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UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA DE MÉXICO FACULTAD DE MEDICINA DIVISIÓN DE ESTUDIOS DE POSGRADO E INVESTIGACIÓN Instituto Nacional de Psiquiatría “Ramón de la Fuente Muñiz” “SEGUIMIENTO DE LA COMPOSICIÓN CORPORAL EN PACIENTES CON TRASTORNO BIPOLAR” TESIS PARA OBTENER EL GRADO DE ESPECIALIZACIÓN EN PSIQUIATRÍA P R E S E N T A DRA. RUTH KRISEL SALDÍVAR HERNÁNDEZ TUTOR TEÓRICO TUTOR METODOLÓGICO Dr. Francisco Romo Nava Dr. Carlos Hernán Berlanga Cisneros México, Distrito Federal. Junio 2015. UNAM – Dirección General de Bibliotecas Tesis Digitales Restricciones de uso DERECHOS RESERVADOS © PROHIBIDA SU REPRODUCCIÓN TOTAL O PARCIAL Todo el material contenido en esta tesis esta protegido por la Ley Federal del Derecho de Autor (LFDA) de los Estados Unidos Mexicanos (México). El uso de imágenes, fragmentos de videos, y demás material que sea objeto de protección de los derechos de autor, será exclusivamente para fines educativos e informativos y deberá citar la fuente donde la obtuvo mencionando el autor o autores. Cualquier uso distinto como el lucro, reproducción, edición o modificación, será perseguido y sancionado por el respectivo titular de los Derechos de Autor. 2 AGRADECIMIENTOS Quiero agradecer con el presente escrito a todos los que contribuyeron con este trabajo de tesis. En primer lugar a mi tutor teórico Dr. Francisco Romo Nava y a mi tutor metodológico Dr. Carlos Hernán Berlanga Cisneros por su asesoramiento, supervisión y apoyo durante la realización de este proyecto. Agradezco el apoyo de los adscritos de la clínica de trastornos del afecto: Dra. Claudia Becerra Palars, Dr. Hiram Ortega Ortiz y Dra. Doris Gutiérrez Mora. Agradezco a mis padres Jorge Alberto Saldívar González y Ruth Noemi Hernández Pérez quienes a lo largo de mi formación académica y personal han sido mi mejor ejemplo de vida, me han brindado su amor incondicional, su apoyo y sus enseñanzas durante todo el camino. Por último pero no menos importante a mi hermano Jorge Andrés Saldívar Hernández por su amor y amistad incondicional. 3 TABLA DE CONTENIDOS INTRODUCCIÓN ........................................................................................................... 5 MARCO TEÓRICO ......................................................................................................... 6 1.1 Trastorno Bipolar y Alteraciones Metabólicas ............................................................ 6 1.1.1 Relación de los síntomas depresivos atípicos en el trastorno bipolar con alteraciones metabólicas ...................................................................................................... 11 1.2 Composición corporal en pacientes con trastorno bipolar ......................................... 12 1.2.1 Bioelectro impedancia sobre otras herramientas para determinar la composición corporal ................................................................................................................................. 15 PREGUNTA DE INVESTIGACIÓN: ................................................................................. 19 PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA: ............................................................................. 19 JUSTIFICACION: .......................................................................................................... 19 HIPOTESIS: ................................................................................................................. 20 OBJETIVO GENERAL: .................................................................................................. 20 1.3 Objetivos específicos: ................................................................................................ 20 1.4 Diseño del estudio: .................................................................................................... 21 1.5 Duración: .................................................................................................................. 21 1.6 Población de estudio: ................................................................................................ 21 1.7 Tamaño de la muestra: .............................................................................................. 21 1.8 Procedimiento: .......................................................................................................... 21 1.9 Criterios de inclusión: ................................................................................................ 22 1.10 Criterios de exclusión: ............................................................................................... 22 1.11 Criterios de eliminación: ............................................................................................ 22 1.12 VARIABLES .............................................................................................................. 22 1.12.1 Variables dependientes: ......................................................................................... 22 1.12.2 Variable independiente: ........................................................................................ 22 1.13 EVALUACIONES ....................................................................................................... 23 1.13.1 Reclutamiento: ...................................................................................................... 23 1.13.2 Evaluación Basal ..................................................................................................... 23 1.13.3 Evaluación Final-‐ Mes 3 .......................................................................................... 24 1.14 ANALISIS ESTADISTICO ............................................................................................ 24 CONSIDERACIONES ETICAS ........................................................................................ 25 CENTROS PARTICIPANTES: ......................................................................................... 25 FINANCIAMIENTO: ..................................................................................................... 25 DIAGRAMA DE FLUJO ................................................................................................. 26 RESULTADOS .............................................................................................................27 4 DISCUSIÓN ................................................................................................................. 29 1.15 Fortalezas del estudio: ............................................................................................ 