Resultados-de-respuesta-hematologica-y-citogenetica-de-pacientes-con-diagnostico-de-leucemia-mieloide-cronica-tratados-con-mesilato-de-imatinib-en-el-Hospital-General-de-Mexico-O D

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UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA DE MÉXICO 
 FACULTAD DE MEDICINA 
 DIVISIÓN DE ESTUDIOS DE POSGRADO 
 HOSPITAL GENERAL DE MÉXICO, O.D. 
SECRETARIA DE SALUD 
SERVICIO DE HEMATOLOGÍA. UNIDAD 103 
 
RESULTADOS DE RESPUESTA HEMATOLÓGICA Y 
CITOGENETICA DE PACIENTES CON DIAGNÓSTICO DE 
LEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICA TRATADOS CON MESILATO 
DE IMATINIB EN EL HOSPITAL GENERAL DE MÉXICO, O.D. 
 
 T E S I S 
PARA OBTENER EL TÍTULO DE 
ESPECIALISTA EN HEMATOLOGÍA 
 
P R E S E N T A 
 
DRA. ANA CARMEN SALINAS TORRES 
 
ASESOR 
DR. JUAN JULIO KASSACK IPIÑA 
 
 
México, D.F. Julio 2009. 
 
UNAM – Dirección General de Bibliotecas 
Tesis Digitales 
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PRESIDENTE 
 
 
 
 
 
________________________________ 
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SECRETARIO 
 
 
 
 
 
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Dr. Juan Julio Kassack Ipiña 
ASESOR 
 
 
 
 
________________________________ 
Dra. María Emma Gallardo Trillanes 
ASESOR 
 
 
 
 
 
_______________________________ 
Dr. Efreén H. Montaño Figueroa 
ASESOR 
 
 
 
 
______________________________ 
QFB. Rosa María Arana Trejo 
ASESOR 
 
Agradecimientos: 
 
 
 
 
En agradecimiento a todos los pacientes que han 
 resultado una fuente inagotable de conocimiento. 
A mis padres por todo su apoyo y formación. 
A mis maestros por su guía invaluable. 
A mi esposo por su paciencia y amor. 
A Annais por todo su tiempo. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
CONTENIDO PAGINA 
 
 
 
Descripción del estudio 1 
Introduccion 3 
planteamiento del problema 4 
 
 
Marco teórico 5 
Definición de Leucemia Mieloide Crónica 5 
Antecedentes históricos 5 
Epidemiología 10 
Clasificación 10 
Patogenia 12 
Cuadro clínico 18 
Diagnóstico 18 
Tratamiento 19 
Resistencia a tratamiento con imatinib 33 
 
 
Justificacion 39 
 
Hipotesis 39 
 
Objetivos 39 
 
Material y metodos 40 
 
Resultados 42 
 
Discusion 51 
 
Conclusiones 53 
 
Apéndice 54 
 
Bibliografía 55 
 
 
1 
 
 
________________________________________________________________________ 
 
SERVICIO DE HEMATOLOGÍA 
HOSPITAL GENERAL DE MÉXICO O.D. 
 
Título: Experiencia del manejo del paciente con Leucemia Mieloide Crónica (LMC) a 
base de mesilato de imatinib en el Hospital General de México. 
Autores: Salinas AC, Kassack JJ, Gallardo ME, Montaño EH. 
 
 
Planteamiento del problema 
 
¿Cuál es la respuesta hematológica y citogenética de los pacientes con diagnóstico de 
Leucemia Mieloide Crónica en tratamiento a base de mesilato de imatinib en el Hospital 
General de México? 
 
Justificación. 
 
Las guías de tratamiento acerca de Leucemia Mieloide Crónica se han modificado en las 
últimas décadas gracias a los avances existentes en el ámbito de la terapéutica con 
blanco molecular, es así que el desarrollo de los inhibidores de tirosina cinasa 
corresponden a la nueva alternativa de tratamiento para dichos pacientes; existen a la 
fecha múltiples referencias internacionales acerca de la evolución de los pacientes con 
leucemia mieloide crónica así como la respuesta y efectividad de estos agentes sin 
embargo no contamos con una revisión del comportamiento clínico, los resultados del 
tratamiento y la evolución de la población de pacientes con diagnóstico de leucemia 
mieloide crónica tratados a base de mesilato de imatinib de nuestro servicio. 
 
Hipótesis. 
 
1. El uso de mesilato de imatinib como tratamiento de pacientes con Leucemia 
Mieloide Crónica logra respuestas hematológicas y citogenéticas completas. 
 
Objetivos: 
 
General: 
• Evaluar el índice de respuesta hematológica y citogenética en pacientes con 
diagnóstico de Leucemia Mieloide Crónica en tratamiento a base de mesilato de 
imatinib 
 
Específicos: 
 
• Determinar las características epidemiológicas de los pacientes con leucemia mieloide 
crónica de nuestra población de trabajo. 
• Determinar tiempo promedio para alcanzar respuesta hematológica completa así 
como respuesta citogenética completa en pacientes con leucemia mieloide crónica 
que recibieron tratamiento tardío (a más de 6 meses del diagnóstico) a base de 
2 
 
mesilato de imatinib -tratamiento inicial al diagnóstico a base de hydrea, interferón, 
Ara-C u otro. 
• Determinar tiempo promedio para alcanzar respuesta hematológica completa así 
como respuesta citogenética completa en pacientes con leucemia mieloide crónica 
que recibieron tratamiento temprano (dentro de los primeros 6 meses del diagnóstico) 
a base de mesilato de imatinib de nuestra población de trabajo. 
• Determinar el porcentaje de respuestas completas, subóptimas y fallas a tratamiento 
en pacientes bajo tratamiento con mesilato de imatinib a 3, 6, 12, 18 y 24 meses de 
seguimiento. 
• Estimar la supervivencia libre de progresión de fase clínica a 5 años de pacientes 
tratados con mesilato de imatinib. 
• Determinar la existencia de anomalías cromosómicas adicionales a Ph+ al 
diagnóstico. 
• Determinar la existencia de anomalías cromosómicas adicionales Ph+ en tratamiento 
a base de mesilato de imatinib. 
• Determinar la tasa de mortalidad a 5 años de tratamiento a base de mesilato de 
imatinib. 
• Determinar las causas de mortalidad en el paciente con leucemia mieloide crónica en 
nuestra población de trabajo. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
3 
 
INTRODUCCION 
 
Las guías de tratamiento acerca de Leucemia Mieloide Crónica se han modificado en las 
últimas décadas gracias a los avances existentes en el ámbito de la terapéutica con 
blanco molecular, es así que el desarrollo de los inhibidores de tirosina cinasa 
corresponden a la nueva alternativa de tratamiento para dichos pacientes; existen a la 
fecha múltiples referencias internacionales acerca de la evolución de los pacientes con 
leucemia mieloide crónica así como la respuesta y efectividad de estos agentes sin 
embargo no contamos con una revisión del comportamiento clínico, los resultados del 
tratamiento y la evolución de la población de pacientes con diagnóstico de leucemia 
mieloide crónica tratados a base de mesilato de imatinib de nuestro servicio. 
 
4 
 
Planteamiento del problema 
 
¿Cuál es la respuesta hematológica y citogenética de los pacientes con diagnóstico de 
Leucemia Mieloide Crónica en tratamiento a base de mesilato de imatinib en el Hospital 
General de México? 
 
 
5 
 
MARCO TEÓRICO 
 
LEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICA 
 
 
DEFINICION 
 
La leucemia mieloide crónica es una neoplasia mieloide que se origina de la célula 
progenitora totipotencial, y se debe a la presencia del llamado cromosoma Philadelphia, 
el cual corresponde una translocación recíproca balanceada entre los cromosomas 9 y 22 
llevando a la fusión de los oncogenes en sus porciones c-ABL del brazo largo del 
cromosoma 9 y el genBCR del brazo largo del cromosoma 22.1 
 
 
ANTECEDENTES HISTÓRICOS 
 
 Leucemia mieloide crónica e inhibidores de tirosina cinasa 
 
La primera descripción del cuadro clínico de Leucemia Mieloide Crónica se documentó en 
1845 por John Hughes y David Craigie quienes trabajaban juntos en Edimburgo,1 al 
mismo tiempo Rudolf Virchow en Berlin describía que los pacientes con dicha entidad 
presentaban una acumulación excesiva de células blancas en su sangre, con base en 
dichas observaciones acuña los términos Blut y leukaemia.2 Por otra parte el primer 
intento de terapia de dicha entidad nosológica se atribuye a Heinrich Lissauer quien 
reportó en 1865 que el óxido de arsénico mejoraba el cuadro clínico de los pacientes con 
leucemia mieloide crónica.1 
 
Los primeros progresos en cuanto al conocimiento de las bases moleculares de la 
Leucemia Mieloide Crónica se atribuyen a Peter Nowell y David Hungerford quienes en 
1960 identifican una alteración cromosómica en los pacientes con esta entidad, ellos 
detectaron una pequeña deleción en el cromosoma 22 alteración que se denominó 
cromosoma Philadelphia, por la ciudad en que se describió. Diez años más tarde, Janet 
Rowley utilizando las recientemente desarrolladas técnicas de bandeo detecta que no se 
trataba de una delección sino de una traslocación recíproca t(9,22)(q34;q11) en la cual un 
extremo del brazo largo del cromosoma 9 (q34-ter) se intercambiaba con un extremo del 
brazo largo del cromosoma 22 (q11-ter). Varios años más tarde Nora Heisterkamp, Jon 
Groffen, John Stephenson y Gerard Grosveld utilizando fragmentos del recientemente 
clonado oncogen del virus de leucemia murina de Abelson (v-Abl) y genes c-ABL 
determinaron que la traslocación de la Leucemia Mieloide Crónica involucraba la fusión de 
los genes c-ABL del cromosoma 9 con los genes que denominaron BCR del cromosoma 
22.1 
 
Posteriormente Grosveld, Groffen, Heisterkamp y el grupo de Eli Canaani´s demostraron 
que en los pacientes con Leucemia Mieloide Crónica se generaba un RNAm quimérico 
BCR-ABL. Owen Witte y David Baltimore identificaron que el producto del RNAm 
quimérico BCR-ABL daba lugar a una proteína de 210kDa. Jamie Konopka, Susan 
Watanabe y Witte mostraron que BCR-ABL presentaba una actividad tirosina cinasa más 
potente que c-ABL cuya actividad tirosina cinasa ya era conocida, el incremento en la 
actividad tirosina cinasa se atribuyó presumiblemente a su estructura diferente. 1 
 
