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UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA DE MÉXICO FACULTAD DE MEDICINA SECRETARÍA DE SALUD INSTITUTO NACIONAL DE ENFERMEDADES RESPIRATORIAS ISMAEL COSÍO VILLEGAS Seguimiento clínico y funcional de los pacientes tratados con termoplastía bronquial en el Instituto Nacional de Enfermedades Respiratorias Ismael Cosío Villegas. T E S I S PARA OBTENER EL TÍTULO DE ESPECIALISTA EN NEUMOLOGÍA PRESENTA Dra. Massiel Dhariana Portorreal Cruz ASESOR DE TESIS Dra. Teresa Aguirre Pérez Ciudad de México 2018 UNAM – Dirección General de Bibliotecas Tesis Digitales Restricciones de uso DERECHOS RESERVADOS © PROHIBIDA SU REPRODUCCIÓN TOTAL O PARCIAL Todo el material contenido en esta tesis esta protegido por la Ley Federal del Derecho de Autor (LFDA) de los Estados Unidos Mexicanos (México). El uso de imágenes, fragmentos de videos, y demás material que sea objeto de protección de los derechos de autor, será exclusivamente para fines educativos e informativos y deberá citar la fuente donde la obtuvo mencionando el autor o autores. Cualquier uso distinto como el lucro, reproducción, edición o modificación, será perseguido y sancionado por el respectivo titular de los Derechos de Autor. SE AUTORIZA EL PRESENTE TRABAJO COMO TESIS DE POSGRADO Dr. Juan Carlos Vázquez García Director de Enseñanza Profesor Titular de la Especialidad de Neumología Dra. Margarita Fernández Vega Subdirectora de Enseñanza Dra. María del Carmen Cano Salas Jefa del Departamento de Formación de Posgrado Dra. Teresa de Jesús Aguirre Pérez Tutor de Tesis Ciudad de México 2018 Dedicatoria. Con gran satisfacción, orgullo y amor, dedico este proyecto a cada uno de mis seres queridos, en especial a mi madre Mercedes Guadalupe Cruz, mi soporte vital, quien ha sido esencial en todo mi proceso de formación básica y profesional. Gracias por enseñarme el poder del conocimiento, por el apoyo incondicional y por permitirme enorgullecerte y por compartir esta experiencia conmigo. Agradecimientos. Gracias a Dios, el principio de todo, mi fuerza, mi sustento. Gracias por ser la luz de mi camino, por tu compañía, por darme el soporte necesario para no desfallecer. Gracias por ser el mejor de los maestros; porque de ti aprendí el verdadero sentido de esta profesión. Gracias a mis tutores, por brindarme la oportunidad de formarme en tan prestigioso instituto, por haber compartido conmigo sus invaluables conocimientos y por ser guía y motivación. En especial quiero agradecer a mi asesora, Dra. Teresa de Jesús Aguirre Pérez, por su apoyo, confianza y compañía durante todo este proceso. Gracias a mi familia y amigos, por estar aún en la distancia, motivándome en los momentos más difíciles. Gracias a mis compañeros, por haberme acogido desde el primer día, por hacerme parte de ellos, por la paciencia y apoyo. Gracias por no hacer distinción y tratarme como una de ustedes. Gracias al Gobierno de México, a través de la Secretaría de Relaciones Exteriores, ya que esta tesis es posible gracias a la beca que me fue otorgada para realizar mis estudios de especialización en este hermoso y querido país. Índice 1. Título .................................................................................................................. 1 2.Resumen…..……………………………………………………………………………2 3. Introducción ...................................................................................................... 3 4. Antecedentes ..................................................................................................... 4 5. Planteamiento del problema .......................................................................... 16 6. Justificación .................................................................................................... 17 7. Pregunta de investigación .............................................................................. 17 8. Objetivos .......................................................................................................... 17 8.1 Objetivo General ................................................................................................... 17 8.2 Objetivos específicos ........................................................................................... 17 9. Material y métodos .......................................................................................... 18 9.1 Diseño .................................................................................................................. 18 9.2 Lugar del estudio………………..………..………………………………………………………………..…18 9.3 Población de estudio............................................................................................ 18 9.4 Criterios de selección 9.4.1 Criterios de inclusión ........................................................................................................18 9.4.2 Criterios de exclusión……………..………………………………………………………………………………..19 9.5 Tamaño de la muestra…………………………………………………………………..19 9.6 Protocolo de estudio ............................................................................................ 19 9.7 Definición y operacionalización de las variables ............................................... 20 9.8 Análisis estadístico .............................................................................................. 22 10. Resultados ..................................................................................................... 22 11. Discusión ....................................................................................................... 23 12. Conclusiones y recomendaciones .............................................................. 25 13. Aspectos éticos ............................................................................................. 26 14. Referencias bibliográficas………………………………………………………..27 Índice de Tablas 1. Características clínicas y demográficas de los pacientes a los que se les realizó termoplastía bronquial…..…………………………………………………34 Lista de Abreviaturas y Símbolos ACT: Asthma Control Test (Test de control de Asma) ADN: Ácido desoxirribonucleico AIR: Asthma Intervention Research AQLQ: A Quality of Life Questionnaire (Cuestionario para Calidad de Vida) ARN: Ácido Ribonucleico ATS: American Thoracic Society (Sociedad Americana del Tórax) BTS: British Thoracic Society (Sociedad Británica del Tórax) GEMA: Guía Española para el Manejo del Asma GINA: Global Iniciative for Asthma (Iniciativa global para el Asma) IgE: Inmunoglobulina E IL: Interleucina kD: kiloDalton mcg: microgramo ml: mililitro mm: milímetro OMS: Organización Mundial de la salud RISA: Research In Severe Asthma TAC: Tomografía Axial Computarizada TACAR: Tomografía Axial Computarizada de Alta Resolución Th: T helper (T colaboradora) TNF: Factor de Necrosis Tumoral VEF1: Volumen espiratorio Forzado en el 1er segundo 1 1. Título. Seguimiento clínico y funcional de los pacientes tratados con termoplastía bronquial en el Instituto Nacional de Enfermedades Respiratorias Ismael Cosío Villegas. 