33 1.16 Limitaciones del estudio: ......................................................................................... 34 CONCLUSIONES .......................................................................................................... 34 REFERENCIAS: ............................................................................................................ 35 ANEXOS: .................................................................................................................... 41 5 INTRODUCCIÓN El trastorno bipolar (TB) es un padecimiento que empieza por lo general a temprana edad, con tendencia a persistir a lo largo de la vida, con una cronicidad expresada a través de riesgo alto de recurrencia, sintomatología fluctuante y tasas bajas de recuperación completa y sostenida [1]. Por estos motivos es difícil dejar a un paciente sin medicación. Los medicamentos que se utilizan para el manejo agudo y crónico de este padecimiento, son los estabilizadores del ánimo y antipsicóticos, principalmente los de segunda generación, que predisponen al desarrollo de alteraciones metabólicas como incremento ponderal, elevación de la tensión arterial (TA), alteraciones en la regulación del metabolismo de la glucosa y de los lípidos. Las alteraciones metabólicas incrementan el riesgo cardiovascular, generan pobre adherencia al tratamiento y hasta el momento no existe una estrategia farmacológica o conductual que sea efectiva para controlarlos [2]. Las alteraciones metabólicas semejan un síndrome metabólico (SM) para el cual se ha propuesto una pérdida de balance de la regulación central del sistema nervioso autónomo originada en estructuras hipotalámicas esenciales en la regulación del metabolismo, tales como el núcleo supraquiasmático y el núcleo paraventricular. Estos núcleos también participan en la regulación de los ciclos circadianos. El núcleo supraquiasmático se encarga de enviar señales hacia el núcleo paraventricular para controlar el sistema nervioso autónomo en diferentes compartimentos del cuerpo en modalidades de actividad o de reposo/digestión de acuerdo a las señales de luz/oscuridad [3-‐5]. Una desrregulación del ciclo circadiano puede desencadenar alteraciones del ciclo sueño/vigilia así como repercusiones metabólicas. Hasta el momento se han realizado numerosas investigaciones acerca de las alteraciones metabólicas que los pacientes con el diagnóstico de TB puedan manifestar, sin embargo poco se conoce acerca de la composición corporal en este grupo de pacientes, entendiéndose ésta como masa grasa, masa magra y agua corporal total, y 6 de los cambios que medicamentos como antipsicóticos atípicos y/o estabilizadores del ánimo puedan tener sobre la misma a lo largo del tiempo. MARCO TEÓRICO 1.1 Trastorno Bipolar y Alteraciones Metabólicas Los pacientes con diagnóstico de trastorno bipolar tienden a desarrollar alteraciones metabólicas, la mayoría influenciadas por medicamentos como antipsicóticos atípicos y estabilizadores del estado del ánimo para mantener remisión, prevenir una recaída y control de padecimientos refractarios. Las alteraciones metabólicas pueden ser aisladas o formar parte de un SM. Este síndrome puede ser definido de distintas maneras según la clasificación que se utilice, sin embargo la más empleada en estudios de pacientes con trastorno bipolar es la del Programa Nacional de Educación del Colesterol a través de del Panel de Expertos sobre Detección, Evaluación y Tratamiento de la Hipercolesterolemia en Adultos en su tercera revisión (NCEP ATP-‐III, por sus siglas en inglés), la cual señala que deben existir 3 de 5 características: obesidad central constituida por una circunferencia de cintura de más de 102 cm en hombres y 88 cm en las mujeres, más de 150 mg/dl de triglicéridos o estar en tratamiento para el control de hipertrigliceridemia, niveles de colesterol HDL en hombres menor a 40 mg/dl y en mujeres menor a 50 mg/dl o estar en tratamiento hipolipemiante, TA sistólica mayor a 130 mmmHg, TA diastólica mayor a 85 mmHg o estar en tratamiento antihipertensivo, glucosa en sangre mayor a 110 mg/dl o estar en tratamiento para el control de la hiperglucemia [6]. La prevalencia de SM en población general según la Encuesta Nacional de Salud y Nutrición 2006 es de 36.8% [7]. El componente que más se ha visto asociado al desarrollo del SM es la obesidad abdominal [8]. Los datos revelados en el 2013 por la Organización de las Naciones Unidas para la Agricultura y la Alimentación (FAO por sus siglas en inglés) en su estudio “The State of Food and Agriculture 2013”, muestran que la prevalencia de obesidad en México es de 32.8%, representando el primer lugar a nivel mundial [9]. La prevalencia exacta del SM en el TB aún no se logra esclarecer. Vancampfort y colaboradores en el 2013, llevaron a cabo un meta análisis en el que se determinó una 7 prevalencia de 37.3% (IC 95% 36.1–39.0) de SM en pacientes con TB. Al encontrar heterogeneidad entre sus estudios, no se aclara con certeza la prevalencia del tema en cuestión [10]. En México aun no se han realizadoestudios de prevalencia de SM o de alteraciones metabólicas en pacientes con TB. Lo único publicado hasta el momento es un estudio de prevalencia de SM en población psiquiátrica en el Hospital Psiquiátrico “Fray Bernardino Álvarez” , en donde encontraron que 14% de su muestra cumplían criterios para hablar de este síndrome. De los pacientes que clasificaron en el grupo de trastornos afectivos con o sin epilepsia, encontraron una prevalencia del 19% [11], sin embargo no se da una explicación de que porcentaje de estos tenían diagnóstico de TB. Goldstein y colaboradores encontraron que los pacientes con TB y obesidad tenían comorbilidades como trastornos de ansiedad, episodios depresivos más prolongados y empleo de psicofármacos [12], lo que podría contribuir al desarrollo de alteraciones metabólicas. Se ha propuesto que estos pacientes tengan algunas características que propicien la aparición de alteraciones metabólicas. El TB y el SM comparten aspectos hormonales, inmunológicos, desregulación de sistema nervioso autónomo y un estilo de vida poco saludable [13, 14]. De la fisiopatología, los pacientes con TB y las alteraciones metabólicas tienen en común la alteración en el eje hipotálamo-‐ hipófisis-‐ adrenal [15]. Existen pruebas en las que se demuestra que existe incremento del cortisol basal, falta de supresión de los niveles de cortisol por Dexametasona y respuestas anormales del eje hipotálamo-‐hipófisis adrenal ante estresores físicos y psicológicos [16]. La variación diurna del cortisol se encuentra alterada, por lo tanto