Revision-citogenetica-de-alteraciones-del-cromosoma-21-del-Hospital-Infantil-de-Mexico-Federico-Gomez-de-enero-del-2002-a-diciembre-del-2011-y-analisis-de-dos-casos-con-rearreglos-complejos

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UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA DE MÉXICO 
FACULTAD DE MEDICINA 
DIVISiÓN DE ESTUDIOS DE POSGRADO 
HOSPITAL INFANTIL DE MÉXICO FEDERICO GÓMEZ 
REVISiÓN CITOGENÉTICA DE ALTERACIONES DEL CROMOSOMA 21 
DEL HOSPITAL INFANTIL DE MÉXICO FEDERICO GÓMEZ 
DE ENERO DEL 2002 A DICIEMBRE DEL 2011 
Y ANÁLISIS DE DOS CASOS CON REARREGLOS COMPLEJOS 
T E S I S 
PARA OBTENER El TíTULO DE 
ESPECIALISTA EN: GENÉTICA MÉDICA 
PRESENTA: 
DR. CHRISTIAN MARTíN ARIAS VILLEGAS 
DIRECTOR DE TESIS: DRA. VERÓNICA FABIOLA MORÁN BARROSO 
ASESOR DE TESIS: DRA. CONSTANZA GARCíA DELGADO 
M. EN C. ALICIA BEATRIZ CERVANTES PEREDO 
MÉXICO, D.F. FEBRERO 2015 
 
UNAM – Dirección General de Bibliotecas 
Tesis Digitales 
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respectivo titular de los Derechos de Autor. 
 
 
 
DRA. REBECA GÓMEZ CHICO VELASCO 
DIRECTORA DE ENSEÑANZA Y DESARROLLO ACADÉMICO 
HOSPITAL INFANTIL DE MÉXICO FEDERICO GÓMEZ 
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TU TO,RA: DRA. VERÓN A FABIOLA MORAN BARROSO 
JEFE DEL DEPA TAMENTO DE GENÉTICA 
HOSPITAL INFANTIL DE MÉXICO FEDERICO GÓMEZ 
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ASESOR DE ~IS: 6~A. CONSTANZA G~RCíA DELGADO 
MÉDICO ADSCRITO AL DEPARTAMENTO DE GENÉTICA 
HOSPITAL INFANTIL DE MÉXICO FEDERICO GÓMEZ 
ASESOR DE TES : M. EN C. ALICIA BEATRIZ CERVANTES 
PEREDO 
SERVICIO DE GENÉTICA 
HOSPITAL GENERAL DE MÉXICO DR. EDUARDO LICEAGA, 
FACULTAD DE MEDICINA, UNAM 
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Dedicatoria 
A Dios que me dio la vida. 
 
A mis padres y hermano que han estado en todo momento, por creer en mí y llenar mi vida 
de amor, por ser un ejemplo de responsabilidad y rectitud y que sin ustedes a mi lado no lo 
hubiera logrado. 
 
A la Dra. Verónica Morán Barroso 
Gracias por confiar en mí, por apoyarme en momentos difíciles, por sus enseñanzas durante 
mis tres años de residencia. 
 
A mis maestros, Dra. Constanza García Delgado, Dr. Francisco Flores, M en C Alicia 
Cervantes Peredo 
Gracias por inculcarme sus conocimientos y experiencia como genetistas y como seres 
humanos maravillosos y por tenerme la paciencia necesaria durante estos tres años. 
 
A Alejandra, Paulina, Carolina, Maura, Rodrigo, Mirena, América, Leonardo, Nayla, 
Yolanda, Luis, Patricia, Angélica, Rocio y Claudia. 
Gracias por estar conmigo en todo este tiempo donde he vivido momentos felices y algunos 
no tanto, por ser mis compañeros de estudio y trabajo, por ser excelentes amigos, los 
quiero mucho, nunca los olvidare y siempre los llevaré en mi corazón. 
 
 Al Hospital Infantil de México Federico Gómez, a sus pacientes, familiares y en especial a 
los descritos en esta tesis 
Gracias por ser mi hogar, por permitirme aprender día a día a ser un excelente genetista y 
un gran ser humano. 
 
A México por ser mi segundo país, abrirme sus puertas y permitirme disfrutar cada instante 
que permanecí en él y que lo llevaré por siempre en mi alma. 
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Resumen 
Introducción: El cromosoma 21 es el cromosoma acrocéntrico más pequeño, pertenece al 
grupo G, tiene 329 genes, entre las alteraciones numéricas y estructurales presentes en este 
cromosoma se incluyen: trisomía 21 (T21), monosomía parcial 21q y síndrome del anillo 
del 21 del cual se han descrito 60 casos en la literatura internacional; en este trabajo se 
revisaron las alteraciones del cromosoma 21 reportadas durante un periodo de 10 años 
(enero 2002 – diciembre del 2011) en el Laboratorio de Citogenética del Hospital Infantil 
de México Federico Gómez. Material y métodos: El presente trabajo se dividió en dos 
secciones: una primera estadística para describir el tipo y la frecuencia de las alteraciones 
citogenéticas del cromosoma 21, se revisaron las libretas de registro de los resultados de los 
cariotipos con bandas GTG durante el período definido y una segunda parte clínica, 
citogenética y molecular en la cual se analizaron dos casos particulares y se brindó 
asesoramiento genético a las familias. Justificación: En nuestra institución no se han 
determinado las alteraciones citogenéticas que involucran al cromosoma 21, el estudiar 
estas variantes nos permitirá aportar conocimiento nuevo sobre este tipo de alteraciones e 
identificar a pacientes que puedan beneficiarse de los avances de las técnicas citogenéticas 
actuales. Resultados: En el período de estudio se realizaron un total de 6543 cariotipos en 
el laboratorio de citogenética del Departamento de Genética del HIMFG, de estos 5126 
(78,34%) tuvieron reporte de resultado. 1058 cariotipos (20.63%) tuvieron alteraciones 
numéricas y estructurales del cromosoma 21, 1055 cariotipos (99.71%) correspondieron a 
trisomía 21 y solo 3 casos (0.29%) correspondieron a otras alteraciones, dos fueron 
identificadas en el año 2010: la primera un anillo del cromosoma 21 en un pacinete sin 
fenotipo de trisomía 21, la segunda una translocación (6;21) y en el tercer caso, 
identificado en el 2005, un derivado de una translocación (18;21) con monosomía de 18p. 
De los 1055 cariotipos reportados como trisomía 21 (100%), 979 (92.79%) fueron trisomía 
21 libre, 48 (4.54%) fueron translocaciones y 28 (2.67%) fueron mosaicos. En el grupo de 
las translocaciones: 27 fueron (14;21) que corresponden al 56.25%, 18 (37.5%) t(21;21) o 
i(21q) y 3 (6.25%) t(13;21). De los casos 45 con diagnóstico clínico de síndrome de Down 
y resultado de cariotipo normal se seleccionó un caso para estudio molecular por cumplir 
con los criterios diagnósticos para T21. Caso clínico 1: masculino de 15 años y 4 meses 
con fenotipo de trisomía 21, con cariotipo 46,XY[100] en linfocitos de sangre periférica. 
!
Se realizó estudio de FISH en núcleos en interfase de sangre periférica y se identificaron 2 
líneas celulares: una línea trisómica para el cromosoma 21 y una disómica con una 
proporción 12/188. El segundo paciente se seleccionó de los casos con alteración del 
cromosoma 21 no correspondiente a T21. Caso clínico 2: paciente masculino de 1 año y 
10 meses, con diagnósticos de dismorfías menores, paladar hendido corregido y retraso en 
el desarrollo psicomotor y del lenguaje, sin fenotipo de trisomía 21. El estudio citogenético 
convencional reportó un anillo del cromosoma 21, posteriormente se realizó FISH con 
sonda subtelomérica de 21q y se confirmó su ausencia en el cromosoma 21 en anillo con 
puntos de ruptura en 21p11 y 21q22.3, el análisis por FISH en núcleos en sangre periférica 
y de mucosa oral demostró inestabilidad del anillo y mosaicismo dinámico. El análisis con 
microarreglos de alta densidad no detectó ganancias ni pérdidas en el cromosoma 21, ni en 
algún otro cromosoma que pudieran tener relevancia para el fenotipo. Discusión: El 
análisis de los resultados de cariotipo en el periodo de estudio en nuestra institución 
muestran una proporción semejante al porcentaje de trisomías 21 libres reportadas en la 
literatura (92.79% vs 95%). Con respecto a las translocaciones y los mosaicos, las primeras 
fueron más frecuentes, habiendo concoordancia con algunos reportes y discordancia con 
otros más recientes que muestran predominio de los mosaicos. La información encontrada 
concuerda con el reporte de la translocación (14;21) como la más frecuente seguida por la 
(21;21) o i(21q) y la t(13;21). El estudio citogenético molecular del caso clínico 1 nos 
permitió confirmar el diagnóstico de trisomía 21 en mosaico y establecer una correlación 
clínica citogenética. En el caso clínico 2 (anillo delcromosoma 21) podemos decir que el 
durante la formación del anillo sólo se perdió un pequeño segmento de la región 
subtelomérica y telomérica del cromosoma 21 de aproximadamente 100-120kb, como fue 
determinado por la técnica de FISH, por lo que el cuadro clínico podría explicarse por la 
monosomía del pequeño segmento en la región subtelomérica 21q y a la inestabilidad del 
anillo que genera un mosaicismo dinámico, con pérdida o ganancia durante divisiones 
mitóticas del anillo generando líneas celulares monosómicas o trisómicas en proporciones 
variables como ha sido reportado en la literatura. En los dos casos analizados en el presente 
trabajo las alteraciones ocurrieron de novo. 
 
!
ÍNDICE 
!
 