1. Autor principal: Dra. Massiel Dhariana Portorreal Cruz. Residente de tercer año de neumología en el Instituto Nacional de Enfermedades Respiratorias Ismael Cosío Villegas Dirección: Calzada de Tlalpan 4502, Belisario Domínguez Sección 16, C.P.14080. Ciudad de México, México. Teléfono celular: 55 6816 4929, correo electrónico: md_portorreal@hotmail.com 2. Dra. Teresa de Jesús Aguirre Pérez. Médico adscrito y profesora adjunta del servicio de Broncoscopía en la especialización en neumología del InstitutoNacional de Enfermedades Respiratorias Ismael Cosío Villegas 2 2. Resumen. Antecedentes El concepto de la definición de asma ha evolucionado a través del tiempo. Durante los últimos 50 años se ha definido como una estrechez generalizada de las vías aéreas con cambios abruptos en intensidad y en tiempo, espontáneos o con tratamiento. Asma Grave se define como aquella que requiere tratamiento con pautas de medicamentos sugeridos para la Iniciativa Global para el asma ( GINA) pasos 4-5 o que haya necesitado durante el 50% del tiempo del año previo el uso de esteroides sistémicos para evitar el descontrol a pesar de dicha terapia. En los últimos años, las actualizaciones de las diversas guías hacen énfasis en la heterogeneidad de la enfermedad, la importancia de un buen enfoque diagnóstico según fenotipos, correcta estratificación de los diversos tipos de pacientes, apego y buen uso de los tratamientos convencionales y sus técnicas, así como la incursión en tratamientos no farmacológicos del asma grave. Existe aún poca información acerca de la eficacia y seguridad de la termoplastía en bronquial en individuos con asma grave, así como del seguimiento de los pacientes tratados con dicha técnica. Métodos Se evaluó la calidad de vida utilizando cuestionario ACT, control del asma utilizando cuestionario AQLQ, características fenotípicas, biomarcadores, comorbilidades de los pacientes con asma grave. Fueron evaluados parámetros de seguimiento entre 1 y 5 años de los pacientes sometidos a termoplastía bronquial. Resultados Al seguimiento de 1 a 5 años existe mejoría significativa en el cuestionario de control de asma (ACQ) y no se presentaron exacerbaciones graves posterior al tratamiento mientras que en las las pruebas de funcionamiento respiratorio no muestran mejoria significativa .Se requiere completar el seguimiento a largo plazo de los pacientes con solo 1 año de seguimiento para evaluar el resto de los objetivos. 3 3. Introducción. El concepto de la definición de asma ha evolucionado a través del tiempo. Durante los últimos 50 años se ha definido, en 1959, como una estrechez generalizada de las vías aéreas con cambios abruptos en intensidad y en tiempo, espontáneos o con tratamiento1. Para 1975, la OMS (organización Mundial de la Salud) incluye en la definición la característica de cronicidad y reversibilidad en respuesta a la exposición de estímulos que causan broncoespasmo recurrente 2. Este concepto posteriormente se ha ido expandiendo, en 2006, La iniciativa global para el asma plantea que el asma es un trastorno inflamatorio crónico de las vías aéreas donde hay hiperreactividad y está caracterizado por obstrucción en el flujo aéreo; clínicamente se caracteriza por episodios recurrentes de sibilancias, dificultad respiratoria, opresión torácica y tos especialmente nocturna o durante la madrugada3. La guía española para el manejo del asma 2009, aborda el asma como un Síndrome en el cual se incluyen diferentes fenotipos clínicos, con manifestaciones clínicas similares que provienen, probablemente, de etiologías diferentes, incluyendo la intervención de algunos tipos celulares, mediadores inflamatorios, factores genéticos4. En los últimos años, las actualizaciones de las guías británicas, españolas, norte americanas, mexicana, respaldan dichas definiciones, haciendo énfasis en la heterogeneidad de la enfermedad, la importancia de un buen enfoque diagnostico según fenotipos, correcta estratificación de los diversos tipos de pacientes, apego y buen uso de los tratamientos convencionales y sus técnicas, así como la incursión en tratamientos no farmacológicos del asma grave5,6,7,8. 4 4. Antecedentes. Asma Grave La guía Guía Española del Manejo del Asma (GEMA) evalúa la gravedad de la enfermedad en base a los síntomas nocturnos, el uso de broncodilatadores de acción corta, la frecuencia de las exacerbaciones que afectan las actividades diarias y las mediciones de la función pulmonar inicial antes del tratamiento5; mientras que el control se plantea como el grado en el que las manifestaciones del asma están ausentes o se ven reducidas al máximo por las intervenciones terapéuticas y el cumplimiento de los objetivos del tratamiento, reflejando este, en buena medida, la idoneidad del tratamiento para el asma5 Los elementos subjetivos (síntomas del paciente) y los datos objetivos (función pulmonar) se ponderan en varias guías, sin embargo, los síntomas respiratorios se correlacionan mal con las medidas de obstrucción de la vía aérea (Volumen Espiratorio Forzado en el 1er segundo: VEF1)15 Es de suma importancia diferenciar entre esos dos conceptos, ya que la severidad del asma es considerada intrínseca al estado de la enfermedad y está relacionada a la fisiopatología, síntomas observables y al tratamiento agresivo para aminorar los síntomas que se presentan; mientras que el control es considerado un factor extrínseco a la enfermedad y se relaciona con la frecuencia, al impacto de los síntomas en la calidad de vida, y a otros factores como lo son la técnica de inhalación, factores ambientales y al conocimiento del paciente de su enfermedad16. Considerando la gravedad del asma como una propiedad intrínseca de la enfermedad, que es el reflejo de la intensidad de las anomalías fisiopatológicas y moleculares5,16, se valora de forma restrospectiva , basada en la definición según la Sociedad Americana del Tórax (ATS) 2014, la cual la define como aquella que requiere tratamiento con pautas de medicamentos sugeridos para la Iniciativa 5 Global para el asma ( GINA) pasos 4-5 lo que corresponde a altas dosis de esteroides inhalados más un betagonista de acción larga y que puede estar asociado a un segundo controlador como antileucotrienos o teofilina el año previo ; o que haya necesitado durante el 50% del tiempo del año previo el uso de esteroides sistémicos para evitar el descontrol a pesar de dicha terapia17. De todos los pacientes con