimentación y se 
17 
 
resuelve después que los nutrientes se metabolizan. Sin embargo, con sobrepeso u 
obesidad, el estímulo constante de la ingesta de nutrientes, da como resultado una 
respuesta inflamatoria más consistentemente activa. Estas señales leves, se van 
acumulando a lo largo del tiempo y se amplifican con cada exposición a nutrientes, 
y poco a poco comienza a deteriorar las vías metabólicas normales y pueden 
alcanzar el nivel en el que las células inmunitarias especializadas son alertadas y 
llamadas al momento de que se inicie la respuesta inflamatoria. Una vez que las 
células inmunes se activan y participan en la respuesta a la inflamación, la gravedad 
de la respuesta aumenta y la interrupción de la función de la célula metabólica se 
completa.26 
 
Otra teoría para explicar el origen de la inflamación encontrada en la obesidad, es 
que los nutrientes en sí mismos no son naturalmente inflamatorios, pero en exceso 
pueden comprometer las vías clásicas de detección de patógenos o de la respuesta 
inmune, esta es casi una teoría de identidad errónea: el sistema inmune es engañado 
para pensar que esta abundancia de nutrientes es patológica. Esta identidad errónea 
puede deberse a una pérdida de especificidad dosis dependiente que aprovecha la 
capacidad de los sensores de patógenos, para reconocer entidades estructurales 
similares, como los lípidos. Se menciona un ejemplo para respaldar esta teoría: En 
el estudio de los TLR, los receptores del sistema inmune innato que detectan 
patógenos, las células metabólicas al poseer su propio sistema de defensa, expresan 
varios TLRs, por ejemplo, los adipocitos, expresan TLR4 y TLR2. Estudios en ratones 
han demostrado que los TLR4 de os adipocitos pueden ser activados por infusión de 
unos ácidos grasos saturados y esta activación contribuye a la resistencia a la 
insulina. Otro ejemplo de esta teoría, es la quinasa sensible a patógenos PKR, la 
cual detecta el ARN bicatenario, que es indicativo de invasión viral a la célula y de 
iniciar una respuesta inflamatoria. Los doctores Gregor y Hotamisligil demostraron 
en modelo animal, que la PKR es activada en ausencia de virus, durante la obesidad 
o la infusión de lípidos. La PKR puede orquestar la actividad de JNK y regular a la 
baja la señalización de la insulina en las células metabólicas. Por lo tanto, el modelo 
derivado de estos ejemplos, es que la sobrecarga de nutrientes induce sensores de 
18 
 
patógenos. La capacidad de PKR para interactuar con JNK e IKK, así como con los 
componentes de señalización de la insulina, también lleva a postular que dichos 
complejos también pueden representar metaflamasomas y de hecho pueden ser los 
mecanismos de reconocimiento de señales metabólicas que desencadenan la 
inflamación. En condiciones normales, el nivel de nutrientes que se ingresa dentro 
del sistema es lo suficientemente bajo como para que solo se utilice en vías 
metabólicas normales. Sin embargo, al sobre alimentarse, el organismo está 
expuesto a altos niveles de nutrientes, que comienzan a activar directamente las 
moléculas o vías de detección de patógenos dentro delas células. Esta lluvia de 
señales, puede incluso alcanzar un tercer nivel a medida que las células inmunes se 
activan y coordinan múltiples respuestas dentro del tejido, bloqueando efectivamente 
la actividad anabólica inducida por los nutrientes.26 
 
Aunque los macrófagos han sido los que por primera vez se identificaron en el tejido 
adiposo hipertrófico, la evidencia reciente marca un rol muy importante de los 
linfocitos B y T en el tejido graso.2 Por lo que, dirigiendo a la temática de esta tesis, 
a continuación, se explica, el rol de la línea linfoide en la inmunidad. 
 
 
EL PAPEL DE LOS LINFOCITOS EN LA INMUNIDAD 
 
Las células madres dan origen a dos líneas especiales; la mieloide y la linfoide y de 
esta línea linfoide surgen las células asesinas o natural killer, los linfocitos B y T.28 
Dentro de los principales componentes del sistema inmune están los linfocitos. Estos 
son formados en la medula ósea y migran a diferentes tejidos y órganos linfoides 
mediante una variedad de mecanismos. Los linfocitos vírgenes migran a los órganos 
linfáticos en donde son activados por antígenos que favorecen la proliferación y 
diferenciación en células efectoras y memoria.29 
 
Los linfocitos T son mediadores de la inmunidad celular. Después de ser producidos 
en la médula ósea, migran al Timo, en donde llevan a cabo el proceso de maduración 
19 
 
y adquieren el TCR (T-cell receptor). Expresan proteínas de membrana para 
distinguirse en subpoblaciones de linfocitos CD4+ (cooperadores) o 
CD8+(citotóxicos) positivos, estas junto con otras proteínas sirven para diferenciar y 
discriminar a poblaciones celulares, dicho receptor es específico para el 
reconocimiento del antígeno y con funciones diferentes. 28 
 