6 
 
En el descubrimiento de la patogenia de la Leucemia Mieloide Crónica resultaron 
importantes los estudios realizados en 1970 acerca de v-Abl, por Herbert Abelson y 
Louise Rabstein´s quienes aislaron el virus de leucemia murina denominado de Abelson 
el cual causa linfoma en ratones. Ellos describieron que el producto protéico de v-ABL 
tenía una importante similitud a la secuencia de otras proteínas cinasas oncogénicas tales 
como el oncogen del virus de sarcoma de Rous (v-Src) aislado en pollos con sarcoma 
mismo que fue el primer oncogén viral aislado; en relación al v-Src Collet, Erikson, Bishop, 
Varmus y colaboradores describieron que este se asocia a la traducción de una proteína 
con actividad cinasa que se correlaciona con el potencial maligno del virus de sarcoma 
de Rous.1 
 
Otro paso importante en el conocimiento de la fisiopatogenia de la Leucemia Mieloide 
Crónica fue la observación en el año de 1990 en tres grupos de células de médula ósea 
de ratones modificados para expresar BCR-ABL -tras inoculación de las mismas previa 
irradiación- de que se daba origen a una leucemia mieloide muy similar a la Leucemia 
Mieloide Crónica, así como la observación de un cuarto grupo de ratones transgénicos a 
BCR-ABL que también desarrolló leucemia mieloide. 1 
 
Análisis posteriores de la forma mutada BCR-ABL han mostrado que la porción de 
proteína BCR en sí misma contribuye a la función transformante sirviendo como un 
dominio de oligomerización. 
La localización citoplásmica de BCR-ABL con su actividad tirosina cinasa no regulada le 
permite usurpar vías de señalización normales de factores de crecimiento activadas por 
receptores tirosina cinasa tal es el caso de los receptores PDGF (factor de crecimiento 
derivado de plaquetas) o incluso receptores de citocinas que no utilizaban receptores 
tirosina cinasa, tales como Src y la familia de las Jak cinasas.1 
 
La identificación en los años ochentas de que la actividad tirosina cinasa de v-Src, v-Abl y 
BCR-ABL podía jugar un papel causal en la patogenia del cáncer, combinado con el 
descubrimiento de oncogenes virales y celulares que codificaban tirosinas cinasas, motivó 
el desarrollo de moléculas que inhibieran las tirosina cinasas oncogénicas lo cual podría 
ser utilizado como terapia en el manejo del cáncer. El planteamiento en esos momentos 
era el desarrollo de inhibidores específicos de tirosina cinasa, al respecto se sabía que 
todas las proteínas cinasas utilizaban ATP como donador de grupos fosfato, de tal forma 
que hasta el momento la forma conocida de inhibir dichas cinasas era compitiendo con el 
ATP lo cual sería efectivo pero poco específico. 1 
 
 
 Breve reseña de esquemas de tratamiento previos a los inhibidores de 
tirosina cinasa. 
 
Durante el siglo XIX, aunque con resultados poco satisfactorios, se utilizó el trióxido de 
arsénico en pacientes con LMC induciendo cierto grado de mejoría en su sintomatología. 
Ya cerca del siglo XX se utilizó radioterapia la cual mostró utilidad pero fue remplazada en 
los años 50´s por busulfán, el cual mantuvo su popularidad por varios años. 
Posteriormente, la hydroxicarbamida remplazó al busulfán, en los años 60´s inicia el 
transplante de médula ósea en ésta leucemia y en los años 80´s se introduce el manejo 
con interferón-alfa el primer agente que hasta esa fecha, había registrado en algunos 
casos negatividad a cromosoma Philadelfia considerándose el tratamiento de elección en 
pacientes no elegibles para transplante alogénico de células madre. Entre los años 1980 y 
2000 a pesar de la morbilidad y mortalidad asociada al procedimiento, el transplante 
7 
 
alogénico fue la opción terapéutica recomendada de inicio para pacientes jóvenes que 
contaban con donador HLA compatible. 6 
 
 El desarrollo de inhibidores de tirosina cinasa 
Los primeros intentos por desarrollar inhibidores de tirosina cinasa se atribuyen a Alex 
Levitski apoyado por los trabajos pioneros de Hiroyoshi Hidaka quien mostró que era 
posible el desarrollo de inhibidores específicos de tirosina cinasa. Levitzki llamó a estos 
tyrphostins, entre los primeros inhibidores selectivos para BCR-ABL desarrollados se 
enlistan a AG568, AG957 y AG1112. 1 
 
En 1992 Anafi y cols. reportan que una tirofostina asociada a erbastina tenía la capacidad 
de inhibir la actividad de tirosina cinasa de BCR-ABL y por tanto podía ser utilizado como 
recurso terapéutico en el manejo de pacientes con Leucemia Mieloide Crónica. Más tarde 
las tirofostinas AG568, AG957 y AG1112 fueron identificadas como los compuestos más 
específicos. En estos estudios se identificó que estas inhibían el crecimiento de las 
células de LMC de la línea K562 inhibición que se asociaba a la interrupción de la 
actividad tirosina cinasa. Las tirofostinas compiten por el ATP, por su sustrato, o por 
ambos. 3 
 
Como parte de la búsqueda de la inhibición de BCR-ABL se identificó la herbimicina A un 
antibiótico derivado de Streptomyces hygroscopicus que también presenta actividad 
contra BCR-ABL promoviendo su degradación pero sin inhibir su actividad tirosina cinasa. 
3 
 
Como parte de las investigaciones encaminadas al desarrollo de inhibidores de tirosina 
cinasa se realizaron diferentes estudios experimentales por una parte se descubrió que la 
adición de un grupo 3-piridil en la posición 3 de la pirimidina incrementaba la actividad 
celular de los derivados, más tarde se describió que la actividad contra tirosina cinasa se 
incrementada con la introducción deun grupo benzamida en el anillo fenil.3 
 
Una observación clave acerca de relación entre la actividad con la estructura, fue que la 
sustitución en la posición 6 de un anillo fenil-anilino llevaba a la pérdida de la inhibición 
de tirosina cinasa. Por otra parte la introducción de un grupo flag-metilo en esta posición 
mantenía o incrementaba la actividad contra tirosina cinasa. La primera serie de 
compuestos desarrollados tenía pobre biodisponibilidad vía oral con una pobre 
solubilidad al agua fue así que la adición de N-metilpiperazina mejoró marcadamente la 
solubilidad y la biodisponibilidad del compuesto a la vía oral (Fig 1). Finalmente tras un 
gran trabajo el STI571 emergió como el compuesto más prometedor desarrollado en esos 
momentos, mostrando un alta selectividad para inhibir el crecimiento de las células con 
expresión de BCR-ABL.3 
 
Una vez que quedó claro el papel de BCR-ABL como posible blanco de terapia existían 
muy pocos proyectos al respecto en la industria farmacéutica, hasta que en 1984 CIBA-
Geigy (actualmente Novartis) establece un programa de desarrollo de inhibidores de 
tirosina cinasa bajo la dirección de Alex Matter, y más tarde de Nick Lydon desarrollando 
una serie de 2-fenilaminoperidinas entre ellas CGP57148B la cual inhibía el receptor 
PDGF y v-ABl in vitro e in vivo así como BCR-ABL, este se denominó STI571(inhibidor 
de la transducción de señal 571) y fué nombrado imatinib (nombre genérico) y una vez 
formulado como sal de mesilato de imatinib fue nombrado Gleevec para Estados Unidos 
y Glivec para Europa. 1 
 
8 
 
Brian Druker médico e investigador que había trabajado con pacientes con Leucemia 
Mieloide Crónica desde 1990 colaboró con Lydon, Buchdunger, y Zimmwermann en el 
programa de investigación de inhibidores de tirosina cinasa, en dichos estudios 
determinaron que CGP57148B era un potente y relativamente selectivo inhibidor de v-ABL 
demostrando que este podía inhibir el crecimiento de las células de Leucemia Mieloide 
Crónica en cultivo y en ratones. Finalmente en 1998 Druker y Charles Sawyers inician la 
fase I y II del estudio clínico de tratamiento de pacientes con diagnóstico de Leucemia 
Mieloide Crónica refractarios a tratamiento a base de interferón mostrando la efectividad 
de imatinib en la fase crónica de la enfermedad y su papel paliativo en el caso de crisis 
blástica de la enfermedad, resultando aprobado para su uso en pacientes con diagnóstico 
de Leucemia Mieloide Crónica en mayo de 2001 por parte de la FDA. 1 
 
Actualmente a pesar de la efectividad mostrada por imatinib en el tratamiento de 
pacientes con Leucemia mieloide crónica en fase crónica, existe resistencia en los casos 
de crisis blástica y en aquellos pacientes con mutaciones en BCR-ABL particularmente en 
los casos con mutación T315I, esto condujo al desarrollo de inhibidores de tirosina cinasa 
BCR-ABL de segunda generación, por ejemplo dasatinib un inhibidor de c-Scr y c-ABL 
aprobado por la FDA en junio de 2006 o nilotinib un derivado de imatinib aprobado 
también por la FDA.1 
 
 
Fig. 1 Desarrollo de imatinib 
 
 
 
 
 Perfil de actividad de imatinib in vitro 
 
El compuesto demostró su actividad inhibitoria de tirosina cinasa en células que 
expresaban activamente formas de ABL, probándose el compuesto en numerosas líneas 
celulares de pacientes con Leucemia Mieloide Crónica o Leucemia Linfoblástica aguda 
Ph+, en muchas de estas líneas la concentración inhibitoria IC50 fue detectada en un 
rango entre 0.1 a 0.5 µM demostrándose que el compuesto penetra activamente la 
membrana. De acuerdo con su comportamiento in vitro imatinib inhibe la señalización del 
ligando del receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFR) debido a 
que causa la autofosforilación de dicho ligando. Sin embargo el compuesto 
potencialmente inhibe la autofosforilación del receptor KIT. En contraste, fueron 
insensibles a imatinib la transducción de señal mediada por EGF, insulina, factores de 
crecimiento similares a insulina o los no receptores de tirosina cinasa SRC y JAK-2, 
receptores de citocinas incluyendo el receptor de IL-3, G-CSF, y eritropoyetina. 3 
 
 
Fig.1 Desarrollo de la optimización de mesilato de 
imatinib a partir de 2-fenilaminopirimidina 
(mostrado en blanco). A Incremento de la actividad 
celular con la introducción de un grupo 3´pirimidil 
(amarillo) en la posición 3´de pirimidina. B. La 
actividad contra tirosina cinasa incrementó con la 
adición de un grupo benzamida al anillo fenil 
(naranja), C. La adición de un grupo flag metilo 
(verde) dentro del anillo diamino fenil reduce de 
forma importante la actividad contra PKC. D. la 
adición de N-metilpiperazina (púrpura) incrementa 
la solubilidad al agua y la biodisponibilidad vía 
oral. 
 