diagnóstico de asma, se estima que solo el 5-10% es asma severa, y que los pacientes de este rubro representan altos gastos en los diversos sistemas de salud16, ya que requieren mayores dosis de medicamentos y otras intervenciones para lograr el control; además de que los pacientes presentan mayor riesgo de exacerbaciones graves por lo que afecta la calidad de vida16. Al ser diferentes esos dos conceptos, identificar un paciente con asma severa, el cual presenta más riesgo de exacerbación grave y reducción severa de la función pulmonar, permite la optimización del tratamiento e inclusión en nuevas terapias. Las diferencias en los genes de susceptibilidad del asma pueden diferir según la edad de inicio de la enfermedad, lo que es una característica fundamental para dar un enfoque de los fenotipos18. Fenotipos Un fenotipo se define como las características compuestas y observables de un organismo, que resulta de la interacción entre su composición genética y las influencias ambientales, que son relativamente estables, pero no invariables, con el tiempo17. El fenotipado integra características biológicas y clínicas, que van desde características moleculares, celulares, morfológicas y funcionales hasta características orientadas al paciente con el objetivo de mejorar el tratamiento19. Por ser el asma una enfermedad heterogénea, es de crucial importancia 6 diferenciar entre los diferentes tipos de fenotipos en que esta se presenta, ya que esto conlleva a un enfoque individualizado del tratamiento5,19. Por mucho tiempo, se ha intentado subdividir los fenotipos del asma, inicialmente se plantearon fenotipos clínicos relacionados principalmente a factores clínicos o fisiológicos, relacionados con desencadenantes e inflamatorios5,19. Fenotiposclínicos o fisiológicos: - Asma de inicio precoz: se caracteriza por una sensibilización alérgica, fuerte historia familiar y factores genéticos no relacionados con alergia5,17. - Asma de inicio tardío: a menudo se asocia con el sexo femenino, inflamación eosinofílica persistente, pólipos nasales, sinusitis, a menudo sensibilidad a la aspirina, infecciones del tracto respiratorio, humo de tabaco, obesidad, factores exposicionales y en menor medida con factores genéticos específicos5,17. - Asma con limitación fija al flujo aéreo: este fenotipo se caracteriza por la limitación irreversible al flujo aéreo, generalmente tienen un inicio en la adultez, masculinos no atópicos. Se ha asociado a infección por Chlamydia pneumoniae subyacente19y se ha descrito que la sensibilización a hongos, en particular Aspergillus Fumigatus, ésta asociada a la limitación persistente al flujo aéreo. Este fenotipo es menos respondedor a la terapia con corticosteroide y tiene poca sintomatología20. - Asma con exacerbaciones frecuentes: se caracteriza por episodios de empeoramiento del asma, requiriendo el uso de corticoides sistémicos para reducir el riesgo de un desenlace fatal. Se describe una inflamación eosinofílica persistente tanto a nivel sérico como en muestras de lavado 7 broncoalveolar y se asocia a personas que tienes otras comorbilidades como rinosinusitis crónica, infecciones recurrentes del trato respiratorio, obesidad, apnea obstructiva del sueño y patología psiquiátrica18,21. - Asma y obesidad: es más frecuente en mujeres con asma de inicio tardío, y es infrecuente que exista inflamación eosinofílica de la vía aérea19. En los obesos el tejido adiposo puede regular la inflamación sistémica a través de la producción de adipokinas (como la leptina) y mediadores inflamatorios como Factor de Necrosis Tumoral Alfa (TNF alfa), Interleucinas como IL-1, IL6, IL-8, que son expresadas por células epiteliales, neumocitos tipo 2, macrófagos, lo que perpetúa la inflamación y la capacidad de respuesta de las vías respiratorias22. Estos son menos sensibles a la respuesta a glucocorticoides23. - Fenotipos por factores desencadenantes - Asma alérgica: en este fenotipo los antígenos inhalados desencadenan un tipo de respuesta alérgica con células Th2 que producen liberación de mediadores IL-4,IL-5,IL-13 y eotaxina, lo cual actúa de manera sinérgica para reclutar eosininofilos y regular la síntesis de IgE. Esto desencadena broncoconstricción, proliferación del musculo liso y aumento de la secreción mucosa24. Este fenotipo generalmente inicia en la infancia, hay historia de otras condiciones de atopia y muchas de sus subclasificaciones se basan en la naturaleza de los alérgenos. Entre algunos este grupo se encuentran los niños preescolares silbantes, micosis broncopulmonar alérgica (por sensibilización a hongos) entre otros5,24,25. - Asma inducida por antinflamatorio no esteroideo (Aspirina): se desencadena por la inhibición de la cicloxigenasa-1, lo que promueve la síntesis de prostaglandinas, tromboxanos y prostaciclinas, tiene características de inicio en el adulto, asociado a pólipos nasales, exacerbaciones graves y se 8 asocia estrechamente a inflamación eosinofílica5,24. - Asma inducida por menstruación: este fenotipo se describe en algunas pacientes asmáticas femeninas al experimentar el punto más bajo de su control de síntomas solo durante el período premenstrual o menstrual, probablemente debido a la activación de los mastocitos dependiente del receptor de estradiol, por lo que la utilidad de la prednisona en el tratamiento probablemente involucre la regulación de la hormona sexual y la inflamación de las vías respiratorias, aunque se necesita mayor investigación en el área5,26. - Asma inducida por ejercicio: generalmente el ejercicio se considera un estímulo importante para la producción de broncoconstricción en paciente con asma causada por el enfriamiento y secado de las vías respiratorias, sin embargo el término fenotipo asma inducida por ejercicio se refiere principalmente a atletas de élite que desarrollan broncoconstricción con ejercicio prolongado, expuestos a contaminantes, altos niveles de aeroalergenos, ozono, aire frío y seco, pero que nunca tuvieron asma antes19. Aunque los eventos que desencadenan este síndrome no se comprenden completamente, es claro que los mediadores inflamatorios, incluidos histamina, triptasa y leucotrienos, se liberan a las vías respiratorias desde las fuentes celulares en las vías respiratorias, incluidos eosinófilos y mastocitos. Los atletas de élite a menudo tienen vías respiratorias neutrofílica o eosinofílica e inflamación, dependiendo del tipo de deporte, lo que el fenotipo y respuesta a tratamiento puede ser variable27. - Asma ocupacional: es un fenotipo de asma causado por exposiciones en el lugar de trabajo, en donde algunos de sus factores de riesgo son la atopia y 9 factores genéticos. Puede ser causada por agente sensibilizadores (que causan una respuesta