los niveles de cortisol no disminuyen de forma apropiada durante la noche [17]. La hipercortisolemia es común en los pacientes con TB independientemente del estado afectivo en el que se encuentren [18], lo que puede llevar a una disminución en la secreción de insulina y a un incremento de la gluconeogénesis resultando en hiperglucemia [19], esto a su vez promueve el depósito de grasa corporal así como la formación de placas de ateroma en las arterias coronarias lo que podría contribuir al desarrollo de obesidad abdominal y enfermedad cardiovascular de forma respectiva [20]. El sistema nervioso autónomo dirige las funciones del organismo por medio del núcleo supraquiasmático, el que a su 8 vez manda información a través de cuatro objetivos neuronales: neuronas endocrinas, neuronas autonómicas del núcleo paraventricular del hipotálamo, otras estructuras hipotalámicas que transmiten señales circadianas a otras regiones hipotalámicas y regiones fuera del hipotálamo [21]. Por medio del núcleo paraventricular, el núcleo supraquiasmático prepara al organismo para funcionar de acuerdo a periodos de actividad y reposo. Algunos ejemplos de cómo regulariza el estado metabólico son a través de un incremento del cortisol, del latido cardiaco y glucosa durante la mañana y un incremento de la secreción de melatonina durante la noche [22]. El sistema nervioso autónomo tiene dos subdivisiones, el sistema nervioso simpático con neuronas motoras en la columna intermediolateral que prepara al cuerpo en situaciones de actividad como pelea, huida y sumisión y por su contraparte el sistema nervioso parasimpático con neuronas en el núcleo motor doral del vago en situaciones de inactividad como reposo y digestión. Se propone que el sistema nervioso autónomo mantenga un equilibrio entre ambos sistemas dependiendo de los tres comportamientos del organismo (torácico, abdominal y muscular). Al haber un desequilibrio por medicamentos como antipsicóticos de segunda generación (ASG), se desarrollan las alteraciones metabólicas como obesidad central, hipertensión, dislipidemia, hiperglucemia y resistencia a la insulina [3]. Otra de las alteraciones biológicas que pueden estar interrelacionadas es la disfunción a nivel mitocondrial, en donde en los pacientes con TB se han encontrado supresiones, mutaciones y polimorfismos asociados del DNA [23] y en los pacientes con estados insulinorresistentes se han visto anormalidades en el tamaño, número, estructura y función de las mitocondrias [24]. En el sistema inmunológico principalmente en episodios de manía y depresivos tienen incrementada la producción de citocinas proinflamatorias [25, 26], las que contribuyen a que se genere una resistencia a glucocorticoides por efectos directos sobre la función y la expresión de los receptores de glucocorticoides [27]. 9 De igual manera se han relacionado posibles vínculos genéticos y epigenéticos entre estas patologías. Se han descubierto 68 polimorfismos de un sólo nucleótido (SNP por sus siglas en inglés) compartidos entre pacientes con TB y pacientes con Diabetes Mellitus tipo 2. Existen también alteraciones de algunos genes, como el ROR1 y PAX6. En el primer gen se encuentran SNP´s representativos de las diferencias genotípicamente relacionadas con el insomnio y se ha visto que se encuentra involucrado en el trastorno bipolar, además tiene función en la regulación de insulina en el páncreas, encontrándose involucrado en el desarrollo de estados insulinorresistentes. El PAX6 es un factor de transcripción neuronal esencial para el desarrollo del sistema nervioso central y juega un papel en la secreción de insulina. Los pacientes con TB, particularmente durante los episodios depresivosy aquellos con predominio de rasgos atípicos (hipersomnia, hiperfagia y enlentecimiento psicomotor) consumen mayor cantidad de calorías y tienen menor gasto energético lo cual puede dar lugar a incremento ponderal, a la resistencia a la insulina o en su caso más evolucionado a Diabetes Mellitus tipo 2. La restricción del sueño se ha asociado a una disminución de la sensibilidad de la insulina sin una secreción compensatoria adecuada de la misma lo que implica riesgo de desarrollo de Diabetes Mellitus tipo 2 [14]. Cuando la actividad física no coincide con el periodo de luz, las señales detectadas por el cerebro del medio ambiente provocan que el sistema nervioso autónomo se transforme en uno metabólicamente aplanado y arrítmico causando con mayor facilidad la aparición de SM. La inactividad es interpretada por el sistema nervioso autónomo como un estado de anabolismo. Cuando el organismo interpreta que el sujeto se encuentra prácticamente inactivo domina el sistema parasimpático sobre el compartimento abdominal y el sistema simpático domina sobre el compartimento torácico y sobre el muscular. Esto hace que haya una mayor secreción de insulina y acumulación de grasa intraabdominal, por el contrario, en el compartimento torácico se eleva la TA y en el compartimento muscular existe una alteración de la captación de glucosa por el músculo. En los pacientes con SM no existe un balance adecuado que sea regido por el 10 sistema nervioso autónomo, lo que contribuye a una sobrecarga del sistema simpático sobre la región torácica y la muscular y del sistema parasimpático sobre la región visceral [3]. Se ha asociado al abuso o dependencia de ciertas sustancias como nicotina y etanol al riesgo de desarrollar SM y enfermedad cardiovascular, ambas sustancias utilizadas en gran medida por pacientes con TB [28]. Kim y colaboradores vieron que después de la administración a corto plazo, cuatro semanas, de antipsicóticos atípicos, estabilizadores del ánimo o combinación de ambos, los pacientes ganaban peso sobre todo cuando se combinaban los medicamentos, seguido por antipsicóticos atípicos y en última instancia por estabilizadores del ánimo [29]. Atmaca y colaboradores administraron litio a 15 pacientes con trastorno bipolar por 8 semanas y encontraron que éstos tenían un incremento ponderal y del índice de masa corporal (IMC) de forma significativa [30]. Elmslie y colaboradores compararon pacientes con sobrepeso controles y pacientes con diagnóstico de TB y encontraron que en ambos existían alteraciones metabólicas como resistencia a la insulina, obesidad abdominal, hipertrigliceridemia, hipertensión e hiperglucemia. Sin embargo, los niveles de colesterol HDL fueron más bajos en pacientes que tomaban Valproato que en los controles [31]. Goldstein y colaboradores, determinaron la prevalencia de enfermedad cardiovascular e hipertensión en pacientes con trastorno bipolar tipo I. Entre sus resultados, los pacientes con TB tienen cerca de cinco veces más riesgo de enfermedades cardiovasculares y 2.38 veces más posibilidades de tener hipertensión que los controles. Dentro de la psicopatología, los pacientes con TB tienen más riesgo de desarrollar estas enfermedades con una razón de posibilidades de 1.8 para enfermedad cardiovascular y 1.44 para hipertensión. Otro de los hallazgos del estudio fue que los pacientes con TB tienen un debut mas temprano de las enfermedades mencionadas, con un promedio de inicio de presentación de 13 a 14 años antes que la población general y 6 años antes que el trastorno depresivo mayor [32]. 