1 Antecedentes ........................................................................................................................ 1 
1.1 Historia .............................................................................................................................. 1 
1.2 Estructura de los cromosomas .......................................................................................... 3 
1.3 Ciclo celular ...................................................................................................................... 7 
1.4 Meiosis .............................................................................................................................. 9 
1.5 Alteraciones cromosómicas ............................................................................................ 11 
1.5.1 Alteraciones numéricas ............................................................................................... 15 
1.5.2 Alteraciones estructurales ........................................................................................... 15 
1.6 Citogenética .................................................................................................................... 20 
1.6.1 Cariotipo ...................................................................................................................... 20 
1.6.2 Técnicas de citogenética convencional ........................................................................ 20 
1.6.3 Técnicas de citogenética molecular ............................................................................. 23 
1.6.3.1 Hibridación in situ con fluorescencia (FISH) ........................................................... 23 
1.6.3.2 Hibridación genómica comparativa (CGH) .............................................................. 25 
1.6.3.2.1 CGH microarreglos (aCGH) .................................................................................. 25 
1.6.3.2.2 Microarreglos de SNP ............................................................................................ 25 
1.7 Abordaje de un paciente con sospecha de alteración cromosómica ............................... 27 
1.7.1 Indicaciones para realizar estudio de cariotipo ............................................................ 27 
1.8 Cromosoma 21 ................................................................................................................ 29 
1.8.1 Síndromes asociados a genes del cromosoma 21 ........................................................ 32 
1.8.2 Síndromes secundarios a aberraciones del cromosoma 21 .......................................... 33 
1.8.2.1 Trisomía 21 o Síndrome de Down ............................................................................ 33 
1.8.2.1.1 Características clínicas ........................................................................................... 33 
1.8.2.1.2 Alteraciones citogenéticas causantes del síndrome de Down ................................ 33 
1.8.2.1.3 Región crítica del cromosoma 21 asociada a trisomía 21 ...................................... 33 
1.8.2.1.4 Modelos para la duplicación de la región 21q22.3 ................................................ 37 
1.8.2.2 Síndrome por monosomía parcial del 21 ................................................................. 38 
!
1.8.2.3 Síndrome del anillo del cromosoma 21 .................................................................... 39 
1.8.2.3.1 Características clínicas de pacientes con cromosoma 21 en anillo ........................ 39 
1.8.2.3.2 Clasificación clínica de pacientes con síndrome del anillo del cromosoma 21 .... 40 
2. Planteamiento del problema .............................................................................................. 42 
3. Justificación ...................................................................................................................... 43 
4. Objetivos ........................................................................................................................... 44 
4.1 Principal .......................................................................................................................... 44 
4.2 Secundarios: .................................................................................................................... 44 
5. Material y métodos .......................................................................................................... 46 
5.1 Diseño del estudio ........................................................................................................... 46 
5.2 Muestra ........................................................................................................................... 46 
5.3 Metodología .................................................................................................................... 46 
6. Plan de análisis estadístico ................................................................................................ 48 
6.1 Descripción de variables ................................................................................................. 48 
7. Criterios de Selección ....................................................................................................... 49 
7.1 Criterios de Inclusión ...................................................................................................... 49 
7.2 Criterios de exclusión ..................................................................................................... 49 
7.3 Criterios de eliminación .................................................................................................. 49 
8. Resultados ......................................................................................................................... 50 
8.1. Resultados del análisis estadístico de alteraciones del cromosoma 21 .......................... 49!
8.1.1 Discusión del análisis estadístico……………………………………………………53 
9. Presentación del caso clínico 1. ........................................................................................ 55 
9.1 Resultados citogenéticos ................................................................................................. 58 
9. 2 Discusión del caso clínico 1 ........................................................................................... 60 
10. Presentación del caso clínico 2 ...................................................................................... 62 
10.1 Resultados citogenéticos ............................................................................................... 65 
10. 2 Discusión del caso clínico 2 ......................................................................................... 69 
11. Conclusiones ................................................................................................................... 73 
!
12. Bibliografía ..................................................................................................................... 74 
Anexos .................................................................................................................................. 83 
Anexo 1 – consentimiento informado para toma fotografíasclínicas .................................. 83 
Anexo 2 – consentimiento informado para toma de cariotipo .............................................. 84 
Anexo 3 – consentimiento informado para toma de muestra para DNA .............................. 85 
Anexo 4 – Toma de muestra ................................................................................................. 89 
Anexo 5 – Técnica para FISH ............................................................................................... 91 
Anexo 6 – Técnica para aCGH ............................................................................................. 93!
!
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1!
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1. Antecedentes 
1.1 Historia 
 
Una de las primeras imágenes conocidas de los cromosomas humanos fue realizada por el 
patólogo alemán J. Arnold en 1879, quien llevo al cabo estudios en núcleos voluminosos de 
células de carcinomas y sarcomas, sin embargo fue hasta 1888 que Waldeyer denominó a 
estas estructuras filiformes como cromosomas que deriva del griego chroma: color y soma: 
cuerpo. Ya en 1900 se aceptaba la idea de que el material genético estaba contenido en los 
cromosomas, hipótesis que fue confirmada por los experimentos de Boveri en el erizo de 
mar y de Sutton en saltamontes en 1902.1 
 
En 1924 Feulgen desarrolló un método basado en la modificación química del DNA para 
teñir los cromosomas, esa reacción permitía la medición del DNA en el núcleo y se observó 
que las células de cada organismo tenían cantidad característica de DNA.2 En 1956 Tjio y 
Levin establecieron que el número cromosómico en humanos era de 463, hecho que fue 
corroborado dos años más tarde por Ford y Hamerton.4 En 1959 Lejeune, Gautrier y 
Turpin, descubrieron por medio del análisis del cariotipo que los pacientes con Síndrome 
de Down presentaban 47 cromosomas, poco tiempo después se identificó que el 
cromosoma adicional correspondía al par 21.5 Un año más tarde Polani M. reportó la 
translocación como un tipo de anomalía cromosómica y en 1961 observaron mosaicismo en 
el grupo cromosómico G extra o adicional en estos pacientes7; en el mismo año se adoptó el 
nombre de síndrome de Down; otra nominación fue propuesta por el Dr. Jerome Lejeune 
que recomendó el nombre de Trisomía 21.8 
 
En 1973 Tobjorn Caspersson redefinió el poder del análisis citogenético con el 
descubrimiento de técnicas de tinción que permitían la formación de patrones de bandas 
reproducibles claras y obscuras a lo largo del cromosoma, está técnica se convirtió en la 
guía mediante la cual los citogenetistas podían identificar a los cromosomas y sus 
rearreglos, conocida como técnica de bandas Q.9 
 
2!
!
Posteriormente se han desarrollado técnicas que complementan los hallazgos del estudio 
convencional, tales como las técnicas de citogenética molecular que combina técnicas de 
biología molecular y citogenética; las técnicas de hibridación in situ con fluorescencia 
(FISH), en los últimos 15 años la sensibilidad del FISH ha mejorado su definición 10,000 
veces aproximadamente: una de las metodologías para el estudio del genoma completo ha 
sido la de CGH o hibridación genómica comparativa, en la cual se usa el genoma completo 
como sonda y que puede realizarse en metafases o con microarreglos.10 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
3!
!
1.2 Estructura de los cromosomas 
El genoma humano está compuesto por el genoma nuclear (99.9995%) y el genoma 
mitocondrial (0.0005%). El genoma nuclear está constituido por 3.1 Gb y se divide en 24 
moléculas lineales de DNA de doble cadena, cada una conformando un cromosoma 
diferente. Se asume que el genoma nuclear contiene alrededor de 21000 genes codificantes 
para proteínas. El DNA en organismos eucariontes se encuentra empaquetado en complejos 
núcleo proteicos conocidos como cromatina teniendo esta estructura importantes 
consecuencias funcionales.11 
 
El nucleosoma es el primer nivel de empaquetamiento de la información genética donde el 
DNA reduce su longitud en un 1/3 de la original y está constituido por un núcleo central de 
8 proteínas histonas; formado por dos moléculas de cada una de las histonas (H2A, H2B, 
H3 y H4) y alrededor de las cuales se enrolla un tramo de 147 pb de DNA de doble cadena 
y una proteína H1 que se encuentra entre el octámero y el DNA de unión, de tal forma que 
el nucleosoma completo tiene una longitud de 200 pb de DNA12. 
 
Las histonas (H1, H2A, H2B, H3 y H4) son ricas en aminoácidos básicos, las H3 y H4 son 
ricas en arginina, mientras que la H2A y la H2B son ligeramente ricas en lisina igual que la 
H1.12,13,14 El primer nivel de empaquetamiento lo constituye la fibra de cromatina de 10 nm 
la cual tiene la apariencia de cuentas enredadas en un cordón y se le denomina nucleosoma, 
la cadena de nucleosomas constituye una fibra de 30nm de diámetro (segundo nivel de 
empaquetamiento), el siguiente nivel de empaquetamiento son los dominios de asa, fibras 
de 80 a 100 nm o cromonemas, cada una de estas asas se forma porque la fibra de 30nm se 
ancla en un esqueleto de no histonas, finalmente en un nivel mayor de compactación la 
fibra de 700nm constituye una cromátida y la de 1400 nm un cromosoma metafásico15 
(Figura 1). 
 