9 
 
Los estudios clínicos para probar imatinib como monoterapia en pacientes con Leucemia 
Mieloide Crónica iniciaron en junio de 1998 y se diseñaron para determinar la dosis 
máxima tolerada que ofreciera beneficios clínicos. Se eligieron pacientes en fase crónica 
que habían fallado a la terapia con interferon (IFN). Imatinib administrado vía oral fue bien 
tolerado sin limite de dosis tóxica. La respuesta hematológica se registró en pacientes 
tratados con dosis de imatinib de 140mg o mayores. A través de dichos estudios se 
detectó que los pacientes tratados con dosis de al menos 300 mg lograban respuesta 
hematológicas completas, en tanto que a dosis de 300 mg o mayores lograban 
respuestas citogenéticas en 31% de los casos, de los cuales el 13% eran respuestas 
completas. Estudios de farmacocinética al respecto, demostraron que la dosis de 300mg 
era suficiente para alcanzar los niveles plasmáticos necesarios para lograr la dosis 
efectiva del medicamento mostrada in vitro, lográndose concentraciones de 1µM. A dosis 
de 400 mg (la dosis actualmente estándar en el tratamiento de pacientes con diagnóstico 
de Leucemia Mieloide Crónica) se logra un pico de 4.6µM y se mantienen niveles de 
aproximadamente 2.13µM con una vida media de 19.3hrs, lo que indica que la 
dosificación diaria es suficiente para mantener la actividad de inhibición tirosina cinasa 
sostenida. Los efectos adversos registrados fueron moderados y estos incluyeron 
náuseas, edema periorbitario y rash, la mielosupresión fue frecuente, en tanto que la 
toxicidad fue rara.3 
 
Con base en los resultados obtenidos se decidió extender el estudio a pacientes con 
crisis blástica linfoide o mieloide, así como a pacientes en recaída o ALL Ph+ 
refractarios. Con dosis de 300 a 1000 mg/d 11% de los pacientes con crisis blástica 
mieloide lograron respuestas hematológicas completas y otro 10% logró la reducción en la 
cuenta de blastos en médula ósea a menos de 5% sin lograr recuperación completa del 
conteo celular periférico. En pacientes con enfermedad linfoide se logró remisión en 20% 
y 15% de los casos respectivamente. Desafortunadamente la mayoría de los pacientes 
con crisis blástica mieloide y prácticamente todos con crisis linfoide recayeron en pocas 
semanas o meses. 3 
 
 Estudios fase II 
 
Los estudios fase II iniciaron en 1999 en estos se utilizó imatinib como monoterapia en 
pacientes en fase crónica de LMC que habían fallado a la terapia con interferón 
registrándose respuestas citogenéticas completas en 41% y respuestas citogenéticas 
mayores en 60%. Los resultados fueron duraderos y resultaron en una supervivencia libre 
de progresión del 89.2% a 18 meses. Los resultados obtenidos en la fase I y II del estudio 
de mesilato de imatinib, llevaron a la aprobación del mismo por parte de la FDA, para el 
tratamiento de pacientes con diagnóstico de LMC que no respondieron a tratamiento a 
base de interferon. En estudios retrospectivos en los que se compara la sobrevida de 143 
pacientes que recibieron imatinib después de no responder a manejo a base de interferon, 
contra 246 pacientes que habían recibido de acuerdo a los archivos históricos la terapia 
convencional,se demostró que la mejoría en la sobrevida global de los pacientes que 
recibieron imatinib, así como mejoría en la respuesta citogenética era estadísticamente 
significativa. 3 
 
 
 
 
 
 
10 
 
 Estudios fase III 
 
Imatinib y la combinación de INF mas Ara-C se compararon en un estudio aleatorizado, 
en el cual se mostró que imatinib fue francamente superior en lo que respecta a 
respuesta hematológica, citogenética y molecular, así como en la supervivencia libre de 
progresión. A pesar del diseño inicial de este estudio, varios pacientes se cambiaron a lo 
largo del estudio del grupo de interferón al grupo de imatinib por mostrar menor respuesta 
a tratamiento o intolerancia a interferón, por esto último las verdaderas diferencias entre 
los dos grupos no pudieron ser estimadas, sin embargo, en un estudio retrospectivo 
para comparar los resultados de imatinib con un grupo control histórico de pacientes 
manejado con interferón se demostró la superioridad en la supervivencia global en 
pacientes tratados a base de imatinib, además de demostrarse en estos una mejor 
calidad de vida, ante dichos resultados el fármaco fue aprobado como terapia de primera 
línea en el manejo de pacientes con LMC en los Estados Unidos y en Europa. La 
monitorización de la enfermedad residual a base de RT-PCR cuantitativa, en pacientes 
con respuesta citogenética completa mostró que el riesgo de progresión de la 
enfermedad estaba relacionado inversamente con la reducción de BCR-ABL. La 
supervivencia libre de progresión, es del 100% a 24 meses en pacientes quienes lograron 
una reducción de su transcritos de BCR-ABL de tres órdenes de magnitud o más a los 12 
meses de tratamiento, estado que fue denominado respuesta molecular mayor. En 
contraste, el riesgo de progresión de la enfermedad a 24 meses fue del 5% en pacientes 
con una reducción de menos de 3 log del transcrito BCR-ABL y del 15% en aquellos que 
no lograron respuesta citogenética completa.3 
 
EPIDEMIOLOGÍA 
 
La leucemia mieloide crónica tiene una incidencia mundial de 1-2 casos por cada 100,000 
habitantes, se presenta con más frecuencia entre la quinta y sexta década de la vida. Es 
ligeramente más frecuente en hombres.4 
 
CLASIFICACIÓN 
 
En la historia natural de la enfermedad se reconocen tres formas de presentación clínica, 
generalmente una fase crónica inicial, seguida de una fase acelerada y finalmente la crisis 
blástica como la última fase de la enfermedad. 
 
 Fase crónica 
 
La fase crónica se caracteriza por presentar leucocitosis con neutrófilos en diferentes 
fases de maduración con un predominio de mielocitos y segmentados en sangre 
periférica. No se observa displasia significativa. El conteo de blastos generalmente es 
menor al 2% . La presencia de basofilia es variable y la presencia de eosinofilia común. 
Puede detectarse monocitosis absoluta sin embargo la proporción con respecto a la 
cuenta global en general no es mayor al 3%, con excepción de casos raros asociados a 
la isoforma BCR-ABL1 p190 en cuyo caso la monocitosis es casi siempre presente y el 
cuadro puede ser confundido con una leucemia mielomonocítica crónica. La cuenta 
plaquetaria generalmente va del rango normal a cifras mayores de 1000 x 109/L, la 
presencia de trombocitopenia es rara. 4 
La celularidad medular se encuentra incrementada a causa de proliferación granulocítica 
con un patrón de maduración celular similar al observado en sangre periférica. En la 
biopsia de médula ósea se pueden detectar en la región paratrabecular los neutrófilos 
11 
 
inmaduros que frecuentemente son de 5-10 en comparación a los 2-3 considerados 
normales, los neutrófilos maduros están presentes en las áreas intertrabeculares. La 
presencia de eosinófilos puede ser prominente. El conteo de blastos es menor al 5%. Los 
precursores eritroides varían pero las islas eritroides generalmente se reducen en 
número y talla. Los megacariocitos en LMC, son más pequeños que los normales y tienen 
un núcleo hipolobulado, 40-50% de los pacientes presentan un incremento moderado o 
excesivo de los megacariocitos. En 30% de los casos la biopsia muestra fibrosis 
reticulínica, lo cual generalmente correlaciona con un incremento en el número de 
megacariocitos y en la talla esplénica, y se asocia con a un peor pronóstico. Es posible 
observar también en algunos casos células Pseudo-Gaucher así como histiocitos azules 
derivados de la clona neoplásica mismos que se han asociado al antecedente de una 
larga fase crónica. 
En la fase crónica el bazo incrementa su tamaño como resultado de la infiltración de la 
pulpa roja por granulocitos en diferentes fases de maduración. 4 
 
 Fase acelerada 
 
La fase acelerada fue definida en la tercera edición de la clasificación de la OMS como la 
presencia de alguno de los siguientes parámetros: 
1.- Persistencia o incremento de la cuenta de células blancas >10x10 9/L y o 
persistencia o incremento de esplenomegalia que no responde a la terapia. 
2.- Trombocitosis persistente > 1000 x 10 9 /L no controlada con la terapia. 
3.- Trombocitopenia persistente < 100 x 10 9/L no relacionada a la terapia 
4.- Evolución clonal citogenética misma que se presenta después de haber 
realizado el cariotipo diagnóstico inicial. 
5.- Presencia de 20% o más de basófilos en sangre periférica. 
6.- Presencia de 10 a 19% de mieloblastos en sangre periférica o médula ósea. 
Se ha visto que la presencia de megacariocitos anormales asociados a la presencia de 
fibrosis marcada son observadas comúnmente y pueden ser un dato presuntivo de fase 
acelerada. 4 
 
 Crisis blástica 
 
El diagnóstico se realiza por: 
1. La presencia de 20% o más de blastos en sangre periférica o el 20% o más 
de blastos con respecto a las células nucleadas de la médula ósea. 
2. Proliferación de blastos a nivel extramedular. 
En 70% de los casos el linaje de los blastos es mieloide, en tanto que en 20 a 30% de los 
casos el linaje es linfoide. 4 
 
ETIOLOGÍA 
 
Los factores que predisponen al desarrollo de Leucemia Mieloide Crónica son 
desconocidos. La exposición a radiación se ha vinculado en algunos casos. No se ha 
demostrado le existencia de predisposición hereditaria. 4 
Los leucemogénicos como el benceno y los agentes alquilantes no se han identificado 
como agentes causales de LMC, aunque está bien reconocido que producen un 
incremento dependiente de la dosis de Leucemia Mieloide Aguda. En tanto que los 
inhibidores de topoisomerasa II se han asociado a una propensión al desarrollo de 
leucemia positiva para t(9,22).2 
 
12 
 
PATOGENIA 
 
 Origen de la célula neoplásica en Leucemia Mieloide Crónica 
 
La leucemia mieloide crónica es el resultado de la transformación de una sola célula 
troncal. La mutación es adquirida (mutación somática). El conocimiento de que el origen 
de la célula leucémica en Leucemia Mieloide Crónica es a partir de una sola célula troncal 
hematopoyética se basa en lo siguiente: 
• La afección de eritropoyesis, neutrofilopoyesis, eosinofilopoyesis, 
basofilopoyesis, monocitopoyesis y trombopoyesis en los pacientes con 
LMC. 
• La presencia de Ph + en eritroblastos, neutrófilos, eosinófilos, basófilos, 
macrófagos y megacariocitos. 
• La presencia de una isoenzima única de glucosa-6- fosfato deshidrogenasa 
en los glóbulos rojos, los neutrófilos, los eosinófilos, los basófilos, los 
monocitos y las plaquetas, pero no en los fibroblastos u otras células 
somáticas en mujeres con LMC que son heterocigotas para las isoenzimas 
A y B. 
• La presencia de cromosoma Ph+ en una, pero no en la otra estirpe celular 
en caso de pacientes mosaico para los cromosomas sexuales, como en el 
Sx de Turner y de Klinefelter. 
• Estudios moleculares muestran variación en el punto de rotura del 
cromosoma 22 entre diferentes pacientes con LMC, pero precisamente el 
mismo punto de rompimiento entre las células dentro de un mismo paciente 
con LMC. 2 
Se ha detectado en 25% de los casos en linfocitos B purificados procedentesde 
pacientes con Dx de LMC en fase crónica, el gen de fusión BCR-ABL a través de estudio 
FISH lo que sugiere que la lesión celular que origina esta entidad nosológica está cerca 
de la célula troncal pluripotencial. 
 
