Revision-sistematica-y-metaanalisis-de-la-eficacia-con-el-tratamiento-de-leflunomida-vs-metotrexato-como-monoterapia-en-pacientes-con-artritis-reumatoide

Vista previa del material en texto

1	
  
 
 
 
UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA DE 
MÉXICO 
 
FACULTAD DE MEDICINA 
DIVISIÓN DE ESTUDIOS DE POSTGRADO 
 
PETRÓLEOS MEXICANOS 
SUBDIRECCION DE SERVICIOS DE SALUD 
HOSPITAL CENTRAL SUR DE ALTA ESPECIALIDAD 
 
“REVISION SISTEMÁTICA Y METAANÁLISIS DE LA 
EFICACIA CON EL TRATAMIENTO DE LEFLUNOMIDA VS 
METOTREXATO COMO MONOTERAPIA EN PACIENTES 
CON ARTRITIS REUMATOIDE” 
TESIS 
PARA OBTENER EL TITULO DE ESPECIALISTA EN 
MEDICINA INTERNA 
PRESENTA: 
DR. ROBERTO ALFARO LARA 
 
TUTORES Y ASESORES DE TESIS: 
DR.CÉSAR ALEJANDRO ARCE SALINAS 
DR. HÉCTOR FABRICIO ESPINOSA ORTEGA 
MEXICO DF,2014
 
 
UNAM – Dirección General de Bibliotecas 
Tesis Digitales 
Restricciones de uso 
 
DERECHOS RESERVADOS © 
PROHIBIDA SU REPRODUCCIÓN TOTAL O PARCIAL 
 
Todo el material contenido en esta tesis esta protegido por la Ley Federal 
del Derecho de Autor (LFDA) de los Estados Unidos Mexicanos (México). 
El uso de imágenes, fragmentos de videos, y demás material que sea 
objeto de protección de los derechos de autor, será exclusivamente para 
fines educativos e informativos y deberá citar la fuente donde la obtuvo 
mencionando el autor o autores. Cualquier uso distinto como el lucro, 
reproducción, edición o modificación, será perseguido y sancionado por el 
respectivo titular de los Derechos de Autor. 
 
 
 
	
   2	
  
 
DR. FERNANDO ROGELIO ESPINOSA LÓPEZ DIRECTOR 
 
 
 
 
 
DRA. JUDITH LÓPEZ ZEPEDA JEFA DEL 
DEPARTAMENTO DE ENSEÑANZA 
 
 
 
 
 
 
DR. CÉSAR ALEJANDRO ARCE SALINAS PROFESOR 
TITULAR DEL CURSO Y ASESOR DE TESIS 
	
   3	
  
AGRADECIMIENTOS 
 
Quiero dar un agradecimiento especial a mi madre por motivarme siempre desde 
el inicio de mi carrera y por apoyarme diariamente y hacerme creer que puedo 
cumplir cualquier meta. A mi padre por todo su apoyo a largo de mi trayectoria, 
gracias a el no estaría donde me encuentro ahora. 
A mi familia en general por apoyarme siempre y por confiar en mi en cada paso de 
mi carrera. 
Quiero agradecer a Marina por su amor, comprensión y paciencia durante el 
desarrollo de este trabajo. 
Al Dr. Alejandro Arce por sus enseñanzas y por hacerme ver que la medicina 
interna además de ser una especialidad, es un arte y una vocación, que se debe 
desarrollar día a día con el estudio y la dedicación. 
A mis amigos y compañeros médicos que trabajan en este hospital y dedican parte 
de su actividad diaria a contribuir a la enseñanza y apoyo a mis demás colegas. 
 
Y finalmente gracias al Hospital Central Sur de Alta Especialidad “PEMEX” por 
permitirme desarrollarme en el. 
 
 
 
	
   4	
  
INDICE 
 
 
Introducción ……………………………………………………………………………….5 
 
 
Planteamiento del problema……………………………………………………….…….8 
 
 
Justificación………………………………………………………………………………..8 
 
 
Pregunta de investigación………………………………………………………………..9 
 
 
Hipótesis……………………………………………………………………………………9 
 
 
Material y Métodos………………………………………………………………………11 
 
 
Análisis……………………………………………………………………………………19 
 
 
Resultados………………………………………………………………………………..21 
 
 
Conclusión………………………………………………………………………………..33 
 
 
Discusión………………………………………………………………………………….36 
 
 
Bibliografía………………………………………………………………………………..38 
 
 
	
   5	
  
Introducción 
 
La Artritis Reumatoide (AR), es una enfermedad autoinmune multisistémica, 
crónica la cual aun no se ha identificado el mecanismo fisiopatológico exacto, la 
principal característica de esta enfermedad es la sinovitis inflamatoria persistente, 
principalmente articulaciones periféricas (1). La gravedad de la inflamación sinovial 
persistente y la distribución simétrica. Algunos estudios han demostrado que el 
tratamiento agresivo temprano puede frenar o disminuir la progresión de la 
sinovitis y erosiones óseas, disminuyendo la incapacidad funcional y aumentando 
la tasa de remisión de la enfermedad (1, 2). 
 
De acuerdo a las guías del ACR 2012 existen ciertos fármacos modificadores de la 
enfermedad (FARMES) que están disponibles y aprobados para su uso y/o 
combinación, tales como hidroxicloroquina, leflunomida, metotrexate, minociclina y 
sulfasalazina (7). En cuanto al uso de FARMES, existen recomendaciones 
establecidas por el ACR, en el caso de AR temprana; definida como una duración 
de la enfermedad menor a seis meses, el uso de FARMES como monoterapia esta 
indicado, así como también en actividad moderada a severa con la ausencia de un 
pobre pronostico para el paciente. 
 
	
   6	
  
En pacientes con AR temprana y que tienen actividad moderada a severa con 
características de un pronostico pobre, el uso de terapia doble o triple esta 
indicado de manera rutinaria (6). Otra de las recomendaciones del ACR en 
pacientes con monoterapia ya establecida, este presenta deterioro de baja a 
moderada o alta actividad, entonces se debe añadir un segundo fármaco (5). 
 