11 En el 2001, Osby y Colaboradores determinaron la tasa de mortalidad y las causas de la misma de los pacientes con TB y con trastorno depresivo mayor. Vieron que la causa más frecuente de muertes naturales eran enfermedades cardiovasculares tanto para TB como para trastorno depresivo mayor, sin embargo los pacientes con TB tenían más riesgo de mortalidad por estas causas que los pacientes con depresión [33]. 1.1.1 Relación de los síntomas depresivos atípicos en el trastorno bipolar con alteraciones metabólicas Los pacientes con TB durante un episodio depresivo tienen algunas características que son distintas de los pacientes con depresión unipolar. Los primeros tienen síntomas como hipersomnia, hiperfagia y enlentecimiento psicomotor. Estas características de la depresión bipolar repercuten en que consuman un mayor aporte energético y tengan un menor gasto de energía lo que predispone a incremento ponderal, al desarrollo de resistencia a la insulina o en su caso más evolucionado a Diabetes Mellitus tipo 2. Se compararon las conductas de alimentación y de ejercicio en pacientes diagnosticados con TB, pacientes con esquizofrenia y controles. Los autores encontraron que los pacientes con TB reportaban más frecuentemente inactividad física que los controles así como conductas alimentarias subóptimas. Se reportó además mayor ganancia ponderal en estos pacientes [34]. Elmslie y colaboradores vieron que los pacientes con TB tenían una ingesta mayor de calorías, un mayor consumo de sucrosa, de energía obtenida de carbohidratos y una ingesta mayor de líquidos endulzados en comparación con sujetos controles. Los pacientes en este estudio reportaron menos episodios deactividad física comparado con los sujeto sanos [35]. Después de haber explicado las causas posibles por las que los pacientes con TB ganan peso llegando a valores de obesidad, se ha encontrado una mayor predisposición a desarrollar resistencia a la insulina cuando existe obesidad abdominal comparado con una distribución periférica de grasa corporal. La evidencia sugiere que una capacidad alterada para la oxidación de grasas lleva a incrementar el peso. Esto tiene asociación con el desarrollo de resistencia a la insulina y posteriormente de Diabetes Mellitus tipo 12 2. Aún no se conoce si los pacientes con TB pueden caracterizarse por correlatos subclínicos de resistencia a la insulina como acumulación de grasa abdominal o alteración de la capacidad de oxidación de grasas. 1.2 Composición corporal en pacientes con trastorno bipolar Hasta el momento se han realizado numerosas investigaciones acerca de alteraciones metabólicas, sin embargo poco se conoce acerca de la composición corporal (masa grasa, masa magra y agua corporal total) en población psiquiátrica. En pacientes con TB hay poca evidencia y en México aún no se han realizado estudios que lo expliquen. Es por este motivo que sería importante llevar a cabo un estudio que analice la composición corporal en pacientes con TB. En un estudio prospectivo observacional llevado a cabo en Pittsburgh se comparó la composición corporal entre 18 mujeres con TB y 17 sujetos controles. Se determinaron factores como composición corporal (grasa corporal total, masa grasa y masa libre de grasa) utilizando una absorciometría de energía dual de rayos, por otra parte el tejido abdominal subcutáneo, el visceral y el tejido adiposo intermuscular fueron evaluados por medio de tomografía computada. Se valoró la energía gastada por medio de la tasa metabólica en reposo y sus sustratos (grasa y carbohidratos) por medio de una calorimetría indirecta. Se valoró la ingesta de energía por medio del cuestionario del Cuestionario de Frecuencia Alimentaria (FFQ, por sus siglas en inglés) Entre los hallazgos, las mujeres con trastorno bipolar no fueron más resistentes a la insulina que los sujetos controles emparejados por raza, edad y obesidad. Otro dato que se encontró fue que el contenido de grasa abdominal tiene una fuerte correlación para desarrollar resistencia a la insulina, mayor en pacientes con TB que en los controles. También se vio que la resistencia a la insulina estaba más relacionada con adiposidad visceral no así con adiposidad total corporal [36]. Se han intentado buscar explicaciones que indiquen la asociación entre la composición corporal del TB. Soreca y colaboradores llevaron a cabo un estudio con pacientes con el diagnóstico de TB en eutimia a los que se les evaluó la grasa corporal total, síntomas 13 afectivos, calidad de sueño y cronotipo circadiano. Entre los hallazgos se encontró que el cronotipo circadiano vespertino explicaba el 19% de la varianza de la grasa corporal. Es posible que este rasgo preceda a la acumulación de grasa corporal y sea un factor de riesgo para el desarrollo de obesidad en estos pacientes [37]. La obesidad abdominal y poca masa libre de grasa se han relacionado a tasas de morbi-‐ mortalidad más elevadas en comparación con obesidad en términos de IMC. Al comparar la composición corporal en pacientes psicóticos, se vio que la medicación y el estilo de vida poco saludable contribuyen al incremento ponderal sin poder proporcionar una explicación con respecto a la razón por la cual la grasa se encontraba localizada alrededor de la cintura. Entre más circunferencia de cintura se tenga, existe un mayor riesgo de mortalidad, tener 10% mayor de circunferencia de cintura corresponde a tener 50% más probabilidades de mortalidad. Se encontraron diferencias significativas únicamente en pacientes con esquizofrenia como una menor masa libre de grasa y masa muscular en el tronco y en miembros superiores [38]. Las alteraciones metabólicas incrementan el riesgo de pobre adherencia al tratamiento. En el estudio CATIE el 74% de los pacientes que estaban en tratamiento con antipsicóticos abandonaron el tratamiento; el 9 % de la descontinuación de antipsicóticos como la Olanzapina, fue debida a la ganancia ponderal que percibían los pacientes y las anormalidades metabólicas comparado con 1 a 4% con otros