 
4!
!
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Figura 1. Esquema de los diferentes niveles de empaquetamiento del DNA, de la doble 
hélice a un cromosoma en metafase. Imagen modificada de Schuler G. M et al., 2006.15 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Octámero!
de!histonas!
Histona!
H1!
Octámero!de!
histonas!y!la!
hebra!de!DNA!
5!
!
En los seres humanos el DNA está empaquetado en 46 cromosomas en células somáticas 
que son diploides (2n) mientras que hay 23 cromosomas en los gametos (haploides). En las 
primeras, los cromosomas están organizados en 22 pares de autosomas y un par de 
cromosomas sexuales: XX en mujeres y XY en hombres.14,15 Los cromosomas metafásicos 
constan de dos cromátidas hermanas unidas por una constricción primaria llamada 
centrómero, la presencia del centrómero los divide en brazo corto (p) y brazo largo (q), a 
los extremos de los cromosomas se les llama telómeros.16 
 
De acuerdo a la localización del centrómero los cromosomas se clasifican en: 
 
a) Metacéntricos: el centrómero está en la parte media y los brazos p y q son iguales 
en longitud, corresponden a este grupo los cromosomas: 1, 2, 3, 19 y 20. 
 
b) Submetacéntricos: el centrómero está situado hacia uno de los extremos, quedando 
un brazo corto y uno largo, pertenecen a este grupo los cromosomas: 4 al 12, 16 al 
18, X y Y. 
 
c) Acrocéntricos: el centrómero está muy desplazado hacia uno de los extremos, 
quedando un brazo corto reducido, forman parte de este grupo los cromosomas 13, 
14,15, 21 y 22 (Figura 2).17 El cromosoma acrocéntrico en sus brazos cortos 
presenta tallos en donde se localizan las NOR (regiones organizadoras nucleolares) 
y satélites.!
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6!
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Figura 2. Clasificación de los cromosomas en metafase. Imagen modificada de Robinson 
W et al. Chromosoma Genetic Disease de Encyclopedia of life sciences, 2002.25 
!
El centrómero media la interacción entre el huso mitótico y el cromosoma durante la 
división celular, coordinando el movimiento cromosómico desde profase a anafase durante 
mitosis y meiosis. El DNA centromérico se organiza en forma de heterocromatina 
constitutiva que permanece condensada en casi todas las células somáticas de un 
organismo.18 En el centrómero encontramos repetidos alfa satélite que son secuencias de 
DNA de aproximadamente 171 pares de bases que se repiten y se asocian con proteínas 
específicas llamadas CENP, proteínas pasajeras como INCENP, survivina, borealina y 
Aurora B, estas cuatro proteínas forman el complejo CPC (chromosome passenger 
complex) indispensables durante la mitosis para una adecuada alineación de los cromosoma 
en la placa metafásica y su segregación.18 Lasproteínas CENP-A que es una variante de 
histona H3 y CENP-C que se relaciona con los centrómeros activos son componentes del 
cinetocoro que es el sitio en donde se unen los microtúbulos del huso, CENP-B no es parte 
del cinetocoro y es una proteina de unión al DNA. 
Telómero!
Cromátida!
Centrómero!
7!
!
 
Los telómeros son los extremos de los cromosomas y están formado por una secuencia de 
DNA no codificante TTAGGG en el extremó 3’ repetida miles de veces que forma un 
segmento de aproximadamente 10000 pb y en este extremo se forma un asa en forma de L, 
las funciónes principales de los telómeros son la estabilidad estructural de los cromosomas, 
protección de la acción de nucleasas y previenen la fusión de los extremos cromosómicos 
pegajosos entre ellos.20 
1.3 Ciclo&celular: 
Es una serie de pasos que permiten a las células somáticas aumentar su tamaño, el número 
de componentes intracelulares (proteínas y organelos), duplicar su material genético y 
finalmente dividirse y dar origen a dos células hijas.21 
El ciclo celular se divide en cuatro fases: 
Interfase la cual consta de 3 fases (S, G1, G2) : 
 
• Fase de síntesis (S): en esta etapa la célula duplica su material genético para pasar 
una copia completa del genoma a cada una de sus células hijas. 
 
• Fase G1 y G2 (intervalo): Entre la fase S y M de cada ciclo hay dos fases 
denominadas intervalo en las cuales la célula está muy activa metabólicamente, lo 
cual le permite incrementar su tamaño (aumentando el número de proteínas y 
organelos), de lo contrario las células se harían más pequeñas con cada división. Es 
horrible, de primaria. 
 
 
 
 
 
 
8!
!
Fase M o mitosis, corresponde a la etapa de división celular: 
Las moléculas de DNA replicado se reparten en dos células hijas con la misma cantidad de 
material genético que la célula de origen (conjunto diploide, 2n), se divide en 6 etapas: 
 
Profase: en esta etapa los cromosomas (constituidos de dos cromátidas hermanas) se 
condensan en el núcleo, mientras en el citoplasma se comienza a ensamblar el huso 
mitótico entre los centrosomas. 
 
Metafase: comienza con el rompimiento de la membrana nuclear, de esta manera los 
cromosomas se pueden unir al huso mitótico mediante los cinetocoros. Los cromosomas se 
alinean en el ecuador de la célula. 
 
Anafase: se produce la separación de las cromátidas hermanas, las cuales dan lugar a dos 
cromosomas hijos, durante la anafase A, el complejo APC ubiquitiniza a la segurina 
marcándola para su destrucción y libera la proteína separasa que degrada a la cohesina de 
los centrómeros permitiendo la separación de las cromátidas, durante anafase B los 
microtúbulos interpolares se superponen por sus extremos y se deslizan uno sobre otro para 
alargar el huso mitótico alejando los polos y permitiendo el desplazamiento de los 
cromosomas. 
 
Telofase: Aquí ambos juegos de cromosomas llegan a los polos de la célula y adoptan una 
estructura menos densa, posteriormente se forma nuevamente la envoltura nuclear. Al 
finalizar esta fase, la división del citoplasma y sus contenidos comienza con la formación 
de un anillo contráctil. 
 
 
 
 
 
 
 
9!
!
Citocinesis: Finalmente se divide la célula mediante el anillo contráctil de actina y miosina, 
produciendo dos células hijas cada una con un juego completo de cromosomas. (Figura 4). 
22 
 
 
Figura 3. Mitosis. Imagen modificada de Fernández A. Rev Col Med. 2010.22 
 
1.4 Meiosis 
La meiosis es la división que realizan las células germinales y que genera gametos 
haploides con 23 cromosomas. Evolucionó a partir de la mitosis y está presente en 
organismos con reproducción sexual. Es importante para los principios de la genética 
mendeliana de segregación al azar de los cromosomas paterno y materno, terminando en 
una célula haploide o gameto. Mediante la fusión de los gametos masculino y femenino se 
forman cigotos diploides que darán origen a un nuevo organismo. Presenta una profase 
muy larga seguida de dos divisiones meiosis I y meiosis II. Antes de la meiosis uno hay una 
fase S ausente entre la primera y segunda división meiótica.22 
 
En la meiosis I o fase reduccional el número de cromosomas es reducido a la mitad, se 
llevan cabo los eventos de recombinación y segregación al azar generando gametocitos 
10!
!
primarios con 23 cromosomas con dos cromátidas hermanas cada uno y en la meiosis II o 
fase de segregación se generan gametocitos secundarios con 23 cromosomas de una 
cromátida cada uno.23 
 
La meiosis I comprende cuatro fases: profase I, metafase I, anafase I y telofase I; la profase 
I a su vez se divide en cinco fases: 
 
• Leptoteno: los cromosomas homólogos comienzan a alinearse, se forma un 
elemento axial que mantiene unidos los cromosomas y está formado por proteínas 
cohesinas REC8 y SMC1B y proteínas del complejo sinaptonémico SYCP3 y 2. 
• Cigoteno: los cromosomas ya alineados se aparean y por medio de la formación del 
complejo tripartita o maduro que es una estructura en forma de escalera que conecta 
los cromosomas homólogos se establece la sinapsis. 
• Paquiteno: se finaliza la sinapsis y el complejo sinaptonémico se ha formado por 
completo. Esta etapa incluye la maduración de los sitios preferenciales para realizar 
la recombinación, se lleva a cabo el entrecruzamiento y aparecen los nódulos de 
recombinación. 
• Diploteno: desaparece el complejo sinaptonémico y los cromosomas permanecen 
unidos por medio de quiasmas que se forman por uniones covalentes entre las 
cromátidas no hermanas de cromosomas homólogos, en este punto la 
recombinación se ha completado y los cromosomas se mantienen unidos por los 
quiasmas y se separa separan prematuramente si estos no se generan adecuadamente 
dando lugar a aneuploidías. 
• Diacinesis: el huso meiótico se ensambla y los cromosomas se preparan para su 
segregación y finaliza con la desaparición del nucléolo y la ruptura de la membrana 
nuclear y el inicio del movimiento de las tétradas hacia la placa metafásica. 
 
En prometafase de meiosis I la membrana nuclear desaparece, se forma el cinetocoro en 
cada cromosoma y una vez los cromosomas están anclados por los microtúbulos del huso 
comienzan a moverse; en metafase de meiosis I las cromátidas migran juntas al momento 
11!
!
de ser separadas; en anafase y telofase de meiosis I ocurre la separación de los cromosomas 
homólogos para lo cual se requiere la disolución de los quiasmas y posteriormente la 
segregación completa.23 
La meiosis II comienza con la interfase II y durante esta fase no hay replicación del DNA 
contrario a lo que sucede en la interfase I, el resto de etapas de la meiosis II suceden con 
una secuencia similar a lo ya descrito en la mitosis, sin embargo en esta división las células 
hijas denominadas gametos serán haploides.24 
 
1.5 Alteraciones cromosómicas 
 
Son los cambios en el número o estructura de los cromosomas y constituyen la principal 
causa de aborto en el primer y segundo trimestre, alcanzando un porcentaje tan alto como 
50 – 60% entre la semana 8 y 20 de gestación; de los fetos con alteraciones cromosómicas 
que se abortan 50% tienen una trisomía de autosomas.25 
 
1.5.1 Alteraciones numéricas 
 
Se definen como la variación en el número de cromosomas y se clasifican en: euploidías y 
aneuploidías.26 
 
1. Euploidías: El número cromosómico es múltiplo del número haploide (n=23); son: 
 
1) Diploidía: El número de cromosoma es igual a 46 (2n) y sería anormal en gametos. 
2) Triplodías: El número de cromosomas es tres veces el número haploide (3n=69). 
3) Tetraploidías: El número de cromosomas es cuatro veces el número haploide 
(4n=92). 
 
Se denominan en general poliploidías a todo complemento cromosómico mayor al número 
diploide; la triploidía es la euploidia más frecuente estando presente en el 7.5% de todos los 
abortos espontáneo. 26 
12!
!
 