 
 Efectos sobre la adhesión celular en la Leucemia Mieloide Crónica 
 
La transformación leucémica resultante del oncogén de fusión BCR-ABL conduce a una 
notable expansión de las poblaciones de progenitores eritroides, granulocíticos y 
megacariocíticos y una disminución de la sensibilidad de los progenitores a la regulación. 
Esta expansión es especialmente espectacular en el comportamiento de las células 
progenitoras más maduras. 2 
Los progenitores primitivos y las células formadoras de colonias de blastos de los 
pacientes con LMC tienen una menor adherencia a las células estromales de la médula. 
Las células formadoras de colonias cromosoma Ph+ se adhieran menos a la fibronectina 
(así como al estroma medular) que sus contrapartidas normales. Los granulocitos de 
pacientes con LMC tienen una unión alterada y reducida a la P-selectina debido a la 
modificación de los antígenos CD15.2 
La proteína de fusión codificada por BCR-ABL p210 se une a la actina y por tanto se 
fosforilan varias proteínas citoesqueléticas: la p210 interactúa con los filamentos de actina 
a través de un dominio de unión a la actina. La transfección de BCR-ABL se asocia a un 
aumento en la motilidad espontánea, ondulación de la membrana y formación de 
extensiones de acción larga.2 
 
 
13 
 
 El papel del oncogen BCR-ABL 
 
En 1982, el homólogo celular humano de la secuencia transformadora del virus de 
leucemia murina de Abelson (c-ABL), se localizó en el cromosoma humano número 9 y en 
1983 se describe que este estaba presente en el segmento del cromosoma 9 que se 
trasloca al cromosoma 22. Esto da lugar a un gen quimérico producido por la fusión de la 
porción 5´ del gen BCR que queda en el cromosoma 22 con la porción 3´del gen ABL 
traslocado desde el cromosoma 9. El ARNm de fusión conduce a la traducción de una 
fosfoproteína cinasa de tirosina de 210kDa (p210) que puede fosforilar residuos de 
tirosina en proteínas.2 
 
En cuanto al gen ABL 1 se ha detectado diferentes puntos de ruptura que son el exón Ib, 
el exón Ia y más frecuentemente entre el exón Ib y Ia. (Fig. 2)5 
 
 
 
Fig.2 Esquema de la estructura de los genes BCR y ABL1 en la que se esquematizan los sitios más comunes 
de ruptura. 
 
Con respecto al gen BCR, en la mayoría de los pacientes con diagnostico de LMC y en 
una tercera parte de aquellos con Leucemia linfoblástica B (LLA B) el punto de ruptura 
corresponde a un área de 5.8 kilobases los exones e12-e16 (denominados b1-b5) el cual 
es referido como el sitio de rompimiento mayor (M-bcr). Esto da lugar a 2 combinaciones 
de trascritos fusionados generando cualquiera de las 2 combinaciones b2a2 o b3a2 y 
generan una proteína de 210 kDa (p210BCR-ABL1). En dos terceras partes de los 
pacientes con LLA B Ph+ y en casos raros de LMC, el sitio de ruptura se ubica en un 
área de 54.4 kb entre los exones e2´ y e2 (región de rompimiento menor o m-bcr) la cual 
genera el transcrito e1a2 que traduce la proteína p190 BCR-ABL1. Un tercer sitio de 
rompimiento e-19 (µ-bcr) da lugar a una proteína de fusión de 230-kDa (p230 BCR-
ABL1) la cual se ha detectado en la leucemia neutrofílica crónica.5 
Las primeras secuencias del exón del gen BCR potencian la tirosina cinasa de ABL 
cuando se fusionan como consecuencia de la traslocación. La porción central del BCR 
tiene homología con DBL, un gen que participa en el control de la división celular después 
de la fase S del ciclo celular. El extremo c de BCR tiene una proteína activadora de la 
GTPasa para p21, un miembro de la familia RAS de proteínas de unión a GTP. 2 
La proteína p210 interactúa con varios componentes de las vías de transducción de señal 
y se une y/o fosforila más de 20 proteínas celulares en su papel como oncoproteína.2 
 
 
14 
 
 Anatomía y autorregulación de la proteína BCR-ABL1 
 
La cinasa BCR-ABL1 contiene una serie de dominios funcionales. La región N terminal de 
ABL1 consiste en la región “Cap” la cual esta presente en 2 diferentes isoformas 
generadas por una edición alternativa del primer exón, dando lugar a las variedades 
denominadas 1a y 1b. ABL1b contiene en C14 un dominio myristoyl unido de forma 
covalente a la porción N-terminal y es expresado en mayor nivel que en el tipo 1a el cual 
no está myristolado. ABL1 también contiene un dominio tirosina cinasa que es precedido 
por un dominio con homología altamente conservada de Src-2 (SH2) y un dominio SH3. 
En el otro extremo contiene 4 prolíneas ricas en sitios SH3 que funcionan como sitios de 
unión para los dominios SH3 de proteínas adaptadoras tales como Crk, GRB2 y Nck, un 
dominio de unión de DNA, un dominio de unión actina, 3 señales de localización 
nucleares, y una señal exportadora nuclear las cuales determinan la localización 
subcelular de ABL1 en respuesta a estímulos ambientales. (Fig. 3). 5 
 
 
 
 
 
Fig.3 Estructura de SRC, homología entre la estructura de SRC y ABL1b, estructura de ABL1, y estructura de 
BCR-ABL1 mostrando los diferentes dominios de cada uno. 
 
BCR también exhibe un complejo espacial modular que incluye un dominio de 
oligomerización espiral, un dominio cinasa serina/treonina, un dominio homólogo 
Dbl/CDC24 al factor de intercambio guanina- nucleótido, un dominio pleckstrin homólogo, 
un sitio lípídico de unión calcio dependiente, un sustrato Ras- relacionado a C3 toxina 
botulínica (RAC), un dominio protéico activador guanosina trifosfato, un sitio Tyr177 para 
GRB2, GRB10, y para ABL1 a través de su domino SH2.5 
 
 La modificación del myristoyl en el extremo N-terminal de ABL1b compromete el lóbulo C 
terminal del dominio catalítico de ABL1 facilitando el anclaje de los dominios SH2 y SH3 
sobre el dominio cinasa de manera que asemeja la conformación inactiva de SRC. Las 
formas de ABL1b sin el grupo miristol presentan una actividad tirosina cinasa. El elemento 
estructural en ABL1a que remplaza la función del grupo miristol de ABL1b es 
desconocido.5 
15 
 
En la conformación inactiva del dominio cinasa una α-hélice prominente (hélice αC) en el 
área N-terminal de la cinasa es interiormente desplazada hacia el sitio activo, formando 
un enlace iónico entre las residuos Lys271 y Glu 286, por otro lado el dominio SH2 
permanece unido estrechamente al lóbulo C de la cinasa. En esta conformación la 
rotación de la hélice αC genera el desplazamiento de importantes residuos catalíticos 
fuera del sitio activo. 5 
 
 Vías de señalización de la cinasa BCR-ABL1 
 
BCR- ABL1 activa numerosas vías de señalización. La fosforilación de BCR Tyr177 es 
esencial para la leucemogénesis mediada por BCR-ABL1. La mutación de Tyr177 a 
fenilalanina (Tyr177Phe) bloquea ampliamente la unión a G2B2 y disminuye la activación 
de RAS inducida por BCR-ABL1. Tyr177 funciona como un sitio de alta afinidad para el 
dominio SH2 de GRB2, el cual recluta a SOS, resultando en la activación de RAS y 
siendo un andamio adaptador de GRB2-asociado a la proteína de unión 2(GAB2). La 
fosforilación GAB2 inducida por BCR-ABL1 es mediada por el complejo GRB2/GAB2 el 
cual causa a su vez activación de la 3-fosfatidilinositol cinasa(P13K)/AKT y de una cinasa 
regulada por señalización extracelular (ERK) en las células de LMC. Un aspecto 
interesante es que la activación MER-ERK es citocina dependiente en la fase crónica pero 
llega a ser constitutivamente activada en fase blástica y detectable en progenitores 
CD34+. 5 
BCR-ABL1 también fosforila las cinasas de la familia SRC (SFKs), HCK, LYN y FGR. 
HCK fosforilada recluta el factor de transcripción, transductor y activador de la 
transcripción 5 (STAT5) el cual modula al gen transcripcional y regula positivamente a 
ciclina D1, llevando a la progresión del ciclo celular de G1 a fase S. Sin embargo el papel 
de STAT en la mediación de leucemogénesisasociada a BCR-ABL1 resulta aún 
controversial. Al respecto se ha observado que la transducción retroviral de BCR-ABL1 en 
médula ósea induce una CML-like en ratones STAT5a-/-, STAT5b-/- . La inactivación de 
STAT5 con SiRNA en muestras de LMC deteriora la formación de colonias mieloides Ph+. 
Por otra parte la proteína antiapoptótica BCL-X, es transcripcionalmente activada por 
STAT5. (Fig.4) 5 
La subfamilia RAC de guanosina trifosfatos (GTPasas) incluye RAC1, RAC2 y RAC3 y 
modulan múltiples funciones celulares. RAC GTAsas son activadas en células de LMC. 
Los genes RAC1 y RAC2 retrasan de forma importante la mieloproliferación y promueven 
la fosforilación de moléculas de la vía de señalización de BCR-ABL1 tal es el caso de 
CrKL, ERK, c-Jun N cinasa terminal (JNK) y p38.5 
La enzima lipoxigenasa 12/15 deficiente se asocia a un incremento en la activación de 
13K/AKT así como de INF y de ICSBP que se asocia a una reducción en su unión a DNA 
limitando su habilidad de reprimir la transcripción del gen BCL2 promoviendo con ello la 
supervivencia de la célula leucémica. 
JUNB es un componente de la familia de factores de transcripción que funcionan como 
supresores de tumores de células mieloides, antagonizando la vía de RAS inhibiendo con 
ello la proliferación y la supervivencia celular. La ausencia de JUNB se ha asociado en 
modelos experimentales un cuadro muy parecido a LMC.5 
Una subunidad de la fosfatidilinositol-3´cinasa se asocia a p210, esta interacción es 
necesaria para la proliferación de líneas celulares dependientes de BCR-ABL en células 
primarias de LMC. 
La actividad de serina-treonina cinasa codificada por RAF es regulada por p210. La 
regulación a la baja de RAF inhibe tanto el crecimiento dependiente de BCR-ABL de las 
células de LMC como la proliferación dependiente del factor de crecimiento de los 
progenitores hematopoyéticos normales.2 
16 
 
