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“Resultados del esquema MINE en pacientes con 
linfoma en recaída o refractarios en el servicio 
de Hematología del Centro Médico La Raza.” 
Que se presenta para obtener el título de 
 
P R E S E N T A 
Ana Sofía Sánchez Rodríguez 
ASESORES: 
 
UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA DE MÉXICO 
DIVISIÓN DE ESTUDIOS DE POSGRADO 
FACULTAD DE MEDICINA 
Jorge Vela Ojeda 
Álvaro Hernández Caballero 
TESIS 
Especialista en Hematología 
 
Cd. Mx., 2019 
 
INSTITUTO MEXICANO DEL SEGURO SOCIAL 
CENTRO MÉDICO NACIONAL LA RAZA 
UMAE HOSPITAL DE ESPECIALIDADES DR ANTONIO FRAGA MOURET” 
 
UNAM – Dirección General de Bibliotecas 
Tesis Digitales 
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respectivo titular de los Derechos de Autor. 
 
 
 
2 
 
HOJA DE AUTORIZACIÓN DE TESIS 
 
 
______________________________ 
DR. JESUS ARENAS OSUNA 
Jefe de División de Educación en Salud del HECMN La Raza 
 
 
_____________________________ 
DR. JORGE VELA OJEDA 
Profesor Titular del Curso Universitario de Hematología (UNAM) 
 
 
 
_____________________________ 
DR. ALVARO HERNÁNDEZ CABALLERO 
Profesor Adjunto del Curso Universitario de Hematología (UNAM) 
 
 
______________________________ 
DRA. ANA SOFIA SANCHEZ RODRIGUEZ 
Residente de Cuarto Año de la Especialidad de Hematología 
 
 
Número de Registro: R-2019-3501-169 
3 
 
 
ÍNDICE 
 Página 
RESUMEN 4 
SUMMARY 5 
INTRODUCCIÓN 6 
MATERIALES Y MÉTODOS 9 
RESULTADOS 11 
DISCUSIÓN 15 
CONCLUSION 21 
BIBLIOGRAFÍA 24 
ANEXOS 26 
 
 
 
 
 
 
 
4 
 
 
RESUMEN 
Objetivo. Conocer la proporción de respuestas globales y la frecuencia de eventos 
adversos con el esquema MINE como quimioterapia de salvamento en pacientes 
tratados en la clínica de linfomas de la UMAE Especialidades del Centro Médico la Raza. 
Material y Métodos. Se realizó un estudio observacional, transversal, retrospectivo, 
abierto, de no-intervención, en pacientes con diagnóstico de Linfoma No Hodgkin 
refractarios o en recaída que acudieron a de Clínica de Linfomas UMAE Centro Médico 
La raza, del 1 Enero 2018 al 31 diciembre 2018. Se revisaron expedientes y se 
registraron datos clínicos y paraclínicos al momento del diagnóstico de LNH y al 
momento de recibir esquema MINE. Se realizó estadística descriptiva con frecuencias 
para variables cualitativas y medidas de tendencia central y dispersión para variables 
cuantitativas de acuerdo a su distribución. 
Resultados: 146 pacientes recibieron MINE en el periodo junio 2006 a diciembre 2018. 
33 fueron eliminados de acuerdo a criterios del protocolo. Se observaron tasas de 
respuesta global del 68%. La neutropenia grave fue la complicación más frecuente 
(52%), ameritó hospitalización en el 16.4% de los pacientes. 
Conclusiones. El esquema MINE como salvamento es una opción adecuada en nuestro 
centro. Se corroboró de forma objetiva que es una opción viable al demostrar altas tasas 
de respuesta global, pocos efectos adversos graves, bajo índice de hospitalización. 
Palabras Clave: Linfoma No Hodgkin, recaída, refractario, quimioterapia de salvamento, 
trasplante médula 
 
 
 
5 
 
 
SUMMARY 
Background: Refractory or relapsed Non-Hodgkin Lymphoma (R/R NHL) Patients, 
after receiving R-CHOP as first line treatment present bad outcomes. They need salvage 
chemotherapy followed by bone marrow transplant. MINE is a salvage treatments 
routinely used at our institution. 
Objectives: To know the rate of overall responses and adverse events in patients 
R/RNHL treated with MINE in lymphoma clinic at Centro Medico Nacional la Raza. 
Methods: We target all R/R NHL patients who assist to consult January 1st, 2018 
to December 31, 2018 and received MINE. We took data from lymphoma at diagnosis 
and while receiving MINE from clinical records. We realized descriptive statistics, we 
evaluated qualitative variables in terms of percentajes. Cuantitative variables were 
analyzed vía central tendency measures and their distribution. 
Results: From June 2006 to December 2018, recived MINE and were included in 
this study. Overall response was 68%, grade IV neutropenia was de most frequent 
adverse event (52%), 16.4% were hospitalized due to complications. 
Conclusions: MINE is an viable option at our center. Now we own objective data 
that shows high rate of responses with low rate of serious adverse reactions. 
Key Words: Relapsed, Refractory, Non Hodgkin Lymphoma, Salvage Treatment, 
Hematopoietic Stem Cell Transplant. 
 