2. Aneuploidías:El número cromosómico no es múltiplo exacto del número haploide, 
puede tratarse tanto de una ganancia o una pérdida de uno o más cromosomas. 
 
Se originan por errores en la meiosis (I y II) o errores mitóticos tempranos, siendo la no 
disyunción la causa principal, ya sea de cromosomas homólogos o de cromátidas hermanas 
 
Las aneuploidías se clasifican en26: 
 
1. Nulisomía: Pérdida de un cromosoma en un gametos (n–1), 22 cromosomas. 
2. Monosomía: Pérdida de un cromosoma (2n–1), 45 cromosomas. 
3. Disomía: Es la presencia de un par de cromosomas, en los organismo diploides 
como los humanos, esta es la condición normal, sin embargo en los gametos la 
disomía constituye una aneuploidía (n+1). 
4. Trisomía: Ganancia de un cromosoma (2n+1), 47 cromosomas. 
5. Tetrasomía: Ganancia de dos cromosomas (2n+2), 48 cromosomas.26 
 
Las aneuploidías se presentan por: 
 
• Un retraso en la meiosis de un cromosoma, que conlleva una pérdida de dicho 
cromosoma en anafase, los cromosomas que no entran en el núcleo de la célula se 
pierden o generan micronúcleos. 
 
• La no disyunción meiótica es la causa de la mayoría de los casos de aneuploidías y 
se refiere a la falta de separación de los cromosomas bivalentes homólogos durante 
la anafase en meiosis I o de las cromátidas hermanas en meiosis II. En este caso, los 
productos de la meiosis son aneuploides, dando lugar a la formación de 
descendientes en los que el organismo completo es aneuploide. Los cromosomas 
pueden separarse erróneamente tanto en la primera como en la segunda división. Si 
ocurre en meiosis I se generan dos gametos disómicos y dos gametos nulisómicos, 
13!
!
si ocurre en meiosis II se generan dos gametos monosómicos (normales), un gameto 
disómico y uno nulisómico.27 
 
La mayor parte de los casos de aneuploidía se originan a partir de una no disyunción 
materna y su frecuencia se relaciona con la edad.27 Esta asociación está relacionada con el 
hecho que las mujeres al nacer tienen todos los ovocitos de los que van a disponer a lo 
largo de su vida, por lo que conforme vaya aumentando la edad también aumentará la edad 
de sus ovocitos. Los ovocitos primarios pueden permanecer suspendidos en diploteno 
durante muchos años antes de que ocurra la ovulación y comience nuevamente la meiosis y 
los componentes del huso y otras estructuras requeridas para la segregación cromosómica 
pueden alterarse en el periodo de detención prolongada de la meiosis26, 27(Figura 5). La 
ausencia de recombinación durante meiosis I entre cromosomas homólogos (meiosis 
aquiasmática) o la recombinación muy distal o telomérica predispone a no disyunción y 
este tipo de recombinaciones es independiente de la edad, razón por la cual se presentan 
aneuploidias en parejas jóvenes. 
14!
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!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!A!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!B!
!
Figura 4. (A) Meiosis materna normal, (B) meiosis materna con error de no disyunción en 
meiosis I. Imagen modificada de Robinson W et al., Chromosomal Genetic Disease: 
Numerical Aberrations de Encyclopedia of life sciences. 2002.25 
!
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!
!
!
Células!diploides!
parentales!
Meiosis!I!
1er!cuerpo!polar! 1er!cuerpo!polar!
Meiosis!II!
2do!cuerpo!polar! 2do!cuerpo!polar!
15!
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1.5.2!!Alteraciones estructurales!
!
Son los cambios en la estructura o en los componentes de un cromosoma, se producen en su 
gran mayoría por la reparación de rupturas de cromosomas y por errores en los mecanismos 
de recombinación, dependiendo de las etapas del ciclo celular en donde ocurrieron los 
errores se afectará una o ambas cromátides, es decir si la ruptura se lleva a cabo en G1 la 
alteración será en ambas cromátides, pero si la ruptura se da en G2 la alteración afectará 
sólo una cromátida.27 
 
Los rearreglos se consideran balanceados si la cantidad de material genético se mantiene, 
cuando se pierde o se gana material genético el rearreglo se considera desbalanceado. Las 
alteraciones balanceadas generalmente no tienen efecto en el desarrollo físico o intelectual 
del portador pero pueden tener consecuencias en la función reproductiva y en los 
descendientes. 
 
La pérdida de material genético tiene efectos más graves en el producto comparado con la 
ganancia; generalmente los desbalances cromosómicos causan abortos, malformaciones 
congénitas, discapacidad intelectual, retraso en el desarrollo psicomotor y/o del lenguaje.28 
 
Dentro de las principales alteraciones estructurales se encuentran: 
 
1. Deleciones: Existe pérdida de un segmento cromosómico y se dividen en terminales 
(pérdida de un extremo de uno de los brazos) e intersticiales (pérdida de un 
segmento dentro de uno de los brazos, se genera por dos rupturas en p o q).29 
 
2. Duplicaciones: Representan ganancia de material cromosómico, cuando la ganancia 
se encuentra contigua al segmento de origen se le denomina en tándem y ser directa 
o inversa si conservar o no la dirección del segmento original, pueden generarse por 
una recombinación desigual en profase I.30 
 
16!
!
3. Anillos: Son cromosomas circulares que se originan por la pérdida de las regiones 
terminales de ambos brazos y la subsecuente reunión de los segmentos rotos, los anillos 
pueden tener o no centrómero, por tal motivo si el anillo carece de centrómero se perderá 
en la siguiente división celular. También pueden formarse con la fusión de secuencias 
subteloméricas o fusión de los telómeros sin que exista pérdida de material genético y por 
tal motivo sin anormalidades clínicas. 31 las consecuencias dependen de las deleciones 
implicadas o en otros casos como trisomía parcial cuando son supernumerarios; sin 
embargo son inestables en mitosis por errores en la separación de las cromátidas y como 
consecuencia pueden variar en número y tamaño lo que provoca un mosaico celular 
dinámico compuesto por células en anillo, sin él y con dos anillos entrelazados o un anillo 
doble.31 Esta aberración estructural fue reportada por primera vez por Lilian Vaughan 
Morgan en 1926.32 Se han reportado anillos de todos los cromosomas, siendo los más 
frecuentes los de los cromosomas 13 y 18.32 
 
Para formar un cromosoma en anillo, ambos extremos del cromosoma generalmente deben 
estar perdidos, permitiendo generar extremos pegajosos en p y q que se fusionan. Sin 
embargo, la formación del anillo también puede ocurrir cuando ocurre la pérdida de uno de 
los extremos. En casos raros los telómeros de un cromosoma se fusionan sin ninguna 
desaparición de material. Basado en el estudio del cariotipo molecular de alta resolución se 
han propuesto otros mecanismos de formación de cromosomas en anillo como: una 
deleción terminal y una duplicación invertida contigua debido a un reordenamiento 
inversión-duplicación-deleción, reunión de los largos brazos de un isocromosoma 
intermedio o una translocación Robertsoniana generando un gran dicéntrico.33!! 
Son una alteración cromosómica cuya frecuencia reportada es de uno en 50.000; en casi 
todos los cromosomas humanos se ha descrito la formación de anillos. Los cromosomas en 
anillo se presentan principalmente como casos esporádicos o de novo, en pocos casos 
reportados en la literatura la formación de anillo está relacionado con un derivado de 
translocación cromosómica.34 Pero se pueden heredar a la progenie. 
 
17!
!
Durante la división celular el destino que siguen los cromosomas en anillo depende del 
número de intercambios entre cromátidas hermanas (ICH) que han tenido lugar en el anillo 
antes de la división celular. El intercambio entre cromátidas hermanas (ICH) es un evento 
celular normal, con una frecuencia basal relativamente constante de ICH espontáneos por 
metafase, variable en células de tejidos diferente.34 En contraste con los cromosomas 
lineales los anillos pueden someterse a la división celular en tres formas diferentes: 
 
A. Númeropar de ICH en la misma dirección permitirá la segregación normal y 
simétrica de las cromátidas. 
B. Número par de ICH en diferentes direcciones dará lugar a la formación de 
anillos entrelazados. 
C. Un número impar de ICH dará lugar a la transformación de dos cromátidas 
paralelas en un anillo continuo similar a una estructura con el doble de tamaño 
de los anillos originales.34 
 
4. Isocromosoma: Es un cromosoma que tiene dos brazos cromosómicos iguales es 
decir una imagen en espejo a ambos lados del centrómero. Pueden ser 
supernumerarios y dar lugar a tetrasomía del brazo involucrado, también puede 
originar trisomía parcial y monosomía parcial si el complemento cromosómico es 
46 o nulisomía del brazo faltante si el complemento es 45. Se originan por ruptura y 
fusión de las cromátides hermanas de un cromosoma duplicado, translocaciones 
entre cromosomas homólogos y no entre cromátidas hermanas y también por 
división horizontal del centrómero.35 
 
5. Inserción: un fragmento de un cromosoma se integra en otro, requiere de al menos 
tres puntos de ruptura y puede ser intercromosómica o intracromosómica y el 
segmento se puede insertar con el mismo sentido respecto al centrómero (directa) o 
en posición invertida.36 
 
18!
!
6. Inversión: rearreglo estructural intracromosómico que requiere dos puntos de 
ruptura en un segmento cromosómico con su subsecuente giro de 180º y su 
reinserción en el mismo cromosoma, si involucra al centrómero se denomina 
pericéntrica, si no involucra al centrómero se llama paracéntrica.37 Las inversiones 
se consideran aberraciones estructurales balanceadas, pero si la ruptura ocurre en un 
gen puede determinar un fenotipo anormal. Los portadores de inversiones producen 
gametos desbalanceados por recombinación de homólogos durante meiosis ya que 
se forma una estructura en forma de lazo y se generan dos nuevos cromosomas 
recombinantes (aneusomía de recombinación) siendo las paracéntricas más 
deletéreas por la formación de un cromosoma dicéntrico y un acéntrico.37 
!
7. Translocaciones: es el intercambio de segmentos cromosómicos entre dos o más 
cromosomas, se presentan con una frecuencia de 1/750 – 1/1000 38, se generan por 
rupturas en dos diferentes cromosomas, seguidas por un intercambio de material 
entre los dos cromosomas involucrados, por lo general no homólogos.38 
 
Se dividen en tres tipos: 
 
A) Recíproca: se da un intercambio de los segmentos cromosómicos entre los 
cromosomas involucrados. 
 