Los linfocitos TCD4+ se dividen en tres subgrupos principales los cuales actúan para 
defender el hospedero participando en diferentes tipos de lesiones tisulares. Todos 
se desarrollan a partir de CD4+ vírgenes. El proceso es dirigido por citocinas y 
células presentadoras de antígenos. Dependiendo del microbio infectante es el tipo 
de respuesta que se desarrolla.30 
 
Los linfocitos TH1 están dirigidos por las citosinas IL12 e IFN gamma y se generan 
principalmente cuando hay bacterias intracelulares, micobacterias y algunos 
parásitos. También puede ser estimulados por virus. Su principal función es activar 
a macrófagos para la ingesta y destrucción de microbios. Sin embargo, los 
macrófagos también generan inflamación y pueden dañar tejidos.29 
 
El subgrupo TH2 es el mediador de defensa independiente de fagocitos, los 
eosinófilos y mastocitos llevan a cabo funciones centrales. Tienen relevancia en 
infecciones por helmintos y reacciones alérgicas. Su diferenciación es realizada por 
IL-4, está activa STAT6 y GATA-3 factores de transcripción. Inducen respuesta con 
anticuerpos IgE porque estimulan la producción de anticuerpos de los linfocitos B. 
Una vez activados, secreta IL-5, que activa eosinófilos y genera la de granulación de 
los mismos, liberando aminas vasoactivas, y citosinas como TNF. Además, estimulan 
el reclutamiento de leucocitos. Los linfocitos TH2 permiten la activación alternativa 
del macrófago, expresa enzimas que promueve la síntesis del colágeno y fibrosis y 
tiene efectos antiinflamatorios. Esta actividad también suprime la activación clásica 
del macrófago en especial las acciones microbicidas. 29 
 
20 
 
El grupo de linfocitos TH17 juega un papel fundamental en el reclutamiento de 
leucocitos e inducción de inflamación. Estas reacciones son importantes en la 
destrucción de hongos, bacterias extracelulares y participa en enfermedades 
inflamatorias. Induce una inflamación rica en neutrófilos. Se han asociado a 
enfermedades como la psoriasis, artritis reumatoide y enfermedad inflamatoria 
intestinal. 28,30 
 
Las células T reguladoras expresan CD4+CD25+, son consideradas anérgicas y a 
no secretar interleucina 2. Son esenciales en la prevención de desarrollo de 
enfermedades autoinmunes, y alergias. Inhiben la activación, proliferación y 
funciones de células efectoras. Sin embargo, pueden inhibir respuestas 
antitumorales. Liberan IL-10, TGF, IL-35 y adenosina, estas inhiben la secreción de 
citosinas de los otros CD4+.29 
 
Los linfocitos CD8+ expresan gránulos citotóxicos que permite matar a células 
infectadas. Constituyen un mecanismo fundamental contra células infectadas por 
virus, bacterias intracelulares y células tumorales. Para su diferenciación es 
necesario el reconocimiento del antígeno presentado por células dendríticas y 
señales de linfocitos TCD4 cooperadores. Guardan memoria del primer encuentro 
con el antígeno desarrollado, de forma que si hay una segunda exposición al mismo 
antígeno reaccionan de inmediato. Los linfocitos B, producen anticuerpos, a 
diferencia de los T maduran en la medula ósea. Para su maduración son necesarias 
diferentes citosinas, re-arreglo de genes y reacciones de empalme cuales resultan 
en la producción de un anticuerpo con especificidad para unir un epítope especifico. 
Los linfocitos B maduros reconocen dos tipos de antígenos; los timo dependientes, 
que son presentados por linfocitos T y los timo independientes, los cuales son 
presentados directamente, sin ninguna ayuda. La activación de linfocitos B inicia con 
la presentación del antígeno por células detríticas, macrófago o linfocitos T. Dicha 
activación conduce a los linfocitos B a su transformación en células plasmáticas 
mediante la acción de IL2 e IL10, se acompaña de un cambio de fenotipo. Estas 
nuevas células no se reproducen; sin embargo, su citoplasma aumenta por 
21 
 
crecimiento del retículo endoplásmico y ribosomas. Los linfocitos B pueden actuar 
como células presentadoras de antígeno a los linfocitos T. Interioriza el antígeno, lo 
procesa y toma el epítope proteico y es presentado a través de HLA II. La activación 
de las células B dependiente de células T el antígeno es internalizado y procesado 
por la vía endocítica, y mediada por MHC II.29,30 
 
 
SEPSIS Y LINFOPENIA 
 
La sepsis sigue siendo una de las principales causas de muerte en la unidad de 
terapia intensiva, a pesar de los adelantos en el tratamiento en los últimos años, la 
mortalidad en pacientes sépticos aun es alta. Se sabe que la disfunción del sistema 
inmune es el principal suceso fisiopatológico en el desarrollo de la sepsis. La 
homeostasis inmune de los pacientes sépticos se altera totalmente, entrando en 
juego tanto procesos proinflamatorios como antiinflamatorios. La alternancia de pro 
inflamación y anti inflamación conduce a un estado inmunosupresor, teniendo 
alteraciones tanto en la inmunidad innata como en la adaptativa.31 La 
inmunosupresión se caracteriza por alteraciones en la fagocitosis, en la presentación 
de antígenos de monocitos, con expresión disminuida del antígeno leucocitario 
humano DR (HLA-DR) y en la disfunción y apoptosis de linfocitos, que finalmente 
conduce a un "cierre" de la inmunidad adaptativa innata. 
 