 
 
 
 
6 
 
INTRODUCCIÓN 
De acuerdo al GLOBOCAN, el LNH es la decimosegunda causa de cáncer en el mundo.2 
En los Estados Unidos de Norteamérica se estima que se diagnostican 72,580 casos 
nuevos al año, con una tasa de 19.5 por 100,000 habitantes. La prevalencia calculada es 
de 606,972 enfermos. Se estima que 20,150 personas podrían morir por esta 
enfermedad cada año.3,4 Debido a los avances en el tratamiento de los LNH, se estima 
que el 70.7% de los pacientes en Estados Unidos de Norteamérica sobreviven 5 años o 
más a partir del diagnóstico, sin embargo la probabilidad de supervivencia disminuye en 
los estadios avanzados de la enfermedad.4 
De acuerdo al Registro Histopatológico de Neoplasias Malignas de México los LNH 
constituyen el cuarto tipo de cáncer más frecuente en la población general, después de 
los cánceres de cérvix, mama y próstata. En promedio se calcula una incidencia de 
4,100 nuevos casos por año, con una tasa de crecimiento de 4% anual.5 
En México, Bañuelos y colaboradores analizaron la epidemiología de 1,047 casos de 
neoplasias linfoides en 3 hospitales. El 85% de los linfomas fueron no Hodgkin, de éstos 
el 75% correspondieron a célula B y el 11% a célula T. Dentro de los LNH de célula B, 
390 casos correspondieron a difuso de células grandes (37.2%) y 215 a linfoma folicular 
(20.5%).6 
En nuestro centro la clínica de linfomas atiende aproximadamente a 1300 pacientes 
activos de los cuales aproximadamente el 70% corresponden a linfoma no Hodgkin y el 
30% a linfoma de Hodgkin. 
Clasificación y estadificación actual de los LNH. 
Actualmente la clasificación aceptada de los LNH es la publicada por la Organización 
Mundial de la Salud (OMS), que en su última versión incluye 51 subtipos distintos de 
LNH de células B y 29 subtipos de LNH células T.7 
Para determinar la diseminación de la enfermedad, el sistema de estadificación 
mundialmente aceptado es el de Ann Arbor modificado, que se detalla en la Tabla 1 
(Anexo).8 
7 
 
A pesar de que cada variante de LNH puede tener su índice pronóstico, de manera 
general, en los linfomas B se puede aplicar el Índice Pronóstico Internacional (IPI) el cual 
toma en cuenta la edad mayor a 60 años, el estado funcional del paciente, la 
concentración sérica de deshidrogenasa láctica (DHL), el número de sitios extranodales 
y el estadio clínico por Ann Arbor. Se otorga un puntaje dividiendo a los pacientes en 
riesgo bajo, intermedio o alto. Su estimación se encuentra en la Tabla 2 (Anexo) 9 
Tratamiento de los LNH 
De forma general, el tratamiento inicial, o inducción a la remisión, consiste en la 
aplicación de quimioterapia y/o inmunoterapia. Para la mayoría de los LNH la base del 
tratamiento es el esquema de quimioterapia CHOP (ciclofosfamida, adriamicina, 
vincristina y prednisona) y en el caso de los LNH B se agrega el anticuerpo monoclonal 
anti-CD20rituximab. Con el tratamiento inicial, del 60 a 90% de los pacientes pueden 
alcanzar la remisión completa. 
Los criterios de respuesta en los LNH se definen mediante estudios de imagen, ya sea 
por tomografía computada o tomografía por emisión de positrones. Se le llama respuesta 
global a la suma del porcentaje de respuestas completas más el porcentaje de 
respuestas parciales. Los criterios de respuesta al tratamiento de los LNH se muestran 
en la Tabla 3 (Anexo).8 
El paciente con LNH refractario o en recaída 
A pesar de que el tratamiento de primera línea puede obtener buenos porcentajes de 
respuesta, existe un grupo de pacientes que no alcanza remisión con el primer esquema 
de quimioterapia (refractarios) o presenta recaída tras haber alcanzado una respuesta 
inicial10. 
Los pacientes con LNH refractario o en recaída tienen más riesgo de transformación a 
linfomas más agresivos, falla a tratamientos subsecuentes y menor supervivencia en 
comparación con los pacientes que tienen respuesta terapéutica, por lo que su 
pronóstico es desfavorable.11,12 
De forma general, el estándar de tratamiento en estos pacientes incluye la 
administración de un esquema de quimioterapia de salvamento y en caso de obtener una 
8 
 
respuesta parcial o completa, recibir una consolidación con dosis altas de quimioterapia 
seguidas de trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos.13 
Existen distintos esquemas de quimioterapia de salvamento para pacientes con LNH 
refractarios o en recaída. La efectividad de un esquema de quimioterapia de salvamento 
en LNH se mide por su capacidad de inducir una respuesta global (RG), es decir 
aquellos pacientes que alcanzan una respuesta completa o una respuesta parcial. Esto 
se debe a que la función de esta quimioterapia es hacer factible el trasplante 
hematopoyético. 
Medición de reacciones adversas en Oncología 
Para facilitar la detección, clasificación y documentación de los eventos adversos en los 
ensayos clínicos de tratamientos oncológicos se creó un sistema uniforme de 
nomenclatura llamado Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) que 
es editado y actualizado por el Instituto Nacional de Cáncer de Estados Unidos. Las 
agencias regulatorias de medicamentos y las revistas científicas requieren a los 
investigadores evaluar las reacciones adversas en ensayos clínicos a través de este 
sistema.20 
Esquemas MINE 
En el servicio de Hematología desde hace décadas se ha utilizado el esquema MINE 
como terapia de salvamento en pacientes con LNH refractarios y en recaída. El esquema 
MINE y sus dosis se encuentran en tabla 4 (Anexo). El tratamiento se aplica cada 21 
días y se pueden aplicar hasta 6 ciclos dependiendo la respuesta de los pacientes. 
La tasa de respuesta global publicada de este tratamiento es del 48% y la 
mielosupresión es su principal complicación, en ocasiones requiriendo factor estimulante 
de colonias, transfusiones o el retraso de la quimioterapia para la recuperación.21 
El objetivo del presente protocolo es recolectar información retrospectiva del uso del 
esquema MINE para el tratamiento de linfomas en recaída y refractarios en términos de 
eficacia y seguridad para evaluar si es necesario introducir nuevos esquemas que 
puedan mejorar los resultados terapéuticos en los pacientes. 
 