inmunológica alérgica con anticuerpos IgE específicos y son partículas, generalmente proteínas o glucopéptidos, de alto peso molecular > 10 kD o de bajo peso molecular <10 kD generalmente agentes químicos como los disocionatos) o irritantes (causada por la exposición a los irritantes de las vías respiratorias en el lugar de trabajo y la sensibilización no está involucrada, por lo tanto, no hay un período de latencia. Este tipo de asma ocupacional ocurre, por ejemplo, con trabajadores expuestos a productos de limpieza y agricultores expuestos a amoníaco y polvo orgánico)18,25. - Asma Inducida por humo de cigarrillo: Las personas con asma y que fuman tienen mayores síntomas, mas exacerbaciones, mas necesidad y refractariedad al uso de corticoides orales e inhalados, caída más rápida de función pulmonar, por lo que se pueden consideran el grupo de asma grave. El fenotipo del asma inducido por el humo del cigarrillo aún no está ampliamente aceptado, pero existe suficiente evidencia de que el humo del cigarrillo agrava el curso de la enfermedad y desempeña un papel en la aparición del asma tanto en niños como en adultos y de la gravedad de la misma18,28. - Asma Inducida Por polución : La contaminación atmosférica, en particular, la contaminación al aire libre producida por la industria y por el tráfico aéreo y vial empeora el control del asma y contribuye al desarrollo de nuevas enfermedades18,29. Los contaminantes como el ozono, óxido de nitrógeno y materia particular <2.5 mm de diámetro y otro contaminantes atmosféricos causan daño oxidativo a las vías respiratorias, lo que conduce a inflamación de predominio neutrofílico, remodelación y aumento del riesgo de sensibilización, aun el mecanismo no está claramente descrito30. 10 Fenotipos inflamatorios - Asma eosinofílica: la inflamación eosinofílica de las vías respiratorias se produce en todos los grupos de edad, en asma moderada o grave, en asociación con alergia, así como también en fenotipos no alérgicos18. El término asma eosinofílica hace referencia al asma donde tenemos hallazgos de eosinófilos elevados en sangre periférica (>2.7% o >150 cel/ml), en biopsia bronquial, en esputo inducido (>2%), con o sin tratamiento concomitante con corticosteroides inhalados31. Se puede distinguir entre dos subfenotipos de asma eosinofílica, una es el asma alérgica de inicio temprano, con concordancia entre la eosinofilia y los síntomas, y que es impulsado por células Th2 adaptativa contra un alérgeno específico y otro es el asma eosinofílica de inicio tardío, este con escasa correlación entre la sintomatología y el grado de eosinofilia en la vía respiratoria, así como mayor refractariedad al uso de corticoesteroides inhalados. Este último tiene mecanismo impulsado por células linfoides innatasindependientes de alérgenos.32,33,34,35. - Asma neutrofílica: este subgrupo se caracteriza por un conteo de neutrófilos en esputo mayor de 40%18, exhibe síntomas severos que no responden a corticosteroides, es más prevalente en personas mayores, a más atrapamiento aéreo en Tomografía Axial Computarizada (TAC), función pulmonar más deteriorada, mas síntomas; pero es un fenotipo controvertido ya que existen muchos factores de confusión que alteran en conteo de neutrófilos en esputo como uso de esteroides, tabaquismo, contaminación del aire, ocupación, ejercicio de alto grado, infecciones respiratorias, enfermedad gastroesofágica, entre otros36, los cuales precipitan inflamación tipo Th17, y este tipo de inflamación favorece la segregación de mediadores como IL-17A, IL-17F e IL- 22, lo que aumenta la metaplasia de las células mucosas y estimulan al epitelio de las vías respiratorias a activación y más atracción de neutrófilos, lo que también puede ocurrir de forma reactiva a patogenos24,37. 11 - Asma paucigranulocítica: es un fenotipo de asma sin evidencia de números elevados de eosinófilos o neutrófilos en esputo o sangre, y en el cual las terapias antiinflamatorias son ineficaces para controlar los síntomas. es el fenotipo de asma más común en pacientes con asma estable. Los corticosteroides inhalados tienen un efecto limitado sobre los marcadores inflamatorios de las vías respiratorias en pacientes con asma paugranulocítica, por lo que se describe a este fenotipo como potencialmente "insensible a los esteroides" que requiere la exploración de terapias alternativas38. En el proceso diagnóstico del paciente con asma grave, debemos plantearnos si estamos frente a un asma fenotípicamente de tipo eosinofílico o no, si predomina el fenotipo Th2 o no-Th2 y cómo influye esto en la historia natural del asma, si existen comorbilidades asociadas, de qué manera podría estar involucrada la genética, la existencia de marcadores de inflamación, remodelación de vía aérea y si el microbioma o virobioma de las vías aéreas está alterada. Los cambios epigenéticos que se dan en pacientes con asma grave, son resultado de cambios estructurales no codificantes del ADN (metilación del ADN, alteraciones estructurales en la cromatina en las histonas o efectos de microARN no codificante), polimorfismos de IL-4, variaciones en los receptores de IL-6, mayor producción de IL-3, se asocian a inflamación persistente de las vías respiratorias, mayor susceptibilidad a exacerbaciones más graves, menor función pulmonar17,18, 39,40,41. La inflamación en asma grave se ha categorizado como eosinofíica, neutrofílica o paucigranulocítica, lo que puede ser medido en el esputo inducido, en muestras biopsia endobronquiales y citología de lavado bronquioalveolar. El componente eosinofílico o neutrofílico puede variar en el tiempo, aunque el componente eosinofílico suele ser más estable y es probable que tenga un componente 12 inmunitario Th217. Las células epiteliales y los fibroblastos de las vías respiratorias, así como el musculo liso, se reconocen como moduladores de la inflamación y remodelación de la vía aérea. En cuanto a los cambios estructurales de los pacientes con asma grave (hipertrofia epitelial, mayor expresión de isoformas transformadoras del factor de crecimiento beta, mayor producción de colágeno, entre otros), estos favorecen a liberación de más factores proinflamatorios, que condiciona a mayor hiperreactividad bronquial, mayor diferenciación de fibroblastos a miofibroblastos, y por lo tanto mayor remodelación de la vía aérea42,43. Las infecciones respiratorias también juegan un papel importante en el desarrollo y progresión de la enfermedad asmática y actualmente se ha asociado a que también puede influir en su gravedad17. La asociación de anticuerpos IgE específicos de los superantígenos estafilocócicos, serología positiva para patógenos intracelulares como clamydia pneumoniae, cultivos positivos para haemofilus