Entre los parámetros biológicos que evalúan el sistema inmune innato afectado por 
la sepsis, es el nivel de la expresión del antígeno leucocitario humano DR en la 
superficie de los monocitos (mHLA-DR), el cual se reconoce como un indicador 
eficaz de la inmunosupresión. Por lo general, se considera que un paciente es 
inmunocompetente cuando la expresión de mHLA-DR es superior a 15,000 AB/C, 
valores comprendidos entre 10,000 y 15,000 AB/C pueden representar 
inmunosupresión moderada y valores menores a 5000 AB/C puede representar 
alteraciones inmunológicas graves. Este marcador es una consecuencia del efecto 
de múltiples mediadores sobre la respuesta inflamatoria, además, una reducción en 
22 
 
el mHLA-DR es el único parámetro inmunitario que se muestra como un factor 
independiente de aparición de infección nosocomial y de mortalidad.32 
 
Con respecto a la inmunidad adaptativa, los linfocitosT son las principales células 
efectoras. Los mecanismos patológicos de la inmunosupresión de los pacientes 
sépticos en los linfocitos, son el trastorno de su función y diferenciación, un aumento 
de su apoptosis y una redistribución grave de las subpoblaciones de linfocitos T 
circulantes.32,33 
 
Los linfocitos T cooperadores son los que se han reportado con el papel principal en 
la sepsis. De las subpoblaciones de estos linfocitos, las investigaciones se han 
centrado inicialmente en las Th1 y Th2 para descubrir el mecanismo de la disfunción 
inmune. En los últimos años, con el descubrimiento de las células Th17 y el profundo 
conocimiento de los linfocitos T reg, los estudios sobre estas cuatro subpoblaciones 
arrojan nueva luz sobre la patogénesis de la sepsis.34 Existen diversos estudios que 
nos hablan del comportamiento de estas subpoblaciones linfocitarias, en algunas 
investigaciones encontraron que las cuatro subpoblaciones de linfocitos T auxiliares, 
disminuyeron en sangre periférica, en pacientes con sepsis grave y choque séptico, 
asociándose con mayor mortalidad. 35. Algunos otros han dado mayor importancia a 
las células T reg, las cuales tienen propiedades inmunosupresoras bien definidas y 
amplias, afectando tanto a las células presentadoras de antígeno de inmunidad 
innata como a los linfocitos de inmunidad adaptativa. Recientemente se ha 
demostrado que a mayor proporción de T reg observada en la sepsis, se correlaciona 
con una disminución en la proliferación de linfocitos, por lo tanto, los T reg participan 
en el desarrollo de la anergia de los linfocitos descrita en la sepsis, que se asocia 
significativamente con un aumento de la mortalidad y la aparición de infecciones 
secundarias en pacientes sépticos, es decir con un mal pronóstico.32 
 
Al tener en cuenta las subpoblaciones de estos linfocitos, las investigaciones se 
dirigieron a estudiar ciertas moléculas celulares implicadas en la inmunosupresión 
adaptativa en la sepsis, de estas se encontraron que, las moléculas CD62L, que 
23 
 
participan en la respuesta inmune al regular la distribución de los linfocitos T en los 
tejidos y las CD28, la cual es una molécula co-estimuladora que desempeña un papel 
clave en la regulación de la activación y supervivencia de los linfocitos T, se 
encuentran disminuidas de manera importante en sepsis y choque séptico, por lo 
que Monserrat y cols mencionan que la expresión de CD62L y CD28 en las células 
T circulantes al momento del ingreso de la UTI, son buenos marcadores para 
predecir el resultado de los pacientes con choque séptico.33 
 
En la actualidad, todavía no está claro en qué fase de gravedad de la sepsis tiene 
más relevancia la participación de los diferentes linfocitos, o a través de que vía 
fisiopatológica especifica se lleva a cabo la respuesta inmune por estas células y sus 
consecuencias específicas. Pero lo que se tiene claro y se ha reportado en múltiples 
estudios, es que en presencia de linfopenia se tiene mayor mortalidad, 
investigándose este efecto al ingreso a la UTI y en días después.7 Por lo tanto, se ha 
propuesto a la linfopenia prolongada como un marcador de inmunosupresión 
persistente en pacientes sépticos, teniendo en cuenta que los recuentos de linfocitos 
absolutos se miden fácilmente durante la atención de rutina.7 Estudios previos han 
demostrado que bajos recuentos de linfocitos absolutos, son predictivos de sepsis 
postoperatoria y son un mejor predictor de bacteriemia que los marcadores de 
infección convencionales en urgencias.36,37 
 
Pacientes que sobreviven la fase hiperaguda de la sepsis, desarrollan una respuesta 
anti inflamatoria compensadora caracterizada por el aumento de los receptores 
inhibitorios en las células T y las células presentadoras de antígenos, así como la 
disminución de la producción de citocinas proinflamatorias, expansión de células 
supresoras derivadas de la línea mieloide y la disminución de la apoptosis de 
linfocitos y células dendríticas.7 
 
 
 
 
24 
 
III. PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA: 
 
 
¿La inflamación crónica de la obesidad, se relaciona con el conteo linfocitario y es 
causa de la paradoja de la obesidad en sepsis? 
 