9 
 
MATERIALES Y METODOS 
Se realizó un estudio observacional, transversal, retrospectivo, descriptivo, abierto, 
unicéntrico, de no-intervención en la consulta externa de clínica de linfomas a cargo del 
servicio de hematología del hospital UMAE Especialidades Centro Médico La Raza “Dr. 
Antonio Fraga Mouret” en Ciudad de México, que pertenece al Instituto Mexicano del 
Seguro Social. 
 Se evaluaron todas las consultas otorgadas del 1 enero a 31 de diciembre 2018. Se 
seleccionaron todos los pacientes con diagnóstico de LNH refractarios o en recaída que 
hubieran recibido quimioterapia MINE como esquema de salvamento. Puesto que los 
pacientes con LNH continúan en seguimiento al menos por 5 años tras control de 
linfoma, se consideró que evaluaríamos pacientes que hubieran sido tratados dicho 
esquema de quimioterapia en los últimos 5 años (enero 2014 – diciembre 2018) 
Los criterios de exclusión comprendieron aquellos casos que hubieran sido sometidos a 
trasplante de médula, que tuvieran infiltración a sistema nervioso central por linfoma, 
infección concomitante por virus de inmunodeficiencia humana, haber recibido fármacos 
correspondientes a los incluidos en el esquema MINE en alguna de las líneas previas de 
tratamiento recibidas. Decidimos eliminar del estudio los casos de pacientes que no 
contaran con información completa en el expediente clínico o el expediente electrónico 
de las variables de interés para nuestro estudio. 
Recolección de Datos: Se llevó a cabo la revisión de todos los expedientes clínicos de 
todos los pacientes quienes hubieran recibido MINE por LNH (n=146). Se elaboró una 
base de datos con variables clínicas y paraclínicas al momento del diagnóstico y al 
momento de recibir el esquema de salvamento. Las variables registradas al diagnóstico 
fueron: edad, género, subtipo histológico, estadio clínico inicial acorde a la escala Ann-
Arbor, riesgo desfavorable mediante R-IPI ajustado para linfomas agresivos o indolentes 
(MIPI para linfoma de manto, FLIPI para linfoma folicular), tumor voluminoso (>7.5 cm), 
infiltración a sitios extranodales, primer línea de tratamiento recibida y la respuesta 
terapéutica alcanzada por criterios tomografícos del grupo de trabajo internacional para 
linfomas, tratamiento con radioterapia, todas ellas consideradas como variables 
cualitativas. Para los casos que lograron respuesta terapéutica con el primer esquema 
10 
 
tratamiento, se valoró el tiempo de remisión (meses), se consideró número de líneas de 
salvamento (cualitativa y cuantitativamente), las variables cuantitativas fueron analizadas 
con mediana y desviación estándar. Las variables registradas durante el tratamiento bajo 
quimioterapia con MINE fueron: grado de toxicidad de acuerdo a Common Terminology 
Criteria for Adverse Events versión 4.0. Para la toxicidad a nivel hematológico, renal, 
hepático, mucosas se consideraron variables ordinales. La toxicidad hematológica se 
estratificó por cada línea celular individualmente, de forma cuantitativa. Se evaluó 
además la necesidad de diferimiento por toxicidad de algún ciclo de quimioterapia con 
MINE, así como la necesidad de hospitalización y muertes bajo tratamiento con el 
esquema y si este se presentó de forma concomitante a algún grado de toxicidad. 
Finalmente se consideró el número de ciclos otorgados de MINE y el porcentaje de 
respuesta terapéutica alcanzada por criterios tomográficos según los criterios 
internacionales de respuesta a tratamiento en LNH. Puesto que la intención de un 
esquema de salvamento es llevar al paciente a trasplante de forma posterior, se analizó 
de forma dicotómica en frecuencias (%) la variable trasplante posterior a MINE. 
Análisis Estadístico: Se empleó estadística descriptiva de las variables con 
frecuencias, medidas de tendencia central y dispersión de acuerdo a su distribución. Se 
calculó la proporción de respuesta global a tratamiento mediante porcentaje de 
respuestas parciales y completas. Para evaluar el grado de toxicidad se consideró la 
frecuencia de evento adverso por cada línea celular hematológica, y se consideró aparte 
la frecuencia a nivel de otros órganos potencialmente afectados. Se utilizó medianas y 
desviación estándar para las variables: cifra mínima de plaquetas, hemoglobina o 
neutrófilos, así como para número de líneas de tratamiento previo y numero de ciclos 
otorgados de MINE 
 
 
 