La leflunomida es un inhibidor de la síntesis de pirimidina, es una prodroga que es 
rápidamente convertida en el tracto gastrointestinal y en el plasma a su metabolito 
activo, A77 1726, el cual inhibe de manera reversible la dihidrofolato 
deshidrogenasa, la leflunomida se ha estudiado, que la disminución de la dosis 
hasta 10mg se asocia a un menor numero de efectos adversos, existe un estudio 
sobre eficacia y seguridad de leflunomida en pacientes AR, donde evaluaron 100 
pacientes a largo plazo, en sus resultados reportan como efectos mas comunes 
los gastrointestinales (diarrea y alteración leve en pruebas de función hepática) así 
como perdida de cabello, y la mayoría de los efectos adversos se reportaron solo 
en 19% de los pacientes sin necesidad de suspender el fármaco (3). 
 
Smolen et al han estudiado que este fármaco tiene una eficacia equivalente como 
el metotrexate en disminuir la inflamación articular e inhibir la progresión 
radiológica. Strand et al estudiaron 482 pacientes de los cuales se aleatorizaron 
	
   7	
  
para recibir leflunomida, metotrexate o placebo, encontraron que los pacientes que 
recibieron leflunomida y metotrexate presentaron mejoría radiológica, mejoría en la 
calidad de vida con una p <0.001 y <0.05 respectivamente, sin embargo no 
evaluaron el efecto de ambos fármacos en un solo grupo (2, 16). Kremer et al 
evaluaron la adicion de leflunomida en pacientes que previamente usaban 
metotrexate y que persistían con actividad de la enfermedad, encontraron mejoría 
significativa con una p < 0.05 a las 24 semanas contra placebo, sin embargo la 
toxicidad no fue evaluada periódicamente (12). 
 
Se ha planteado la hipótesis que en pacientes con AR activa con falla al 
tratamiento inicial con metotrexate, la eficacia de la adición de leflunomida puede 
variar dependiendo en la presencia o ausencia de factores de mal pronóstico 
(Factor reumatoide positivo (FR+), DAS28>5.1 y erosiones articulares en 
radiografías de manos y pies). En un estudio con 15 pacientes (14), a los cuales 
se les agrego leflunomida después de no tener respuesta al metotrexate (DAS28 
>3.2), 5 pacientes no tenían factores de mal pronóstico, 4 de ellos(80%) logro 
remisión (DAS28≤2.6) o actividad leve (<2.6 DAS28≤3.2). De los 10 pacientes con 
al menos un factor de mal pronóstico , la remisión ocurrió en 4(40%) y una buena 
respuesta según la EULAR se obtuvo en 3 (30%), sin observarse una diferencia 
significativa entre los grupos dependiendo en los factores pronósticos (p=0.28) , 
	
   8	
  
por lo que estudios con mayor número de pacientes son necesarios para 
investigar la eficacia de LEF como fármaco de primera línea o como adhesión a 
metotrexate en pacientes sin respuesta a tratamiento, basándose en la presencia 
de tales factores pronósticos, ya que la mejor elección del FARME sintético puede 
retrasar la necesidad de uso de agentes biológicos y los altos costos que esto 
implica (18, 19). 
 
 
PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA 
La artritis reumatoide es una enfermedad crónica, que en ocasiones requiere 
ajustar el tratamiento de terapias modificadoras de la enfermedad.Por lo anterior 
es importante conocer si existen diferencia en el desenlace en cuanto al uso de 
monoterapia o terapia combinada de FARMES y así conjuntar la evidencia que 
existe acerca de estas intervenciones terapéuticas. 
 
 
JUSTIFICACIÓN 
Conocer la eficacia del uso de monoterapia con metotrexate vs leflunomida, para 
evaluar el desenlace deseado de los pacientes, así como evaluar el costo 
beneficio de las combinaciones establecidas (coitervenciones). Además se 
evaluara lo anterior debido a que no existen revisiones sistemáticas, es un 
	
   9	
  
tratamiento frecuentemente utilizado, no se han evaluado de manera sistémica los 
efectos adversos. 
 
 
PREGUNTA DE INVESTIGACIÓN 
¿Cual es la eficacia de la leflunomida como monoterapia frente a metotrexate 
como monoterapia en pacientes con Artritis Reumatoide Temprana? 
 
HIPÓTESIS 
Existen factores de respuesta clínica por ACR 20, radiológica, paraclínica y 
factores demográficos a la terapia doble con leflunomida y metotrexate o 
monoterapia con MTX así como los factores que influyen al número y tipo de 
efectos de adversos en la terapia doble o monoterapia con MTX del 60% en 
cuanto a la respuesta con leflunomida como monoterapia, y del 40% con 
Metotrexato como monoterapia, y se espera una respuesta mayor del 60% en 
terapia combinada. Se espera, de acuerdo a la literatura, que el 15% de los 
pacientes tratados con FARMES presentan efectos adversos comunes a serios 
propios de los fármacos. 
Hipótesis nula: No existen factores de respuesta clínica, radiológica, paraclínica y 
factores demográficos a la terapia doble con leflunomida y metotrexate o 
	
   10	
  
monoterapia con MTX así como los factores que influyen al número y tipo de 
efectos de adversos en la terapia doble o monoterapia con MTX del 60% en 
cuanto a la respuesta con leflunomida como monoterapia, y del 40% con 
Metotrexato como monoterapia, y se espera una respuesta mayor del 60% en 
terapia combinada. Se espera, de acuerdo a la literatura, que el 15% de los 
pacientes tratados con FARMES presentan efectos adversos comunes a serios 
propios de los fármacos. 
 
 
OBJETIVO PRIMARIO 
Evaluar la eficacia de leflunomida contra metrotexate como monoterapia inicial en 
el uso de pacientes con Artritis Reumaoide. 
 
 
DISEÑO 
Revisión Sistemática y/o Metaanálisis. 
 
 
UNIVERSO 
Ensayos clínicos aleatorizados doble ciego controlado con placebo en los que se 
incluyan leflunomida y metotrexate como intervenciones separadas. 
	
