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UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA DE MÉXICO FACULTAD DE MEDICINA DIVISIÓN DE ESTUDIOS DE POSTGRADO. INSTITUTO MEXICANO DEL SEGURO SOCIAL UNIDAD MÉDICA DE ALTA ESPECIALIDAD EN ONCOLOGÍA CENTRO MÉDICO NACIONAL SIGLO XXI. “SENSIBILIDAD Y ESPECIFICIDAD DE LA BIOPSIA EN LIPOSARCOMA DE EXTREMIDADES” TESIS QUE PARA OPTAR POR EL GRADO DE ESPECIALISTA EN CIRUGÍA ONCOLÓGICA PRESENTA: DR SAÚL ABRAHAM MENDOZA ASESOR EXPERTO: DR. RAFAEL MEDRANO GUZMÁN No. Comité: 3602 No. Folio: F-2014-3602-65 No. Registro: R-2015-3602-13 MEXICO, DF 04 DE SEPTIEMBRE DE 2015 UNAM – Dirección General de Bibliotecas Tesis Digitales Restricciones de uso DERECHOS RESERVADOS © PROHIBIDA SU REPRODUCCIÓN TOTAL O PARCIAL Todo el material contenido en esta tesis esta protegido por la Ley Federal del Derecho de Autor (LFDA) de los Estados Unidos Mexicanos (México). El uso de imágenes, fragmentos de videos, y demás material que sea objeto de protección de los derechos de autor, será exclusivamente para fines educativos e informativos y deberá citar la fuente donde la obtuvo mencionando el autor o autores. Cualquier uso distinto como el lucro, reproducción, edición o modificación, será perseguido y sancionado por el respectivo titular de los Derechos de Autor. 1 CONTENIDO 1. RESUMEN……………………………………………...…………………….. 3 2. ANTECEDENTES…………………………………………………………… 5 2.1 Generales…………………….…………………….............................. 5 2.1.1 Tumor lipomatoso atípico/Liposarcoma bien diferenciado… 10 2.1.2 Liposarcoma desdiferenciado…………………………….… 11 2.1.3 Liposarcoma mixoide……………………………….………. 12 2.1.4 Liposarcoma pleomórfico…………………………………... 14 2.1.5 Liposarcomas mixtos……………………………….……..… 15 2.2 Específicos……………………………………………………………. 17 3. JUSTIFICACIÓN………………………………………….…………………. 18 4. PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA………………………………….... 19 5. PREGUNTA CIENTÍFICA………………...………………………………... 20 6. OBJETIVOS………………………………………….………………………. 21 6.1 General………………………………………………….…………….. 21 6.2 Específicos………………………………………………………….... 21 7. HIPÓTESIS………………………………………………………………….. 22 8. MATERIAL Y MÉTODOS………………………………………………….. 23 8.1 Diseño de estudio…………………………………………………….. 23 8.2 Población y periodo de estudio…………….……………………….. 23 8.3 Universo de trabajo…………………………………………………... 23 8.3.1 Tamaño de la muestra………………………………………. 23 8.4 Selección de muestra…………………………………………………. 23 8.4.1 Criterios de selección……………………………….………. 23 8.4.1.1 Criterios de inclusión…………….……………………….. 23 8.4.1.2 Criterios de exclusión………………………….…………..23 8.7 Variables………………………………………………………….........24 2 8.7.1 Variable independiente…………………………………….. 24 8.7.2 Variable dependiente……………………………………...... 24 8.8 Variables poblacionales………………………….………………….... 25 8.9 Método de recolección de datos…………….………………………… 26 8.10 Técnicas y procedimientos…………………….…………………….. 26 8.11 Análisis estadístico………………….………………………………..26 9. LOGÍSTICA………………………………………………………………….. 26 9.1 Recursos humanos……………………………………………………. 26 9.2 Recursos materiales………………………………………………...… 26 9.3 Recursos financieros…………………………………………………. 26 9.4 Consideraciones éticas……………………………………………….. 26 10. RESULTADOS……………………………………………………………… 28 11. DISCUSIÓN…………………………………………………………………. 34 12. CONCLUSIONES......................................………………...………….….… 37 13. REFERENCIAS……………………………………………………...……… 38 ANEXOS…………………………………………………………………………. 42 3 1. RESUMEN INTRODUCCIÓN. El liposarcoma es el segundo tipo más común de los sarcomas de partes blandas, representando aproximadamente el 10 al 35% de éstas lesiones. Puede presentarse en cualquier parte del cuerpo siendo los sitios más comunes en miembros pélvicos y en retroperitoneo. El protocolo de éstos pacientes, debe ser clínico, radiológico e histopatológico. Ya que el diagnóstico preopratorio permite realizar un tratamiento oncológico quirúrgico adecuado. Sin embargo en muchas ocasiones la biopsia inicial puede ser un falso negativo y condicionar un tratamiento quirúrgico no adecuado, debido a múltiples factores, como heterogenecidad del tumor, quien realiza la biopsia, análisis por patología, etc. Por lo tanto, con éste trabajo, se buscó analizar la sensibilidad y especificidad de la biopsia preoperatoria en el servicio de Sarcomas y tumores de tubo digestivo y primario no conocido del Hospital de Oncología del CMN SXXI. MATERIAL Y MÉTODO. Estudio analítico, longitudinal, unicéntrico; realizado en el servicio de Sarcomas del Centro Médico Nacional Siglo XXI en el periodo comprendido de Enero de 1997 a Diciembre de 2006. Incluyendo a pacientes con tumores lipomatosos que fueron valorados y operados inicialmente en el hospital; evaluando los resultados de las biopsias preoperatorias