 
11 
 
RESULTADOS 
En el Periodo 1 enero – 31 diciembre 2018 se revisaron todas las consultas por 
diagnóstico de linfoma en nuestro centro. Se identificaron 144 pacientes con diagnóstico 
de LinfomaNo Hodgkin que habían recibido esquema MINE-R como quimioterapia de 
salvamento. Fueron excluidos 20 pacientes por presentar infección por virus de 
inmunodeficiencia humana (7 pacientes), infiltración por linfoma a sistema nervioso 
central (12 pacientes) y 1 paciente por haber recibido ifosfamida en primera línea de 
tratamiento (esquema de quimioterapia SMILE). Se realizó la recolección de datos de 
124 pacientes, de estos 13 pacientes fueron eliminados del estudio, 11 de ellos por no 
contar con el expediente clínico completo y 2 de ellos por pérdida del seguimiento 
después de haber iniciado la quimioterapia de salvamento. Los datos presentados a 
continuación corresponden a los 111 pacientes restantes. 
El 55.5% de los pacientes fueron hombres, la media de edad al diagnóstico fue de 56.11 
años (rango de 19-88 años). El 94.5 % fueron variedades histológicas derivadas de 
linfocitos B mientras que los de estirpe T representó el 3.6% de la muestra. Los subtipos 
histológicos más frecuentes y su frecuencia se encuentran reportados en la figura 1. Se 
diferencia al linfoma folicular grado 3 por contar con una evolución clínica distinta a los 
demás grados. 
Manto 
6% 
T periférico 
2% 
Zona 
Marginal 
2% 
Difuso de 
células 
grandes 
54% 
Folicular grado 1 y 
2 
31% 
Folicular grado 3 
5% 
Folicular 
36% 
Figura 1. Subtipos Histológicos de Linfoma No Hodgkin Más Frecuentes 
12 
 
Los subtipos histológicos menos frecuentes (<1%) fueron: Linfoma primario mediastinal, 
linfoma tipo MALT, linfoma linfoplasmocitoide, linfoma T cutáneo, linfoma T 
angioinmunoblástico y linfoma T/NK sinonasal. 
Al momento del diagnóstico el 70.4% de los pacientes se encontraron en estadios 
avanzados acorde a clasificación de Ann Arbor (estadio clínico III y IV) (Figura 2). Solo 4 
pacientes (3.6%) fueron diagnosticados con linfoma extranodal. El sitio más frecuente de 
infiltración extranodal fue médula ósea en el 20%, seguido de pleura (7.3%), 
gastrointestinal (4.5%), piel (3.6%), grasa (1.8%). Al momento del diagnóstico 33.3% de 
los pacientes presentaron un tumor voluminoso. El riesgo de presentar evolución 
desfavorable por variables clínicas y de laboratorio presentadas al momento del 
diagnóstico (mala respuesta a tratamiento, supervivencia global y libre de enfermedad 
cortas) se esquematiza en la figura 3 acorde el Índice Pronóstico Internacional, ajustado 
para linfomas agresivos o indolentes según fuera el caso. 
Tras el diagnóstico inicial de linfoma no Hodgkin el 99% de los pacientes recibió 
esquema de quimioterapia de primera línea con R-CEOP. El 40% de ellos alcanzó 
respuesta completa, respuesta parcial en el 27.3%, enfermedad estable 22.7% y 
progresión 8.2%. Tras haber recibido quimioterapia el 13.6% recibió radioterapia. 
 
 
 
 
 
 
 
 
BAJO 
61% 
INTER
MEDIO 
14% 
ALTO 
25% 
Figura 3. Clasificación de riesgo 
según índice pronóstico 
internacional 
I 
4% 
II 
23% 
III 
25% 
IV 
48% 
Firuga 2. Estadio Clínico al 
Diagnóstico 
El 80.9% de los pacientes presentaron 
síntoms B al diagnóstico 
13 
 
En los pacientes que se documentó respuesta completa con R-CEOP, el tiempo de 
respuesta hasta la recaída fue de 7.37 meses (Rango 0-120 meses), DS 16.8. Al 
momento de recibir MINE, los pacientes habían recibido una mediana de 1.15 líneas de 
tratamiento con quimioterapia con anterioridad (rango 1-4 esquemas previos.) 
El esquema MINE de salvamento fue otorgado como segunda línea de tratamiento en el 
97.3% de los casos. La mediana de ciclos de MINE recibidos de fue de 6 ciclos (rango 1-
7). Se documentó un 61% de respuestas globales, correspondiendo a respuesta 
completa en la mitad de los pacientes y respuesta parcial al 21%. En la Figura 4 se 
pueden apreciar un comparativo de las respuestas alcanzada con el esquema de 
primera línea vs el esquema de salvamento en el mismo grupo de pacientes. De los 
pacientes con respuesta global, solamente el 7.3% fue sometido a trasplante de médula 
ósea autólogo de forma posterior a esquema de salvamento MINE. 
En cuanto a los efectos adversos presentados con el esquema MINE la principal 
toxicidad fue hematológica, presentada en el 86.5% de los pacientes que lo recibieron. 
La toxicidad hematológica grave (efecto adverso grado III o IV) estuvo presente en el 
46.84%. El evento hematológico más frecuente fue la neutropenia, seguido de anemia y 
después trombocitopenia (Figura 6). Los pacientes con anemia grado III y IV fueron el 
13.2 y el 11% respectivamente. La neutropenia se documentó en el 86% de los 
pacientes, tratándose de neutropenia grado III en el 18.20% y grado IV en el 34.5%, 
40% 
48.20% 
27.30% 
20% 
22.70% 
12.70% 
8.20% 
15.50% 
CEOP-R PRIMERA LINEA DE TRATAMIENTO MINE-R ESQUEMA DE SALVAMENTO
Figuras 4. Comparativo de Respuesta Terapeutica con Cada Línea de 
Tratamiento en Linfoma No Hodgkin 
COMPLETA PARCIAL ESTABLE PROGRESION
14 
 