 
IV. JUSTIFICACIÓN DE LA INVESTIGACIÓN: 
 
La Organización Mundial de la Salud (OMS) ha reportado que desde 1975, la 
incidencia de la obesidad se ha triplicado en todo el mundo, reportándose en el 2016 
más de 1900 millones de adultos de más de 18 años con sobrepeso (39%) y 650 
millones con obesidad (13%).2 
Mostrando las mismas tendencias internacionales, en México en la última década se 
ha presentado un aumento de la prevalencia de la obesidad, en hombres del 2000 
al 2016 se aumentó el 14.3% y en mujeres de 1988 al 2016 el 42.4%. Actualmente 
se reporta una prevalencia combinada de sobrepeso y obesidad de 72.5% en adultos 
mayores de 20 años, siendo mayor en mujeres (75.6%), que en hombres (69.4%).38 
 
Desde el estudio Framingham en 1948, se reporta la relación de peso corporal con 
numerosas comorbilidades como, dislipidemia, enfermedad coronaria, evento 
vascular cerebral (EVC), diabetes mellitus tipo 2 (DM2), hipertensión arterial 
sistémica (HAS), apnea del sueño (SAOS), osteoartritis y algunos canceres 
(endometrio, mama y colón).39,40 
 
De esta forma por ser un factor de riesgo independiente para enfermedades 
cardiovasculares, se reporta a la obesidad como causante de la mortalidad de 3 
millones de adultos al año, siendo la sexta causa de muerte a nivel mundial.41 
 
Sin embargo, en los últimos años, se ha desarrollado una controversia con respecto 
a la disminución de la mortalidad en los pacientes con sobrepeso y obesidad, 
25 
 
fenómeno denominado como la “paradoja de la obesidad”, existiendo diversas 
teorías tratando de explicar esto, como, la presentación más temprana de estos 
pacientes a los servicios médicos recibiendo tratamiento médico optimo, efectos 
metabólicos cardioprotectores de la grasa corporal y probables beneficios de 
mayores reservas metabólicas, sin embargo aún no hay nada determinado.42,43 
 
Este fenómeno paradójico con respecto al peso corporal, se ha observado que se 
presenta en distintas patologías, una de estas es la Sepsis, la cual sigue teniendo 
una mortalidad del 25 al 30% a pesar de los avances en su tratamiento. Siendo una 
patología causada por una alteración en la homeostasis inmunológica del huésped, 
se ha intentado tomar múltiples marcadores inmunológicos que nos hablen del 
pronóstico y curso de la enfermedad, uno de estos es el número de linfocitos 
disminuido, como un marcador inmunológico fácil, de bajo costo y disponible para 
valorar a la orilla de la cama del paciente. 
 
En el contexto de que la sepsis aun es la causa de una alta morbimortalidad de los 
pacientes, el que exista un posible factor protector como el sobrepeso y la obesidad, 
nos obliga a entender e investigar las causas de este fenómeno para encontrar 
parámetros que podamos identificar como determinantes del curso clínico y 
pronóstico y así orientar la toma de decisiones para el manejo adecuado y precoz. 
De ahí que teniendo clara la participación de la inmunidad adaptativa, tanto en la 
sepsis como en el sobrepeso y obesidad, nos pareció prudente observar esta 
relación de sobrevida del fenómeno de la paradoja de obesidad con, un marcador 
disponible en un estudio de rutina, como lo es el número de linfocitos totales. Y así 
mismo, abriendo campos para investigación de nuevas terapéuticas basadas en la 
respuesta inmune del paciente con sepsis y con choque séptico. 
 
 
 
 
 
26 
 
V. OBJETIVOS DE LA INVESTIGACIÓN 
 
 
Primario 
-Determinar la relación del Índice de masa corporal con conteo linfocitario y su 
relación con sobrevida en pacientes sépticos. 
 
 
Secundarios 
-Determinar la relación de obesidad y conteo linfocitario con lesión renal aguda 
 
-Establecer la relación de obesidad y conteolinfocitario con los días de estancia 
en la unidad de terapia intensiva e intrahospitalaria. 
 
-Conocer la relación de obesidad y conteo linfocitario con escalas pronosticas de 
la UTI. 
-Observar el comportamiento de los niveles de proteína C reactiva como marcador 
de inflamación, en los distintos grados de índice de masa corporal. 
 
 
VI. HIPOTÉSIS: 
 
 
HIPÓTESIS NULA: Los pacientes sépticos obesos no tienen ninguna relación con 
conteo linfocitario y tienen menor sobrevida. 
 
HIPÓTESIS VERDADERA: Los pacientes sépticos con obesidad se relacionan con 
mayor conteo linfocitario y tienen mayor sobrevida. 
 
 
 
27 
 
VII. METODOLOGÍA DE LA INVESTIGACIÓN 
 
 
VII.1 DISEÑO DE ESTUDIO. 
Estudio observacional, retrospectivo, cohortes, trasversal. Con datos obtenidos de 
los pacientes que ingresaron al Departamento de Medicina Crítica “Dr. Mario 
Shapiro”. Centro Médico ABC. Ciudad de México. 
 