hasta el resultado histopatológico del tratamiento quirúrgico definitivo. RESULTADOS. Se analizaron los resultados de 84 pacientes sometidos a biopsia por tumores lipomatosos de extremidades. De los cuales en 64 pacientes se corroboró malignidad. De éstos se sometieron a biopsia en una sola ocasión a 57 y en dos o mas ocasiones a 27. De éstos, 27 pacientes fuerón falsos negativos, ya corroborado por el reporte histopatológico del tratamiento definitivo. El subtipo mas frecuente fue liposarcoma mixoide con el 37% seguido por el liposarcoma bien diferenciado en el 33%. La sensibilidad fue del 58.46%, la fue especificidad del 100%. Con un Valor predictivo positivo del 100% y un Valor predictivo negativo del 70.37%. CONCLUSION. Estos resultados nos llevan a cuestionarnos la verdadera necesidad de hacer una biopsia preoperatoria cuando nos enfrentamos a un tumor lipomatoso. Parece ser que una conducta adecuada podría ser la resección oncológica aún sin biopsia, porque de las lesiones que de inicio resultan benignas por biopsia, existe un 30% de probabilidad de que en realidad sean malignas y necesiten una segunda cirugía, ampliación de márgenes, hecho que siempre es un inconveniente, toda vez que se trabaja sobre sitios anatómicos en que en ocasiones no es posible valorar adecuadamente las áreas a ampliar después de una primera cirugía. Palabras clave: (Liposarcoma, Sensibilidad, Especificidad, Biopsia preoperatoria) 4 SUMMARY INTRODUCTION. The liposarcoma is the second most common type of soft-tissue sarcomas, representing about 10 to 35% of these lesions. It can occur anywhere on the body being the most common sites in pelvic limbs and retroperitoneum. The protocol for these patients should be clinical, radiological and histopathological. The preoperatory diagnosis allows appropriate surgical cancer treatment. However in many cases the initial biopsy may be a false negative and this could impact in the deffinitve surgical treatment. Therefore, with this work, we want to analyze the sensitivity and specificity of preoperative biopsy in our service at Oncology Hospital from Centro Médico Nacional Siglo XXI. MATERIALS AND METHODS. Analytical, longitudinal, single-center study; performed in the service of sarcomas of the XXI Century National Medical Center in the period from January 1997 to December 2006. Including patients with lipomatous tumors they were evaluated and operated initially at the hospital; evaluating the results of the biopsy specimens to the histopathologic result of the definitive surgical treatment. RESULTS. The results of 84 patients undergoing biopsy extremities lipomatous tumors were analyzed of which 64 patients were confirmed malignancy. The 84 patients that had biopsy, 57 were submitted only one time, and 27 were submited two or more occasions. Of these, 27 patients were false negative, as confirmed by the histopathological report of definitive treatment. The most common subtype was myxoid liposarcoma with 37% followed by the well-differentiated liposarcoma in 33%. The sensitivity was 58.46%, the specificity was100%. With a positive predictive value of 100% and a negative predictive value of 70.37%. CONCLUSION. These results lead us to question the real need for preoperative biopsy when faced with a lipomatous tumor. It seems appropriate behavior could be wide oncological resection biopsy like initial tretment, because of this lesions start benign biopsy result, there is a 30% chance to actually be malignant and require a second surgery, expanding margins, made which it is always a drawback, since working on anatomical sites that sometimes it is not possible to adequately assess the areas to expand after the first surgery. Keywords: (liposarcoma, sensitivity, specificity, preoperative biopsy) 5 2. ANTECEDENTES 2.1 Antecedentes Generales Los tumores de partes blandas son un grupo altamente heterogéneo de tumores clasificados sobre una base histogenética de acuerdo al tejido adulto que recuerda.1 Se dividen en benignos y malignos; estos últimos, mejor conocidos como sarcomas, son relativamente raros y constituyen menos del 1% de todos los cánceres, con un estimado de 9500 nuevos casos de sarcomas de partes blandas diagnosticados el 2006. Los sarcomas de partes blandas pueden aparecer en todo el cuerpo, e incluyen más de cincuenta tipos histológicos; con líneas histológicas de diferenciación bien definidas.2 Parece haber una tendencia en el aumento de la incidencia de los sarcomas de partes blandas; sin embargo no está claro si esto representa un verdadero incremento o refleja una mejor capacidad de diagnóstico y mayor comprensión en este tipo de tumores. En México se registraron en el año 