influenzae y pseudomona aeruginosa en esputo de pacientes con asma, se han asociado también con la gravedad del asma44,45,46. Durante la valoración inicial de los pacientes con asma grave, se debe estudiar los cambios en la pared de las vías respiratorias determinado por un engrosamiento del epitelio bronquial, y se ha demostrado que se puede usar la tomografía de alta resolución como marcador de remodelación de la vía aérea47. Abordaje del tratamiento según fenotipo El tratamiento del asma tiene como objetivo reducir la inflamación con corticosteroides inhalados, relajar el músculo liso de las vías respiratorias con broncodilatadores inhalados, minimizar la exposición a factores desencadenantes principalmente alérgicos, modificación de la respuesta alérgica, abordaje de comorbilidades y factores de confusión, como ansiedad, rinosinusitis, disfunción de las cuerdas vocales, obesidad, enfermedad por reflujo gastroesofágico, exposición al humo de cigarrillo y educación del paciente. A pesar de estas 13 medidas, alrededor del 5% al 10% de los pacientes tendrá síntomas persistentes48. El diagnostico de asma grave abarca un grupo muy heterogéneo de pacientes que se tratan en los pasos 4 a 5 de la BTS (Sociedad Británica del Tórax) o GINA, los cuales requieren esteroides inhalados en dosis altas y muchos otros controladores o corticosteroides orales para mantener el control de su enfermedad49. Identificar los síntomas de asma grave, factores desencadenantes, comorbilidades asociadas, técnica de uso de los medicamentos inhalados, valoración de respuesta a tratamiento, medición de la función pulmonar, estudio del esputo, FeNO (fracción exhalada de Óxido Nítrico) , tomografía de alta resolución (TACAR), indicadores de inflamación son vitales el abordaje de estos pacientes, que permite plantear tratamiento dirigido según el fenotipo identificado, ya que esto tiene implicaciones pronosticas importantes. La figura 2 resume el tratamiento, según el fenotipo establecido, en 2 grandes grupos, los de inflamación eosinofílica y los de inflamación no-eosinofílica. A pesar de las normativas y tratamientos existentes, una proporción de pacientes con asma permanecen sintomáticos, mal controlados y son causa de un mayor impacto sanitario e ingresos por asma. Esta población denominada asma grave, representa hasta un 10% de los individuos con asma. Un componente reconocido del asma grave es la inflamación crónica que conduce a un aumento de la masa de músculo liso de las vías respiratorias por engrosamiento epitelial, la fibrosis subepitelial, la hipertrofia del músculo liso, la infiltración de células inflamatorias y la hiperplasia de las células caliciformes48, lo que conlleva a engrosamiento fijo de las vías respiratorias y limitación fija del flujo de aire49. La Termoplastía Bronquial es una intervención no farmacológica que se le considera como una opción terapéutica con un buen perfil de seguridad cuyos efectos son duraderos, con efectos adversos transitorios en su mayoría, con el 14 objetivo de revertir la remodelación de las vías respiratorias. Consiste en la administración de energía de radiofrecuencia controlada a las paredes de las vías aérea mediante un catéter especialmente diseñado. Se ha demostrado que reduce el grosor de músculo liso de las vías respiratorias, su contractilidad y disminuye así la capacidad de las vías aéreas para estrecharse50. Se han realizado ensayos controlados que respaldan el uso de esta terapia en pacientes con asma grave. En 2007, el estudio AIR (The Asthma Intervention Research) demostró que hubo una reducción significativa en la tasa de exacerbaciones leves (sin reducción de las exacerbaciones graves) y un aumento en la tasa de flujo espiratorio máximo en la mañana entre los pacientes que recibieron termoplastía bronquial; además,de la mejora significativa en los días sin síntomas, el control del asma y la calidad de vida en el grupo de termoplastía bronquial, en comparación con el grupo de control a los 3 y 12 meses51. En el mismo año, el estudio RISA (Research in Severe Asthma), fue un ensayo aleatorizado y multicéntrico para pacientes con asma grave que demostró un aumento clínicamente significativo en el valor de VEF1 pre-broncodilatador y una mejoría en el control del asma y la calidad de vida a las 22 semanas después de la termoplastía bronquial52. Sin embargo, una limitación importante de los dos estudios anteriores AIR y RISA fue el efecto placebo; ninguno de los ensayos fue cegado. Para el 2009, se realizó el estudio AIR-2, el cual fue un ensayo multicéntrico aleatorizado y controlado simulado, que mostró una mejoría en la calidad de vida, exacerbaciones graves, disminución en los días perdidos en el trabajo y disminución en las visitas al departamento de emergencias, en comparación con el grupo simulado hasta a 12 meses. Sin embargo, el grupo simulado también tuvo una mejoría en su calidad de vida, y la diferencia entre el Cuestionario de calidad de vida para el asma (AQLQ) entre ambos grupos fue inferior a 0,5 unidades 15 (menos que la diferencia mínima clínicamente importante)53. Seguimiento Los resultados de esos estudios han sido fuente de debate sobre la eficacia de la termoplastía bronquial, ya que los beneficios a largo plazo no fueron evaluaron en ninguno de esos ensayos en ese momento. Luego de un seguimiento de 4-5 años, cada uno de dichos estudios publicó los resultados del seguimiento de las cohortes estudiadas. En 2011, se mostraron los resultados del seguimiento de las cohortes estudiadas en el estudio AIR, donde se evidenció que, aunque los pacientes sometidos a termoplastía bronquial tuvieron tasas similares de eventos adversos respiratorios, ciclos corticosteroides orales, hospitalizaciones y visitas al servicio de urgencias en comparación con el grupo control, se mostraron mejorías marcadas en la hiperreactividad de las vías respiratorias durante 3 años consecutivos después de la termoplastía. Además, no hubo cambios en las pruebas de función pulmonar ni en los cambios estructurales de las vías respiratorias en las imágenes seriales de tórax48,54. Del seguimiento por 5 años a 14 de los 15 pacientes tratados con termoplastía de la cohorte del estudio RISA, se evidenció una disminución significativa en la hospitalización y las visitas al servicio de urgencias en comparación con el año anterior a la realización de la termoplastía. Además, las pruebas de función pulmonar no mostraron deterioro durante el período de seguimiento55. Desde el estudio AIR-2, se siguieron por 5 años a 162 de los 190 pacientes a los que se les realizó termoplastía y se evidenció que hubo una reducción en las exacerbaciones graves (alrededor del 30% para cada año del período de seguimiento de 