   11	
  
 
MUESTRA 
Se hará una estrategia de búsqueda individual para cada motor de búsqueda 
(PUBMED, EMBASE, MEDLINE, COCHRANE), se tomaran los artículos y se 
revisaran los abstracts de los resultados obtenidos. 
 
 
MATERIAL Y MÉTODOS 
Se evaluaran los ensayos clínicos controlados aleatorizados mas relevantes 
indentificados en: The Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL) 
en The Cochrane Library, MEDLINE, EMBASE, PUBMED y Science Citation 
Index. La selección de los estudios será evaluada por dos autores (RA, FE), se 
buscaran y se aplicaran los criterios de inclusión. En caso de controversia acerca 
del uso del ensayo clínico, será evaluado por un tercer autor (AA). Si se excluye 
un ensayo clínico será documentado en la publicación. 
 
ESTRATEGIA DE BUSQUEDA 
Se realizara una estrategia de búsqueda en base a las palabras clave 
relacionadas con el estudio y los estudios que se incluirán, las palabras clave 
serán: Clinical trial, randomized, leflunomide, methotrexate, methotrexate alone, 
	
   12	
  
leflunomide alone, combined therapy, therapy efficacy, rheumatoid arthritis, 
monotherapy, rheumatoid Arthritis efficacy combined therapy, efficacy evaluation, 
DMARDS, DMARDS efficacy. Se incluirán los estudios realizados de enero 1987 a 
diciembre 2013. Se intentara conseguir los artículos marcados como “abstract” y 
estudios de literatura gris, de no poder ser evaluados, serán rechazados del 
estudio. 
 
CRITERIOS DE INCLUSIÓN 
Se incluyeron estudios con los siguientes criterios de inclusión: Pacientes mayores 
de 18 años con diagnósticos de AR seropositiva, seronegativa y AR no 
especificada basada en criterios del ACR 1987 o 2010. Pacientes que tienen o han 
tenido tratamiento con MTX más leflunomida o MTX solo o leflunomida solo. 
 
 
CRITERIOS DE EXCLUSIÓN 
Se excluirán estudios con los siguientes criterios de exclusión: Pacientes mayores 
de 18 años con diagnósticos de AR seropositiva, seronegativa y AR no 
especificada que no cumpla criterios del ACR 1987. Pacientes a los que no tenían 
tratamiento con MTX mas leflunomida o MTX solo o que suspendieron la 
participación en el ensayo clínico o que el mismo ensayo clínico no cumplio con el 
numero necesario a tratar establecido. 
	
   13	
  
TIPOS DE PARTICIPANTES 
Pacientes mayores de dieciocho años recibiendo MTX o leflunomida como 
tratamiento de AR de reciente diagnostico o previamente diagnosticado. 
Indistintamente de la indicación del inicio de la terapia en estos pacientes, se 
incluirán los pacientes con AR seropositiva, AR no especificada o con criterios 
diferentes a DAS28 pero basados de acuerdo a los criterios del American College 
of Rheumatology (ACR) de 1987 a 2010, pacientes que tienen o han tenido 
tratamiento basado en MTX y leflunomida o MTX or leflunomida solos. Los 
criterios de exclusión serán: pacientes menores de dieciocho años, AR 
seronegativa, artropatías seronegativas, pacientes sin tratamiento previamente 
mencionado, paciente que se perdieron durante el protocolo o pacientes que no 
terminaron adecuadamente el protocolo, numero necesario a tratar no logrado 
(<20%). 
 
TIPOS DE INTERVENCIONES: 
Las siguientes intervenciones se consideraran: 
 
-­‐ Uso, dosis, beneficios y efectos de leflunomida en AR. 
-­‐ Uso, dosis, beneficios y efectos de MTX en AR. 
-­‐ Uso, dosis, beneficios y efectos de leflunomida y MTX en AR. 
	
   14	
  
-­‐ Los grupos control que reciban placebo o ninguna intervención. 
-­‐ Se permitirán cointervenciones en todos los pacientes de todos los grupos 
(todos los brazos del estudio). 
 
 
TIPOS DE MEDIDAS DE LOS DESENLACES 
Medidas de los desenlaces primarios: 
 
-­‐ numero de muertes; 
-­‐ numero de muertes debido a complicaciones de AR o complicaciones 
atribuibles a los fármacos; 
-­‐ Calidad de vida medida por DAS28 / ACR20 o cualquier otra escala 
aprobada por el ACR; 
 
Medidas de los desenlaces secundarios: 
 
-­‐ Reducción de eventos de efectos adversos; 
-­‐ Mejoría del estado de calidad de vida medido por cualquier escala; 
-­‐ Recurrencia de la actividad de la enfermedad a pesar de cualquier 
intervención de tratamiento; 
	
   15	
  
-­‐ Mejoría radiológica. 
 
DESENLACES ADVERSOS 
-­‐ Cualquier evento adverso serio que fuera fatal, amenaza de vida, o que 
requiriera hospitalización del paciente o prolongación de estancia 
hospitalaria en pacientes previamente hospitalizados; 
-­‐ Cualquier evento adverso que resulte en discapacidad o incapacidad 
mínima; 
-­‐ Cualquier evento medico importante que no sea amenaza inmediata para la 
vida o que resulte en muerte u hospitalización, o que requiera intervención 
para prevenir cualquiera de estos desenlaces; 
-­‐ Cualquier evento adverso que requiera suspensión del tratamiento. 
 
 
METODOS DE BÚSQUEDA PARA IDENTIFICAR LOS ESTUDIOS 
Búsqueda electrónica 
Ensayos clínicos relevantes indentificados en The Cochrane Central Register or 
Controlled Trials (CENTRAL), en The Cochrane Library, MEDLINE, EMBASE y 
Science Citation Index. 
 