antipsicóticos como Perfenazina, Quetiapina, Risperidona y Ziprasidona. En un estudio realizado con adolescentes que tomaban antipsicóticos encontraron que el peso, el IMC, los pliegues cutáneos y las circunferencias incrementaron de forma significativa durante el tratamiento. En promedio los pacientes ganaron 10.8 ± 6.2 kg después de 12 meses con tratamiento antipsicótico, la circunferencia de la cintura incrementó 11.1 ± 5.0 cm. La composición corporal en los adolescentes fue cambiando durante el tratamiento con un incremento en el porcentaje de masa grasa y una disminución del porcentaje de masa libre de grasa. En estos sujetos el aumento ponderal se correlacionó con el incremento en la circunferencia de la cintura y un incremento en el porcentaje de la 14 masa grasa indicando que la ganancia ponderal se debía en mayor medida a la grasadistribuida de forma central. El gasto energético en reposo no cambió de forma significativa a pesar de estar en tratamiento con ASG. Sin embargo el gasto energético en reposo ajustado por peso corporal se vio disminuido de forma significativa, el gasto energético en reposo/ porcentaje de la tasa de masa libre de grasa incrementó seguido de un decremento en el porcentaje del masa libre de grasa durante el estudio. Esto implica que los pacientes se encuentran en un estado hipometabólico al estar en tratamiento. Según este artículo hay predictores de ganancia ponderal como apetito incrementado, buena respuesta clínica, IMC basal bajo o alto , IMC alto en los padres, género femenino y edades tempranas [39]. Se han realizado pocos estudios que evalúen composición corporal en pacientes con TB. Sin embargo, es importante considerar los datos de los componentes ya que el exceso de acumulación de grasa corporal causa los riesgos de salud asociados a obesidad, más que sólo el tamaño corporal [40]. Aunque el IMC se correlaciona altamente con masa grasa dependiendo del nivel de muscularidad puede dar una impresión errónea dependiendo del nivel de adiposidad en el individuo. Sharpe y colaboradores compararon el IMC de los pacientes con esquizofrenia con el análisis de impedancia bioeléctrico (BIA por sus siglas en inglés). El porcentaje de grasa corporal fue arrojado de forma más precisa con el BIA que por medio del IMC en hombres con esquizofrenia. Nueve de quince pacientes que se identificaron con sobrepeso por medio del IMC, fueron identificados con obesidad basándose en el porcentaje de grasa corporal [41]. Otro estudio que evaluó la composición corporal entre pacientes con esquizofrenia y los controles sanos fue el de Sugawara y colaboradores en el 2012. La grasa corporal, el porcentaje de grasa corporal, la masa libre de grasa, la masa muscular y el agua corporal fueron medidos por medio del método BIA. Entre los hallazgos que se rescataron, los hombres con esquizofrenia tenían mayores niveles de grasa corporal y porcentaje de grasa corporal a comparación del grupo control. Por el contrario, el grupo control tenía mayores niveles de masa libre de grasa, masa muscular y agua corporal a comparación de los hombres con esquizofrenia. En las mujeres no se encontró lo mismo, el 15 porcentaje de masa grasa era menor, la masa libre de grasa, la masa muscular y el agua corporal estaban incrementadas de forma significativa en las pacientes que tenían el diagnóstico de esquizofrenia a comparación de las mujeres control [42]. Se considera importante analizar la composición corporal de forma detallada ya que el exceso de acumulación de grasa corporal causa los riesgos de salud asociados a la obesidad [40]. La grasa visceral es más peligrosa que los depósitos de grasa en otras regiones del cuerpo, asimismo contribuye al desarrollo de alteraciones metabólicas y morbilidad cardiovascular [43]. La obesidad abdominal contribuye al desarrollo de factores de riesgo cardiovascular como resistencia a la insulina, incremento de los valores de triglicéridos y de cifras de TA [44]. 1.2.1 Bioelectro impedancia sobre otras herramientas para determinar la composición corporal Hay varias formas de evaluar la composición corporal además de los valores antropométricos como circunferencia de cintura, relación cintura-‐cadera, diámetro abdominal sagital e IMC. Los métodos descritos en la literatura para evaluar los componentes corporales son los siguientes: hidrodensitometría (UWW, por sus siglas en inglés), método por dilución, absorciometría de rayos x de energía dual (DXA, por sus siglas en inglés), tomografía computada (TC), resonancia magnética nuclear (RMN), análisis por activación de neutrones (NAA, por sus siglas en inglés), análisis de impedancia bioeléctrica (BIA, por sus siglas en inglés), pletismografía por desplazamiento de aire, grosor de pliegues cutáneos y tecnología infrarroja (NIR, por sus siglas en inglés) [45, 46]. De los valores antropométricos que más se han utilizado para determinar la existencia de sobrepeso u obesidad son el IMC y la circunferencia de cintura. El IMC quizás sea la evaluación que más se utiliza para determinar si un individuo cuenta con sobrepeso u obesidad. Se determina dividiendo la talla en metros, al cuadrado entre el peso en kilogramos. Un valor entre 18.5 y 24.9 kg/m2 se considera como normalidad, entre 25 y 29.9 kg/m2 se considera sobrepeso y por arriba de 30 kg/m2 se considera como obesidad [47]. El IMC puede llevar a conclusiones erróneas 16 dependiendo del nivel de adiposidad del individuo ya que no distingue entre masa magra y masa grasa [41]. A pesar de que se utiliza ampliamente en estudios de obesidad, no existen datos que expliquen la sensibilidad ni la especificidad en población psiquiátrica. La circunferencia de cintura es un mejor predictor que el IMC para determinar obesidad abdominal, sin embargo no desglosa que porcentaje corresponde masa magra, masa grasa y agua corporal total. De los métodos más específicos para desglosar los componentes corporales, los más utilizados son la DXA, el BIA, laUWW y los métodos de imagen por medio de TC y RMN. La DXA es el método por imagen que más se emplea para evaluar la composición corporal. Se basa en la absorción variable de los rayos X por los diferentes componentes del organismo y emplea fotones de rayos x de alta y baja energía. Los fotones pueden obtenerse por dos mecanismos, en unos casos el generador emite de forma alternante radiación de alto y bajo voltaje mientras se desplaza sobre la superficie del cuerpo, en otros casos el generador emite un haz constante a la vez que se interpone un filtro que separa fotones de alto y bajo voltaje [45]. El BIA es un método que se suele emplear para conocer la composición aproximada