B) No recíproca: un fragmento de un cromosoma es transferido a otro, sin 
intercambio mutuo. 
 
C) Robertsoniana: se origina por la ruptura a nivel de centrómeros y posterior fusión de los 
brazos largos de dos cromosomas acrocéntricos o intercambio entre los brazos cortos de 
cromátidas no homólogas, la mayoría son dicéntricos; la fusión de los brazos largos da 
lugar a un cromosoma metacéntrico o submetacéntrico y un complemento cromosómico 
igual a 45, pero con pérdida sólo de material de brazos cortos (Figura 5). !
!
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19!
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Figura 5. (a) Rearreglos cromosómicos estructurales según ISCN. (b) deleción terminal 
eliminación e intersticial (c), cada uno con la pérdida del fragmento acéntrico. (d) inversión 
pericéntrica (e) inversión paracéntrica, (f) duplicación directa y (g) duplicación e 
inversión. (h) isocromosoma. (i) cromosoma en anillo, (j) inserción de segmento 
cromosómico en un cromosoma no homólogo. (k) translocación recíproca con intercambio 
de segmentos entre los cromosomas no homólogos. (l) translocación Robertsoniana entre 
dos cromosomas acrocéntricos. Imagen modificada de Charleen M, Robert G. 
Chromosomal Genetic Disease: Structural Aberrations. Encyclopedia of Life Sciences. 
2001.28 
20!
!
1.6 Citogenética 
1.6.1 Cariotipo 
El cariotipo es el análisis citogenético donde los cromosomas son apareados, alineados y 
enumerados de acuerdo a su tamaño, posición del centrómero y patrón de bandas, mediante 
el cariotipo se pueden detectar o identificar anomalías numéricas y estructurales.39 
 
Los cromosomas humanos se clasifican en 7 grupos, que son: 
 
• Grupo A: cromosomas 1, 2 y 3. 
• Grupo B: cromosomas 4 y 5. 
• Grupo C: cromosomas 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 y además el X. 
• Grupo D: cromosomas 13, 14 y 15. 
• Grupo E: cromosomas 16, 17 y 18. 
• Grupo F: cromosomas 19 y 20. 
• Grupo G: cromosomas 21, 22 y el Y. 
!
1.6.2 Técnicas de citogenética convencional 
!
La citogenética juega un papel importante para la genética clínica, por lo que las técnicas 
convencionales y moleculares son utilizadas para el análisis cromosómico. Para poder 
diferenciar cada par de cromosomas homólogos se usan técnicas de bandeo. Las principales 
técnicas de bandeo son:39 
 
• Bandas GTG: Las bandas G deben su nombre al hecho de que en todas sus 
modalidades se emplea Giemsa para colorear los cromosomas. Esta técnica en 
términos generales es la más usada, permite excelentes preparaciones permanentes 
sin requerir el uso de microscopio de fluorescencia. Se basa en un tratamiento que 
21!
!
altera la estructura de las proteínas cromosómicas seguido de una coloración. El 
método de desnaturalización térmica es conocido como ASG (Acid-Saline-Giemsa) 
y se constituye en la primera técnica de bandas G conocida. En esta modalidad se 
logra la desnaturalización proteica mediante un tratamiento con 2XSSC (Solución 
Salina Citratada) caliente. Sin embargo, el método más usado en la actualidad es el 
conocido con el nombre de bandas GTC (bandas G por Tripsina usando Giemsa 
como colorante) y como su nombre lo indica, se basa en una digestión enzimática 
con Tripsina.39 
Se asume que el mecanismo por el cual se produce el patrón de bandeo G es porque 
el colorante interactúa con las proteínas de cromosoma, al parecer ricas en grupos 
disulfuro en las bandas positivas (oscuras) y en grupos sulfhidrilo en las negativas 
(claras). La extracción diferencial de proteínas ocurrida durante la fijación y los 
tratamientos de desnaturalización, juega un papel muy importante en la obtención 
de estas bandas, consideran que las bandas G oscuras corresponden a las 
cromómeros del paquiteno, que se presentan en segmentos de DNA de replicación 
tardía, con alto contenido de Adenina y Timina, y con relativamente pocos genes 
activos. Los cromosomas en la mitad de la metafase muestran un nivel de resolución 
de 400 bandas mientras que los de alta resolución alcanzan niveles de resolución de 
550 y hasta de 850 bandas.39 
• Bandas Q: Fue la primera técnica de bandeo desarrollada para cromosomas 
humanos en 1970, su proceso es rápido y simple: las laminillas con el material 
cromosómico, son introducidas en hidrocloruro de quinacrina o mostaza de 
quinacrina durante 10 minutos, se enjuaga en agua destilada. La quinacrina se une al 
DNA y produce un patrón distintivo de fluorescencia brillante y menos brillante 
similar al patrón de bandas G, pero las regiones pericentroméricas de los 
cromosomas 1, 9 y 16 se observan débilmente teñidas, los satélites de los 
cromosomas acrocéntricos y la región distal del brazo largo del Y se observan 
brillantes.40 
 
22!
!
• Bandas R: en esta técnica las preparaciones son expuestas a temperaturas altas para 
ser teñidas con Giemsa, esta técnica da un patrón de bandas opuesto al presente en 
bandas G o Q, ya que las regiones que se observan claras en esas técnicas son vistas 
oscuras por bandas R y visceversa, las bandas R se pueden obtener incubando las 
laminillas en soluciones salinas calientes y después teñidas con Giemsa, por último 
empleando un análogo de base como BrdU, al final del período de síntesis de DNA 
y el uso de colorantes fluorescentes más la luz UV y soluciones de citratos permite 
ver estas bandas.41 
 
• Bandas CBG (bandas C, con hidróxido de bario o teñida con Giemsa): Se basa en la 
desnaturalización y renaturalización del DNA, se emplea una solución de ácido 
clorhídricoy de hidróxido de bario, seguida de soluciones salinas citradas a altas 
temperaturas por último se emplea tinción con Giemsa. Esta técnica tiñe de forma 
selectiva la heterocromativa constitutiva alrededor de los centrómeros y las regiones 
de heterocromatina polimórfica de los cromosomas 1, 9, 16 y Y, está técnica es útil 
para investigar rearreglos cercanos a estas regiones pericentroméricas, polimorfimos 
y marcadores.42 
 
• Bandas T: revela el segmento donde se localizan los telómeros y la región 
subtelomérica. Esta técnica deriva del método citológico para producir bandeo R, 
ambos procedimientos desarrollados por Dutrillaux y se basa en la incubación de las 
preparaciones cromosómicas durante un período determinado de tiempo, en un 
fosfato-ácido cítrico a 87º C, seguido de tinción con Giemsa. Las bandas T son 
regiones muy resistentes a la desnaturalización por calor con riqueza relativa en 
pares GC y pueden ser a su vez, muy ricas en secuencias Alu (SINE). Con este 
método simple se tiñen, en forma diferencial, los segmentos terminales 
cromosómicos.43 
 
 
23!
!
• Bandas NOR: la región de los organizadores nucleolares (NOR) se encuentra 
localizada en la constricción secundaria de los brazos cortos de los acrocéntricos 13, 
14, 15, 21 y 22. De acuerdo a la conferencia de Paris realizada en 1971 su situación 
corresponde a la banda p12 de los cromosomas de los grupos D y G del cariotipo 
humano, y se tiñe selectivamente con nitrato de plato (AgNO3). Los NOR están 
involucrados en la organización del nucléolo y son el loci para genes que codifican 
para RNA ribosomal 18S y 28S. En el humano los genes para rRNA se encuentran 
en los tallos de los brazos cortos de los cromosomas acrocéntricos y es útil en el 
estudio de polimorfismos parentales y para determinar el origen de cromosomas 
marcadores satelitados.44 
 
1.6.3 Técnicas de citogenética molecular 
1.6.3.1 Hibridación in situ con fluorescencia (FISH) 
!
Hacia fines de los años 60 Gall y Pardue44 publicaron un trabajo en el cual demostraban la 
localización espacial del RNA ribosómico marcado radiactivamente en ovocitos de 
Xenopus, este trabajo erigió los cimientos sobre los cuales se desarrolló en años posteriores 
una diversidad de metodologías basadas en la hibridización de fragmentos de ácidos 
nucleicos sobre cromosomas en metafase y núcleos en interfase, denominadas técnicas de 
hibridación in situ.45 
Un avance importante en el desarrollo de las técnicas de hibridación in situ fue la detección 
por métodos no radiactivos, utilizando técnicas de inmunofluorescencia. Hacia fines de los 
años 80 y principios de los 90 se popularizaron los métodos de hibridación in situ con 
fluorescencia (FISH) aportando mayor precisión en la detección y un procedimiento menos 
complicado.46 
 
24!
!
Estas técnicas de citogenética molecular son empleadas cuando las alteraciones 
estructurales son submicroscópicas, son ampliamente usadas en diagnóstico prenatal y 
cáncer así como en enfermedades asociadas a microdeleciones.47 
De acuerdo a la alteración observada en el cariotipo o por la sospecha clínica se emplea la 
sonda específica, existen varios tipos de sondas: centroméricas, de secuencia única, de 
fusión y de ruptura génica, subteloméricas, de tinción de cromosoma completo y de tinción 
completa de 24 cromosomas.48 (figura 6) 
!
!
Figura 6. FISH que muestra deleción intersticial de la región de 7q11.23 sonda en rojo y 
sonda control del brazo largo del cromosoma 7 en verde. La ausencia de las sonda en rojo 
en el cromosoma 7 marca dónde está la deleción. Vorsanova S, Yurov Y, Iourov I. Human 
interphase chromosome: a review of available molecular cytogenetic technologies. 
Molecular Cytogenetics. 2010.48 
25!
!
 