5 años en comparación con el 51,6% en el año anterior a la termoplastía) y reducción en el número de visitas al servicio de urgencias. Además, casi el 30% de los pacientes pudieron reducir su dosis de corticosteroide 16 inhalado en aproximadamente un 50%. No hubo cambios en las pruebas de función pulmonar, las imágenes por tomografía no mostraron cambios estructurales significativos. Además, en pacientes que lograron una diferencia mínima clínicamente importante en las puntuaciones de AQLQ después de la termoplastía, tuvieron tasas más bajas de exacerbaciones graves, visitas al servicio de urgencias y hospitalizaciones en comparación con las que no lo hicieron48,56. Los estudios a largo plazo muestran que la termoplastía bronquial parece tener una seguridad aceptable a largo del tiempo, así como mejorías sostenidas en la calidad de vida, hiperreactividad de las vías respiratorias, exacerbaciones graves y visitas a urgencias, sin deterioro en las pruebas de función pulmonar. En la última década, a nivel mundial se han notificado varias cohortes de pacientes con asma grave tratados con resultados positivos en los parámetros de resultado clínico y un perfil de seguridad favorable. 5. Planteamiento del problema A pesar de las normativas y tratamientos existentes, una proporción de pacientes con asma permanecen sintomáticos, mal controlados y son causa de un mayor impacto sanitario e ingresos por asma. Esta población representa hasta un 10% de los individuos con asma, catalogados como asma grave. La TB ha dado resultados satisfactorios, sin embargo, existe poca información acerca de la eficacia y seguridad de la termoplastía en bronquial en individuos con asma grave, así como del seguimiento de los pacientes tratados con dicha técnica. Esto nos lleva a plantearnos la interrogante motora de esta investigación: ¿Cuál es el cambio en el estado clínico (control y calidad de vida) y funcional de los pacientes tratados con termoplastía bronquial en el Instituto Nacional de Enfermedades Respiratorias Ismael Cosío Villegas? 17 6. Justificación. Los pacientes con asma grave refractaria al máximo tratamiento médico, aunque cuantitativamente son pocos, cualitativamente son muy importantes, ya que son los que tienen mayor morbilidad y los que suponen más gastos sanitarios por el asma. Estos deben tener un seguimiento y control en centros especializados. La Termoplastía Bronquial es una intervención no farmacológica que se le considera como una opción terapéutica con un buen perfil de seguridad cuyos efectos son duraderos, con efectos adversos transitorios en su mayoría. 7. Pregunta de investigación. ¿Cómo es el cambio en los cuestionarios de calidad de vida, control del asma y el funcionamiento pulmonar en los pacientes tratados con termoplastía bronquial en el Instituto Nacional de Enfermedades Respiratorias Ismael Cosío Villegas? 8. Objetivos. 8.1 General. 1. Describir la eficacia y seguridad de la termoplastía bronquial en pacientes con asma grave refreactaria, con obstrucción grave al flujo aéreo,con seguimiento hasta por 5 años. 8.2 Específicos. 1. Describir las características clínicas, biomarcadores de inflamación, celularidad del lavado bronquioloalveolar y microbiología de los pacientes tratados con termoplastía bronquial en el Instituto Nacional de Enfermedades respiratorias Ismael Cosío Villegas. 2. Describir el cambio en cuestionarios de calidad de vida y control del asma al 1er, 2do,3er,4to y 5to año en los pacientes tratados con termoplastía Bronquial en el Instituto Nacional de Enfermedades respiratorias Ismael Cosío Villegas. 18 3. Describir los cambios en las pruebas de función pulmonar al 1er, 2do,3er,4to y 5to año en los pacientes tratados con termoplastía bronquial en el Instituto Nacional de Enfermedades respiratorias Ismael Cosío Villegas. 4. Describir las características anátomo-patológicas y tomográficas basales y al 1er año del seguimiento de los pacientes tratados con termoplastía bronquial en el Instituto Nacional de Enfermedades respiratorias Ismael Cosío Villegas. 9. Material y métodos. 9.1 Diseño de estudio. Investigación Clínica, Estudio Observacional, Longitudinal, Prospectivo 9.2 Lugar de Estudio Instituto Nacional de Enfermedades Respiratorias Ismael Cosío Villegas, Calzada de Tlalpan 4502, Tlalpan, Sección 16, 14080, Ciudad de México. 9.3 Población: Pacientes mayores de 18 años con asma grave que fueron sometidos a termoplastía bronquial en el Instituto nacional de Enfermedades Respiratorias Ismael Cosío Villegas. 9.4 Criterios Selección. 9.4.1 Criterios de inclusión. Pacientes mayores de 18 años Pacientes con Asma Grave (Asma que requiere medicación de control que incluye esteroides inhalados (>1000 mcg beclometasona al día o dosis equivalente) y beta-2-agonistas de acciónprolongada, con o sin otros medicamentos para el control del asma (modificadores de leucotrienos, 19 metilxantinas, anticolinérgicos, omalizumab); esteroides orales en una dosis <10 mg al día y que haya sido sometido a tratamiento con termoplastía bronquial hace más de 1 año) 9.4.2 Criterios de exclusión. Paciente con Asma de riesgo vital con exacerbación aguda. Presencia de un marcapasos, desfibrilador interno u otro dispositivo electrónico implantable. Sensibilidad conocida a medicamentos requeridos para realizar broncoscopía, incluyendo lidocaína, atropina, y benzodiacepinas. Los pacientes tratados previamente con termoplastía bronquial no deben ser re-tratados en las mismas áreas, ya que no hay datos clínicos disponibles que estudien la seguridad y/o eficacia de tratamientos repetidos. Pacientes con comorbilidades como EPOC, Bronquiectasias. 9.5 Tamaño de la Muestra Por conveniencia a disponibilidad de Catéteres, considerando incluir 20 pacientes. 9.6 Protocolo de estudio. La fuente de información fue el expediente clínico que se encuentra acorde a la normatividad del Instituto y los estándares de la Norma Oficial Mexicana para el expediente clínico (NOM-004-S S A3-2012). 20 Se solicitaron los expedientes para su revisión, se recogieron las variables mediante un formato estandarizado para el estudio, posteriormente se vació la información en hoja de Excel. Se hizo una llamada al teléfono registrado del paciente, para colectar el resto de los datos necesarios. Fueron clasificados los pacientes desde el punto de vista del fenotipo clínico e inflamatorio, con el objetivo de determinar cual fenotipo es el más prevalentes en los pacientes con asma grave que requirieron tratamiento no farmacológico como la termoplastía bronquial. Se evaluó calidad de vida y control del asma basándonos en los cuestionarios AQLQ (calidad de vida) y ACT (control de asma). Fueron evaluadas las características anatomopatológicas y tomográficas de los pacientes tratados con termoplastía bronquial por un Patólogo experto en patologías del tórax y una especialista en radiología torácica respectivamente. Se evaluó el seguimiento funcional, a través de espirometrías de control, el comportamiento en los valores del VEF1. Además, se evaluó el cambio en el número de fármacos necesitados para el control del asma luego de que el paciente fuera sometido a termoplastía bronquial. 