siendo está ultima la principal toxicidad presentada en el grupo de pacientes estudiado. 
Se observó toxicidad hepática en el 20% de los pacientes, todos los casos de toxicidad 
hepática fueron grado 1 o 2. Se registró una frecuencia de toxicidad a mucosas del 3.6%, 
por mucositis grados 1 en el 2.7% y grado 3 en el 0.9%. Otras toxicidades por 
quimioterapia fueron poco frecuentes, se documentaron en el 6.4% de los casos, siendo 
principal mente infecciosas 3.6% (Neumonía, colitis, infección asociada a catéter), 0.9% 
trombosis venosa profunda y 0.9% síndrome de lisis tumoral. 
El 16.4% de los pacientes con toxicidad hematológica grado III y IV ameritaron 
hospitalización, se documentó 1 muerte durante el periodo de mielosupresión 
correspondiendo al 0.9% de los pacientes. En el 20.9% se tuvo que diferir al menos 1 
ciclo de quimioterapia por evento adverso, en todos los casos por toxicidad hematológica 
que se consideró contraindicación médica para recibir el siguiente ciclo de MINE. En la 
Tabla 1 se señala la cifra la media de nadir presentado en cada línea celular en 
biometría hemática durante el periodo de mielosupresión. 
Tabla 1. Toxicidad hematológica al esquema MINE 
Variable Media DE Min Max 
Hemoglobina (g/dL) 10.7 1.9 7 16 
Plaquetas (cél/uL) 262 000 599 000 8 000 810 000 
Neutrófilos (cél/uL) 1 166 1 024 0 5 325 
33.60% 
9.10% 
17.30% 
25.50% 
8.20% 
16.40% 
8.20% 
5.50% 
18.20% 
5% 5.50% 
34.50% 
Anemia Trombocitopenia Neutropenia
Figura 6. Toxicidad Hematológica presentada por esquema MINE en 
pacientes con LNH en recaída o refractarios 
Grado 1 Grado 2 Grado 3 Grado 4
15 
 
DISCUSIÓN 
El Linfoma No Hodgkin (LNH) es una de las neoplasias hematológicas más frecuentes, 
representando el 90% de todos los linfomas. Se trata de un amplio espectro de 
enfermedades que varían en su forma clínica de presentación, evolución, respuesta a 
tratamiento y pronóstico. Esto es justificado por diversos mecanismos moleculares que 
pueden estar alterados en este tipo de neoplasias y en la actualidad se encuentran bajo 
investigación 27. 
De acuerdo a las guías de tratamiento internacional para LNH el tratamiento de elección 
en primera línea es el esquema de quimioterapia R-CHOP, que ofrece hasta el 85% de 
respuestas completas, dependiendo de la estirpe histológica. Se ha observado que del 
10-15% de los pacientes no presenta respuesta al tratamiento con R-CHOP, siendo 
entonces considerados pacientes con enfermedad refractaria. De los pacientes que 
logran respuesta con la primera línea de quimioterapia, del aproximadamente el 30% 
puede presentar recaída de la enfermedad28. 
Los pacientes con diagnóstico de LNH en recaída y/o refractarios tienen un pronóstico 
adverso por presentar menores tasas respuesta a los tratamientos y menor duración de 
la respuesta; esto se traduce en una menor supervivencia global con respecto a la 
población general y en comparación con los pacientes que responden de forma favorable 
a R-CHOP 29. 
En los casos quelos esquemas de salvamento sean exitosos (respuesta completa o 
parcial), lo ideal es realizar una consolidación con dosis altas de quimioterapia seguidas 
de un trasplante hematopoyético autológo, con la intención de mejorar la respuesta 
alcanzada con la quimioterapia y disminuir la probabilidad de recaída. Es importante 
conocer el desempeño de los esquemas de salvamento para inducir respuestas, ya que 
se requiere que el paciente ingrese al trasplante con la menor actividad tumoral posible. 
En esta serie de pacientes, las estirpes histológicas más frecuentes fueron el linfoma 
difuso de células grandes, seguido de linfoma folicular y linfoma del manto. Esto está de 
acuerdo a la distribución reportada en la literatura. En este grupo de pacientes se 
observó una alta frecuencia de características de mal pronóstico al diagnóstico como un 
16 
 
estadio clínico avanzado (70%), la presencia de tumor voluminoso (33%), nivel alto de 
índice pronóstico internacional (25%). Eso puede explicar que un tercio de los 
participantes tuvieron una respuesta desfavorable a R-CHOP y de los respondedores, el 
23% presentó recaída antes de los 12 meses. 
El esquema MINE es un régimen de quimioterapia de salvamento basado en ifosfamida, 
que ha sido utilizado como esquema de salvamento en LNH refractarios o en recaída de 
forma habitual en nuestro centro durante al menos 30 años. El motivo de esta práctica 
habitual es la simplicidad en la forma de aplicación, ya que es administrado en infusiones 
cortas durante 3 días consecutivos y puede otorgarse en unidad de terapia ambulatoria, 
evitando la hospitalización del paciente. Sin embargo, hasta el momento no se habían 
realizado estudios para analizar el desempeño de este esquema en pacientes con 
linfoma en recaída o refractario en nuestro centro. 
Hasta el momento no se conoce el esquema óptimo de tratamiento para pacientes con 
LNH en recaída o refractarios, otros regímenes de salvamento (ICE, DHAP, ESHAP) 
requieren que al menos 1 de los fármacos sea administrado en infusión prolongada, 
ameritando la hospitalización del paciente30. 
Consideramos que el esquema de salvamento ideal debería ser aquel con altas tasas de 
respuesta global, que pueda administrarse de forma práctica y ambulatoria y con pocos 
eventos adversos, principalmente la toxicidad hematológica. Debería ser además un 
esquema que tenga repercusión positiva en el periodo pre y postrasplante autólogo de 
médula ósea, permitiendo una adecuada cosecha de células progenitoras 
hematopoyéticas. 
Los objetivos primarios de nuestro estudio fueron evaluar tasa de respuestas globales y 
la toxicidad del esquema MINE en pacientes con linfoma no Hodgkin en recaída o 
refractarios que se encontraban en seguimiento en la clínica de linfomas consulta 
externa de servicio de Hematología de nuestro centro. Estos pacientes fueron tratados 
con MINE en el periodo junio 2006 a diciembre 2018 
17 
 