La p210 activa múltiples vías alternativas de RAS. La molécula adaptativa CRKL es un 
importante sustrato in vivo para p210 con efectores de señalización, esta tiene homología 
con el producto del 
oncogén v-crk. La CPKL se une a CBL un producto de un oncogén que induce 
leucemogénesis de estirpe B y mieloide en ratones. Los 3 dominios de homología de Src 
de CPKL no se unen a CBL, pero se unen a BCR-ABL. Por tanto CPKL media la señal 
oncogénica de BCR-ABL con CBL. 
También es necesaria la activación de NF κß para la transformación mediada por p210. 
La expresión de p210 conduce a una activación de la transcripción de NF κß.2 
 
 
 
Fig. 4 Vías de señalización en las que participa BCR-ABL1 
 
 
 Transformación a fase blástica. Factores asociados. 
 
Los mecanismos asociados a la transformación de una fase crónica de Leucemia Mieloide 
Crónica a una fase acelerada son parcialmente conocidos. Entre los aspectos que se han 
asociado a una progresión de fase clínica se han mencionado los siguientes: 
• Expresión de BCR/ABL1. Se ha observado que los niveles de RNAm BCR-ABL1 
son mayores en pacientes en fase blástica con respecto a los niveles detectados 
en pacientes en fase crónica. 5 
• Arresto de la diferenciación. La disrupción de la diferenciación es una 
característica de la progresión de LMC. BCR-ABL modula la actividad de factores 
de transcripción que regulan la expresión de varios genes asociados con la 
diferenciación. CEBPα es esencial para la diferenciación granulocítica y su 
expresión se pierde en pacientes en fase blástica de LMC, la baja expresión de 
este es mediada por BCR-ABL1. Actualmente la deleción del gen IKZF1 el cual 
codifica a Ikaros un factor transcripcional necesario para la diferenciación de linaje 
17 
 
linfoide se ha asociado a la progresión a crisis blástica particularmente linfoide. En 
el 84% de los pacientes con LLA positiva a BCR-ABL se ha mostrado pérdida de la 
expresión de Ikaros, generalmente a causa de la deleción monoalélica del exón 3 
a 6 de IKZF1. BCR-ABL se ha asociado a la formación de factores de 
transcripción tales como NUP98-HOXA9 o AML1-EVII asociados con bloqueos de 
la diferenciación.5 
• Inestabilidad genómica. La expresión de BCR-ABL se ha asociado a la inducción 
de especies reactivas de oxígeno (ROS) que generan daño oxidativo crónico del 
DNA y ruptura de la doble cadena en la fase S y G2/M del ciclo celular. Además, 
se ha observado una reducción en la vigilancia y en la reparación de la doble 
cadena lo cual contribuye al fenotipo mutado de las células de LMC y a la 
inestabilidad genómica que da lugar a mutaciones y anormalidades citogenéticas.5 
• Anormalidades cromosómicas adicionales. Aproximadamente el 80% de los 
pacientes con LMC desarrollan aberrancias citogenéticas en las células Ph+, lo 
cual se ha denominado “evolución clonal”, misma que es un reflejo de la 
inestabilidad genética que caracteriza la transición de fase. Las alteraciones 
citogenéticas más frecuentes son la trisomía 8 (34%), isocromosoma 17 (20%), la 
duplicación de Ph (38%) las cuales se han asociado con una sobreexpresión de 
MYC, pérdida de 17p y sobreexpresión de BCR-ABL respectivamente. Se han 
descrito algunas otras aberrancias tales como trisomía 19, trisomía 21, trisomía 
17, deleción 7 en menos del 10% de los casos. La deleción del cromosoma 9 se 
ha asociado a una más rápida progresión.5 
• Inactivación de genes supresores de tumores. Una de las mutaciones más 
comunes asociada a la progresión de LMC involucra al supresor tumoral p53 el 
cual se encuentra mutado en el 25 al 30% de los pacientes en fase blástica. Por 
otra parte la mutación del exón 2 del locus INK4/ARF se encuentra suprimido en 
el 50% de los casos de crisis blástica linfoide. Debido a que ARF mejora los 
niveles de p53, la deleción homocigota en el locus p16ARF ( el principal regulador 
de p53) es un equivalente de la mutación de p53 en la crisis blástica mieloide. La 
molécula p53 también juega un rol importante en la respuesta a la terapia con 
imatinib, ya que el tratamiento de células BCR-ABL positivas con imatinib genera 
una activación selectiva de p53 al inhibir la actividad tirosina cinasa, por otra parte 
la inactivación de p53 misma que acompaña con frecuencia la progresión de la 
LMC, bloquea la respuesta a imatinib in vivo e in vitro, es por ello que mutaciones 
en la vía de p53 pueden contribuir a la resistencia a imatinib en la crisis blástica. 
La familia de factores transcripcionales RUNX también se ha asociado a la 
respuesta a imatinib y a la persistencia de la enfermedad. Se ha observado que la 
expresión de RUNX1 o RUNX3 parece proteger a las células de la apoptosis 
durante el tratamiento a base de imatinib, además RUNX1 contribuye a la 
persistencia de la enfermedad. Por otra parte se ha observado que la 
serin/treonina 2A (PPA2) funciona como un supresor tumoral que antagoniza a 
BCR-ABL esta activa a la proteína tirosin fosfatasa 1 (SHP1) la cual cataliza la 
desforforilación de BCR-ABL1 y su degradación proteosómica. Por otra parte la 
cinasa BCR-ABL1 inhibe a PP2A estimulando a SET que es una fosfoproteína que 
inhibe a PP2A.5 
 
 
 
 
 
 
18 
 
CUADRO CLÍNICO 
 
La mayor parte de los pacientes son diagnosticados en fase crónica, el cuadro clínico 
generalmente se instala de forma insidiosa incluso en 20 a 40% de los casos los 
pacientes se encuentran asintomáticos y el diagnóstico es incidental tras la realización de 
un examen médico de rutina. 4 
 
El cuadro clínico inicial se caracteriza por la presencia de fatiga, pérdida de peso, 
sudoraciones nocturnas, esplenomegalia y anemia. Presentaciones atípicas incluyen 
trombocitosis marcada sin incremento importante de la cifra de leucocitos. 4 
 
A la exploración física puede destacar la presencia de palidez y esplenomegalia, se ha 
descrito hipersensibilidad esternal principalmente en su porción inferior. Entre los 
síntomas menos frecuentes se enlistan sudoración nocturna, intolerancia al calor, pérdida 
de peso, artritis gotosa (asociados a hipermetabolismo), priapismo, acúfenos (asociadosestos últimos a la presencia de leucostasis), dolor en el cuadrante superior izquierdo y 
hombro izquierdo como consecuencia de infarto esplénico o periesplenitis, acné, urticaria 
(asociada a hiperhistaminemia) y dermatosis neutrofílica (Sx de Sweet). 2 
 
DIAGNOSTICO 
 
Los elementos para la realización del diagnóstico incluyen un cuadro clínico característico 
asociado a los datos de laboratorios que se mencionarán a continuación: 
 
LABORATORIO 
 
 Frotis sanguíneo. 
Presenta un recuento de leucocitos generalmente elevado casi siempre por 
encima de 25,000/µl, en tanto que la mitad de los pacientes presentan recuentos 
mayores a 100,000/µl. Se detecta de forma característica la presencia de 
granulocitos en todas las fases de maduración y generalmente estos son de 
aspecto normal. La prevalencia promedio de células blásticas es de 3%, 
promielocitos 4%, mielocitos, metamielocitos y bandas 40% y segmentados 35%. 
Con frecuencia hay neutrófilos hipersegmentados. 2 
La proporción de eosinófilos habitualmente no se encuentra aumentada pero el 
recuento absoluto de eosinófilos generalmente se encuentra aumentado. 
Los basófilos se encuentran aumentados también. El recuento absoluto de 
linfocitos suele estar elevado al momento del diagnóstico con una media de 15 x 
109/L. El número absoluto de células NK se encuentra disminuido. El recuento de 
plaquetas se encuentra elevado en el 50% de los pacientes al momento del 
diagnóstico y es normal en el resto. 2 
 
 Médula 
En general los hallazgos medulares más frecuentes corresponden a 
características de la fase crónica de la enfermedad. La médula es notablemente 
hipercelular, la cantidad de grasa es muy reducida.2 La celularidad medular se 
encuentra incrementada a causa de la proliferación granulocítica con un patrón de 
maduración celular similar al observado en sangre periférica. En general las 
características medulares se asocian a la fase clínica que se trate y corresponden 
a las características ya descritas en la sección de clasificación. 
 