del cuerpo. Proporciona una estimación de la contribución de masa magra y masa grasa al peso corporal por medio de una estimación del agua corporal total. Este método se basa en el principio de que hay menor resistencia a una corriente alternativa pasando por tejidos que contienen fluidos y electrolitos que aquellos que contienen cantidades relativamente altas de grasa [48]. La impedancia medida se encuentra relacionada directamente con fluido corporal, contenido de agua y masa libre de grasa. Además de tener las ventajas mencionadas, es un método sencillo, relativamente económico y apropiado para examinar un gran número de personas en estudios. La UWW requiere que el individuo se sumerja en agua para determinar la densidad corporal. Ésta última se mide como la masa del organismo en el aire dividida por el volumen del tejido corporal. La masa del organismo se determina mediante un volúmetro corporal que mide el volumen de agua desplazado por el sujeto al ser 17 sumergido en agua. Así, las proporciones de masa grasa y masa libre de grasa pueden obtenerse al conocer la densidad según el principio de que el volumen de un objeto sumergido en agua es igual al volumen desplazado por él. A pesar de que el peso corporal y el volumen puedan ser medidos, puede haber incertidumbre con respecto a la grasa estimada del cuerpo debido a las variaciones en la hidratación, el contenido mineral y proteico del individuo [45]. Las imágenes por TC a pesar de tener alta precisión para diferenciar entre tejido adiposo, músculo, piel, tejido visceral y óseo tienen la desventaja que el individuo se expone a radiaciones altas para cada corte del escaneado [48]. La RMN es una técnica que se basa en la construcción de imágenes a partir de la señal de radiofrecuencia generada por núcleos atómicos sometidos a un campo magnético después de que sobre ellos se haya aplicado una primera señal de radiofrecuencia con el objetivo de producir una reorientación de los mismos. Una de las ventajas es que el individuo no requiere de exposición a radiación ionizante y no necesita una alta colaboración de su parte. La desventaja de este método es el tiempo que se emplea para obtener los valores buscados y el alto costo que implica realizar este procedimiento. [49] De los métodos descritos, el DXA y el BIA tienen la ventaja de ser procedimientos sencillos, rápidos y económicos para estudiar poblaciones grandes. A diferencia del DXA, el BIA tiene la ventaja adicional de no utilizar radiación para obtener sus resultados. [46] Sharpe y colaboradores compararon métodos como el IMC, el BIA y la UWW para estimar el porcentaje de grasa corporal en pacientes que tomaran antipsicóticos por más de 6 meses. Encontraron que el segundo es el mejor predictor para medir porcentaje de grasa corporal. [50] Estos mismos autores compararon el IMC, el BIA y el porcentaje de grasa corporal para determinar que método muestra superioridad como indicador de obesidad y nuevamente encontraron que el BIA identificaba de una forma más precisa a los pacientes con obesidad. [41] 18 Para poder plantear alguna intervención para regular el desbalance del sistema nervioso autónomo y poder contrarrestar las alteraciones metabólicas, convendría evaluar la composición corporal de los pacientes con TB que toman diferentes medicamentos para su padecimiento. 19 PREGUNTA DE INVESTIGACIÓN: ¿Existen cambios a lo largo del tiempo (tres meses) en la composición corporal de los pacientes con diagnóstico de trastorno bipolar que se encuentran en tratamiento con estabilizadores del estado del ánimo y/o antipsicóticos de segunda generación? PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA: El TB es un padecimiento crónico multisistémico caracterizado por alteraciones en la regulación del estado del ánimo, ciclos circadianos y metabólicas que tienen un profundo impacto en la salud mental y física de las personas que lo padecen. Debido al uso de medicamentos como ASG o estabilizadores del ánimo como Litio y Valproato tienden al desarrollo de alteraciones metabólicas, de las que destacan el aumento ponderal con la tendencia a desarrollar obesidad. Se ha reportado en la literatura que la obesidad básicamente abdominal más que periférica a expensas de la grasa corporal, es un factor que contribuye al desarrollo de resistencia a la insulina.[40, 44, 45] Poco se conoce en este grupo de pacientes si el aumento de peso se debe a un aumento de masa grasa, masa magra o agua corporal total y si medicamentos como antipsicóticos atípicos o estabilizadores del ánimo repercuten sobre la composición corporal a lo largo del tiempo. Este proyecto de investigación evaluará de forma longitudinal la composición corporal en pacientes con diagnóstico de TB que se encuentren tomando antipsicóticos, estabilizadores del ánimo o una combinación de ambos. JUSTIFICACION: Hasta la fecha muy poco se conoce acerca de la composición corporal (masa grasa, masa magra y agua corporal total) de la población psiquiátrica. En la literatura únicamente hay un estudio prospectivo observacional en el que se comparó la composición corporal entre mujeres con TB y controles sanos. En este estudio se encontró que el contenido de grasa abdominal tuvo una fuerte correlación para desarrollar resistencia a la insulina entre los pacientes con TB. Además se documentó que la resistencia a la insulina estaba más relacionada con adiposidad visceral y no así con la adiposidad total corporal [36]. Aún falta por determinar si estos mismos resultados se pueden replicar en sujetos de 20 ambos sexos con el mismo padecimiento y en población mexicana de manera particular. El conocimiento que se obtenga de esta investigación puede ayudar a entender los cambios que se presenten en la composición corporal en pacientes con diagnóstico de TB que se encuentren en tratamiento con estabilizadores del ánimo y/o ASG y en un futuro diseñar estrategias que permitan prevenir estos problemas. Por esta razón se justifica analizar la composición corporal en los pacientes con TB y si esta es significativamente distinta entre los pacientes que reciban antipsicóticos, estabilizadores del ánimo o una combinación de ambos. HIPOTESIS: La composición corporal de los pacientes con diagnóstico de trastorno bipolar mostrará un incremento en términos de masa grasa y se mantendrá sin cambios en términos de masa magra y agua corporal total durante el periodo de seguimiento (tres meses). OBJETIVO GENERAL: Evaluar a tres meses de seguimiento los cambios en la composición corporal (masa grasa, masa magra y agua corporal total) en pacientes con diagnóstico de trastorno bipolar que se encuentren en tratamiento con estabilizadores del ánimo y/o antipsicóticos de segunda generación. 