!
1.6.3.2 Hibridación genómica comparativa (CGH) 
La técnica de CGH permite detectar cambios en el número de copias del DNA sin previo 
conocimiento de la región a analizar y utilizando el DNA genómico a investigar como 
sonda. El CGH detecta ganancias y/o pérdidas de segmentos cromosómicos de 10 a 20 Mb 
aunque no detecta alteraciones balanceadas, la resolución se aumenta con el análisis con 
microarreglos o aCGH que detecta alteraciones de menos de 1Mb.49 
 
Esta técnica consiste en hibridar metafases normales con una mezcla de DNA genómico 
marcado con un fluorocromo A de un individuo normal y DNA genómico marcado con un 
fluorocromo B diferente (por ejemplo Rojo Texas) del individuo cuya patología se estudia. 
Ambos DNAs genómicos deben encontrarse en cantidades iguales, de tal manera que 
compitan entre sí para hibridarse con las metafases normales que les sirven de blanco. En 
aquellas regiones en las que el genoma patológico tenga exceso de dosis (trisomías o 
polisomías totales o parciales), prevalecerá el color correspondiente al fluorocromo B, 
mientras que en las regiones delecionadas en el genoma patológico prevalecerá el 
fluorocromo A. En el resto del cariotipo se observará una coloración resultante de la 
combinación de ambos fluorocromos.49 
 
1.6.3.2.1 CGH microarreglos (aCGH)!
En la técnica de CGH microarreglos la hibridación de la mezcla de los DNA normal y 
patológico no se hace sobre cromosomas metafásicos sino sobre una placa que contiene 
varios miles de clones BAC específicos que contienen 80 a 200 mil pares de bases u 
oligonucléotidos que van desde 25 a 85 pares de bases de distintas regiones cromosómicas 
ordenados de tal manera de abarcar todo el genoma o la región particular en estudio. El 
aCGH tiene la capacidad de detectar alteraciones numéricas y estructurales, permite un 
mapeo preciso, es sencillo, reproducible, automatizado y no son necesarios cultivos 
celulares.50 
 
26!
!
 
El aCGH no detecta rearreglos en los que no hay desequilibrio en la dosis de DNA tales 
como: translocaciones balanceadas e inversiones. 
 
Un microarreglo se compone de múltiples pocillos cada uno contiene fragmentos 
genómicos inmóviles, de esta manera se aumenta el número de copias diana; se marca el 
DNA muestra de un color y el control de otro color y se hibrida en los pocillos. Las 
muestras para el estudio pueden ser: sangre periférica, fibroblastos de piel, mucosa oral, 
líquido amniótico y vellosidades coriales entre otros tejidos. Los estudios una vez 
realizados en el paciente deben ser considerados en los padres a fin de determinar si se trata 
de evento de novo o de un caso familiar de anillo cromosómico.51 
 
1.6.3.2.2 Microarreglos de SNP (SNPa) 
Los SNP son variaciones en la secuencia de DNA, en las cuales un solo nucleótido difiere 
entre individuos o entre pares de cromosomas de cromosomas de un individuo, etiquetados 
en un microarreglo como A y B, que se presentan en diferentes proporciones. Utilizan dos 
oligonucleótidos que corresponden cada uno a un alelo respectivamente y pueden ser de 20 
a 60 pares de bases. La determinación del genotipo se hace a través de una reacción de 
extensión de base única (sistema ilumina) o por hibridación diferencial de los 
oligonucleótidos lo cual nos permite ver los que coinciden completamente de los difieren 
en una base (sistema Affymetrix). Los SNPa son capaces de identificar sustituciones de un 
solo nucleótido, pérdida de heterocigocidad (LOH), una forma de desequilibrio génico que 
resulta de la pérdida o de un aumento o disminución en el número de copias de un alelo, no 
pueden detectar anomalías estructurales balanceadas.52 
 
 
 
27!
!
1.7 Abordaje de un paciente con sospecha de alteración cromosómica 
El abordaje de las alteraciones cromosómicas depende de la historia clínica, el examen 
físico completo, las evaluaciones interdisciplinarias, los estudios de gabinete y laboratorio 
apoyados por los estudios de citogenética clásica y molecular, iniciando con el cariotipo 
con bandas GTG y complementados por estudio de hibridación fluorescente in situ o FISH , 
aCGH o SNPa.53 
 
Las alteraciones o aberracionescromosómicas pueden estar asociadas a fenotipos que 
incluyen discapacidad intelectual, retraso en el desarrollo psicomotor y/o del lenguaje, así 
como diversos defectos congénitos. En etapa prenatal son una causa frecuente de pérdida 
gestacional, el 50% de los productos de aborto espontáneo del primer trimestre tienen una 
alteración cromosómica detectable por cariotipo. Alrededor del 6% de las malformaciones 
congénitas están asociadas con cromosomopatías y el 0.6% de los recién nacidos vivos 
tiene alteraciones cromosómicas que pueden condicionar repercusiones clínicas 
importantes.53 
El material genético implicado en las cromosomopatías puede variar de un caso a otro y 
suponer tanto pérdidas como ganancias de parte, de uno o varios cromosomas, por 
consiguiente involucrar tanto a autosomas como gonosomas y determinar espectro clínico 
variable que debe corroborarse con estudios citogenéticos clásicos y moleculares a fin de 
hacer una correlación genotipo – fenotipo específica y considerar si es pertinente estudio de 
los progenitores.53 
1.7.1 Indicaciones para realizar estudio de cariotipo 
Las indicaciones para realizar un cariotipo varían dependiendo de la edad del paciente y se 
describen a continuación: 
 
1. Indicación general: retraso mental, múltiples malformaciones, alteraciones del 
crecimiento prenatal, epilepsia inexplicable o de difícil tratamiento, historia familiar 
de discapacidad intelectual, neoplasias. 
 
28!
!
2. Etapa prenatal: Edad materna avanzada (madre mayor de 35 años), ansiedad 
materna, triple marcador alterado, oligo o polihidramnios, RCIU, arteria umbilical 
única o asociada a malformaciones, sospecha ultrasonográfica de cromosomopatía, 
antecedente de aberración cromosómica balanceada en uno de los progenitores. 
 
3. Etapa neonatal: 2 o más malformaciones congénitas mayores, 3 o más 
malformaciones congénitas menores, ambigüedad genital, antecedente materno de 
mortinato de causa desconocida. 
 
4. Infancia: retraso en el desarrollo psicomotor de causa desconocida, retraso mental 
de causa no definida, dismorfías múltiples. 
 
5. Adolescencia: Ginecomastia, falta del desarrollo puberal, amenorrea primaria o 
secundaria (cuando se han descartado causas no genéticas), retraso mental de causa 
no definida, dismorfias múltiples.54 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
29!
!
1.8 Cromosoma 21 
El cromosoma 21 es el cromosoma acrocéntrico más pequeño y pertenece al grupo G, en el 
año 2000 investigadores del Proyecto Genoma Humano anunciaron que habían 
determinado la secuencia de los pares de bases que componen este cromosoma.55 Fue el 
segundo cromosoma humano en ser totalmente secuenciado después del 22. El cromosoma 
21 tiene 33 546 361 pares de bases, el brazo largo del cromosoma 21 tiene 
aproximadamente 38 Mb y se logró secuenciar el 99.7% de su genoma. Además se 
definieron 243 genes que codifican para proteínas, 93 cortos no codificantes, 248 largos no 
codificantes, 152 pseudogenes y 959,745 variantes cortas.55(Figura 7) 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
30!
!
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Figura 7. Mapa del cromosoma 21. Se muestran algunos de los genes con loci en el 
cromosoma 21 incluyendo los correspondientes a la región crítica de T21 (señalada en el 
ovalo rojo). Imagen modificada de Hattori M. The DNA sequence of human chromosome 
21, Nature. 2000.55!
 
 
31!
!
El catálogo de genes del cromosoma 21 se dividió en 5 categorías: 56 
 
1. Genes humanos conocidos. 
2. Genes nuevos con similitudes esenciales a cualquier organismo (cDNA). 
3. Genes nuevos con similitudes de aminoácidos confinados a una región de la 
proteína que especifica un dominio funcional (dedos de zinc, Ig). 
4. Genes nuevos definidos únicamente por predicción. 
5. Pseudogenes: secuencias de DNA derivados de genes que ya no son capaces de ser 
expresados como productos proteicos. 
!
Dentro de las proteínas codificadas con función ya conocida se encuentran proteínas 
cinasas, moléculas de adhesión celular, factores de transcripción, receptores celulares, 
canales iónicos y proteínas involucradas en vías de ubicuitinización.56 
 
 
32!
!
1.8.1!Síndromes!asociados!a!genes!en!el!cromosoma!21!
Más de 14 genes conocidos del cromosoma 21 se han asociado como causa de trastornos 
monogénicos estos se muestran en la tabla 1. 
!!
Tabla 1. Síndromes monogénicos causados por genes con loci en el cromosoma 21.58!
Síndrome MIM Gen Patrón de herencia 
Enfermedad de Alzheimer de aparición 
temprana 
104300 APP Autosómico dominante 
Enf. poliglandular autoinmune tipo 1 240300 AIRE Autosómico recesivo 
Homocistinuria 236200 CBS Autosómico recesivo 
Epilepsia mioclónica progresiva de 
Unverrich y Lindborg 
254800 CSTB Autosómico recesivo 
Trastorno hereditario de plaquetas 
asociado a predisposición a LMA 
151385 RUNX1 
AML-1 
Autosómico dominante 
Deficiencia de adherencia leucocitaria 116920 ITGB2 Autosómico recesivo 
Sordera no sindrómica recesiva 8 
(DFNB8) 
601072 TMPRS53 Autosómico recesivo 
DFNB10 605316 TMPRS53 Autosómico recesivo 
DFNB29 605608 CLDN14 Autosómico recesivo 
Knoblock 267750 COL18A1 Autosómico recesivo 
Jervel y Large Nielssen 220400 KCNE1 Autosómico recesivo 
Catarata congénita AD 123580 CRYA1 Autosómico recesivo 
Miopatia de Bethlem 158810 COL6A1 
COL6A2 
Autosómico dominante 
Romano Ward - QT largo 603796 KCNE2 Autosómico dominante 
Micobacteriosis familiar atípica 209950 FNGR2 Autosómico dominante 
Deficiencia de enteroquinas 226200 PRS57 Autosómico dominante 
Esclerosis lateral amiotrófica 105400 SOD1 Autosómico dominante 
!
 