19 
 
 Citogenética 
Al diagnóstico el 90-95% de los casos de LMC presentan la translocación 
característica t(9;22)(q34;q11.2) que se trata de una translocación recíproca. 4 
 
 Inmunofenotipo 
Los neutrófilos en la fase crónica presentan descenso marcado en la fosfatasa 
alcalina. En la crisis blástica mieloide los blastos pueden expresar antígenos 
asociados con granulocitos, monocitos, megacariocitos o asociados a 
diferenciación eritroide y en la mayoría de los casos pueden expresar uno o más 
antígenos linfoides también. La mayor parte de los casos de crisis blástica linfoide 
corresponde a estirpe B sin embargo también se han registrado algunos casos de 
crisis blástica linfoide T. En la crisis blástica linfoide uno o más marcadores 
mieloides pueden co-expresarse en los linfoblastos en la mayoría de los casos. El 
25% de las crisis blásticas se han reportado con criterios de leucemia aguda con 
fenotipo mixto.4 
 
TRATAMIENTO 
 
Como se mencionó en el apartado correspondiente a antecedentes históricos el 
tratamiento de los pacientes con diagnóstico de leucemia mieloide crónica ha sufrido 
modificaciones en las últimas décadas. En el siguiente apartado se realiza una breve 
reseña acerca de las diferentes opciones terapéuticas que se han utilizado en el manejo 
de estos pacientes, poniendo especial énfasis en las características del manejo y la 
descripción de los resultados obtenidos con imatinib y otros inhibidores de tirocina cinasa. 
 
 Hidroxiurea y busulfan 
 
Por muchos años la principal opción de quimioterapia en pacientes Ph+ incluyó busulfan e 
hidroxiurea. Después de estudios aleatorizados y controlados la superioridad de 
hidroxiurea sobre busulfán fue establecida mostrando que la supervivencia global fue 
significativamente menor en el grupo tratado a base de busulfan, se estimó una 
supervivencia a 5 años de 32% para busulfan y de 44% para hidroxiurea.26 
 
 Interferon alfa 
 
Los interferones son un grupo de proteínas naturales con una potente actividad antiviral, 
antiproliferativa e inmunorreguladora. En función de sus propiedades antigénicas y 
fisicoquímicas, los interferones se han dividido en tres clases: INF-α (leucocitos), INF-ß 
(fibroblastos), e INF- � (inmune). INF-α es una familia de al menos 14 especies 
altamente homólogas producidas por leucocitos. INF-ß es producido por fibroblastos y 
células epiteliales. INF-α es estructuralmente relacionado a INF-ß. En contraste, INF-� es 
estructuralmente distinto, es una glicoproteína ácida lábil producida por linfocitos T en 
respuesta a antígenos o mitógenos. 
El INF-α mostró significativa actividad antitumoral en leucemia de células peludas y otros 
tumores. Se ha mostrado que el INF-α tiene un efecto anticelular importante en las 
stem cells normales así como en células progenitoras de LMC in vitro, y finalmente 
también se probó que el uso de INF-α recombinante era capaz de inducir remisiones 
hematológicas y lo que es aún más importante respuestas citogenéticas en pacientes con 
LMC.27 
En 1999 tras una revisión acerca de las diferentes terapias usadas en el tratamiento de 
pacientes con LMC, se observó que el beneficio que ofrecía INF-α era mayor al que se 
podía esperar con el manejo a base de otras terapias como busulfan o hidroxiurea, 
observándose una sobrevida global mayor en pacientes en fase crónica que no habían 
20 
 
recibido algún tratamiento previo o si lo han recibido había sido por corto tiempo, también 
se observó una mejor respuesta en aquellos pacientes con niveles normales de Hb, 
conteo plaquetario normal, menos del 10% de blastos en sangre periférica e inicio de 
tratamiento con interferon en los primeros 6 meses tras el diagnóstico. Se estimó que la 
supervivencia global con INF-α era de 57% a 5 años, superior en comparación a otros 
tipos de quimioterapia con los cuales la supervivencia esperada a 5 años era de 42%. En 
muchos de los estudios revisados de la terapia con INF-α este se combinó con otras 
variedades de quimioterapias incluyendo Ara-C en particular la combinación con este 
último parecía incrementar la respuesta con el inconveniente de agregar más efectos 
adversos. 
Uno de los inconvenientes más importantes de la terapia con INF-α fueron sus efectos 
adversos resultando muy frecuentes síntomas similares a cuadros gripales, fiebre, 
cefalea, mialgias, artralgias, alteraciones gastrointestinales por mencionar algunos. 26 
 
 Transplante alogénico 
 
En 1999 la Asociación Americana de Hematología (ASH) reportó que cerca del 50% de 
los pacientes que recibían un transplante alogénico en la primera fase crónica de la 
enfermedad de donador relacionado compatible se mantenían vivos y libres de 
enfermedad a 5 años de seguimiento. Varios estudios posteriores que extendieron el 
seguimiento a 10 años reportaron una supervivencia global de 60% y supervivencia libre 
de enfermedad de 50% y a 15 años una supervivencia global de 47% y supervivencia libre 
de enfermedad de 52%. Por otra parte el centro internacional de sangre e investigación en 
transplante de médula ósea reportó en una muestra de 4513 pacientes transplantados 
entre los años 1978 y 1997, una supervivencia global a 18 años de 50% para 3372 
pacientes en su primera fase crónica y 20% de 1141 pacientes que no se encontraban 
en su primera fase crónica. La incidencia acumulada de recaída a 18 años fue de 25% 
en pacientes en fase crónica y de 37% para otras fases. 
En 2006 el grupo Europeo de la sangre y transplante de médula ósea reportó el 
seguimiento a largo plazo de una muestra de 2628 pacientes, quienes se transplantaron 
entre los años 1980 y 1990, reportando una supervivencia global de 34% para todos los 
pacientes 41% para pacientes que se transplantaron en su primera fase crónica y 49% 
para aquellos con un score de 0-1. En niños a 10 años la supervivencia global se estimó 
entre 65 y 70%. 
Por otra parte, un análisis de la supervivencia realizado por el grupo europeo deestudio 
de la sangre y transplante de médula ósea, en una muestra de 3142 pacientes que 
recibieron transplante alogénico en cualquier fase de la enfermedad llevó a la 
determinación de una escala pronóstica que fue validada posteriormente por otros 2 
estudios.(Tabla 1) Resultando que en función del riesgo obtenido a través de dicha 
escala varía la supervivencia.12 (Tabla 2) 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
21 
 
Tabla 1. Escala de riesgo de transplante EBMT 
Factores de riesgo Puntos
Edad 
Menos de 20 años 0
20-40 años 1
Mas de 40 años 2
Intervalo entre el diagnóstico y el TCPH 
1 año y menos 0
Mas de 1 año 1
Fase de la enfermedad 
Crónica 0
Acelerada 1
Blástica 2
Sexo de donador-receptor 
Donador femenino y receptor masculino 1
Otros 0
Tipo de donador 
HLA idéntico 0
Otro 1
 
Tabla 2. Escala de supervivencia global en función a la escala de riesgo en transplante de la 
EBMT. 
 
% Supervivencia global a 5 años 
Series de CIBMTR 
Puntos Series EBMT Todos los pacientes 
(todas las fases)
Pacientes fase 
crónica 
0-1 72 69 70 
2 62 63 67 
3 48 44 50 
4 40 26 29 
5-7 22 11 25 
 
Actualmente los resultados observados en diferentes estudios han mostrado los 
beneficios de utilizar imatinib como primera línea de tratamiento en pacientes con LMC, 
sin embargo son dos los casos que aún se consideran excepciones a esta regla general, 
por un lado el caso de pacientes pediátricos que cuenten con donador HLA idéntico en 
cuyo caso el manejo inicial indicado es el transplante alogénico y el segundo caso 
corresponde a pacientes en los cuales el costo de imatinib lo vuelve prohibitivo y resulta 
más accesible el transplante alogénico. 6 
 
INHIBIDORES DE TIROSINA CINASA 
 
 Imatinib 
 
Imatinib es un compuesto 2-fenilaminopirimidina, que inhibe la tirosina cinasa BCR-ABL, 
la inhibición de dicha enzima bloquea la proliferación e induce la apoptosis de las células 
BCR-ABL positivas. También inhibe el factor de crecimiento derivado de plaquetas, el 
factor stem cell o factor de células madre, c-kit y los eventos celulares mediado por estos 
últimos.10 (Fig.5) 
22 
 
Farmacocinética. Se une en un 95% albúmina y a alfa 1-glicoproteína ácida. Se 
metaboliza por vía hepática vía CYP3A4, se elimina predominantemente a través de 
metabolismo hepático, tiene una vida media en plasma de 18 horas, su concentración 
presenta un pico a las 2-4 horas de su administración. Su excreción se da a través de las 
heces (68% como metabolito y 20% sin cambios), y orina (13% como metabolito y 5% sin 
cambios). 10,11. 
Precauciones. Se ha asociado a la presencia de retención hídrica, incremento de peso y 
edema (probablemente más frecuente en pacientes manejados con dosis elevadas y en 
grupos de edad mayores de 65 años), de forma ocasional se ha asociado a la presencia 
de derrame pleural, derrame pericárdico, edema pulmonar y ascitis. Debe utilizarse con 
precaución en pacientes con pobre tolerancia a la acumulación de líquidos, tal es el caso 
de pacientes cardiópatas, o con compromiso pulmonar.10,11 
 
 
 
Efectos adversos. 
Los efectos adversos más comunes se enlistan en la tabla 3. En muchas ocasiones 
cuando ha sido necesario interrumpir la administración de imatinib el fármaco se ha 
reiniciado sin presentarse recurrencia de la toxicidad. Los efectos adversos que se han 
registrado con el uso de imatinib no han recurrido en el caso de utilizar otros inhibidores 
de tirosina cinasa. 
Se han reportado casos de falla cardiaca congestiva principalmente con el uso de dosis 
mayores de 400 mg,7 al respecto existen otras series que han mostrado que la incidencia 
de falla cardiaca en pacientes bajo tratamiento a base de imatinib, no resulta diferente a la 
incidencia de este problema en individuos conocidos sanos del mismo grupo de edad, de 
tal forma que no se ha logrado sustentar el papel cardiotóxico de imatinib.8 
 
 
 
 
 
 
 
Fig. 5 Esquema del compuesto 
mesilato de imatinib y su sitio 
de acción.6 
23 
 
Tabla. 3 
Efecto adverso 
 
Porcentaje
Dolor torácico 7-11%
Fatiga 30-53%
Cefalea 27-39%
Insomnio 10-19%
Depresión 13%
Ansiedad 7-12%
Rash 36-56%
Vómito 
Dolor abdominal 
Flatulencia 
Ganancia de peso 
Dispepsia 
Anorexia 
Constipación 
Hemorragias 
Neutropenia grado 4 
Anemia grado 4 
Trombocitopenia grado 4 
Hepatotoxicidad 
Dolor musculoesquelético 
Disnea 
Edema 
Incremento de ALT grado 3 o 4 
Incremento de bilirrubina 3 o 4 
Reducción de albúmina 
Incremento de AST grado 3 o 4 
Incremento de creatinina grado 3 o 4 
8-14%
30-40% 
30-34% 
5-32% 
12-27% 
7-17% 
9-16% 
24-53% 
3-48% 
1-11% 
1-33% 
6-12% 
30-49% 
12-21% 
58-81% 
1-7% 
1-3% 
3-4% 
1-4% 
1-3%
 