1.3 Objetivos específicos: 1. Evaluar los cambios en la composición corporal (masa grasa, masa magra y agua corporal total) en pacientes con diagnóstico de trastorno bipolar que reciben tratamiento con estabilizadores del ánimo versus antipsicóticos de segunda generación. 2. Comparar los cambios en la composición corporal (masa grasa, masa magra y agua corporal total) en pacientes con trastorno bipolar de reciente diagnóstico (menor a un año) con aquellos de mayor tiempo de evolución (mayor a un año) 21 METODOLOGIA: 1.4 Diseño del estudio: Estudio longitudinal pret-‐test-‐ post-‐test a 3 meses de seguimiento. 1.5 Duración: 1 año 1.6 Población de estudio: Pacientes ambulatorios con diagnóstico de trastorno bipolar en tratamiento farmacológico con estabilizador del estado de ánimo y/o antipsicóticos de segunda generación. 1.7 Tamaño de la muestra: 200 participantes 1.8 Procedimiento: La investigadora principal de este estudio invitó a participar a pacientes diagnosticados con TB que llevaran su atención en el Instituto Nacional de Psiquiatría “Dr. Ramón de la Fuente” que voluntariamente aceptaran ser incluidos en el estudio por medio de un consentimiento informado. Se planteó reclutar un total de 200 pacientes que llevaran atención ambulatoria para seguimiento durante un periodo de 3 meses, durante el cual se les realizaron mediciones de variables metabólicas, antropométricas y de composición corporal. A través de medición de cintura y cadera con una cinta métrica de acuerdo a las recomendaciones de la OMS, la evaluación de TA mediante la utilización de un esingomanómetro de mercurio calibrado y peso, IMC así como composición corporal (masa grasa, masa magra y agua corporal total) mediante un analizador de composición corporal (Tanita* BC-‐418). 22 Los participantes cubrieron el costo de su tratamiento. Ni la participación en el estudio ni las consultas relacionadas con el mismo generaron un costo adicional para el paciente. 1.9 Criterios de inclusión: 1) Pacientes con diagnóstico de trastorno bipolar tipo I o II 2) Hombres o mujeres 3) Edad: mayores de 18 años 4) En tratamiento farmacológico 1.10 Criterios de exclusión: 1) Diagnóstico de trastorno afectivo bipolar secundario a causa médica 1.11 Criterios de eliminación: 1) Retirar consentimiento para participar en el estudio 2) Aparición de cualquiera de los criterios de exclusión 1.12 VARIABLES 1.12.1 Variables dependientes: clínicas, antropométricas (talla, peso, IMC), de composición corporal (masa grasa, masa magra, agua corporal total) y metabólicas (TA, glucosa sérica, niveles de triglicéridos, circunferencia de cintura, circunferencia de cadera) 1.12.2 Variable independiente: grupos de tratamiento. La composición corporal hace referencia a la cantidad de constituyentes del cuerpo a niveles anatómicos, moleculares, celulares,tisulares y corporales. La masa grasa es el porcentaje de masa grasa total del cuerpo (grasa cutánea y visceral). La masa magra es el porcentaje de la masa del cuerpo que no es masa adiposa, incluidos los músculos, hueso, piel y órganos. El agua corporal total es un elemento que representa un 50-‐70% del peso corporal de los humanos por medio de la suma de agua intracelular y agua extracelular. 23 Para fines del presente trabajo se consideró lo siguiente: • Estabilizadores del ánimo: Litio, Valproato, Lamotrigina, Carbamazepina • Antipsicóticos atípicos: Olanzapina, Quetiapina, Risperidona, Aripiprazol, Ziprasidona • Pacientes con trastorno bipolar de reciente diagnóstico: aquellos identificados y tratados hace menos de un año. • Pacientes con trastorno bipolar con mayor tiempo de evolución: aquellos identificados y tratados hace más de un año 1.13 EVALUACIONES 1.13.1 Reclutamiento: En la clínica de trastornos afectivos del Instituto Nacional de Psiquiatría “Dr. Ramón de la Fuente” (INPRF) se identificaron a los candidatos y se les invitó a participar. Se ofreció una explicación completa y detallada de los objetivos, metodología, beneficios y riesgos de participar en el estudio. Posteriormente aquellos que desearon participar firmaron un consentimiento informado. 1.13.2 Evaluación Basal Los pacientes que voluntariamente desearon participar firmaron un consentimiento informado, fueron evaluados por la investigadora principal en la clínica de trastornos afectivos previo a sus consultas de seguimiento para realizar mediciones como TA, peso, talla, IMC, composición corporal (masa grasa, masa magra y agua corporal total), medición de cintura y cadera. Las medidas metabólicas de cintura y cadera se realizaron con cinta métrica de acuerdo a las recomendaciones OMS [51]. La evaluación de TA se realizó mediante la utilización de un esfingomanómetro de mercurio calibrado. En caso de tomar algún antihipertensivo se consideró para el análisis de SM. Mediciones de glucosa sérica, triglicéridos y colesterol HDL se tomaron del expediente electrónico para determinar si el paciente cumplía criterios basales de SM, sin embargo también se constató si el paciente tomaba hipoglucemiantes orales o hipolipemiantes como parte 24 de los criterios de este síndrome. La medición de la composición corporal y medidas antropométricas como peso e índice de masa corporal se realizaron mediante un analizador de composición corporal (Tanita® BC-‐418). Se registró si los pacientes tomaron programas de psicoeducación en la clínica de trastornos del afecto y se determinó si esto afectaba en sus hábitos higiénico-‐dietéticos. Asimismo se recopiló si los pacientes se encontraban sometidos en un plan alimenticio para disminución de peso y si practicaban algún ejercicio que influyera en su peso corporal. 1.13.3 Evaluación Final-‐ Mes 3 Los pacientes acudieron nuevamente a la clínica de trastornos afectivos y se tomaron medidas como TA, peso, talla, IMC, composición corporal (masa grasa, masa magra y agua corporal total) así como medición de cintura y cadera mediante la misma técnica establecida en la sección de evaluación basal. Se valoró si el paciente cumplía con criterios de SM. Se verificó toma de medicamentos. Finalmente terminó participación de paciente en el estudio y se derivó a continuar su seguimiento en la clínica de trastornos afectivos del INPRF. Se obtuvo la aprobación de los comités de revisión Institucional para la realización del protocolo. La identidad y confidencialidad de los pacientes ha sido protegida en todo momento por medio de codificación de identidad. 