2000, 1421 casos (1.4/100 000 habitantes) y 441 defunciones (0.8% del total de muertes por causas malignas). Para el año 2006 se sumaron 1,595 casos.3 La incidencia y distribución de los sarcomas de partes blandas parece ser similar en diferentes regiones del mundo. Pueden presentarse en cualquier parte del cuerpo, aproximadamente el 50% se presenta en las extremidades, el 40% en pared torácica, mediastino y retroperitoneo y el 10% en la región de la cabeza y cuello, ocurren a cualquier edad y son más comunes en mayores de 55 años. Con respecto a las extremidades, el liposarcoma representa el 50% de los tumores malignos en el muslo.4,5 No existe una aparente predisposición racial o de sexo. La mayoría no tiene una causa definida pero se han identificado múltiples factores asociados o predisponentes como alteraciones genéticas, exposición a agentes químicos como herbicidas y a radiación. Cada una de las categorías histológicas se divide en un grupo benigno y otro maligno, algunos tumores son clasificados como de malignidad intermedia (borderline o de bajo potencial maligno) implicando un alto índice de recurrencia local pero bajo riesgo de metástasis. El sarcoma pleomórfico indiferenciado (histiocitoma fibroso maligno) y el liposarcoma son los sarcomas de partes blandas más comunes en adultos; representando del 35 al 45% de todos los tumores. La mayoría de los pacientes con una neoplasia de partes blandas se presenta con un tumor indoloro y de crecimiento progresivo; aunque el dolor se presenta en 1/3 de los casos.6 Es común el retraso en el diagnóstico. La mayor parte de los pacientes asocian la aparición del tumor con un traumatismo menor. Los diagnósticos erróneos más comunes incluyen hematomas post-traumáticos o espontáneos y lipoma; por lo tanto, se debe realizar una evaluación clínica cuidadosa, tomando en cuenta el tamaño del tumor, su localización (superficial o profunda), movilidad y consistencia. Se debe valorar también la presencia del signo de Tinel el cual podría sugerir la presencia de un tumor de nervio periférico o el compromiso de una rama nerviosa sensitiva.1,7 6 Dentro del protocolo de pacientes con sarcomas de partes blandas, se deben realizar estudios de imagen para conocer las características radiológicas de las lesiones, así como también su extensión y estructuras vasculares y nerviosas comprometidas. Los estudios de imagen preoperatoria, son esenciales para la planeación quirúrgica, tanto para la biopsia como para el tratamiento definitivo. Cuando no se realiza de ésta manera, puede contribuir a resecciones primarias con márgenes positivos y la necesidad de rescisión en el 39 al 87% de los pacientes al ser valorados en centros de tercer nivel.8 Muchos autores han comparado la Tomografía computada contra la Resonancia Magnética en la evaluación primaria de los Sarcomas de Partes blandas; se ha demostrado que la Resonancia Magnética es superior en la delineación del tumor y el músculo , vasos, grasa y hueso, pero entre el tumor y los nervios.9 La resonancia parece ser mejor para los sarcomas de extremidades ya que permite valorar la resecabilidad así como también la invasión compartamental.10 En la resonancia magnética, el Liposarcoma bien diferenciado, se encuentra compuesto en más del 75% de tejido adiposo y los componentes no adiposos se observan como septos delgados regiones nodulares focales menores a 2 cm de diámetro. Los septos en el liposarcoma son casi siempre delgados, cuando presentan nódulos no lipomatosos mayores de 2 a 3 cm sugiere liposarcoma desdiferenciado.11 Sin embargo, la tomografía es una excelente alternativa en los pacientes que no pueden acceder a la resonancia magnética y es de gran utilidad para predecir invasión o ayudar al planeamiento preoperatorio para cirugía conservadora en sarcoma de partes blandas de extremidades.12 Los criterios actuales para la estadificación del American Joint Comittee On Cancer (AJCC) de los sarcomas de tejidos blandos se basa en el grado de malignidad, tamaño y profundidad del tumor y presencia de metástasis a distancia(Tabla 1).13 Tabla 1 Séptima edición de la estadificación de Sarcomas de la AJCC. Tumor Primario (T) TX Sin información del tumor primario T0 Sin evidencia del tumor primario T1 Tumor <5 cm T1a Tumor Superficial T1b Tumor Profundo T2 Tumor >5 cm T2a Tumor Superficial T2b Tumor Profundo Ganglios Linfáticos Regionales (N) NX Sin información de ganglios linfáticos. N0 Sin metástasis a ganglios linfáticos regionales N1 Metástasis a ganglios linfáticos regionales Metástasis a distancia (M) M0 Sin metástasis a distancia M1 Metástasis a distancia Grado de malignidad (G) 7 GX No se tiene información del grado G1 Grado 1 G2 Grado 2 G3 