	
   16	
  
Búsquedas en otras fuentes 
Las referencias de todos los estudios identificados se analizaran de manera 
individual para mas ensayos. Adicionalmente, el primer autor de cada ensayo 
incluido así como los investigadores activos en el campo, se contactaran para 
información sobre ensayos no publicados e información complementaria de los 
mismos ensayos.SELECCIÓN DE LOS ESTUDIOS 
Dos autores (RA, FE), de manera independiente, analizaran cada referencia y 
aplicaran los criterios de inclusión. Para artículos potencialmente relevantes, o en 
caso de desacuerdo entre los dos revisores, se obtendrá el articulo en texto 
completo y se analizara de manera independiente. Si no se resuelve el 
desacuerdo mediante discusión, un tercer revisor (AA) revisara el articulo para 
resolver el desacuerdo. Los artículos descartados por desacuerdo se 
documentaran en la revisión. 
 
EXTRACCION DE DATOS Y MANEJO 
Dos autores de manera independiente obtendrán los datos necesarios de los 
ensayos incluidos. En caso de desacuerdo entre los dos autores, un tercer autor 
	
   17	
  
(AA)obtendrá los datos. La extracción de los datos se discutirá, las decisiones 
serán documentadas y en caso de ser necesario, se intentara contactar a los 
autores de los estudios originales para aclarar los puntos necesarios. En los 
estudios excluidos se documentara la justificación. Los ensayos se identificaran 
con el primer apellido del autor y el año en el cual fue publicado, serán ordenados 
cronológicamente. 
 
 
CARACTERISTICAS DE LOS ESTUDIOS 
-­‐ Fecha, lugar y estado; 
-­‐ Estado de la publicación; 
-­‐ Definiciones usadas; 
-­‐ Patrocinio del ensayo. 
 
 
CARACTERISTICAS DE LOS PARTICIPANTES 
-­‐ Numero total de participantes; 
-­‐ Edad, sexo y nacionalidad; 
-­‐ Severidad de la AR (datos clínicos, bioquímicos y/o radiológicos) usando los 
criterios del ACR de 1987 a 2010; 
	
   18	
  
-­‐ Previamente no tratados con leflunomida, MTX o combinados, también se 
incluirá cualquier otro FARME o biológico usado en los estudios. 
 
 
CARACTERISTICAS DE LAS INTERVENCIONES: 
-­‐ Sobre el uso de leflunomida, MTX o su combinación, se revisara; dosis, 
modo de administración, esquemas, horarios, tiempo de seguimiento 
(meses). 
-­‐ Características de la enfermedad (AR), evolución, DAS28 u otra escala 
validada, indicación del uso de FARMES. 
-­‐ Otras intervenciones para usar FARMES. 
 
 
CARACTERISTICAS DE LAS MEDIDAS DE LOS DESENLACES 
-­‐ Cuando sea posible, el numero de eventos previamente citados como “tipos 
de medidas de desenlace” serán registrados en cada grupo de los ensayos 
y las revisiones. 
 
 
	
   19	
  
EVALUACIÓN DE LOS RIESGOS DE SESGO (RISK OF BIAS) DE LOS 
ESTUDIOS INCLUIDOS 
Dos autores evaluaran de manera independiente los riesgos de sesgo de los 
ensayos, sin enmascarar los nombres de los ensayos. Para este propósito, se 
seguirán los lineamientos citados en el Cochrane Handbook for Systematic 
Reviews of Interventions of Higgins 2009 (28). 
 
ANÁLISIS 
Para las variables dicotómicas y análisis de Odds ratio (OR), risk ratio (RR) y risk 
difference (RD) se usara prueba de Mantel – Haenszel y para efectos adversos 
aleatorios la varianza inversa. Para variables continuas y diferencia media se 
usara prueba de varianza inversa y prueba Peto. 
 
Evaluación de reportes de sesgos 
Se usaran graficas de Funnel para estimar una potencial asimetría en los ensayos 
(logaritmo del RR contra la muestra). La desviación estándar normal (DEN), 
definida como el RR dividido entre el error estándar, se utilizara para facilitar la 
predicción del potencial de heterogeneidad o datos irregulares en el meta análisis 
(Egger 1997). En esta ecuación, la DEN refleja el grado de asimetría de la grafica 
de Funnel como medida de la intercepción del análisis de la regresión estándar. 
	
   20	
  
 
Síntesis de datos 
Para el análisis estadístico, se usara RevMan Analyses (RevMan 2010). Datos 
dicotómicos se sintetizaran incluyendo los RR y 95% IC de todos los ensayos para 
estimar el efecto global de la intervención. Datos continuos se calculara la 
diferencia de media de cada ensayo incluido. 
 
Análisis de subgrupos y su heterogeneidad 
En caso de heterogeneidad significativa, las fuentes posibles serán analizadas y 
se hará análisis de los subgrupos para identificar las fuentes. Se consideraran 
para el análisis las siguientes fuentes; tipo de diagnostico, métodos, uso de otro 
tipo de criterios, y estado funcional del paciente. 
 
Análisis de sensibilidad 
Se analizaran los datos usando modelos de efectos aleatorios y efectos ajustados. 
Cuando ambos modelos produzcan estimaciones similares, el resultado del efecto 
ajustado será reportado o de ambos análisis. Los desenlaces se analizaran de 
acuerdo a como estén reportados en el ensayo, ya sea reportado como “per 
protocol” o como análisis por intención a tratar. 
 
	
   21	
  
 
RESULTADOS 
Se realizo una estrategia de búsqueda con los lineamientos de acuerdo a 
Cochrane Systematic Reviews: (arthritis OR rheumatoid OR rheumatoid arthritis 
OR rheumatic OR RA OR rheumatic disease OR autoimmune rheumatic disease 
OR rheumatism OR mild rheumatoid arthritis OR moderate rheumatoid arthritis OR 
severe rheumatoid arthritis)AND(disease modifying antirheumatic drugs OR 
DMARD OR DMARDS OR methotrexate and lefunomide OR methotrexate vs 
leflunomide OR leflunomide OR methotrexate OR lfl OR MTX OR antirheumatic 
OR drugs OR antifolate drug OR antimetabolite drug OR pyrimidine synthesis 
inhibitor)AND(randomized controlled trial OR controlled clinical trial OR 
randomized OR placebo OR drug OR therapy OR drug therapy OR randomly OR 
trial OR groups OR humans trial OR clinical trial as topic). 
 