 
Estudios experimentales en animales han mostrado que imatinib puede ser teratogénico 
por lo que se indica evitar la concepción a lo largo del tratamiento. 
En general la presencia de efectos adversos serios es muy rara. 
Toxicidad. La experiencia con dosis mayores a 800mg al día es limitada, los pacientes 
que han tomado dosis de 1200-1600 mg al día han experimentado ascitis, elevación de 
transaminasas, elevación de bilirrubinas que ha ameritado la suspensión del medicamente 
con desaparición de los efectos adversos tras la suspensión. Las alteraciones 
hematológicas son más comunes a partir de dosis mayores de 750 mg al día. 10,11 
Interacciones con otros medicamentos. Imatinib puede incrementar los niveles y 
efectos de anfetaminas, algunos beta bloqueadores, dextrometorfano, fluoxetina, 
lidocaína, paroxetina, risperidona, ritonavir, antidepresivos tricíclicos y otros sustratos de 
CYP2D6. Imatinib incrementa la toxicidad de pimecrolimus, puede incrementar en efecto 
de benzodiacepinas, bloqueadores de canales de calcio, claritromicina, ciclosporina, 
eritromicina, estrógenos, mirtazapina, inhibidores de proteasas, tacrolimus, venlafaxina y 
otros sustratos CYP3A4. 
Los niveles y efectos de imatinib se pueden incrementar con el uso de antimicóticos, 
claritromicina, diclofenaco, doxiciclina, eritromicina, isoniacida, nicardipina, propofol, 
inhibidores de proteasa, quinidina, verapamil, y otros inhibidores CYP3A4. El lansoprazol 
puede incrementar los efectos dermatológicos de imatinib. 
24 
 
Los niveles y efectos de imatinib pueden reducirse al usar a la vez aminoglucósidos, 
carbamacepina, nevirapina, fenobarbital, fenitoína, rifampicina y otros inductores CYP3A4, 
de tal forma que en caso de usar estor últimos se debe valorar el incrementar la dosis de 
imatinib en un 50%. 
Imatinib puede reducir los niveles de codeína, hidroxicodona, oxicodona, tramadol así 
como puede reducir la absorción de digoxina. 10,11 
Modificación de dosis por toxicidad hepática. La elevación de bilirrubinas a más del 
triple del límite normal superior o de transaminasas a más de 5 veces el límite normal 
superior, es indicación para suspender imatinib hasta que los niveles hayan retornado a 
bilirrubinas< 1.5 y los de transaminasas a <2.5 con respecto a los límites superiores 
normales. Luego se podrá continuar imatinib a una dosis menor, en adultos se reducirá la 
dosis de 400mg a 300mg o bien de 600mg a 400mg y en el caso de niños de 260mg/m2 a 
200mg/m2 y desde 340mg/m2 a 260mg/m2.10,11 
Modificación de dosis en función de toxicidad hematológica. Al respecto existen las 
siguientes recomendaciones mismas que se enlistan en la Tabla 4. 
 
Tabla 4. Modificación de dosis por toxicidad hematológica. 11 
 
Tabla 4. Modificación de dosis por toxicidad hematológica. 11 
LMC fase crónica 
Dosis inicial 400 mg adultos o 
260mg/m2 en niños 
*RAN <1,0x109/L
 o 
plaquetas <50x 109/L 
1.- Interrumpir imatinib 
hasta que RAN >= 1.5 x 109 
/L y plaquetas >= 75x 109 /L 
2.-Reanudar imatinib en 
dosis anteriores 
3.-Si RAN vuelve a ser <1.0x 
109 /L 0 plaquetas <50x109 /L 
repetir paso 1 y reanudar 
imatinib a dosis de 300 mg o 
200mg/m2 en niños. 
LMC fase acelerada o crisis 
blástica 
Dosis inicial 600 mg adultos o 
340mg/m2 niños 
1*RAN < 0.5 x 109 /L
o 
plaquetas <10x 109 /L 
 
1.- Verificar si la citopeniaestá 
relacionada con leucemia 
(AMO o biopsia de médula). 
2.- Si la citopenia no está 
relacionada con leucemia 
reanudar dosis a 400 mg o 
260mg/m2 en niños. 
3.- Si la citopenia persiste 
durante 2 semanas reducir a 
300 mg y en niños a 
200mg/m2. 
4.- Si la citopenia persiste 
durante 4 semanas y sigue sin 
estar en relación a la leucemia, 
suspender imatinib hasta que 
RAN >= 1.0 x 109 /L y las 
plaquetas >=20x 109 /L y 
posteriormente reanudar el 
tratamiento con 300mg o a 
200mg/m2 en niños. 
*RAN (recuento absoluto de neutrófilos) 
1 Después de al menos un mes de tratamiento. 
25 
 
Administración. Vía oral acompañado de la comida. La dosis de 400 a 600 mg se toma 
una vez al día en tanto que la de 800 mg se divide en dos tomas. 10,11 
Con base en el estudio IRIS la dosis inicial recomendada de imatinib es de 400mg al día. 
Actualmente existen estudios encaminados a valorar el inicio de tratamiento con dosis 
más altas en los cuales se han observado respuestas moleculares más rápidas, sin 
embargo aún no existen suficientes estudios que sustenten el modificar la dosis 
recomendada, de tal manera que hasta la fecha la dosis indicada de inicio es de 400 mg 
cada 24 hrs. 6 ,25 
 
Monitorización de pacientes en tratamiento con imatinib. Como resultado del 
seguimiento de pacientes tratados con imatinib, se establecieron en 2006 los criterios 
para definir la respuesta a tratamiento, esto último tras una revisión de diferentes datos 
reportados en la literatura entre 1998 y 2005, dichos criterios se enlistan en la tabla 5 6, 
por otra parte se definieron los criterios de respuestas subóptimas, falla y datos de alarma 
en el seguimiento. (Tabla 6). 
 
Tabla 5. Definiciones de respuesta a tratamiento y monitorización 
Respuesta Hematológica Citogenética Molecular 
Definición Completa: 
Conteo plaquetario 
<450x109/L 
WBC < 10 x 109 /L 
Diferencial sin 
granulocitos 
inmaduros y con 
menos de 5% de 
basófilos. 
Bazo no palpable. 
Completa: Ph+* 0%
Parcial: Ph+* 1-35% 
Menor:Ph+*36-65% 
Mínima: Ph+*66-
95% 
Nula: Ph+* >95% 
 
Completa 
determinación de 
transcripciones no 
detectable. 
 
Mayor: <= 0.10 
(Reducción de 3 
logaritmos) 
Monitorización Valorar cada 2 
semanas hasta lograr 
respuesta completa y 
posteriormente cada 3 
meses a menos que 
por algún otra 
eventualidad requiera 
vigilancia más 
frecuente. 
Valorar al menos cada 
6 meses hasta lograr la 
respuesta completa 
confirmada y a partir 
de ese momento cada 
12 meses. 
Valorar cada 3 meses, 
se deberá realizar 
análisis mutacional en 
caso de falla, respuesta 
subóptima o elevación 
en los niveles de 
transcritos. 
*Ph+ corresponde a metafases que presentan la t(9,22). 
 El porcentaje de Ph+ hace referencia al porcentaje de metafases que presentan la t(9,22) con respecto al total 
de las metafases del estudio citogenético. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
26 
 
Tabla 6. Criterios de respuesta subóptima, falla a tratamiento y datos de alarma 
Tiempo Falla Respuesta subóptima Alarma 
Diagnóstico - - Alto riesgo, del9q+, 
adición de alteraciones 
cromosómicas 
adicionales a Ph+ 
 3 meses del Dx Sin respuesta 
hematológica 
(enfermedad estable o 
progresión de 
enfermedad)
Menos que respuesta 
hematológica 
completa 
-
6 meses del Dx Menos que respuesta 
hematológica 
completa, sin 
respuesta citogenética 
ph+>95% 
Menos que respuesta 
citogenética parcial 
Ph+ >35% 
-
12 meses del Dx Menos que respuesta 
citogenética parcial 
Ph+ >35% 
Menos que respuesta 
citogenética completa 
Menos que respuesta 
molecular mayor 
18 meses del Dx Menos que respuesta 
citogenética completa
Menos que respuesta 
molecular mayor
-
En cualquier 
momento 
Pérdida de respuesta 
hematológica 
completa*, pérdida de 
la respuesta 
citogenética completa 
&, mutación**. 
Mutaciones adquiridas 
adicionales a Ph+***, 
pérdida de la respuesta 
molecular mayor, 
mutación#. 
Cualquier elevación en 
los niveles del 
transcrito’, presencia 
de otras alteraciones 
cromosómicas en 
células Ph-. 
*Debe ser confirmada en dos ocasiones a menos que se asocia con progresión a fase acelerada o crisis blástica. 
& Debe ser confirmada en dos ocasiones a menos que se asocia con pérdida de la remisión hematológica o progresión a fase 
acelerada o crisis blástica 
** Altos niveles de insensibilidad a imatinib 
***Debe ser confirmada en 2 ocasiones a menos que se asocie con pérdida de la remisión hematológica o citogenética. 
# Bajo nivel de insensibilidad a imatinib 
 