Grado 3 Agrupación por etapa Etapa IA T1a, T1b N0 M0 G1 Etapa IB T2a,T2b N0 M0 G1 Etapa IIA T1a, T1b N0 M0 G2, G3 Etapa IIB T2a, T2b N0 M0 G2 Etapa III T2a, T2b N0 M0 G3 Any T N1 M0 Any G Etapa IV Any T Any N M1 Any G NCCN Guidelines Version 2.2014 Staging Soft Tissue Sarcoma. AJCC 7tm ed, 2010 Los tumores lipomatosos comprenden el 50% de todas las neoplasias de partes blandas, pueden presentarse en cualquier parte del cuerpo y comprenden desde lipomas benignos hasta liposarcomas de alto grado (Tabla 2).14 Tabla 2 Frecuencia Relativa de subtipos histológicos de sarcomas de tejidos blandos Subtipos Histológicos n % Histiocitoma fibroso maligno 349 28 Liposarcoma 188 15 Leiomiosarcoma 148 12 Sarcoma no clasificado 140 11 Sarcoma sinovial 125 10 Tumor maligno de la vaina de nervios periféricos 72 6 Rabdomiosarcoma 60 5 Fibrosarcoma 38 3 Sarcoma de Ewing 25 2 Angiosarcoma 25 2 Osteosarcoma 14 1 Sarcoma Epitelioide 14 1 Condrosarcoma 13 1 Sarcoma de células claras 12 1 Sarcoma Alveolar de partes blandas 7 1 Hemangiopericitoma maligno 5 0.4 Dalal KM, Antonescu CR, Singer S. Diagnosis and Management of lipomatous tumors. J Surg Oncol. 2008 El liposarcoma es uno de los sarcomas de partes blandas más comunes en adultos.15,16 El interés actual del liposarcoma radica fundamentalmente en los cambios conceptuales y clasificatorios que han acontecido en los últimos años a merced de la aplicación de técnicas de citogenética y de biología molecular.17 Varios autores describen 8 un rango que va desde el lipomabenigno, lipoma profundo atípico (LPA), liposarcoma bien diferenciado (lipoma-like) (LSLBD), y el liposarcoma.18 La nomenclatura acerca de los tumores lipomatosos no es clara y mientras algunos consideran unas lesiones como lipomas profundos atípicos; otros usan el término de liposarcoma bien diferenciado lipoma-like para la misma lesión. La Organización Mundial de la salud divide al liposarcoma en 4 importantes subtipos histológicos: Tumor lipomatoso atípico G (TLA; 40%-45% de todos los liposarcomas)/Liposarcoma bien diferenciado (LPSBD); liposarcoma mixoide/liposarcoma de células redondas (LPSMIX/LPSCR 30%-35% de los liposarcomas); Liposarcoma desdiferenciado (LPSDD; 5% de los liposarcomas) y Pleomórfico (LPSPL; menos del 15% de los liposarcomas). Desde un punto de vista conceptual los liposarcomas se dividen en 3 grandes grupos: El primer grupo, el que comprende a los TLA/LPSBD y LPSDD, diferentes en su comportamiento biológico pero similar desde el punto de vista patológico. Histológicamente los TLA/LPSBD progresan a sarcomas desdiferenciados; adquiriendo así potencial metastásico. El segundo subgrupo es el Liposarcoma mixoide con rangos en apariencia desde tumores mixoides puros a liposarcomas pobremente diferenciados de células redondas. Muchos, pero no todos son virtualmente indistinguibles del histiocitoma fibroso maligno excepto por la presencia de lipoblastos pleomórficos. Finalmente un pequeño grupo de liposarcomas exhiben características inusuales o patrones combinados, que no caben en los grupos previos (liposarcomas mixtos) (Tabla 3).1 Tabla 3 Subtipos de Liposarcoma Subtipo Patología Características Moleculares Características Radiológicas TAC/RM TLA/LPSBD LPSDD Bajo grado, IHQ positiva para MDM2, CDK4, p16. Alto Grado, IHQ positiva para MDM2, CDK4,p16. MDM2 y CDK4 amplificadas MDM2 y CDK4 amplificadas Masa grande encapsulada (Alta intensidad de señal tanto en T1 ponderado y T2 ponderado)) con septos delgados en su interior; Pérdida de señal en imágenes de grasa saturadas en T1 y nódulos focales (>1cm es sugestiva 9 Weiss SW,Goldblum JR. Weiss’s Soft Tissue Tumors 5th ed. 2007 Algunas consideraciones deben tenerse en mente cuando se considera el diagnóstico de liposarcoma. Primero, la mayoría de ellos ocurren en tejidos blandos profundos, en contraste con los liposarcomas que suelen ser superficiales, esto implica que los TLA/LPSBD subcutáneos son raros y el diagnóstico deberá hacerse después de que los más comunes tumores benignos sean excluidos. Segundo, hay pequeña, si no es ninguna evidencia de que los lipomas sufren transformación maligna a liposarcomas.19 Tercero, los liposarcomas son tumores propios de la edad adulta (máxima incidencia en la 5ta a 7ma década de la vida), siendo excepcionales en niños. Las técnicas de IHQ e histológicas especiales tienen escaso valor en el diagnóstico cotidiano; sólo la proteína S-100 puede ser de cierta ayuda en el reconocimiento de las formas más complicadas de LPS MIX (variedad de células redondas). Aunque durante muchos años el reconocimiento del lipoblasto ha sido clave para el diagnóstico de LPS, en la actualidad su importancia se ha reducido notablemente ya que no