Selección de estudios 
Con la estrategia de búsqueda se encontraron 1691 artículos en pubmed, 231 en 
EBASE y 49 en MEDLINE, de OPENSIGLE, INASP, SCOPUS y NTIS no se 
selecciono ningún articulo ya que no cumplían con las características. De los antes 
mencionados se seleccionaron 74 artículos potenciales que incluían parte de los 
criterios de inclusión. Por las siguientes características se excluyeron 42 y se 
	
   22	
  
analizaron a detalle 32, al final solo se incluyeron 8 para revisión sistemática y 
metaanálisis (Ver figura 1). 
 
 
Figura 1. Diagrama de flujo de la selección de estudios. 
 
 
 
 
Características de los estudios 
Se incluyeron ocho ensayos clínicos aleatorizados con placebo que incluían las 
siguientes características: AR de 6 a 12 meses de evolución por escala de ACR 
	
   23	
  
aprobada y catalogados como AR leve o moderada sin factores de mal pronostico, 
que tuvieran manejo en el estudio con leflunomida o MTX mas placebo, 
seguimiento máximo de 52 semanas, reporte de efectos adversos y evaluación de 
riesgos de sesgos. El numero de pacientes que recibieron leflunomida, 
methotrexate o placebo fue de 1990. Los países incluidos fueron: Brazil, 
Eslovenia, Estados Unidos, Croatia, Alemania, Pakistan, Canada principalmente. 
Todos los estudios incluyeron pacientes con las mismas características. Las dosis 
de leflunomida oscilaron entre 15 a 20mg vía oral cada 24 horas, de methotrexate 
entre 15 a 20mg cada semana, todos los estudios tuvieron estas dos 
intervenciones y se compararon con placebo. Solo el estudio de Mladenovic (23) 
se incluyeron dos grupos de leflunomida con diferentes dosis mas methotrexate 
como tercera intervención y además placebo. Los estudios de Tugwell (26), 
Hernandez (21), Furst (20), Moreland (24), Scott (25) y Weaver (27) solo usaron 
una intervención de leflunomida y metotrexate mas placebo. El único ensayo 
clínico que no uso intervención con placebo fue el de Ishaq (22), aun así tuvo un 
puntaje de Jadad mayor de 2 y un riesgo de sesgo intermedio por lo cual se 
incluyo en la revisión sistemática. Todos los estudios fueron ensayos clínicos 
aleatorizados controlados (ver Tabla 2). 
 
	
   24	
  
 Furst 
1998 
Hdz 
2012 
Ishaq 
2011 
Mladenovic 
195 
Moreland 
1998 
Scott 
1998 
Tugwell 
2000 
Weaver 
1998 
Población 482 85 240 402 183 353 438 482 
Intervención LEF/MTX LEF/MTX LEF/MTX LEF/MTX LEF/MTX LEF/MTX LEF/MTX LEF/MTX 
Comparación Placebo Placebo PlaceboPlacebo Placebo Placebo Placebo Placebo 
Desenlace EF EF y 
SEG 
EF y 
SEG 
EF y SEG EF EF y 
SEG 
EF EF y 
SEG 
Estudio * * * * * * * * 
Jadad 4 2 3 3 3 3 4 4 
Tabla 2. Características de los estudios incluidos. (*) Ensayos Clínicos 
Aleatorizados Controlados. EF: Eficacia, SEG: Seguimiento. 
 
 
 
Riesgos de Sesgos dentro de los estudios 
Todos los ensayos incluidos estuvieron expuestos a riesgos de sesgos. Las 
secuencias de generación y aleatorización no estuvieron descritas de manera 
	
   25	
  
adecuada y no están disponibles para los propósitos de la evaluación en este 
rubro. Un factor a favor de disminuir el riesgo de sesgo, es que ninguno de los 
ensayos clínicos incluidos fueron patrocinados por la empresa farmacéutica. 
 
Síntesis de los resultados 
Eficacia de leflunomida y metotrexate vs placebo: los ocho ensayos clínicos al 
compararlos, ambos mostraron mejoría de ACR20 contra placebo, lo cual era una 
tendencia esperada; leflunomida tuvo una mejoría clínica significativa por ACR20 
vs placebo (OR 3.96; IC 95% [3.12 – 5.01]), (figura 3). Los pacientes que 
recibieron metotrexate tuvieron mejoría clínica en relación a placebo (OR 3.44; IC 
95% [2.72 – 4.34]), (figura 4). 
 
 
 
Figura 3. Forrest plot Leflunomida vs Placebo. 
 
	
   26	
  
 
Figura 4. Forrest plot Metotrexate vs Placebo. 
 
Eficacia en mejoría de ACR20 de Leflunomida vs Metotrexate como monoterapia 
en pacientes con AR de <52 semanas de evolución: Se incluyeron en el 
metaanálisis los ocho ensayos clínicos que cumplieron las características basales 
de los estudios; en total fueron los 1990 pacientes, al realizar la comparación se 
encontró que leflunomida fue mejor en cuanto a mejoría de ACR20 significativa a 
52 semanas de seguimiento en comparación con metotrexate (OR 1.21; IC 95% 
[1.01 – 1.45]) con un gran índice de heterogeneidad (I2 = 2%) por lo cual esto 
aumenta la validez del metaanálisis, con un efecto global de la prueba aceptable 
(z = 2.12; p = 0.03), cabe mencionar que dentro de los estudios seleccionados, no 
se presento ninguna muerte durante el seguimiento de los pacientes (ver figura 5). 
 
	
   27	
  
 
Figura 5. Metaanálisis de mejoría de ACR20; Leflunomida vs Metotrexate. 
 