 
VII.2 MATERIAL Y METODOS. 
 
VII.2.1 Universo de estudio. 
Pacientes con sepsis y choque séptico ingresados en el Departamento de 
Medicina Crítica “Dr. Mario Shapiro”. Centro Médico ABC 
 
VII.2.2 Tamaño de la muestra. 
Muestra por conveniencia. 
 
VII.2.3 Criterios de selección: 
 
➢ Criterios de Inclusión. 
• Pacientes mayores de 18 años. 
• Genero indistinto. 
• Diagnóstico de sepsis con o sin foco identificado 
• Diagnóstico de Choque séptico con o sin foco identificado 
• Pacientes que se cuente con registro del Índice de masa corporal al 
ingreso a la unidad de terapia intensiva 
• Que cuenten con Biometría Hemática al ingreso a la unidad de terapia 
intensiva 
• Que se tenga en el expediente, historial completo de las variables 
requeridas para este estudio. 
28 
 
➢ Criterios de exclusión. 
• Pacientes con enfermedades autoinmunes 
• Pacientes con tratamiento inmunosupresor antes o al momento del 
estudio. 
• Que no cuenten con historial completo en el expediente. 
 
 
VII.2.4. Definición de variables 
 
Variables dependientes 
• Sepsis: 
o Definición conceptual: Según el último consenso internacional de 
la Sociedad Europea de Medicina Critica y la Sociedad de 
Medicina Critica se trata de una disfunción orgánica 
potencialmente mortal causada por una respuesta no regulada del 
huésped a la infección. Haciendo la identificación de la disfunción 
orgánica a través de la escala SOFA mayor o igual a 2 puntos.44 
o Definición operativa. Presencia de Infección y SOFA >2 puntos, 
registrado en el expediente. 
o Tipo de variable. Cualitativa nominal. 
o Escala de medición. 1: Sí; 0: No. 
 
 
• Choque séptico: 
o Definición conceptual: subcategoría de la sepsis con compromiso 
hemodinámico y del metabolismo celular, que aumenta 
considerablemente la mortalidad, se identifica por hipotensión 
persistente que requiere el uso de vasopresores para mantener 
la presión arterial media ≥ 65 mmHg y que tienen un lactato en 
suero de > 2 mmol/L a pesar de una resucitación liquida 
adecuada.44 
29 
 
o Definición operativa. Uso de sustancias vasopresoras en el 
contexto de sepsis, registrado en el expediente. 
o Tipo de variable. Cualitativa nominal. 
o Escala de medición. 1: Sí; 0: No. 
 
 
o Índice de Masa Corporal: 
o Definición conceptual: es una razón matemática que asocia la 
masa y la talla de un individuo.45 
o Definición operacional: cociente entre el peso expresado en kilos 
y el cuadrado de la altura, expresada en metros, reportados en el 
expediente al momento del ingreso del paciente a la UTI Tipo de 
variable: Cuantitativa 
o Escala de medición: conforme a la clasificación según la OMS 
(Tabla 1) 
 
 
 
 
 
 
 
Tabla 1. 
Clasificación de la obesidad según la OMS 
 
o Linfopenia: 
o Definición conceptual: Presencia de un número más bajo de lo 
normal de linfocitos, tomado como marcador de afección a la 
inmunidad adaptativa relacionada con mal pronóstico en múltiples 
patologías.29 
Clasificación IMC 
Bajo Peso <18.5 
Peso Normal 18.5-24.9 
Sobrepeso 25-29.9 
Obesidad Grado 1 30 – 34.9 
Obesidad Grado 2 35-39.9 
Obesidad Grado 3 > 40 
https://es.wikipedia.org/wiki/Masa
https://es.wikipedia.org/wiki/Talla_(estatura)
30 
 
o Definición Operativa: Parámetro bioquímico reportado en la 
biometría hemática, como conteo linfocitario total menor de 1200 
cels/μL. 
o Tipo de variable: Cuantitativa 
o Escala de medición: Numérica. 
 
• Sobrevida: 
o Definición conceptual: el permanecer vivo durante una 
determinada cantidad de tiempo, después del evento o 
diagnóstico de una enfermedad.46 
o Definición operativa: El permanecer con vida después del 
diagnóstico de sepsis o choque séptico, en un periodo de 
vigilancia de 30 días, consignado en el expediente. 
o Tipo de variable. Cualitativa nominal. 
o Escala de medición: 1: Sí; 2: No. 
 
• SOFA 
o Definición conceptual. Es el acrónimo en inglés “Sequential Organ 
Failure Assessment score” (score SOFA). Es utilizado para seguir 
el estado del paciente durante su estadía en la Unidad de 
Cuidados Intensivos.47 
o Definición operativa: Valor calculado de acuerdo al puntaje 
obtenido con variables clínicas y bioquímicas al ingreso del 
paciente. Determinando un puntaje 0-8 mortalidad < al 3%, y con 
puntaje >9, de más del 20%. 
o Tipo de variable. Cuantitativa discreta. 
o Escala de medición. Puntaje numérico. 
 