 
33!
!
1.8.2 Síndromes secundarios a aberraciones del cromosoma 21 !
1.8.2.1 Trisomía 21 o Síndrome de Down 
La trisomía es la única alteración numérica del cromosoma 21 viable, como trisomía libre o 
como mosaico. La monosomía completa de este autosoma resulta incompatible con la vida 
y termina en aborto durante el primer trimestre, la monosomía parcial causa un fenotipo 
clínico el cual se describe en la sección correspondiente. 59 
La incidencia de trisomía 21 en el Reino Unido que posee un registro nacional es de 1 en 
1000 nacidos vivos y el 60% se diagnóstica en periodo prenatal. En Estados Unidos se ha 
calculado en 1 en 80011 y en México en 1 en 650. 60 
!
1.8.2.1.1 Características clínicas! 
El diagnóstico de los pacientes con trisomía 21 es clínico y puede hacerse desde el 
nacimiento con base a los criterios de Hall que incluyen: hipotonía, reflejo de moro 
disminuido, hiperextensibilidad articular, piel redundante en nuca, facies planas, fisuras 
palpebrales oblicuas ascendentes, pabellones auriculares anormales, displasia del desarrollo 
de la cadera, braqui – clinodactilia del quinto dedo, pliegue palmar único.61 Además los 
pacientes pueden presentar otras anomalías congénitas: cardíacas, neurológicas, 
gastrointestinales, endocrinológicas, musculoesqueléticas, oftalmológicas y 
otorrinolaringológicas, además de tener un riesgo aumentado para desarrollar neoplasias, en 
particular leucemia y diversos problemas de salud que afectan a múltiples órganos y 
sistemas descritos a continuación62: 
!
• Ojos: Cataratas, estrabismo, nistagmos, dacrioestenosis, blefaroconjuntivitis, 
anomalías de refracción, blefaritis seborreica, conjuntivitis estacional, endotropia, 
glaucoma congénito, pseudopapiledema secundario, coloboma retiniano.63!
!
• Oídos, nariz y vía respiratoria superior: Sinusitis, otitis y nasofaringitis a repetición, 
obstrucción de vía respiratoria superior asociado a problemas adenoamigdalinos e 
hipotonía, apnea del sueño, hipoacusia sensorial o mixta.62!
34!
!
• Cavidad oral: Erupción dental retardada, oligodoncia, hipodoncia, microdoncia, 
confluencia dentaria por cavidad oral pequeña, enfermedad periodontal, protrusión 
lingual, lengua y labios fisurados, hipoplasia e hipocalcemia dental, incisivoscónico, taurodontismo, cambios considerables de Ph en saliva y del contenido de 
sodio, calcio y bicarbonato con velocidad de secreción disminuida.62 
 
• Corazón: 30 – 60% tienen cardiopatía congénita: defectos del septum 
interventricular y auriculoventricular, persistencia del conducto arterioso, 
comunicación interventricular y tetralogía de Fallot. Los adolescentes y adultos 
pueden desarrollar disfunción valvular mitral o aórtica, hipertensión pulmonar.64 
 
• Gastrointestinal: Estás alteraciones son 300 veces más frecuentes en niños con 
trisomía 21: páncreas anular, atresia duodenal, megacolon, obstrucción parcial 
Gastrointestinal, enfermedad celíaca y la enfermedad de Hirshsprung que se 
presenta en menos del 1% de los pacientes.64 
 
• Músculo esquelético: Aumento en la laxitud ligamentaria, inestabilidad atlanto-
axoidea, displasia de cadera, pie plano, luxación de rodilla.65 
 
• Endocrinológico: El hipotiroidismo congénito se presenta en 1:100 casos, 
hipotiroidismo subclínico en 1:3 e hipertiroidismo en 1:120, diabetes mellitus hasta 
un 10% y obesidad en el 50% de los pacientes adultos, hipogonadismo más 
frecuente en hombres que manifiestan ausencia de líbido.65 
 
• Neurológico: Retraso en el desarrollo psicomotor, discapacidad intelectual (IQ 
promedio 45 a 65), trastornos en el desarrollo y estructuración del lenguaje, 
hiperactividad con atención dispersa y autismo, crisis convulsivas, en particular del 
tipo espasmo masivo en el lactante, enfermedad cerebrovascular de tipo isquémico. 
La patología neuropsiquiátrica más relacionada con el Síndrome Down es la 
enfermedad de Alzheimer que suele presentarse con mayor frecuencia en las 
mujeres.61 
 
• Hematológico: 14 veces más posibilidades de desarrollar leucemia aguda que la 
población general en los primeros 5 años de vida, en los 3 primeros años, las 
leucemias más frecuentes son las Leucemias mieloblásticas agudas (LMA) de 
estirpe mieloide y, dentro de ellas, un 50% corresponden a la leucemia 
megacarioblástica o M7; con frecuencia de 200 a 300 veces mayor, pasados los 3 
primeros años se presentan leucemias linfoblásticas agudas (LLA).65!
 
35!
!
• Inmunológico: Deficiencia inmunológica que aumenta 12 veces el riesgo de 
mortalidad por infecciones recurrentes. Se ha demostrado que el timo, es pequeño y 
defectuoso en su producción de factores hormonales y tiene niveles bajos de 
antígenos específicos. La función de los linfocitos circulantes es también 
defectuosa.65!
 
• Piel: Alopecia, piel seca, susceptibilidad a dermatosis y procesos autoinmunes 
relacionados con glándula tiroides, especialmente en niñas.66 
 
1.8.2.1.2 Alteraciones citogenéticas causantes del Síndrome de Down 
Si bien el diagnóstico del síndrome de Down es clínico, todo paciente con trisomía 21 debe 
tener diagnóstico citogenético con estudio de cariotipo con bandas G a fin de dar 
asesoramiento genético y definir el riesgo de recurrencia71. Hay 5 variantes citogenéticas 
que pueden causar el fenotipo característico de los pacientes con trisomía 2167: 
 
• Trisomía 21 regular o libre: es la más frecuente y se presenta en un 92-94% de los 
casos, todas las células poseen 47 cromosomas. Se debe a una no disyunción que 
ocurre en el 80% de los casos en la meiosis materna (68% en meiosis I y 12% en 
meiosis II) y el 20% a no disyunción paterna (13% en meiosis I y 7% en meiosis II). 
La trisomía 21 regular está relacionada directamente con la edad materna, debido a 
un envejecimiento de la reserva ovárica, se produce un mayor riesgo de que los 
ovocitos realicen la meiosis de forma incorrecta, haciendo mal el reparto de los 
cromosomas a las células hijas y dando lugar a embriones con más o menos 
cromosomas, existe evidencia que la ausencia de recombinación en meiosis I entre 
cromosomas homólogos (meiosis aquiasmática) o la recombinación muy distal o 
telomérica predispone no disyunción y este tipo de recombinación puede ocurrir a 
cualquier edad y explicar la razón por la cual madres jóvenes tienen niños con 
trisomía 21 libre.67 !
• Mosaicismo: presencia de dos o más líneas celulares, una con 46 cromosomas y la 
otra con 47 por la presencia de la trisomía 21 debida a una no disyunción 
postcigótica. Esta variante se presenta en el 3% de los casos73. La mayoría de los 
36!
!
mosaicos encontrados presentan una línea trisómica y otra normal, sin embargo se 
han reportado mosaicos que involucran una línea celular con translocación 
robertsoniana t(14;21) y t(21;21) y otras variantes que involucran líneas celulares 
anormales con isocromosoma 21q o anillo del 21 y líneas normales.68 
!
• Translocación robertsoniana: en este caso el número total de cromosomas es de 46, 
el cromosoma 21 extra no está libre, sino integrado a otro acrocéntrico de los grupos 
D (13-15) o G (21-22), las más frecuentes son las que ocurren con el cromosoma 14 
t(14;21) o el cromosoma 21 t(21;21). El interés de estas variantes radica en la 
posibilidad de que alguno de los progenitores sea portador balanceado lo que 
aumenta el riesgo de recurrencia, si el portador es el padre el riesgo de recurrencia 
para t(14;21) es del 5% y si es la madre es del 15% y en caso de una t(21;21) es el 
riesgo de recurrencia es de 100% para los dos progenitores.69 
 
• Isocromosoma de brazos largos del 21: es un cromosoma 21 anormal en el que se ha 
perdido el brazo corto (p) y el otro se ha duplicado de manera especular, dando 
lugar a una monosomía parcial p y a una trisomía parcial q, debido al brazo 
duplicado de tal forma que resulta inditinguible citogenética de una rob(21;21).70 
 
• Microduplicación de la región crítica 21q22.3: consituyen menos del 1% de los 
casos con fenotipo de trisomía 21 y su diagnóstico se hace por técnicas de 
citogenética molecular. 
 