Efectos adversos sobre infecciones no fatales en leflunomida y metotrexate: se 
analizaron solo cinco estudios (Hernandez, Ishaq, Mladenovic, Scott y Weaver) 
incluyendo 1152 pacientes, que fueron los que reportaron de manera adecuada 
efectos adversos de infecciones no fatales, dentro de los cuales mencionaron 
infecciones de vías respiratorias superiores, infecciones cutáneas e infecciones de 
origen ótico, se reportaron mas efectos adversos de este tipo en los grupos de 
metotrexate, el estudio de Weaver reporto el mayor numero de efectos adversos 
en contra de metotrexate con un 59.9% en este brazo del ensayo clínico. Al 
realizar la comparación, no se encontró diferencia de las dos comparaciones en 
cuanto a efectos adversos infecciosos no graves (OR 1.00; IC 95% [0.74 – 1.35]) 
con un índice de heterogeneidad aceptable (I2 = 42%) y una prueba de efecto 
global no significativa (z = 0.01; p = 0.99), (ver figura 6). 
 
	
   28	
  
 
Figura 6. Grafica de Forrest efectos adversos infecciosos no graves, leflunomida 
vs metotrexate. 
 
Efectos adversos gastrointestinales en leflunomida vs metotrexate: se analizaron 
solo cinco estudios (Hernandez, Ishaq, Mladenovic, Scott y Weaver) incluyendo 
1152 pacientes, que fueron los que reportaron de manera correcta efectos 
adversos gastrointestinales no fatales, dentro de los cuales mencionaron diarrea, 
nausea, vomito, dolor abdominal, flatulencias y dispepsia, en los estudios de 
Hernandez y Weaver, se encontró hasta un 20.9% de efectos adversos 
gastrointestinales en el brazo de leflunomida. Al realizar la comparación, se 
encontró que los pacientes que tenían tratamiento con metotrexate, presentaban 
mayor numero de efectos adversos gastrointestinales (OR 1.14; IC 95% [0.82 – 
1.58]) con un índice de heterogeneidad moderado (I2 = 54%) y una prueba de 
efecto global no significativa (z = 0.80; p = 0.42), (ver figura 7). 
 
	
   29	
  
 
Figura 7. Grafica de Forrest efectos adversos gastrointestinales no graves, 
leflunomida vs metotrexate. 
 
Efectos adversos elevación de transaminasas en leflunomida vs metotrexate: se 
analizaron solo tres estudios (Hernandez, Ishaq y Weaver) incluyendo 689 
pacientes, que fueron los que reportaron de manera correcta efectos adversos de 
hipertransaminasemia no fatal, sin llegar a falla hepática fulminante, en estos 
estudios se analizaron elevación de ambas transaminasas, en los estudios 
restantes se analizo de manera separada por lo cual no fue factible incluirlos, en el 
estudio de Weaver, en el grupo de leflunomida se encontró la mayor tasa de 
elevación de transaminasas hasta en 7.1% de los pacientes. Al realizar la 
comparación, se encontró que los pacientes que tenían tratamiento con 
leflunomida, presentaban mayor elevación de transaminasas (OR 0.58; IC 95% 
[0.35 – 0.97]) con un índice de heterogeneidad elevado (I2 = 82%) y una prueba de 
efecto global significativa (z = 2.09; p = 0.04), sin embargo debe tomarse en 
	
   30	
  
consideración la significancia, ya que la heterogeneidad de los estudios puede 
sesgar el resultado (ver figura 8). 
 
 
Figura 8. Grafica de Forrest efectos adversos elevación de transaminasas no 
graves, leflunomida vs metotrexate. 
 
Resultados de desenlaces secundarios 
Comparación secundaria leflunomida vs metotrexate en mejoría del HAQ: Para las 
comparaciones se utilizaron medias y desviaciones estándar (SD), para analizar la 
mejoría de HAQ solo se incluyeron tres estudios (Hernandez, Ishaq, Mladenovic) 
que fueron los únicos que reportaron este desenlace. Dentro del análisis de los 
subgrupos, no se encontró diferencia en cuanto a mejoría del HAQ (OR 0.13; IC 
95% [0.09 – 0.16]), con un gran índice de heterogeneidad (I2 = 0%) y un efecto 
global de la prueba significativo (Z = 7.43; p < 0.0001) (ver figura 9). 
 
	
   31	
  
 
Figura 9. Grafica de Forrest comparación desenlace secundario de mejoría HAQ 
test, leflunomida vs metotrexate. 
 
Comparación secundaria leflunomida vs metotrexate en mejoría de Proteína C 
Reactiva (PCR): Para las comparaciones se utilizaron medias y desviaciones 
estándar (SD), Se incluyeron dos estudios (Ishaq y Scott) con un total de 502 
pacientes que tenían como desenlace secundario la mejoría bioquímica con PCR. 
Dentro del análisis de los subgrupos, no se encontró diferencia en cuanto a 
mejoría de PCR (OR -0.72; IC 95% [-1.40 – 0.05]), con un índice de 
heterogeneidad muy alto (I2 = 83%) y un efecto global de la prueba significativo (Z 
= 2.10; p = 0.04) (ver figura 10), con este resultado, es difícil decir que existe un 
desenlace favorable para cualquiera de las dos intervenciones comparadas. 
 
 
 
	
   32	
  
 
Figura 9. Grafica de Forrest comparación desenlace secundario de mejoría en 
PCR, leflunomida vs metotrexate. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
	
   33	
  
Conclusión 
• Posterior a llevar a cabo la estrategia de búsqueda, solo se encontraron 
ocho ensayos clínicos que cumplieron las características, principalmente las 
tres intervenciones (MTX vs LF vs Placebo) deseadas para llevar a cabo la 
revisión sistemática. 
 
• Al realizar las comparaciones de las dos intervenciones principales contra 
placebo, era esperado encontrar que ambos fármacos eran mejores en 
cuanto a mejoría clínica, sin embargo al realizar la comparación de las dos 
intervenciones principales (Leflunomida vs Metotrexate), se encontró que 
leflunomida era mejor en cuanto mejoría por ACR20 a 52 semanas, con un 
OR 1.21; IC 95% (1.01 – 1.45) con un gran índice de heterogeneidad de I2 = 
2%, lo cual aumenta la validez del metaanálisis. 
 