siempre están presentes y también pueden encontrarse, incluso en número considerable, en ciertas lesiones benignas: lipoblastoma, lipoma pleomórfico, lipoma condroide y lipoma de células fusiformes; además, hay lesiones no lipomatosas (tumorales o reactivas) que contienen células con morfología totalmente superponibles a los lipoblastos con las técnicas rutinarias. Por tanto, el valor diagnóstico del lipoblasto sólo se hace patente en un contexto adecuado.1,20 El lipoblasto es una célula mesenquimal poco desarrollada que muestra diferenciación adiposa; morfológicamente se reconoce por la presencia de una o varias vacuolas lipídicas que festonean el contorno nuclear, a la vez que causan discreta hipercromía y desplazan el núcleo a la periferia. La tendencia a la maduración se refleja en la fusión de las vacuolas. La célula madura (lipocito) presenta una única vacuola que comprime y desplaza totalmente el núcleo a la periferia. Los lipocitos o lipoblastos univacuolados no deben confundirse con pequeños vasos capilares de luces abiertas ni con células endoteliales epitelioides vacuolizadas. De igual modo, tampoco deben identificarse como lipoblastos a macrófagos multivacuolados con vacuolas pequeñas que ocupan todo el citoplasma y no modifican el contorno nuclear. Las células que más remedan a lipoblastos de LPSDD) LPS MIX Y LPSCR Bajo grado (el porcentaje de células redondas es importante para el grado) Fusión del gen FUS-CHOP, Mutación PI3K (menos del 20%) Patognomónicamente intensidad baja en T1 ponderado e intensidad marcada en T2. LPS PLEO Alto grado, pleomórfico, sarcoma celular Reordenamientos estructurales complejos Tumor de partes blandas inespecífico, a menudo incluyendo áreas de necrosis y hemorragia. 10 son los macrófagos de los granulomas de silicona; estas células pueden ser bi o multivacuoladas y muestran núcleos hipercromáticos y deformados; las técnicas de inmunohistoquímica son de gran ayuda en su reconocimiento, puesto que la inmunoreacción a la proteína S-100 es positiva en los lipoblastos y negativa en los macrófagos y, viceversa, la reacción al antígeno CD68 es positiva en las células macrofágicas y negativa en los lipoblastos.21 Para una perspectiva clínica, el grado de los liposarcomas es de gran importancia para la toma de decisiones en tumores localizados, así como también determina el pronóstico y la agresividad del tratamiento local. Los LPSBD y los LPSM puros, son considerados de bajo grado. Estos tumores tienen un potencial metastásico muy bajo y su pronóstico es muy favorable: 11% de los pacientes fallece por su padecimiento.22,23 El LPSDD, el LPSCR y el LPSP generalmente son clasificados como tumores de alto grado con una mortalidad relacionada con la enfermedad del 28%, 35% y 50% respectivamente.23- 25 El subtipo histológico juega un rol predominante en LPSM, estos son muy sensibles a la radioterapia y a menudo responde al tratamiento neo adyuvante. 2.1.1 Tumor lipomatoso atípico / Liposarcoma bien diferenciado (TLA/LPS BD) Los términos TLA y LPSBD se utilizan indistintamente para denominar a una misma lesión morfológica. El término TLA hace referencia a neoplasias que por su localización superficial o intramuscular (extremidades y tronco) son potencialmente curables mediante cirugía. En cambio, el de LPSBD se utiliza para lesiones profundas (retroperitoneo, mediastino e ingle) donde la cirugía difícilmente es curativa.21 Aunque existen ciertas reticencias por parte de algunos autores a adoptar esta nomenclatura, los tumores se denominan con base en sus características histológicas y no de acuerdo con el potencial maligno resultante de la localización y de las posibilidades quirúrgicas; en general, hay consenso entre terapeutas y patólogos para no denominar sarcomas a lesiones potencialmente curables, debido a las connotaciones psicológicas y sociales que este término con lleva. Los TLA/LPSBD representan el 40-50% de todos los LPS. Se presentan habitualmente en adultos de edad media-avanzada (máxima incidencia en la sexta década de la vida) y sin diferencias sexuales.26 Por orden de frecuencia, las localizaciones preferenciales son: Extremidades (70%) -especialmente el muslo-, retroperitoneo (RP) (20%), área para testicular y mediastino (10%).1 Excepcionalmente se han descrito casos en otros órganos (mama y laringe)1,26 y tejidos superficiales, incluida la piel.17 En las extremidades, generalmente se manifiestan como masas no dolorosas de crecimiento lento que se hacen particularmente visibles durante la contracción muscular. En el RP suelen pasar desapercibidos hasta llegar a alcanzar grandes dimensiones(> 20 cm.) o bien causar síntomas compresivos o distensión abdominal. En el cordón