9.7 Definición y operacionalización de las Variables Variable Definición conceptual Definición operacional tipo de Variable Nivel de Medición Edad Es el tiempo transcurrido desde el nacimiento del paciente hasta el inicio del estudio Es el tiempo transcurrido en años desde el nacimiento del paciente obtenido por interrogatorio Cuantitativa continua Años Sexo Hombre o Mujer Se considera masculino o femenino de acuerdo a las características fenotípicas del paciente Cualitativa nominal dicotómica 0- Masculino 1- Femenino Asma Grave Asma que requieren tratamiento médico para los pasos 4-5 de GINA con esteroides inhalados Clasificado por definición ATS/ERS 2014) Cualitativa dicotómica 0. NO 1. SI 21 a altas dosis más un segundo medicamento de control (LABA, LTRA, teofilina) durante todo el año previo o uso de corticoesteroide sistémico por >50% del año pasado para prevenir que el asma esté no controlada o que permanezca sin control a pesar de esta terapia Espirometría técnica de exploración de la función respiratoria que mide los flujos y los volúmenes respiratorios útiles para el diagnóstico y el seguimiento de patologías respiratorias. La gráfica que imprime el espirómetro representa en el eje vertical (las ordenadas) el volumen del flujo de aire (L/s) y en función del tiempo en el eje horizontal (las abscisas). Medir volumen espiratorio forzado en en 1er segundo. Cuantitativa continua Litros VEF1 medida obtenida por espirometría que equivale al volumen de aire exhalado del pulmón de manera forzada durante un segundo después de haber tomado aire al máximo. El resultado se expresa en porcentaje y el valor normal en sujetos sanos, tanto hombres como mujeres, equivale a un 75% de su capacidad vital pulmonar. Medido por espirometria Cuantitativa Continua Litros Calidad de Vida Bienestar físico emocional y social relacionado a los aspectos de la vida dominados o influenciados significativamente por la salud personal en las actividades realizadas para mantener o mejorar dicha salud El grado subjetivo de bienestar atribuible o asociado a la carencia de síntomas, el estado psicológico y las actividades que se desea realizar obtenido por cuestionario Cualitativa nominal 0-100 muy mala- excelente Control de Asma Grado en que se observan los efectos del asma en el paciente o en que han sido reducidos o eliminados por el tratamiento. Medido a través de cuestionario ACT Cuantitativa continua Valor absoluto 25 puntos: control total 20-24 puntos: buen control ≤ 20 puntos: No control Comorbilidad Presencia de enfermedad coexistente o adicional en relación con el diagnóstico inicial. Identificado por cuestionario directo y valoración clínica de la persona Cualitativa nominal 0: No 1: Si Biomarcador Sustancia utilizada como indicador de un estado biológico (salud o riesgo de enfermedad) Identificado como resultado del procesamiento de muestra sérica Cuantitativa continua Valor numérico https://es.wikipedia.org/wiki/Espirometr%C3%ADa https://es.wikipedia.org/wiki/Pulmones https://es.wikipedia.org/wiki/Capacidad_vital 22 Fenotipo Características compuestas y observables de un organismo, que resulta de la interacción entre su composición genética y las influencias ambientales, que son relativamente estables, pero no invariables, con el tiempo Identificado a través de marcadores clínico y serico Cualitativa nominal Enfermedad específica Índice de Masa Corporal Razón matemática que asocia peso y talla de un individuo Cualitativa Nominal Kg/m2 Años de Diagnostico de Asma Tiempo transcurrido desde el diagnostico de enfermedad (asma) hasta la actualidad. Referidos por el paciente desde que reconoce año de diagnostico Cuantitativa continua Valor Absoluto en años Tratamiento de Asma Fármacos administrados con el objetivo de controlar los síntomas de asma y reducción de riesgos. Numero de fármacos necesitados para controlar el asma Cuantitativa nominal Numero entero 9.8 Análisis Estadístico. Hojas de llenado de datos y cuestionarios. Se utilizará estadística descriptiva según la distribución de la variable, para la comparación de datos pareados, se utilizará t student pareada. Se realizarán comparaciones entre las mediciones hechas previo a la termoplastía y de 1 a 5 años después (clínicas, función respiratoria, control de síntomas y calidad de vida). El análisis estadístico se realizará con el paquete STATA 12.5, considerando significancia estadística p<0.05. 10. Resultados. Un total de 9 pacientes se les realizó termoplastía bronquial y sus características clínicas. Realizamos la medición de distintos biomarcadores de inflamación periférica no invasivos con la intención de determinar el tipo de inflamación en la vía respiratoria que puede tener distintos patrones en el asma (eosinofílico, neutrofílico, paucigranulocítico o mixto). Se midieron 3 biomarcadores de inflamación no invasivos: eosinófilos en sangre, inmunoglobulina E total, 23 fracción exhalada de óxido nítrico (FeNO), junto con el estándar de oro que es el esputo inducido. Algunos pacientes no pudieron realizar todas las mediciones de biomarcadores. Realizamos tomografía computarizada de alta resolución (TCAR) de tórax previo al inicio de las sesiones de TB con laintención de realizar una comparación en el grosor y diámetro de la pared bronquial antes y después del procedimiento tras 1 año de seguimiento. Se realizó toma de biopsias de carinas segmentarias de lóbulo inferior izquierdo en 9 pacientes en el primer procedimiento de broncoscopia. Reportamos los hallazgos en base al grado morfológico (grado 0-3) de Wright J et al., para bronquiolos membranosos y respiratorios. Aplicamos los cuestionarios ACT, ACQ, AQLQ en sus respectivas versiones validadas en español antes de la TB y tras una mediana de seguimiento de 1 a 5 años de haber concluido las tres sesiones. 