• Otra de las ventajas encontradas en cuanto a la tolerabilidad de leflunomidaversus metotrexate, fue su superioridad en cuanto efectos adversos 
principalmente efectos adversos infecciosos no graves, y tolerabilidad 
gastrointestinal, se encontró OR 1.00; IC 95% (0.74 – 1.35) para efectos 
adversos infecciosos y OR 1.14; IC 95% (0.82 – 1.58) para efectos 
adversos gastrointestinales, con índices de heterogeneidad aceptables para 
	
   34	
  
ambas comparaciones, lo cual favorece al perfil de seguridad de 
leflunomida en este metaanálisis. 
 
• En cuanto a la tercera comparación de efectos adversos que fue elevación 
de transaminasas, se encontró un mayor riesgo en el grupo de leflunomida, 
con un (OR 0.58; IC 95% [0.35 – 0.97), sin embargo el índice de 
heterogeneidad fue muy elevado, lo que resta validez al resultado y a su 
interpretación clínica. 
 
• En las comparaciones de los desenlaces secundarios, tenemos que en 
cuanto mejoría de la escala de HAQ, cualquiera de las dos intervenciones 
son iguales, así como también en cuanto a mejoría de PCR las 
comparaciones dan resultados similares, cabe mencionar que esta 
información debe tomarse con precaución, ya que para poder realizar estas 
comparaciones, solo se incluyeron tres estudios de los ocho planeados, ya 
que no todos los ensayos clínicos incluidos mostraban estos resultados. 
 
• Con dichos resultados se puede concluir que en los pacientes que debutan 
con diagnostico de Artritis Reumatoide leve a moderada y el clínico se 
encuentra ante la problemática sobre cual FARME iniciar, lo ideal seria 
	
   35	
  
iniciar con leflunomida antes que metotrexate siempre y cuando el paciente 
tenga la capacidad de adquirir este fármaco, ya que este tiene una mejoría 
clínica medible a 52 semanas que metotrexate, así como también 
leflunomida tiene un mejor perfil de seguridad en cuanto a efectos adversos 
infecciosos no fatales y efectos adversos gastrointestinales, esto podría dar 
una mejor tolerabilidad y mejor apego al fármaco a lo largo de tiempo de 
tratamiento. 
 
	
   36	
  
Discusión 
El principal propósito de realizar esta revisión sistemática y metaanálisis, fue para 
evaluar la eficacia entre dos FARMEs conocidos para iniciar el manejo en los 
pacientes con artritis reumatoide de reciente inicio, sin embargo al realizar una 
revisión exhaustiva de las guías y recomendaciones del American College of 
Rheumatology, es notable que la terapéutica mas recomendada son la leflunomida 
y el metotrexate, sin embargo, saber cual de estos dos es mejor sobre el otro para 
iniciar el manejo, fue lo que nos encamino a realizar este estudio. Al realizar la 
estrategia de búsqueda, notamos que eran pocos los ensayos clínicos que 
comparaban tres intervenciones, estos dos FARMES y placebo, cabe mencionar 
que dos de los ensayos que se incluyeron en el metaanálisis, estaban en 
suplementos, sin publicarse. Durante el proceso de depuración de la información, 
notamos que la eficacia de leflunomida era notable en por lo menos 5 de los 
estudios, y efectivamente al metaanalizar la información nos dimos cuenta que la 
mejoría clínica de leflunomida sobre metotrexate, es mayor con una significancia 
estadística y un índice de heterogeneidad importante, lo cual este resultado 
sostiene que el iniciar leflunomida en un paciente con reciente diagnostico de 
artritis reumatoide, es mas factible en cuanto a mejoría clínica que el otro FARME 
recomendado por el ACR. Otra de las características de este metaanálisis, fue el 
análisis del perfil de seguridad. De acuerdo a estudios de Weaver y Tugwell (26, 
	
   37	
  
27), los efectos adversos mas comunes en los pacientes tratados inicialmente con 
estos fármacos son infecciones no graves y efectos adversos gastrointestinales, 
leflunomida resulto tener mejor perfil de seguridad para estos reacciones 
adversas, sin embargo en cuanto al elevación de enzimas hepáticas, notamos que 
se presenta mayor alteración de la función hepática en el grupo de leflunomida, sin 
embargo los resultados son heterogéneos, I2 de mas del 70%, además una 
debilidad al analizar esta intervención, es que no se pudo incluir todos los 
estudios al metaanálisis de esta intervención, ya que no todos representaban en 
sus trabajos las características del perfil hepático en sus pacientes aleatorizados, 
esto puede sesgar un poco el resultado y debe ser tomado con precaución. En 
cuanto al análisis de los desenlaces secundarios, también fue una limitante el 
hecho de no poder incluir los ocho ensayos clínicos que se tenían contemplados, 
igualmente no todos representaron el desenlace completo en cuanto a mejoría de 
HAQ ni de niveles de PCR al final del seguimiento, los resultados de este 
metaanálisis también deben ser tomados en consideración para decisiones 
clínicas. Para finalizar, se puede concluir que en base al metaanálisis presentado, 
leflunomida ofrece una mejor ventaja en cuanto mejoría clínica sobre metotraxate 
en pacientes con artritis reumatoide temprana. 
 
 
	
   38	
  
BIBLIOGRAFÍA 
 
1. Firestein: Kelley's Textbook of Rheumatology, 8th ed. 
2. Smolen JS, Kalden JR, Scott DL, et al: Efficacy and safety of leflunomide 
compared with placebo and sulphasalazine in active rheumatoid artritis: a 
double-blind, randomised, multicentre trial. European Leflunomide Study 
Group. Lancet 1999; 353:259-266. 
3. Strand V, Cohen S, Schiff M, et al: Treatment of active rheumatoid artritis 
with leflunomide compared with placebo and methotrexate. Arch Intern 
Med 1999; 159:2542-2550. 
4. Haagsma CJ, van Riel PL, de Jong AJ, van de Putte LB: Combination of 
sulphasalazine and methotrexate versus the single components in early 
rheumatoid arthritis: a randomized, controlled, double-blind, 52 week clinical 
trial. Rheumatology 1997; 36:1082-1088. 
5. Odell JR, Haire CE, Erikson N, et al: Treatment of rheumatoid artritis with 
methotrexate alone, sulfasalazine and hydroxychloroquine, or a combination 
of all three medications. N Engl J Med 1996; 334:1287-1291. 
6. Doran M.F., Pond G.R., Crowson C.S. Trends in incidence and mortality in 
rheumatoid arthritis in Rochester, Minnesota, over a forty-year 
period. Arthritis Rheum 2002; 46:625-631. 
	