!
&
&
&
37!
!
1.8.2.1.3&Región&crítica&del&cromosoma&21&asociada&a&Síndrome&de&Down.&
Los estudios moleculares para establecer la correlación genotipo – fenotipo en pacientes 
con trisomía 21 han permitido identificar genes candidatos los cuales podrían explicar 
las alteraciones asociadas a este síndrome. Esta región se localiza en el brazo largo 
(21q22.3) abarcando de 4.3 a 5 Mb, por su extensión y los genes con loci en ella es 
suficiente y necesaria para causar el Síndrome de Down por efecto de triple dosis génica. 
De particular trascendencia son dos genes localizados en ella: 1) DSCR, cuya 
sobreexpresión altera los circuitos regulatorios de los factores nucleares celulares y 2) 
NFAT, su sobrexpresión se asocia con las anomalías del desarrollo encontradas en los 
pacientes con trisomía 21.71 
 
1.8.2.1.4 Modelos para la duplicación de la región 21q22.3 
Los primeros estudios sobre esta región fueron por Arron y cols.160 es un trabajo 
colaborativo entre la universidad de Stanford, California, USA y la universidad de Kyoto, 
Japón, el cual surgió de la observación de que los ratones “knock in” que duplican los 
factores NFATc2 y NFATc4 presentaban anomalías esqueléticas muy similares a las 
observadas en los modelos murinos del Síndrome de Down, los cuales tenían por triplicado 
las regiones homólogas que en el ratón corresponden a las del cromosoma humano número 
21, estas anomalías craneofaciales habían sido descritas previamente por Rishtsmeier.72 
 
Gwack utilizó como modelo de estudio células de la mosca de la fruta, Drosophila sp., que 
no poseen los factores NFAT pero que si cuentan con las vías metabólicas para regular su 
expresión, las cuales están presentes a lo largo de la escala evolutiva.62 Los investigadores 
hicieron un estudio de genómica funcional recurriendo a RNA de interferencia (RNAi) para 
inhibir la expresión de genes específicos. De esta manera se identificó a DYRK1A y 
DYRK2 como reguladores directos de la fosforilación de NFATc y establecieron que el 
principal papel regulatorio lo cumple la cinasa DYRK1A. 
 
38!
!
De manera notable, resaltaron que DYRK1A y DSCR1, es reguladorendógeno de la 
calcineurina y también inhibe la expresión de NFATc, ambos se encuentran localizados en 
la región crítica del cromosoma 21 y que su expresión aumentada podría explicar las 
alteraciones del desarrollo característico de la trisomía 21.73 
 
1.8.2.2 Síndrome por monosomía parcial 21 
El fenotipo observado en esta alteración cromosómica es causado por la pérdida de un 
segmento del brazo largo del cromosoma 21, es muy poco frecuente y existen menos de 50 
casos descritos en la literatura. La gravedad del fenotipo y las características clínicas 
dependen de la ubicación y el tamaño de la región deletada.67 
 
Las deleciones proximales y distales del cromosoma 21 dan lugar a un fenotipo más leve, 
con pocas características dismórficas o anomalías congénitas y a un déficit intelectual de 
leve a moderado, mientras que las deleciones que afectan a la banda 21q22 tienen un efecto 
más grave sobre el fenotipo.74 
!
Las características clínicas más comunes incluyen: 
 
• Retraso del crecimiento pre y postnatal. 
• Microcefalia, occipucio prominente, malformaciones estructurales del cerebro como 
atrofia cerebral, displasia cortical y disgenesia del cuerpo calloso, déficit intelectual 
grave, tono muscular anormal, convulsiones. 
• Fisuras palpebrales acortadas y ascendentes o descendientes. 
• Puente nasal prominente con nariz ancha. 
• Pabellones auriculares grandes. 
• Cardiopatías congénitas como conducto arterioso persistente y defectos septales. 
• Articulaciones rígidas que adoptan una posición inusual. 
• Infecciones respiratorias. 
39!
!
• En algunos pacientes se han reportado trastornos hematológicos específicos como 
trombocitopenia y mielodisplasia.74 
!
1.8.2.3 Síndrome del anillo del cromosoma 21 
El 50% de los pacientes con anillos del cromosoma 21 descritos en la literatura son sanos y 
su desarrollo es normal ya que durante la formación del anillo no hay pérdida ni ganancia 
de material genético, la alteración cromosómica suele ser descubierta durante el abordaje 
diagnóstico de infertilidad o abortos recurrentes o al tener un hijo con malformaciones 
congénitas.75 
1.8.2.3.1 Características clínicas de pacientes con cromosoma 21 en anillo 
Las características presentes en estos pacientes incluyen discapacidad intelectual, retraso en 
el crecimiento pre y postnatal, dismorfias faciales variables con fenotipo en ocasiones 
normal dependiendo de los puntos de ruptura involucrados y la pérdida de material 
genético. El fenotipo puede incluso variar entre los diferentes portadores del anillo incluso 
dentro de la misma familia ya que los anillos son estructuras cromosómicas inestables que 
se pueden perder durante las divisiones mitóticas en las células somáticas.76 
!! !
Figura 8. Fotografía de un paciente con anillo del 21. A) AP de cara y B) lateral de cuerpo 
entero: muestran las dismorfías faciales menores (frente amplia, fisuras alargadas, base 
nasal ancha, filtrum largo y borrado, labios delgados y la hiperlordosis lumbar. Imagen 
modificada de Arslan U et al, 2012.77 
A! B!
40!
!
1.8.2.3.2 Clasificación clínica de pacientes con síndrome del anillo del 
cromosoma 21 
De acuerdo con la clasificación propuesta por Fould et al. las características clínicas de los 
pacientes con anillos del cromosoma 21 pueden corresponder a tres tipos que son: Tipos 1 y 
2 que están asociados a una pérdida de material del cromosoma 21 y tipo 3 el cual se 
asocia con la presencia de material extra del cromosoma 21; de acuerdo a su fenotipo cada 
uno de estos tipos se describen como: 
Tipo 1: fenotipo normal sin repercusión en el desarrollo y efectos sobre la salud, talla 
normal y pubertad retrasada. Suele ser descubierto por casualidad, durante pruebas de 
infertilidad, investigaciones para abortos repetidos y cuando nace un bebé con síndrome de 
Down o con otras alteraciones congénitas. Se considera que las personas que no muestran 
efectos fenotípicos tienen un anillo único con una perdida únicamente de regiones 
teloméricas y con pocos genes involucrados que pudiesen tener importancia clínica.76 
 
Tipo 2: Los pacientes presentan un fenotipo que puede variar desde leve a grave: algunos 
de los signos más comunes son: talla baja pre y postnatal en el 40%, microcefalia, 
convulsiones, discapacidad intelectual de leve a grave, susceptibilidad a infecciones como 
gingivitis, onfalitis en neonatos, abscesos y neumonías que se pueden encontrar hasta en el 
70% de los casos y estar asociados con deficiencia de IgA e IgG que pueden requerir 
manejo con inmunoglobulinas.76 
 
Otros efectos menos comunes son defectos en el desarrollo del cerebro o del cráneo como 
craneosinostosis, alteraciones oculares, labio fisurado y paladar hendido, defectos cardíacos 
(DAP, CIV, CIA, problemas valvulares pulmonar y mitral, ventrículo único y alteraciones 
de la aorta), dificultad en la succión, deglución y reflujo gastroesofágico.77 
 
La banda 21q22.3 es inusualmente rica en genes y muchos de los problemas clínicos son 
causados por la pérdida o ganancia de estos77. Otras características que pueden estar 
presentes y que a la fecha se desconoce si están relacionadas específicamente con la 
41!
!
alteración del cromosoma 21 incluyen: hidrocefalia, estenosis de coanas, atresia del canal 
auditivo, hipoacusia congénita, cuello corto, anormalidades costales, hipoplasia pulmonar, 
anomalías renales, hernia inguinal, clinodactilia del quinto dedo, agenesia de peroné, 
diastasis del primer y segundo ortejo, malformación anorectal, hidrocefalia, hipoplasia, 
piel seca.78 
 
En la mayoría de niños y adultos con anillo del cromosoma 21 no se verán dismorfias 
faciales o serán leves, algunas de ellas incluyen: frente alta y prominente con línea de 
implantación anterior del cabello alta, fisuras descendentes, enoftalmos, epicanto, puente 
nasal ancho y plano, micrognatia, pabellones de baja implantación.79 
!
Entre las alteraciones oculares se reportan: catarata congénita, coloboma, glaucoma, 
anomalía de Peters, luxación del cristalino, subdesarrollo de nervios ópticos, microftalmia, 
desprendimiento de la retina y estrabismo divergente.80 
 
Las anomalías esqueléticas reportadas son variables y van desde: distonia cervical, 
tortícolis escoliosis y cifosis que puede llegar a requerir desde manejo ortopédico a 
quirúrgico, sindactilia del 3er y 4to metacarpiano, hipoplasia de uñas.81 
!
Tipo 3: Las características fenotípicas son similares a las observadas en el síndrome de 
Down, asociado específicamente a la presencia de tres copias de la 'región crítica 21q22.3. 
En pacientes con el anillo de 21, se ha propuesto que el fenotipo de síndrome de Down es 
causado por tener un anillo de tamaño doble con la región crítica en triple dosis y que se 
generan durante las divisiones celulares mitóticas al romperse dos anillos y su posterior 
fusión en un solo.82 
42!
!
2. Planteamiento del problema 
Entre las alteraciones del cromosoma 21 encontramos aberraciones tanto numéricas como 
estructurales, la trisomía es por mucho la más frecuente, siendo la alteración cromosómica 
autosómica numérica más frecuentemente diagnosticada en recién nacidos. Esta alteración 
también es la causa de consulta de primera vez y subsecuente más frecuente en pacientes 
que asisten a la consulta externa del Departamento de Genética del Hospital Infantil de 
México Federico Gómez. Debido a esto se planteó la importancia de conocer la frecuencia 
y el tipo de alteraciones citogenéticas relacionadas con trisomía 21 y de otras alteraciones 
que involucren a este cromosoma en pacientes que acudieron a consulta de nuestra 
institución en el período comprendido de enero de 2002 a diciembre de 2011. 
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3. Justificación 
En nuestra institución el Hospital Infantil de México Federico Gómez no se han 
determinado las alteraciones citogenéticas