espermático se presentan como hernias inguinales.17,26 Macroscópicamente son lesiones voluminosas, bien circunscritas, de color amarillo- blanquecino en función de la proporción de tejido fibroso existente. Los márgenes de la lesión suelen ser infiltrativos, de tal modo que se confunden con el tejido graso normal, 11 dificultando su extirpación total; no obstante, tanto en lesiones en RP como intramusculares, no hay evidencias claras de que la “resección incompleta” suponga una mayor tasa de recidivas. En el RP, a veces los tumores se presentan como varios nódulos aparentemente discontinuos. Histológicamente se reconocen 4 subtipos específicos: lipoma-like, esclerosante, inflamatorio y de células fusiformes.26 Si bien con frecuencia pueden coexistir dos o más de ellos en una misma lesión, particularmente en el retroperitoneo (RP). Las formas más comunes son los tipos lipoma y esclerosante que, además, con frecuencia aparecen combinados.1 2.1.2 Liposarcoma desdiferenciado (LPSDD) Se definen como una neoplasia adipocítica maligna que presenta transición de TLA/LPSBD a sarcoma no lipogénico de grado histológico variable, normalmente de varios milímetros de diámetro.26 La transición puede presentarse en el tumor primario (ab initio) (90%) o en la recidiva de un TLA (10%).1,26,27,28 El riesgo de desdiferenciación en los TLA/LPSBD se estima en el 10% y es mucho más acusado en las lesiones centrales, particularmente en retroperitoneo, que en las superficiales; no obstante, es el tiempo de evolución, en vez de la localización, el factor más determinante. Las técnicas de citogenética y biología molecular han venido a confirmar la estrecha asociación entre el TLA/LPS BD y el LPSDD ya que ambas lesiones presentan cromosomas en anillo y/o gigantes. Una peculiaridad de los LPSDD que los diferencia de los TLA/LPSBD es la existencia de múltiples clones anómalos, uno o varios con cromosomas gigantes o en anillo. Estudios mediante FISH e hibridación genómica comparada han demostrado amplificación del segmento 12q13-21 asociada a coamplificación de otras regiones.29 El LPSDD se presenta en el mismo grupo etario que el TLA/LPSBD y las localizaciones preferentes son: retroperitoneo, extremidades (EE), cordón espermático y mediastino. La proporción RP/EE es de 3:1. Cabe destacar que aunque es posible la desdiferenciación de TLA/LPSBD superficiales, cuando esta se presenta, es excepcional. Los LPS DD del retroperitoneo se presentan como tumoraciones no dolorosas que causan distensión abdominal o compresión de vísceras adyacentes. En las extremidades se muestran como lesiones de crecimiento rápido reciente desarrolladas en el seno una masa previa estable.29 Macroscópicamente son masas amarillas grandes, multinodulares, con áreas sólidas gris-marrón no lipogénicas. Con frecuencia se observan focos de necrosis y hemorragia. En ocasiones, las áreas desdiferenciadas ocupan la totalidad de la lesión. Esto se observa especialmente en aquellas resecciones parciales donde el cirujano interpreta como tumor sólo las áreas blanco grisáceas y no el tejido adiposo periférico.1,26 El cuadro histológico característico viene definido por la transición de un LPSBD a sarcoma no lipogénico que, en la mayoría de los casos, es de alto grado. Esta transición puede ser súbita o progresiva; difícilmente, se encuentran áreas interpuestas de sarcoma no lipogénico de bajo grado o bien la lesión se presenta como múltiples focos de 12 desdiferenciación en el seno de un LPSBD (desdiferenciación en mosaico).1,30 En muchas ocasiones el sarcoma no lipogénico se descubre en el lugar donde previamente había sido extirpado un TLA/LPSBD sin que exista transición entre una forma de tumor y otra.1,17 En general, no existe dificultad alguna para reconocer esta entidad cuando coexisten áreas de TLA/LPSBD y de sarcoma no lipogénico de alto grado. Los problemas se presentan cuando el componente de TLA/LPSBD es mínimo o no ha sido extirpado por el cirujano. El resultado es el de un diagnóstico de Histiocitoma Fibrosos maligno o de otro tipo de sarcoma. En todos los tumores pleomórficos de alto grado situados en el retroperitoneo debe buscarse de modo insistente la presencia de áreas de LPSBD, puesto que el pronóstico del LPSDD es mejor que el de otros sarcomas pleomórficos.31 Las técnicas de inmunohistoquímica pueden contribuir de modo importante en la resolución de esta situación, particularmente en los casos en que no se identifica componente de LPSBD, puesto que la coexpresión de MDM2 y CDK4 es muy común en los LPSDD y rara en sarcomas de otros tipos. Mediante la técnica de FISH en el componente desdiferenciado de alto grado existe un aumento del número de copias centroméricas