• Lesión Renal Aguda: 
31 
 
o Definición conceptual: afección abrupta de la función renal, con 
disminución de la capacidad que tienen los riñones para eliminar 
productos nitrogenados de desecho, instaurada en horas a días.48 
o Definición Operacional: incremento en la creatinina sérica > 
0.3mg/dl o un aumento porcentual >1.5 veces desde una basal 
obtenida en las 48 hrs previas. 
o Tipo de variable: cuantitativa 
o Escala de medición: numérica conforme a la clasificación de 
AKIN. 
 
• Proteína C reactiva: 
o Definición conceptual: es una proteína plasmática circulante, que 
aumenta sus niveles en respuesta a la inflamación (proteína de 
fase aguda), es sintetizada por el hígado en respuesta a factores 
liberadores y por los adipocitos.30 
o Definición Operativa: se usará como marcador de inflamación, 
valor consignado en el expediente. 
o Tipo de variable: cuantitativa 
o Escala de medición: numérica. 
 
Variables independientes: 
 
• Obesidad: 
o Definición conceptual: Es un estado crónico, caracterizado por el 
aumento del tejido graso y definida conforme al reporte de 1998 
de las guías de sobrepeso y obesidad, de acuerdo al Índice de 
Masa Corporal (IMC).49 
o Definición Operativa: Pacientes con IMC mayor o igual de 30. 
o Tipo de variable. Cualitativa nominal. 
o Escala de medición. 1: Sí; 0: No. 
 
https://es.wikipedia.org/wiki/Prote%C3%ADna
https://es.wikipedia.org/wiki/Inflamaci%C3%B3n
https://es.wikipedia.org/wiki/Prote%C3%ADnas_de_fase_aguda
https://es.wikipedia.org/wiki/Prote%C3%ADnas_de_fase_aguda
https://es.wikipedia.org/wiki/H%C3%ADgado
https://es.wikipedia.org/wiki/Adipocitos
32 
 
• Estancia hospitalaria 
o Definición conceptual. Tiempo que transcurre entre el ingreso a 
una unidad hospitalaria y su egreso de esta. 
o Definición operativa. Tiempo de la fecha del ingreso reportado en 
el expediente y egreso del centro médico ABC, consignado en el 
expediente. 
o Tipo variable: Cuantitativa discreta. 
o Escala de medición: Numérico 
 
VII.2.5. Descripción de procedimientos. 
 
Primero, solicitamos los permisos pertinentes al Comité de Ética del Hospital 
ABC, se nos dio autorización para llevarse a cabo con número de registro 
TABC-19-37. Posteriormente, se procedió a la recolección de datos de los 
pacientes ingresados al departamento de medicina critica ¨Mario Shapiro¨ del 
centro médico ABC tanto de campus observatorio, como de campus santa fe, 
durante el periodo comprendido de agosto de 2012 a agosto de 2016. A través 
de revisión de expediente electrónico, seleccionando a los pacientes según loscriterios de inclusión y exclusión ya comentados, se registró dicha información 
en una base de datos de Microsoft Excel. 
 
 
VII.2.6. Análisis estadístico: 
 
 Se utilizo estadística descriptiva para las variables numéricas que incluía 
medidas de tendencia central y dispersión, media, mediana y desviación 
estándar o rangos intercuartiles (RIQ). Las variables categóricas serán 
representadas como frecuencias absolutas y relativas. Las pruebas de 
hipótesis para variables lineales serán T de Student y Chi cuadrada para las 
variables categóricas. La fuerza de asociación expresada mediante razones de 
riesgo (RR) e intervalos de confianza del 95% y Hazard ratios para el análisis 
33 
 
de sobrevida (HR). El rendimiento de las variables y pruebas diagnósticas para 
discriminar poblaciones blanco fue estudiado con el cálculo de la sensibilidad, 
especificidad, razones de verosimilidad positiva (RVP) y negativa (RVN) y la 
construcción de curvas características operativas del receptor (ROC) y las 
comparaciones de sus áreas bajo la curva (AUC). Todas las pruebas de 
hipótesis tendrán un error alfa ajustado para una p< 0.05. La paquetería 
estadística utilizada será STATA SE 11.0 
 
 
 
 
VIII. RESULTADOS 
 
Se incluyeron 83 pacientes, 53% varones, con una edad media de 69 (SD ± 16) años 
y un IMC medio de 25.5 (SD ± 5.9) Kg / m2. Puntuación mediana para SOFA 5 (RIQ 
3 - 9) y APACHE II 18 (RIQ 13 - 23). 
 
La proporción de pacientes con insuficiencia ponderal, normal, con sobrepeso y 
obesidad fue de 44.5, 8.4, 25.3 y 21.69%, respectivamente, linfopenia 65.1%. 
Mortalidad global del 27%, mediana LOS 7 (RIQ 4-12) días. IMC fuertemente 
correlacionado con el recuento linfocítico (r = 0.65, p <0.01) también. 
 
Los pacientes no obesos fueron más frecuentemente linfopenia 92.2 vs 7.8%, (p 
<0.01). Los pacientes obesos mostraron una mortalidad más baja (4.3 vs. 28.3%, p 
= 0.01) y un LOS más alto (10 (RIQ 7-14) vs. 7 (RIQ 4 -11) días, p = 0.027]. La 
linfopenia mostró una mayor mortalidad (41,2 frente a 6,3% p = 0,001). Los casos de 
mortalidad tuvieron recuentos linfocíticos más bajos [1.2 (SD ± 0.82) frente a 0.65 
(SD ± 0.78), p = 0.004]. 
 