Los criterios mostrados fueron descritos en el año 2006 por la European LeukemiaNet, 
con la finalidad de establecer una guía en el manejo de los pacientes con LMC en 
tratamiento con imatinib. Dos años más tarde con la finalidad de evaluar la relevancia de 
los conceptos de respuesta subóptima y falla a tratamiento, se publicaron los resultados 
del seguimiento de 224 pacientes con diagnóstico de LMC que recibieron imatinib como 
primera línea de tratamiento, de los cuales se valoraron las respuestas hematológicas, 
citogenéticas, moleculares, el índice de respuestas subóptimas y fallas a tratamiento, 
evaluando la relación de estas últimas con la supervivencia libre de progresión, para 
verificar su valor pronóstico en la práctica clínica. Al respecto se reportaron los siguientes 
resultados: 
En cuanto a respuesta molecular mayor, los datos de alarma a los 12 meses de 
tratamiento (menos que respuesta molecular mayor) así como los casos de respuesta 
subóptima a los 18 meses (menos que respuesta molecular mayor), no mostraron un 
impacto pronóstico en lo que respecta a supervivencia libre de progresión o a la 
supervivencia global. El reporte inicial en el estudio IRIS, encontró una discreta ventaja en 
cuanto a supervivencia libre de progresión para aquellos pacientes con respuesta 
citogenética completa que también lograban respuesta molecular mayor a los 12 meses, 
pero esto último no ha sido confirmado en estudios subsecuentes de seguimiento, por el 
contrario en reportes recientes, pacientes con respuesta citogenética completa que 
27 
 
lograron respuestas moleculares mayores a 18 meses, no mostraron ninguna ventaja en 
lo que respecta a supervivencia libre de progresión. Sin embargo, en este mismo estudio 
se comparó la probabilidad de pérdida de la respuesta citogenética completa, entre 
pacientes que presentaron respuesta molecular mayor a los 12 o 18 meses, y los que no 
alcanzaban la respuesta molecular mayor, mostrándose que los primeros presentaban 
una menor probabilidad de pérdida de su respuesta citogenética completa en 
comparación a estos últimos. 17 
Un dato relevante mostrado en este estudio, es que el criterio de respuesta citogenética 
subóptima a los 6 y 12 meses identifica mejor a los pacientes con mal pronóstico que los 
criterios de falla a tratamiento; datos que sugieren que las recomendaciones actuales 
deberían reformarse utilizando los criterios de respuesta citogenética subóptima a 6 y 12 
meses para definir falla a tratamiento. 
Se ha mostrado que otro aspecto con valor pronóstico, es la presencia de anormalidades 
citogenéticas adicionales a Ph+ en algún momento del seguimiento, resultando un factor 
independiente de mal pronóstico para la supervivencia libre de progresión, lo cual apoya 
el concepto de que dichos pacientes deben considerarse en fase acelerada.17 
Finalmente existen algunos datos recientes acerca del seguimiento de pacientes en 
tratamiento con imatinib que han mostrado que la detección de un índice de BCR-ABL1 < 
=1% a tres meses de tratamiento, se asocia a un riesgo de progresión de fase de la 
enfermedad 3 veces menor, en comparación a los pacientes con BCR-ABL1 >1%, 4% vs 
11% respectivamente.16Lo que podría sugerir probablemente que la monitorización 
molecular temprana tiene mayor impacto pronóstico en lo que respecta a supervivencia 
libre de progresión que la mostrada a los 12 y 18 meses de seguimiento. 
 
Resultados obtenidos con la terapia a base de Mesilatode Imatinib. El tratamiento a 
base de mesilato de imatinib ha mostrado ofrecer importantes beneficios en el tratamiento 
de pacientes con LMC. 
1. En primer lugar, en lo que respecta al tratamiento con imatinib como opción 
terapéutica tras falla a la terapia clásica con interferon, se ha demostrado que 
imatinib ofrece mejores respuestas en comparación a otras terapias (busulfán, 
hidroxiurea, otros esquemas de quimioterapia, etc.). En un análisis en el que se 
comparó un grupo de pacientes que recibieron imatinib tras falla a tratamiento con 
interferón, con los resultados históricos de pacientes que recibieron otras 
alternativas de tratamiento diferentes a imatinib, se observó que la supervivencia 
global a 4 años era de 86% en el grupo de imatinib y de 43% con otras 
modalidades de tratamiento.19 En otro estudio reciente en el que se valoraron los 
resultados que ofrece imatinib a largo plazo en pacientes con antecedente de falla 
a tratamiento con interferon, se realizó un seguimiento de 6 años que mostró una 
supervivencia global a 6 años de 76%, una supervivencia libre de progresión a 6 
años de 61%, una respuesta citogenética completa del 57% que se alcanza en un 
promedio de 8.3 meses y una respuesta citogenética mayor del 67%.20 
2. En segundo lugar se ha corroborado el beneficio que ofrece imatinib como 
tratamiento de primera línea en pacientes con LMC, es así que el estudio IRIS 
tras el seguimiento a 5 años de estos pacientes ha reportado en el 2006 un 
análisis de resultados (en tanto que el estudio continua), en tal análisis se han 
reportado los siguientes resultados: 
- La remisión hematológica fue de 96% a un año y de 98% a 60 meses. 
- La respuesta citogenética mayor a 12 meses fue de 85% con una respuesta 
citogenética completa de 69%. A 60 meses la respuesta citogenética mayor fue 
de 92% en tanto que la citogenética completa fue de 87% 
28 
 
-La reducción media de log de transcritos BCR-ABL fue de 3.08 a 1 año y de 3.78 
a 4 años. 
-La supervivencia global de pacientes tratados con imatinib como primera línea de 
tratamiento a 5 años es de 89%. 
-La incidencia estimada de recaída es de 17% a 60 meses. 
-La incidencia estimada de progresión a fase acelerada o crisis blástica es del 7%. 
-El 97% de los pacientes que lograron respuesta citogenética completa dentro de 
los primeros 12 meses de tratamiento a base de imatinib, no presentaron 
progresión a fase acelerada o crisis blástica a 60 meses de seguimiento. 
-El nivel de riesgo estimado por la escala Sokal se relacionó con la incidencia de 
respuesta citogenética completa resultando de 69% en pacientes de riesgo alto, 
82% en aquellos de riesgo intermedio y 89% en los de riesgo bajo. 
-El riesgo de progresión de la enfermedad fue mayor en pacientes de alto riesgo 
de la escala Sokal, resultando de 17% en alto riesgo, 8% en riesgo intermedio y 
3% en bajo riesgo. 
- Contrario a lo descrito en los dos puntos anteriores el riesgo de recaída y 
progresión de la enfermedad en pacientes con respuesta citogenética completa no 
se asoció al grupo de riesgo de la escala Sokal. 
-La progresión de la enfermedad es menos frecuente en pacientes que presentan 
remisión citogenética completa a 12 meses de tratamiento, el 97% de los 
pacientes que integraron remisión citogenética completa no progresan, el 93% de 
los que presentaron respuesta citogenética parcial no progresaron y el 81% de los 
pacientes que no integraron respuesta citogenética mayor no progresaron a 60 
meses de seguimiento. 
-Entre el grupo de pacientes que presentaron remisión citogenética completa, así 
como una reducción de al menos 3 log los trascritos BCR-ABL a los 12 a 18 
meses no se registraron casos de progresión de la enfermedad. 
-La incidencia anual de progresión de la enfermedad fue de 1.5% para el primer 
año y de, 2.8%, 1.6%, 0.9% y 0.6% para los años subsecuentes.24 
 
 
Clasificación de riesgo de mala respuesta en pacientes con LMC 
En búsqueda de identificar a los pacientes que pueden obtener mayores beneficios con el 
tratamiento, de aquellos que tienen posibilidad de presentar mala respuesta, es que se 
han descrito características de riesgo tal es el caso del puntaje de Sokal et al., propuesto 
en 1984 y que clasifica a los pacientes en bueno, intermedio y mal pronóstico. Este 
puntaje se determinó inicialmente en pacientes en tratamiento con busulfan y más tarde 
se ajustó a pacientes en tratamiento con interferón, finalmente en la actualidad se ha 
utilizado para estimar la probabilidad de respuesta en pacientes tratados con imatinib. ( 
Tabla 7.) Las clasificaciones de riesgo que existen para pacientes con LMC son el 
puntaje de Sokal et al. y el de Hasford et al.6,12 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
29 
 
Tabla 7. Cálculo de RR 
Variable Sokal et al Hasford et al 
Edad 0.116 x (edad-43.4) 0.666 cuando sea >= 50 años
Bazo 0.0345x(bazo-7.51) 0.042 x bazo 
Plaquetas x 109/L 0.188x[(plaq/700)2 – 0.56] 1.0956 cuando es menor 
>=1500 x 109/L 
% de mieloblástos sangre 0.0887x(mieloblástos-2.10) 0.0584 x mieloblastos 
% basófilos sangre - 0.20399 cuando basófilos > 
3%
% de eosinófilos sangre - 0.0413 x eosinófilos 
Bajo <0.8 <=780 
Intermedio 0.8-1.2 781-1480 
Alto >1.2 > 1480 
 
Escalamiento de dosis de imatinib. A pesar de los resultados que ha mostrado imatinib 
en el tratamiento de pacientes con Leucemia Mieloide Crónica se estima que el 20 a 30% 
de los pacientes puede no responder a la terapia y desarrollar resistencia.14 En el caso de 
pacientes con datos de falla a la terapia estándar a base de mesilato de imatinib se ha 
probado el incremento de dosis de imatinib esto último bajo los siguientes fundamentos: 
1. La asociación de la sobreexpresión de BCR-ABL y la amplificación de BCR-ABL 
como mecanismo de resistencia que podrá potencialmente ser resuelto con el 
manejo de dosis mayores de imatinib. 
2. La certeza de que algunas mutaciones son sensibles a imatinib a concentraciones 
ligeramente mayores. 
3. La experiencia clínica en estudios fase I de imatinib en los que se observó la 
asociación dosis de imatinib-respuesta. 
4. La experiencia de que en LMC en fase acelerada la dosis de 600mg de imatinib 
se asoció a una mejor supervivencia global en comparación a dosis de 400 mg.15 
Finalmente se ha observado que el escalamiento de dosis de imatinib en pacientes que 
presentan falla a la terapia estándar ha ofrecido mayor beneficio a aquellos en los que la 
dosis se escala tras la detección de falla citogenética, en comparación a aquellos casos 
en los que la dosis es escalada tras la detección de falla hematológica. En un estudio en 
el que se dio seguimiento a 84 pacientes en fase crónica en los que se escaló la dosis 
de imatinib a causa de falla tras uso de dosis de 400mg, se observó que la media de 
tiempo para alcanzar el mayor beneficio tras el escalamiento de dosis fue de 9 meses, 
reportándose respuestas citogenéticas parciales en el 14% de los casos y respuestas 
citogenéticas completas en el 40% de los casos, las respuestas registradas fueron 
duraderas con un 88% de pacientes con respuestas citogenéticas mayores (respuesta 
citogenética completa y respuesta citogenética parcial) sostenidas a 2 años y una 
supervivencia global a 2 años del 84%. En este estudio destacó que el escalamiento de 
dosis fue particularmente benéfico en pacientes que lo recibieron tras falla citogenética, 
en comparación aquellos que lo recibían tras falla hematológica; también mostró que los 
pacientes que no habían logrado respuesta citogenética inicial o con ausencia de 
respuesta hematológica inicial a imatinib, tenían una muy baja probabilidad de 
beneficiarse con el escalamiento de dosis del mismo. Este último punto ha sido mostrado 
en otros estudios en los que se ha observado que pacientes que no muestran respuesta 
citogenética inicial a dosis convencionales de imatinib generalmente no muestran