1.14 ANALISIS ESTADISTICO Se utilizó el paquete estadístico SPSS. Se evaluaron las características sociodemográficas y clínicas iniciales de los participantes por medio de estadística descriptiva (medias y frecuencias). Se utilizó una prueba t-‐student para evaluar diferencias en variables clínicas, antropométricas, de composición corporal y metabólicas como variables dependientes entre los grupos de tratamiento como variable independiente. Se aplicó una prueba de Mcnemar para determinar si existía cambio en proporciones para variables clínicas como SM, cifras de TA y circunferencia de cintura que impactaran sobre el metabolismo al inicio y a los tres meses. Se utilizaron modelos de ANCOVA para controlar variabilidad de estado inicial, en las variables en las que se mostrara una 25 diferencia inicial estadísticamente significativa entre grupos de tratamiento. En estos modelos se utilizó el tipo de tratamiento (Litio, Valproato, antipsicóticos de segunda generación de alto riesgo metabólico como Olanzapina y Quetiapina), tiempo de diagnóstico e inicio de tratamiento y género como variable de interés. CONSIDERACIONES ETICAS De acuerdo a la Ley General de Salud vigente en materia de investigación, en su artículo 17, se considera que este estudio tiene un riesgo menor que el mínimo. El tratamiento farmacológico que recibieron los pacientes fue con medicamentos aprobados para su uso por SSA e indicado por guías internacionales para el manejo del TB y utilizado rutinariamente para el control de este padecimiento y fue decidido por el médico tratante de forma independiente a este estudio.CENTROS PARTICIPANTES: Este estudio formó parte del proyecto “La asociación entre el temperamento, cronotipo y metabolismo en pacientes con diagnóstico de trastorno bipolar: un estudio de cohorte.” Un estudio interinstitucional que se realizó en colaboración entre: • Instituto Nacional de Psiquiatría “Dr. Ramón de la Fuente” • Departamento de Psiquiatría y Salud Mental en la Facultad de Medicina de la Universidad Nacional Autónoma de México • Instituto de Investigaciones Biomédicas, Universidad Nacional Autónoma de México FINANCIAMIENTO: El proyecto se llevó a cabo con la infraestructura y personal humano con el que cuenta el Instituto Nacional de Psiquiatría “Dr. Ramón de la Fuente”, del Instituto de Investigaciones Biomédicas y del Departamento de Psiquiatría y Salud Mental de la Universidad Nacional Autónoma de México. 26 DIAGRAMA DE FLUJO Reclutamiento de pacientes en la clínica de trastornos afec{vos del Ins{tuto Nacional de Psiquiatría “Ramón de la Fuente" Evaluación de criterios de inclusión, criterios de exclusión y criterios de eliminación Invitación a par{cipar en el estudio Consen{miento informado Evaluación inicial y a tres meses de variables metabólicas, antropométricas y de composición corporal Análisis de Datos Elaboración de la tesis 27 RESULTADOS Participaron un total de 182 pacientes, de los cuales 128 (73%) terminaron el periodo de seguimiento a 3 meses. El 30% eran hombres y 70% mujeres. El 89% con diagnóstico de trastorno bipolar tipo I y 11% tipo II. El promedio de edad de los participantes era de 42 años. (EE: 1.03, IC 95% 40.6-‐ 44.7) De las variables clínicas se registró una media de las siguientes variables: talla de 1.61 metros (EE: .00, IC 95% 1.60-‐ 1.62), TA sistólica basal de 110 mmHg (EE: 1.01, IC 95% 108.49 – 112.49) , TA diastólica basal de 70 mmHg, (EE: 0.62, IC 95% 68.87-‐ 71.35), peso de 73 kg (EE: 1.08, IC 95% 71.02-‐75.29), IMC basal de 28 kg/m2 (EE: 0.38, IC 95% 27.43-‐ 28.94) masa grasa de 24 kg (EE 0.75, IC 95% 22.82-‐25.80), masa magra de 48 kg (EE 0.66, IC 95% 47.31-‐ 49.94), agua corporal total de 35 kg (EE 0.48, IC 95% 34.70-‐ 36.60) circunferencia de cintura de 96 cm (EE 1.01, IC 95% 94.29-‐ 98.30) y de cadera de 105 cm (EE 0.92, IC 95% 103.71-‐107.36) (Tabla 1) Se constató desde un inició si los participantes recibían algún psicoeducativo que impactara sobre sus hábitos dietéticos, además de registrar si se encontraban en algún régimen alimenticio o realizaban ejercicio. Esto con la finalidad de determinar si al seguimiento de dichos pacientes impactaba de forma favorable en su composición. De los 182 participantes, el 23% había recibido algún psicoeducativo en la vida en la clínica de trastornos del afecto, 39.5% se encontraban en ese momento en algún régimen alimenticio y el 37.3% practicaban ejercicio. Los participantes utilizaron medicamentos para el control del TB. Entre los estabilizadores del estado del ánimo, el más utilizado fue el Valproato de Magnesio con un 68.6%, seguido de Litio en 34.6%. Entre los antipsicóticos de segunda generación, el más utilizado fue Risperidona con un 71.4%, Quetiapina fue el segundo con 33.5%, seguido de Olanzapina con un 20.8% y finalmente Aripiprazol y Ziprasidona. Los participantes también utilizaban otros psicofármacos y tratamientos para comorbilidades. En primer lugar el uso de benzodiacepinas en un 44.5%, hormona tiroidea en un 30.2%, antidepresivos con un 12.6%, antipsicóticos típicos en un 7.1% y aquellos que impactan sobre el metabolismo como hipoglucemiantes, hipolipemiantes, antihipertensivos y otros anticonvulsivantes. (Tabla 2) 28 Se utilizó t de Student para analizar el cambio de cada variable desde el inicio a los tres meses se seguimiento. Se observó que los valores de TA sistólica, TA diastólica, peso, IMC, masa grasa, agua corporal total, circunferencia de cintura y circunferencia de cadera incrementaron a los 3 meses de seguimiento aunque no hubiera cambios en los medicamentos que recibían los pacientes. El aumento fue estadísticamente significativo para el aumento para la TA diastólica de 70.3 (±8.2) a 71.98 (±7.8) mmHg (p 0.024), para el peso de 74 (±13.9) a 74.6 (±14.4) kg (p 0.04), para la masa grasa 24.7 (± 9.5) a 26 (±10.4) kg (p 0.000) y circunferencia de cintura 96.9 (±12.7) a 98.4 (±13.4) cm (p 0.000) El único que valor que disminuyó de forma significativa a los 3 meses de seguimiento fue la masa magra de 49.2 (±9.2) a 48.5 (±9.4) kg (p 0.009). (Tabla 3) Se aplicó una prueba de Mcnemar para determinar si existía cambio en proporciones para variables clínicas que impactaran sobre el metabolismo y que se pudieron cuantificar al inicio y a los tres meses. Entre estas variables figuran específicamente el SM, alteración en las cifras de TA (≥ 130/85 mmHg) e incremento en las cifras de circunferencia de cintura (≥ 102 cm. para hombres y ≥ 88 cm. para mujeres) Los 50 (39%) participantes que contaban con SM al inicio permanecieron con el mismo diagnóstico a los tres meses de seguimiento. Cinco (3.9%) pacientes que no tenían SM al inicio lo presentaron al seguimiento de tres meses. Estos resultados no fueron
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