   39	
  
7. Jasvinder A. Singh, et al. 2012 ACR RA Treatment Recommendations, 
Arthritis Care & Research Vol. 64, No. 5, May 2012, pp 625–639 
8. Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN). Management of early 
rheumatoid arthritis. A national clinical guideline. Edinburgh (Scotland): 
Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN); 2011 Feb. 27 p. (SIGN 
publication; no. 123). 
9. Edmonds JP, Scott DL, Furst DE, Brooks P, Paulus HE. Antirheumatic 
drugs: a proposed new classification [editorial].Arthritis Rheum 
1993;36:336–9. 
10. Wilske KR, Healey LA. Remodeling the pyramid: a concept whose time has 
come. J Rheumatol 1989;16:565–7. 
11. O’Dell JR et al. Treating rheumatoid arthritis early: a window of opportunity? 
[editorial]. Arthritis Rheum 2002;46:283–5. 
12. Axel Finckh,et al, Long-Term Impact of Early Treatment on Radiographic 
Progression in Rheumatoid Arthritis: A Meta-Analysis, Arthritis & 
Rheumatism (Arthritis Care & Research) Vol. 55, No. 6, December 15, 
2006, pp 864–872 
13. Breedveld FC, Dayer JM. Leflunomide: mode of action in the treatment of 
rheumatoid arthritis, Ann Rheum Dis 2000;59:841–849 
	
   40	
  
14. Sharp JT, Strand V, Leung H, Hurley F, Loew-Friedrich. Treatment with 
leflunomide slows radiographic progression of rheumatoid arthritis, 
ARTHRITIS & RHEUMATISM, Vol. 43, No. 3, March 2000, pp 495–505 
15. Kalden J. R., et al. The efficacy and safety of leflunomide in patients with 
active rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 2003;48: 1513-20 
16. Smolen JS, et al. EULAR recommendations for the management of 
rheumatoid arthritis with synthetic and biological diseasemodifying 
antirheumatic drugs. Ann Rheum Dis 2010; 69:964–975 
17. Maurizio Cutolo, et al. Efficacy and safety of leflunomidein DMARD-naı¨ve 
patients with early rheumatoid arthritis: comparison of a loading and a fixed-
dose regimen. Rheumatology (Oxford). 2013 Feb 11. 
18. Grigorios T. Sakellariou, et al. Efficacy of leflunomide addition in relation to 
prognostic factors for patients with active early rheumatoid arthritis failing to 
methotrexate in daily practice. Clin Rheumatol (2012) 31:163–167. 
19. Amos RS, Constable TJ, Crockson RA, Crockson AP, Mc–Conkey B. 
Rheumatoid arthritis: relation of serum C Reactive protein and erythrocyte 
sedimentation rates to radiographic changes. Br Med J 1977; 1: 195–7. 
20. Furst, d 1; cannon, g w 2; fox, r 3; strand, v 4; the leflunomide ra 
investigators group. onset of effect and duration of response to leflunomide 
treatment of active rheumatoid arthritis (ra) compared to placebo or 
	
   41	
  
methotrexate. Arthritis & Rheumatism. 41(9) Supplement:S155, September 
1998. 
21. Jorge Jaimes-Hernández, Claudia Irene Meléndez-Mercado. Eficacia de 
leflunomida 100 mg semanales comparado con dosis bajas de metotrexate 
en pacientes con artritis reumatoide activa. Estudio clínico doble ciego 
aleatorizado. Reumatol Clin. 2012;8(5):243–249. 
22. Ishaq M, Muhammad JS, Hameed K, Mirza AI. Leflunomide or 
methotrexate? Comparison of clinical efficacy and safety in low socio-
economic rheumatoid arthritis patients. Mod Rheumatol. 2011 
Aug;21(4):375-80. 
23. Mladenovic V., Domljan Z., Rozman B. Safety and effectiveness of 
leflunomide versus methotrexate versus placebo in the treatment of 
patients with active rheumatoid arthritis: Results of a randomized, 
placebo-controlled, phase II study. Arthritis and Rheumatism. 38 (11) (pp 
1595-1603), 1995. 
24. Moreland, l w 1; fleischmann, r m 2; strand, v 3; the leflunomide ra 
investigators group. efficacy of leflunomide vs placebo vs methotrexate in 
early and late rheumatoid arthritis. arthritis & rheumatism. 41(9) 
supplement:s155, september 1998. 
	
   42	
  
25. E. Scott., Breedveld F.C., Lemmel E.M. A comparison of the efficacy and 
safety of leflunomide and methotrexate for the treatment of rheumatoid 
arthritis. Rheumatology. 39 (6) (pp 655-665), 2000. 
26. Tugwell, p 1; bombardier, c 2; strand, v 3; maetzel, a 2; wells, g 1; 
thompson, ann 4; the leflunomide ra investigators group. treatment of active 
rheumatoid arthritis with leflunomide improves functional activities and 
health related quality of life (hrqol). arthritis & rheumatism. 41(9) 
supplement:s154, september 1998. 
27. Weaver, a 1; caldwell, j 2; olsen, n 3; cohen, s 4; strand, v 5; the leflunomide 
ra investigators group. treatment of active rheumatoid arthritis with 
leflunomide compared to placebo or methotrexate. arthritis & rheumatism. 
41(9) supplement:s131, september 1998. 
28. Julian P. T. Higgins, Sally Green. Cochrane Handbook for Systematic 
Reviews of Interventions. Chocrane Handbook Series, Wiley BlackWell. 
 
 
 
 
 
	Portada
	Índice
	Introducción
	Planteamiento del Problema Justificación
	Pregunta de Investigación Hipótesis
	Objetivo Primario Diseño Universo
	Muestra Material y Métodos 
	Análisis
	Resultados
	Conclusión
	Discusión
	Bibliografía