Los predictores de mortalidad fueron obesidad HR = 0.09 (IC95% 0.01 - 74, p = 
0.025) y linfopenia HR = 7.7 (IC95% 1,8 - 33,4). 
34 
 
 
 
 
 
1
5
2
0
2
5
3
0
3
5
4
0
0 1 2 3
linf_tot
IMC Fitted values
Correlation between total lymphocyte count and Body Mass Index
0
1
2
3
lin
f_
to
t
Survivors Non-Survivors
Comparison of lymphocite count between survivors vs non-survivors.
35 
 
 
 
 
 
IX. DISCUSIÓN 
 
 
A pesar del progreso en el manejo de los pacientes con sepsis y choque séptico, la 
mortalidad de estos pacientes solo ha disminuido ligeramente en las últimas 
décadas, manteniéndose alrededor en el 20-40%. Mientras la mortalidad en la 
primera semana ha disminuido, en las siguientes semanas continua con alto índice 
de mortalidad, de ahí que se cree que la inmunosupresión inducida por sepsis 
durante esta segunda fase, explica la mortalidad tardía, muy probablemente debido 
a un mayor riesgo de infecciones secundarias.33 
 
Mientras que la aparición de inmunosupresión durante la estancia en la UTI está bien 
documentada, hasta la fecha, casi no hay datos después del alta de la UTI ni sobre 
la evolución a largo plazo de la inmunosupresión inducida por sepsis en los 
0
.0
0
0
.2
5
0
.5
0
0
.7
5
1
.0
0
0 20 40 60 80 100
analysis time
Linfopenia = 0 Linfopenia = 1
Kaplan-Meier survival estimates for mortality
36 
 
supervivientes de shock séptico. Algunos datos respaldan la hipótesis de que la 
sepsis podría inducir disfunciones inmunes persistentes a largo plazo, incluso 
después del alta hospitalaria. De hecho, a largo plazo en los sobrevivientes de 
sepsis, incluso después de la recuperación clínica total, el aumento de la mortalidad 
continúa. Se ha reportado una mortalidad del 43% después de 1 año, 45% después 
de 2 años y 74% después de 5 años después del alta hospitalaria. Además, un 
aumento de las infecciones recurrentes en el año posterior al alta de la UTI. Tomados 
en conjunto, la inmunosupresión inducida por sepsis sistemática en la UCI y a largo 
plazo podría ser la razón subyacente de esta mortalidad retardada en los 
sobrevivientes de sepsis.44 
 
Este marcador es una consecuencia del efecto de múltiples mediadores sobre la 
respuesta inflamatoria. Su determinación rutinaria podría ser un elemento importante 
del control inmunológico de pacientes sépticos o incluso de todos los pacientes que 
sufren una lesión inflamatoria y en riesgo de desarrollar infecciones secundarias. 
Por eso proponemos que se mida mHLA DR en obesos para corroborar el efecto de 
la inmunidad en la obesidad paradójica.27 
 
Zorio et al encontraron que, aunque inesperado, estos datos sugieren que la 
inmunosupresión inducida por sepsis a nivel celular basada en estos tres marcadores 
es reversible después de un período de tiempo.38 
 
La falla inmunológica no evaluada de rutina, puede representar una falla orgánica 
persistente con prolongación de la enfermedad de base y empeoramiento del 
pronóstico del paciente.19 
 
La literatura médica sobre las células T reguladoras es poca. Drewry et al. reportaron 
que la linfopenia persistente en el día 4 después del inicio de la sepsis predijo 
mortalidad al día 28.16 Monneret et al. informaron en 2003(3) de su aumento relativo 
en pacientes sépticos, lo que fue confirmado posteriormente por otros.28 
37 
 
La presencia de linfocitos T reg se correlaciona con un mal pronóstico en la sepsis, 
se observa un aumento relativo de estos de manera temprana, pero si persisten se 
relaciona con mayor mortalidad. Esta asociación negativa con supervivencia también 
se informó en modelos animales [31]. En el presente estudio, casi la mitad de los 
pacientes tenían linfopenia T CD4 + en el día 3-4 y esta linfopenia permaneció 
presente para un tercio de los pacientes al alta de la UCI, aunque no estaba 
correlacionada con la estancia de la UCI. La falta de correlación entre los parámetros 
inmunológicos y la duración de la estadía es probablemente causada por el pequeño 
tamaño de la muestra que resulta en una falta de potencia para las pruebas de 
correlación.17 
 
La población en estudio fue moderadamente vieja lo cual puede afectar los 
parámetros inmunológicos y servir como seso. Sin embargo, en el estudio de Zorio, 
demostraron con medición de CD4 y mHLA-DR que la inmunosenecescia no tenían 
impacto en lo parámetros medidos, pudiendo correlacionar los niveles de linfocitos 
medidos en nuestro estudio.26 
 