Llama la atención que el porcentaje de respuestas completas fue mayor con el esquema 
MINE al compararlo con R-CHOP, esto se puede explicar por el hecho de que la 
población estudiada corresponde a un subgrupo de pacientes con enfermedad refractaria 
o en recaída. El 50% de nuestros pacientes presentó estirpe histológica DCG, que es un 
tumor altamente quimio-sensible, lo que justificaría de manera adicional las altas tasas 
de respuesta global alcanzadas con MINE. Sin embargo, como se comentó previamente 
esta muestra de pacientes presentó alto porcentaje de factores de mal pronóstico al 
momento de la presentación inicial. 
De acuerdo a los objetivos del estudio se evidenció una respuesta global en el 61% en 
los pacientes tratados con MINE. En la tabla 2 se resumen los resultados obtenidos por 
otros autores en LNH refractario y en recaída, utilizando diferentes esquemas de 
salvamento. Debemos tomar con reserva las comparaciones realizadas con los estudios 
expuestos en dicha tabla, pues la mayoría de ellos fueron de carácter prospectivo, y los 
objetivos, la definición operacional y los indicadores de las variables fueron distintos. 
El trabajo más parecido a esta serie, fue el de Fan y colaboradores 23 en China en el año 
2005, que también se trató de un análisis retrospectivo de pacientes con LNH 
refractarios o en recaída tratados con MINE, sus objetivos fueron evaluar tasas de 
respuesta y toxicidad. En comparación con este estudio, en los pacientes de nuestro 
centro se muestra un porcentaje más alto de respuestas globales con un nivel de 
toxicidad similar. 
En nuestro estudio el objetivo primario en cuanto a seguridad se evaluó mediante 
frecuencia de efectos adversos, encontrándose como primer efecto adverso la toxicidad 
hematológica, en estadios graves en aproximadamente la mitad de los pacientes en 
nuestro estudio (46.8%), la toxicidad más frecuente fue la neutropenia, y el grado de 
toxicidad que más se presentó fue el estadio IV. Aspecto importante a considerar pues 
los grados más profundos de neutropenia aumenta el riesgo de presentar infecciones 
graves y por lo tanto expone a los pacientes a mayor riesgo de mortalidad. 
 
18 
 
Tabla 2. Respuestas y Toxicidades con diferentes esquemas de quimioterapia de salvamento para pacientes con 
linfoma no Hodgkin refractarios o en recaída. 
Fecha y 
Autores 
Quimioterapia RG RC RP Toxicidad Hematológica Otras Toxicidades 
2002 Chang 
SH et. Al. 
31 
 
 
MINE (n =43) 
Media ciclos 3.34 
53.5% 41.9% 11.6% En 144 ciclos. Criterios OMS: 
Leucopenia: 
- grado III (38%) 
- grado IV (39%) 
Trombocitopenia: 25% 
- grado III (4%) 
- grado IV (4%) 
Anemia grado 3 y 4 24% 
Hepatotoxicidad grado I y II 
el 7%, grado III y IV 1% 
Renal 1% 
Cardiaca 0% 
1995, 
Rodríguez 
MA et. Al.
21
 
MINE (n = 48) 48% 21% 27% Toxicidad más frecuente 
25 episodios de neutropenia 
febril 
2 muertes por sepsis 
Alopecia 100% 
Neurológica 4.8% 
Renal 2.4% 
 
2005 Fan Y 
et. Al. 
23
 
MINE ( n=38) 47.4% 15.8% 31.6% Neutropenia grave III – IV 
39.5% 
Trombocitopenia grave III – 
IV 13.1% 
1 paciente con 
hepatotoxicidad grave 
2010 
Gisselbrecht 
C. et. Al 
20
 
R-ICE (n= 202) vs 
R-DHAP (n = 194) 
51% 
45% 
24% 
21% 
27% 
24% 
Mayor toxicidad en DHAP. 
Requerimientos por 
transfusión de plaquetas 
57% R-DHAP vs 35% R-ICE 
Efectos adverso graves: 
58 en R-ICE y 86 en R-DHAP 
Infecciones asociadas a 
neutropenia (16%) 
Toxicidad no hematológica 
más frecuente en R DHAP 
por toxicidad Renal grado 4 
5.6% 
 
 
1988 
Velasquez 
WS et. Al. 
24
 
DHAP ( n = 90) 
Evaluación de 
respuesta (83) 
55% 31% 24% Toxicidad hematológica 
profunda: 
Neutrófilos < 300 / uL (53%) 
- 65% fue hospitalizado 
por infecciones 
- 10% mortalidad por 
sepsis 
Plaquetas < 20 000 / uL 
(39%) 
 
 
Renal en el 20%, 
permanente en 4% 
Neurológica 5% 
Elevada mortalidad 
Temprana (5%) 
- Lisis Tumoral ( 3 muertes) 
- Sepsis (2 muertes) 
- Tromboembolia (1 
muerte) 
- Hemorragia subdural (1 
muerte) 
- 
2010 Gopal 
AK et. Al. 
32
 