11. Discusión. La mayoría de los costos de morbilidad y atención de la salud relacionados con el asma es atribuible a pacientes con asma grave. Estos pacientes sufren de un aumento de hospitalizaciones y una reducción de la calidad de vida a pesar del uso de la terapia médica máxima recomendada para el asma. La TB es un tratamiento prometedor para los pacientes con asma grave que son refractarios a la terapia médica. Sin embargo, hasta la fecha este procedimiento se ha estudiado casi exclusivamente en pacientes con obstrucción de flujo de aire leve a moderada. Por lo tanto, es difícil discernir su papel en pacientes con asma grave de la literatura existente. Nuestra serie de casos presenta datos sobre pacientes con síntomas y obstrucción grave flujo aéreo que han sido sometidos con seguridad a TB en un centro médico experimentado. Respecto a la función pulmonar basal, la mediana de VEF1 pre- broncodilatador fue del 53% del valor predicho. Estos pacientes además del asma grave contaban con otras comorbilidades que se mantuvieron en control antes y 24 durante las sesiones de TB, las más frecuentes en este grupo de pacientes fueron ERGE, SAOS, rinitis alérgica, DMT2, HAS. De los procedimientos de TB no se produjeron efectos adversos graves. Los efectos se autolimitaron en los días subsecuentes a los procedimientos al igual que otros ensayos clínicos; sólo un paciente se hospitalizó para vigilancia médica sin necesidad de apoyo mecánico ventilatorio o broncoscopia de urgencia. Ninguna muerte sucedió en este grupo de pacientes. La medición del tipo de inflamación en la vía respiratoria es importante al momento de identificar fenotipos del asma en adultos. La vía inflamatoria Th2 se le considera el tipo más frecuente en la población asmática. Para evaluar este tipo de inflamación en la vía respiratoria, los recuentos de eosinófilos de esputo se consideran generalmente el estándar de oro. El tratamiento guiado por eosinófilos de esputo puede reducir la frecuencia de exacerbaciones del asma, a su vez, los pacientes con eosinofilia de esputo tienen una mejor respuesta a los corticosteroides inhalados. Incluso, el reciente consenso de la Sociedad Respiratoria Europea / Sociedad Americana del Tórax sobre el asma grave recomienda el uso de recuentos de eosinófilos de esputo en combinación con criterios clínicos para guiar la terapia del asma. Se han utilizado distintos biomarcadores de inflamación no invasivos alternativos (eosinófilos en sangre, FeNO, IgE) para evaluar la eosinofilia de la vía respiratoria en pacientes con asma. Se ha sugerido que la exactitud diagnóstica de estos biomarcadores no invasivos es similar para identificar pacientes con eosinofilia en esputo independientemente del fenotipo de asma. Se investigaron los niveles de eosinófilos en sangre y esputo, óxido nítrico exhalado (FeNO) y la inmunoglobulina E (IgE) total. El remodelamiento de las vías respiratorias generalmente se define como cualquier cambio en la composición, distribución, grosor, masa o volumen y/o número de componentes estructurales observados en la pared de la vía aérea de los pacientes en relación con individuos sanos. Existen dos tipos de remodelación de las vías respiratorias: 1) la remodelación fisiológica de las vías respiratorias, que abarca los cambios estructurales que ocurren regularmente 25 durante el desarrollo normal del pulmón y el crecimiento que conduce a una pared de la vía aérea madura y normal o como una respuesta aguda y transitoria a lesiones y/o inflamación, lo que en última instancia resulta en la restauración de las estructuras normales de las vías respiratorias; y (2) el remodelado patológico de las vías respiratorias, que comprende las alteraciones estructurales que se producen como resultado de un desarrollo pulmonar alterado o como respuesta a una lesión crónica y/o inflamación que conduce a una alteración permanente en la estructura y función de la pared de las vías respiratorias. Dentro de los desenlaces primarios de mayor relevancia en los ensayos clínicos internacionales de TB son el impacto sobre la calidad de vida y control de la enfermedad. Estos aspectos del asma se han evaluado con cuestionarios de calidad de vida y control de la enfermedad con los siguientes cuestionarios AQLQ (Asthma Quality of Life Questionnaire), ACQ (Asthma Control Questionnaire) y ACT (Asthma Control Test). Estos 3 cuestionarios se realizaron en nuestros pacientes de manera basal y el seguimiento de 1 a 5 años. Los resultados de todos estos cuestionarios basales documentan un descontrol del asma antes de la TB. Repetimos los cuestionarios cada año de seguimiento. Hasta este momento, nuestros datos respaldan una tendencia hacia la mejoría en la calidad de vida y el control del asma después de la TB. 12. Conclusiones. En esta serie de paciente con pacientes con obstruccion moderadamente grave no se presentaron complicaciones graves. Al seguimiento de 1 a 5 años existe mejoría significativa en el cuestionario de control de asma (ACQ) y no se presentaron exacerbaciones graves posterior al tratamiento mientras que en las las pruebas de funcionamiento respiratorio no muestran mejoria significativa .Se requiere completar el seguimiento a largo plazo de los pacientes con solo 1 año de seguimiento para evaluar el resto de los objetivos. 26 13. Aspectos éticos. De acuerdo a las disposiciones de la ley general de salud y la NOM (Norma Oficial Mexicana) 012-SSA3-3012, este protocolo de investigación fue sometido a evaluación por el comité de ética e investigación del Instituto Nacional de Enfermedades Respiratorias Ismael Cosío Villegas. Los datos se manejarán estrictamente de forma confidencial. 27 14. Referencias bibliográficas. 1. Reference TOF, Symposium OFTHE. Terminology, Definitions, and Classification of Chronic Pulmonary Emphysema and Related Conditions: A REPORT OF THE CONCLUSIONS OF A CIBA GUEST SYMPOSIUM. 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Características clínicas y demográficas de los pacientes a los que se les realizó termoplastia bronquial. Termoplastia Bronquial Edad – años 55 (49-61) Género – no. (%) 8 (73) Mujeres 8 (73) IMC – kg/m2 26.89 (25.78-30) Edad al diagnóstico de asma 18 (8-33) Número de exacerbaciones de asma en el año previo, 2.5 (1.5-3.2) Ciclos de esteroide sistémico en el último año 2.5 (0.75-3) Número de medicamentos para el control del asma 5 (4-6) Dosis alta de Esteroide inhalado (fluticasona propionato 1000 mcg/24 hr o su equivalente) – no. (%) 11 (100) Esteroide sistémico – no. (%) 5 (45) Dosis de esteroide oral (mg/día) 10 (7.5-15) Metilxantinas 8 (72) Antagonistas de receptores de leucotrienos 7 (64) Omalizumab 0 Comorbilidades – no. (%) Obesidad (IMC > 30) ERGE SAOS Rinitis alérgica EREA DMT2 HAS 3 (27.2) 5 (45) 2 (18) 7 (64) 1 (9) 2 (18) 3 (27) ACQ 1.2 (0.85-3) AQLQ 5.2 (3.4-6.7) Los valores se expresan en medianas (rango intercuartilar) y frecuencias (%) Portada Índice 1. Título 2. Resumen 3. Introducción 4. Antecedentes 5. Planteamiento del Problema 6. Justificación 7. Pregunta de Investigación 8. Objetivos 9. Material y Métodos 10. Resultados 11. Discusión 12. Conclusiones 13. Aspectos Éticos 14. Referencias Bibliográficas
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