del cromosoma 1231, y de señales de amplificación de los genes MDM2 y CDK4, mucho más acusado que en los LPSBD/TLA. Aunque desconocemos los factores implicados en la evolución desfavorable de los sarcomas pleomórficos, algunos autores han sugerido la implicación del gen TP53, ya que su funcionalidad se encuentra más conservada en los LPSDD que en el resto de sarcomas pleomórficos. La tasa de recidivas de los LPSDD se encuentra alrededor del 40% y es mucho mayor que la observada en los TLA/LPSBD. Cabe destacar que prácticamente todos los LPSDD situados en el retroperitoneo recurren tras un seguimiento prolongado (19 o más años). Las metástasis a distancia se presentan en el 15- 20% de los casos y suelen presentarse en el pulmón, hígado y hueso, especialmente si el tumor es central.1,20 Histológicamente están constituidas exclusivamente por el componente desdiferenciado; esto no se sucede con las recidivas locales, donde a veces solo se observa componente de TLA/LPSBD, aunque lo habitual es que existan ambos componentes y en recidivas sucesivas vaya aumentado el componente no lipogénico. La mortalidad media a los 5 años es del 18-30%, pero esta cifra alcanza hasta el 40% si el seguimiento se prolonga por 10-15 años.30 El factor pronóstico más determinante es simplemente la localización, siendo peor en los de localización central (ingle y retroperitoneo), la extensión del componente desdiferenciado, el tipo de desdiferenciación o la presencia de metaplasia carecen de impacto pronóstico con significado estadístico.1,30 2.1.3 Liposarcoma mixoide (LPS MIX) Tumor maligno compuesto por células mesenquimales uniformes, redondas u ovales, no lipogénicas, junto con un número variable de lipoblastos atípicos en el seno de un estroma mixoide con vascularización capilar plexiforme.1 Este término engloba las entidades liposarcoma mixoide y liposarcoma de células redondas de la anterior clasificación6, puesto que en la actualidad estas se consideran extremos de un espectro lesional, con frecuentes formas transicionales y una única alteración cromosómica: la t(12;16)(q13;p11) o más raramente t (12;22)(q13;q12).El LPS MIX representa el 30- 35% 13 de todos los liposarcomas, muestra preferencia por adultos, con un pico de máxima incidencia entre la 4a-5a décadas de la vida, y asienta principalmente en las extremidades inferiores, particularmente muslo, glúteo y hueco poplíteo. Rara vez se presenta en el tejido subcutáneo o en retroperitoneo. Cabe mencionar que los casos descritos en la infancia son todos en niños mayores de 10 años.32 Macroscópicamente son lesiones bien circunscritas, multinodulares e intramusculares, de color rojizo-tostado y consistencia gelatinosa. A veces, coexisten áreas amarillentas compuestas por adipocitos maduros o bien áreas con aspecto de “carne de pescado”, correspondientes a focos hipercelulares y de células redondas. El espectro histológico es bastante amplio. En un extremo tenemos el denominado LPS MIX clásico, compuesto por formaciones nodulares con escaso número de células, marcada trama vascular plexiforme (vasos capilares ramificados en ángulo recto)y abundante matriz mixoide. En el otro extremo del espectro nos encontramos con lesiones muy celulares32, con escasa matriz mixoide intersticial, trama capilar poco manifiesta, frecuentes figuras de mitosis y células muy próximas entre sí y con tendencia a la superposición. Tomando en consideración que el pronóstico de los LPS MIX está íntimamente relacionado con la extensión de las áreas de células redondas, se ha prestado especial atención a su estratificación y se ha recomendado muestrear extensamente las lesiones (un bloque por cada cm de diámetro máximo). Evans33 ha distinguido tres grados con diferente evolución clínica: grado I (< 5%); grado II (5-25%) y grado III (> 25%) señalando importantes diferencias pronósticas. Las lesiones grado I (que denomina LPSMIX) tienen buen pronóstico con una supervivencia a los 10 años que supera el 70%, a pesar de la elevada tasa de recidivas locales (50%). Las lesiones grado III (que denomina LPS de células redondas) se consideran sarcomas de alto grado y metastatizan frecuentemente. En las lesiones grado II (LPS mixtos mixoides y de células redondas) la evolución es más difícil de predecir, pero algunos autores consideran que el 10% marca el límite entre las metastatizantes y no metastatizantes. En la serie publicada por Kilpatrick34 además del porcentaje de células redondas (> 5%) se seleccionó como factor predictivo la existencia de focos de necrosis que, por otro lado, son excepcionales en este tipo de lesiones. Los LPSMIX son lesiones prácticamente únicas en su capacidad para producir metástasis en los