Arens et al. desafió recientemente la persistencia a largo plazo de la hipótesis de 
inmunosupresión inducida por sepsis en un estudio de cohorte retrospectivo 
compuesto por 8 supervivientes de sepsis (sin haber estudiado los datos 
inmunológicos durante la estancia en la UTI ni en el alta de la UTI). Informaron que 
las alteraciones inmunes fueron mínimas de 26 meses (rango 9-52) después del 
evento séptico. No hubo diferencias significativas en el perfil de linfocitos (incluidos 
los recuentos de células Treg) y en la expresión de mHLA-DR entre sobrevivientes 
de sepsis y voluntarios sanos. La expresión de los receptores de reconocimiento de 
patrón (PRR) en la superficie de los leucocitos no fue diferente entre los dos grupos 
a excepción de TLR-5, que se expresó en un nivel inferior en el grupo septo. 
Finalmente, solo observaron alteraciones en las pruebas funcionales; después de la 
estimulación ex vivo de sangre completa con activadores potentes, las células 
inmunes mostraron una secreción disminuida de INF-γ, IL-10, IL-6 y TNF-α. Además, 
38 
 
el 62% de los pacientes supervivientes a la sepsis tuvieron al menos otro episodio 
de sepsis dentro del año anterior a la inclusión.35 
 
Estos hallazgos aumentan la importancia de las pruebas funcionales quedeben 
seguir siendo la referencia para evaluar el estado inmune, ya que miden 
directamente la capacidad de las células para responder a los patógenos. Sin 
embargo, tales pruebas no son siempre factibles en la rutina debido a dificultades 
metodológicas tales como un largo período de incubación, procedimientos 
prolongados de purificación celular y ausencia de estandarización. Se necesitan 
esfuerzos para facilitar la práctica de pruebas funcionales con el objetivo de que su 
uso sea tan común como el de los biomarcadores estáticos. Los resultados 
presentados aquí completan dos limitaciones del estudio reportado por Arens et al. 
En primer lugar, en el estudio anterior, los pacientes sépticos no fueron 
monitorizados durante su estancia en la UCI, lo que significa que la inmunosupresión 
inducida por la sepsis no se demostró en estos pacientes. En segundo lugar, la 
demora entre el evento séptico y la medición de mHLA-DR fue muy larga (mediana: 
26 meses), mientras que aquí se demuestra que la expresión de mHLA-DR regresa 
a valores normales antes de los meses después del alta de la UTI. Adicionalmente 
estudios con monitoreo inmunológico dentro de las semanas siguientes a la UTI son 
necesarios para determinar la recuperación de estado inmunológico después de la 
sepsis.38 
 
Siempre a lo largo de los años, se ha intentado el desarrollo de nuevas opciones 
terapéuticas para la sepsis, con más de 25 mil estudios de investigación no 
exitosos.29 
 
El envejecimiento induce una reducción numérica de las células T CD8 + y la sepsis 
induce una reducción de las células T CD4 + en los ancianos, lo que lleva a una 
linfopenia mayor. La acumulación de células T reguladoras circulantes y células T 
nulas PD-1 + / CD28 también se observaron en pacientes ancianos con sepsis. Estos 
hallazgos sugieren que una reducción de las células T inmunocompetentes seguida 
39 
 
de una linfopenia prolongada pueden estar relacionadas con aumento en la 
mortalidad en los pacientes de edad avanzada con sepsis. Los linfocitos T 
colaboradores juegan un papel importante en la respuesta antiinfecciosa. De 
acuerdo con la diferenciación y los diferentes fenotipos, las células T auxiliares se 
pueden dividir en cuatro subpoblaciones: Th1, Th2, Th17 y linfocitos reguladores T 
(Treg).34 
 
Monserrat et al. Relio un trabajo para caracterizar las anormalidades de los linfocitos 
T en los pacientes con choque séptico, durante los primeros 28 días de seguimiento 
de linfocitos T circulantes de 52 pacientes con choque séptico en la UTI y 36 sujetos 
sanos, fueron analizados al mismo tiempo, determinaron el conteo y distribución de 
la célula T principales (CD3,CD4, CD8, CD28, 45RA, 45RO y antígeno 62L) 
Recientemente, se ha informado que la estimulación de CD28 por un anticuerpo 
monoclonal en voluntarios sanos es seguida por un síndrome múltiple de liberación 
múltiple de citoquinas [28]. Nuestros resultados respaldan un papel relevante para 
las células T CD3 + CD8 + CD28 + en la patogénesis del shock séptico. Los estudios 
futuros deberían abordar la posible relevancia clínica de esta variable celular.40 
 
 
 
X. CONCLUSIONES 
 
 
Los pacientes de UCI no obesos y linfopénicos mostraron un peor resultado en la 
sepsis. La inflamación crónica presente en la obesidad puede ser protectora en este 
contexto, sin embargo, se necesita más investigación para describir las respuestas 
inflamatorias con la medición de mediadores inflamatorios específicos. 
 
 
 
 
40 
 
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	Portada
	Índice
	I. Resumen
	II. Resumen
	III. Planteamiento del Problema IV. Justificación de la Investigación
	V. Objetivos de la Investigación VI. Hipótesis
	VII. Metodología de la Investigación
	VIII. Resultados
	IX. Discusión
	X. Conclusiones
	XI. Bibliografía