GCD-R (n = 51) 67% 31% 36% Neutropenia Grado 3 (17%) 
Grado 4 (21%) 
Anemia Grado 3 (17%), 
grado 4 (1%) 
Trombocitopenia grado 3 
Depresión severa (2 
pacientes) 
Embolismo pulmonar (1 
paciente) 
Cardiovasculares 14% 
19 
 
(10%) 
Grado 4 (35%) 
Neutropenia febril 5% 
Dolor 12% 
2005 
Hyhoung S 
et. Al. 
33
 
ESHAP (n=22) 63.6% 36.4% 27.3% Criterios OMS: 
Anemia 
- Grado 1 y 2 (60%) 
- Grado 3 y (41%) 
Trombocitopenia 4% 
Neutropenia grado 1 1% 
Nausea y vómito 48 % 
(grado III 14%) 
Mucositis 30% (grados III y 
IV 10%) 
 
En los pacientes que estudiamos, la toxicidad presentada ameritó hospitalización el 16% 
de quienes la presentaron, registrándose entre ellos 1 muerte ocurrida 17 días después 
de haber concluido la infusión de MINE encontrándose bajo mielosupresión grado IV 
para cada una de las 3 líneas celulares. El grado de toxicidad hematológica condicionóretraso en al menos un ciclo subsecuente de MINE en el 20% de los pacientes, aspecto 
importante de considerar pues el retraso en la quimioterapia es factor de riesgo para 
pobre respuesta a tratamiento. Acorde a lo reportado en la bibliografía, en nuestros 
pacientes también se observó como principal sitio de infiltración extranodal la médula 
ósea1, considerándose como un factor de riesgo para el desarrollo de citopenias por 
qumioterapia. 
De los estudios enlistados en la tabla 2 el único que reportó cifras mínimas promedio de 
líneas celulares fue el de Rodríguez y colaboradores 21, donde se evaluó MINE, y reportó 
como toxicidad más frecuente la hematológica. En dicho estudio las cifras mínima 
promedio hemoglobina 8.8 g/dL (1.7), neutrófilos 700 / uL (DS 1200), plaquetas 92 000 / 
uL (DS 72 000), se registraron 2 muertes por sepsis y 3 hemorragias no graves por 
trombocitopenia. Similar a lo observado en nuestro estudio, dónde encontramos que el 
nadir de neutrófilos fue 1166/uL, cifra considerada como neutropenia leve y que se 
asocia a bajo riesgo de complicaciones infecciosas, correlacionando con el hecho que el 
porcentaje de estas fue bajo en nuestra muestra. 
Como se comentó previamente solo el 7.3% de los pacientes fue sometido a trasplante. 
Los motivos por los que el resto de los pacientes candidatos no recibieron trasplante son 
múltiples (falla a movilización, voluntad del paciente, no completar protocolo, etc.) y no 
20 
 
fueron evaluados dentro de este estudio. Consideramos que otro de los factores de este 
bajo porcentaje de pacientes trasplantados se debe a un sesgo de selección, puesto que 
los pacientes trasplantados en nuestro centro, continúa seguimiento en clínica de 
trasplantes una vez que lo han recibido. Nuestro estudio solo incluyó a pacientes de la 
clínica de linfomas. 
El estudio CORAL20 comentado previamente además de eficacia y seguridad entre R-
DHAP y R-ICE evaluó también el impacto de cada uno de estos regímenes en la 
movilización y cosecha de células hematopoyéticas y en el periodo postrasplante, 
siendo estos aspectos importantes que deben ser considerados al momento de elegir un 
régimen de salvamento, como se comentó previamente, pues el objetivo principal de 
otorgar este tipo de esquemas, es poder alcanzar control óptimo de la enfermedad para 
someter al paciente al trasplante. En este trabajo no se analizaron variables relacionadas 
al trasplante autólogo y deberán ser evaluadas en trabajos posteriores en nuestro centro, 
con la finalidad de conocer el papel de MINE en los candidatos a recibir trasplante, 
siendo esta la única modalidad terapéutica con posibilidades curativas en estos 
pacientes con pronóstico y evolución desfavorable. 
En este estudio no fue posible recolectar información sobre la intensidad de dosis 
otorgada del esquema MINE, ya que este dato no se encontró de forma consistente en 
los expedientes. 
Una limitante de este trabajo se encuentra en que la selección de los casos se realizó a 
partir de los asistentes a consulta durante el año 2018, y la recolección de datos fue 
retrolectiva, por lo tanto es probable que puedan estar subrepresentados los pacientes 
fallecidos por mayor actividad de la enfermedad o por eventos adversos graves durante 
el tratamiento. 
 
 
 
 
21 
 
CONCLUSIONES 
El esquema MINE como quimioterapia de salvamento para pacientes con Linfoma No 
Hodgkin refractarios o en recaída es una opción adecuada en nuestro centro. A través de 
este trabajo podemos corroborar que es una opción viable desde múltiples puntos de 
vista ya que se trata de un esquema de quimioterapia que puede ser administrado de 
forma ambulatoria, y a través de este trabajo se documentaron altas tasas de respuesta 
terapéutica, pocos efectos adversos grados III y IV, un bajo índice de hospitalización y 
pocos pacientes requirieron retrasar los ciclos de quimioterapia. 
Ahora se cuenta con evidencia objetiva para una práctica que se había realizado de 
forma rutinaria sin conocer hasta ahora el impacto real que tenía en los enfermos de 
nuestro hospital. 
La elección del esquema de salvamento puede individualizarse de acuerdo a 
características propias del paciente como comorbilidades, toxicidades presentadas en 
esquemas previos de tratamiento, estado físico, resistencia cruzada a drogas, etcétera. 
Este trabajo puede utilizarse como base para estudios futuros que evalúen de manera 
prospectiva el desempeño de este y otros esquemas de quimioterapia para pacientes 
con linfoma no Hodgkin, incluyendo su papel en el trasplante hematopoyético. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
22 
 
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Therapy for refractori and Relapsed Non- Hodgkin´s Lymphoma: A single Center Experience. 
 
 
 
 
 
 
24 
 
ANEXOS 
Tabla 1. Sistema de Estadificación para Linfomas Nodales Primarios. 
Estadio Afectación Estado Extranodal 
Limitado 
I Un nódulo o un grupo de nódulos 
adyacentes 
Una lesión extranodal sin 
afectación nodal 
II Dos o más grupos nodales del mismo 
lado del diafragma 
Estadio I o II con 
afectación extranodal 
limitada contigua 
II 
voluminoso 
Estadio II con tumoración voluminosa No aplicable 
Avanzado 
III Nódulos en ambos lados del diafragma, 
nódulos arriba del diafragma con 
afección esplénica. 
No aplicable 
IV Involucro extralinfático adicional no-
contiguo. 
No aplicable 
 
Tabla 2. Índice Pronóstico Internacional Revisado (R-IPI) 
Variable Clínica o Laboratorio Puntaje 
Edad > 60 años 1 
ECOG >2 1 
LDH Elevada sobre límite del laboratorio 1 
Involucro de más de 1 sitio extranodal 1 
Estadio III/IV 1 
 
 
 
 
 
Tabla 3. Criterios de respuesta al tratamiento de los LNH 
 
Respuesta y sitio Respuesta por PET-CT Respuesta por CT 
Completa Respuesta metabólica completa Respuesta radiológica 
Nódulos linfáticos y 
sitios extranodales 
Score Deauville 1, 2, o 3 con o sin tumor 
residual 
Nódulos o tumoraciones que regresan a 
un tamaño menor a 15 mm 
En el anillo de Waldeyer y los sitios 
extranodales con captación alta fisiológica o 
zonas con activación como el bazo o la 
Sin sitios extranodales 
R-IPI Factores 
Muy Bueno 0 
Bueno 1,2 
Pobre 3,4,5 
25 
 
médula ósea, la respuesta metabólica se 
infiere si la captación no es mayor que el tejido 
circundante. 
Lesiones no medidas No aplicable Ausentes 
Visceromegalias No aplicable Regresión a lo normal 
Lesiones nuevas Ninguna Ninguna 
Médula ósea Sin captación Normal por morfología 
Parcial Respuesta metabólica parcial Remisión parcial 
Nódulos linfáticos y 
sitios extranodales 
Score Deauville 4 o 5 con reducción de la 
captación comparada con el basal y 
tumoraciones residuales de cualquier tamaño. 
Disminución ≥ 50% en hasta 6 regiones 
nodales o extranodales 
Lesiones no medidas No aplicable Ausentes/normales, regresión, pero no 
incremento 
Visceromegalias No aplicable Bazo con regresión en más del 50% 
Lesiones nuevas Ninguna Ninguna 
Médula ósea Captación residual mayor a la de la médula 
ósea normal pero con reducción en 
comparación con el basal. 
No aplicable 
Enfermedad estable Sin respuesta metabólica Enfermedad estable 
Nódulos linfáticos y 
sitios extranodales 
Score Deauville 4 ó 5 sin cambios 
significativos en la captación en relación al 
basal. 
Disminución ≤ 50% en hasta 6 regiones 
nodales o extranodales sin criterio de 
enfermedad progresiva 
Lesiones no medidas No aplicable Sin incremento para progresión 
Visceromegalias No aplicable Sin incremento para progresión 
Lesiones nuevas Ninguna Ninguna 
Médula ósea Sin cambio desde el basal No aplicable 
Enfermedad 
progresiva 
Enfermedad metabólica progresiva Enfermedad progresiva 
Nódulos linfáticos y 
sitios extranodales 
Score 4 ó 5 de Deauville con incremento en la 
captación en relación al basal 
Diámetro 1.5 cm e incremento en ≥ 50% 
desde el basal. Incremento de 0.5 cm 
para lesiones ≤ 2 cm y de 1.0 cm para 
lesiones > 2 cm 
Lesiones 
extranodales 
Un foco nuevo consistente con linfoma Incremento del bazo de > 50% o 
incremento de 2 cm si no había 
esplenomegalia originalmente 
Lesiones no medidas Ninguna Lesiones nuevas o progresión clara 
Lesiones nuevas Nuevos focos de captación consistentes con 
linfoma 
Recrecimiento de lesiones resueltas. 
Ganglios nuevos > 1.5 cm, lesión 
extranodal nueva > 1.0 cm o atribuible al 
linfoma. 
Enfermedad de cualquier tamaño 
atribuible al linfoma. 
Médula ósea Nuevos focos o focos recurrentes Nuevos focos o focos recurrentes 
 
Tabla 4. Esquema MINE como quimioterapia de Salvamento 
Fármaco Dosis Infusión Frecuencia Días 
Ifosfamida 4 g/ m2 1 hora Cada 24 horas Por 3 días consecutivos 
Mitoxantrone 8 mg/m2 1hora Dosis única Primer día del esquema 
Etoposido 65 mg/m2 1 hora Cada 24 horas Los mismos dias de 
ifosfamdia 
MESNA 1330 
mg/m2 
30 
minutos 
Cada 24 horas Junto con ifosfamida y 
2° dosis a las 4 horas los 
mismos días de esta 
 
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