propios tejidos blandos (extremidad contralateral, axila, retroperitoneo) y hueso (vértebras) inclusive antes de que aparezcan en el pulmón. Por otro lado, en un número importante de casos la enfermedad se presenta de modo sincrónico o metacrónico con varios focos tumorales. Este hecho, que inicialmente se interpretó como un fenómeno de multicentricidad tumoral, en la actualidad se considera siembra metastásica dado que en los distintos focos se ha encontrado un patrón clonal. De ahí, que los casos con presentación inicial en forma de múltiples focos evolucionen mal independientemente del grado de celularidad. Las recidivas locales son muy frecuentes (50%) e independientes del grado tumoral6,particularmente si el tratamiento quirúrgico no se acompaña de radioterapia. La tasa de metástasis oscila en torno al 35% con un intervalo medio largo de 68 meses. La mortalidad está alrededor del 31% pero los pacientes que 14 fallecen por el tumor generalmente lo hacen muchos años después de descubrirse la enfermedad. El diagnóstico diferencial incluye una amplia gama de lesiones, tales como neoplasias adipocíticas benignas (lipoblastoma y lipoma condroide), tumores mesenquimales mixoides benignos (mixoma intramuscular, angiomixoma agresivo) y malignos (mixofibrosarcoma, condrosarcoma mixoide, dermatofibrosarcoma protuberans mixoide), y tumores metastásicos (linfomas, carcinomas y melanomas). En la mayoría de las ocasiones, el diagnóstico diferencial se plantea en casos extremos; es decir, en lesiones con muy escaso número de lipoblastos o bien con morfología de células redondas. En el primero de los casos, se debe considerar el diagnóstico de LPS MIX después de una búsqueda exhaustiva de lipoblastos y de descartar principalmente dos lesiones eminentemente mixoides: el mixoma intramuscular y el mixofibrosarcoma de bajo grado. En casos extremos, la técnica de FISH con sondas específicas para el cromosoma 12 puede ser determinante al identificar la ruptura del gen DDIT3 (CHOP). En los LPS MIX con morfología de célula redonda el diagnóstico diferencial se plantea con carcinomas, linfomas y melanomas que contengan células en anillo de sello y se parezcan a lipoblastos univacuolados. En estos casos, las técnicas de inmunohistoquímica son de notable ayuda, ya que los lipoblastos son positivos a la proteína S-100 y en las otras variedades tumorales existe inmunoreactividad específica a la citoqueratina (carcinoma), antígeno H-MB45 (melanoma) y antígeno leucocitario común (linfoma). 2.1.4 Liposarcoma pleomórfico (LPS PLEO) Se define como un sarcoma pleomórfico de alto grado con variable proporción de lipoblastos pleomórficos3. Representa el 10-15% de los LPS1 y el 20% de los sarcomas pleomórficos.3 La mayoría de los casos se observan en adultos mayores (>50 años) sin predilección por el sexo.1,14,17 Las localizaciones más habituales son las extremidades, particularmente las inferiores, seguido del RP, área para testicular, mediastino, cabeza, cavidad pélvica, y órbita.1,3,14,17 Aunque la mayoría tienen una ubicación profunda, a veces también se pueden presentar subcutáneos.3,14,17 La mayoría de los pacientes se presentan con una masa firme de crecimiento progresivo y reciente aparición. Macroscópicamente son lesiones firmes, por lo general mayores de 10 cm, multinodulares y blancoamarillentas, que contienen áreas mixoides o de necrosis. Histológicamente pueden presentarse como lesiones bien circunscritas o con contorno infiltrante. Se reconocen dos formas histológicas bien definidas aunque relacionadas1,3,14,17 En ambas se advierte un patrón de crecimiento desordenado con extremo pleomorfismo celular y frecuentes células gigantes bizarras. Las diferencias principales entre ambos patrones radican en el contenido citoplásmico de lípidos. El patrón histológico más común se asemeja al histiocitoma fibroso maligno, pero contiene lipoblastos gigantes con núcleos bizarros e hipercromáticos; en muchos de estos lipoblastos los citoplasmas son marcadamente acidófilos y contienen numerosos glóbulos hialinos, que representan lisosomas gigantes. El segundo patrón es menos común y recuerda a un carcinoma de suprarrenal; está constituido por un crecimiento en sábana de células gigantes 15 pleomórficas (generalmente las más numerosas) y células más pequeñas mononucleares. En ambos tipos celulares con frecuencia se observan lipoblastos atípicos pleomórficos. Miettinen y Enzinger35 han descrito una tercera variante denominada epiteliode, caracterizada por un crecimiento en sábana de células poligonales, de límites bien definidos, citoplasma eosinófilo y núcleo redondo u oval con nucleolo prominente. Estos nidos se encuentran delimitados por septos con capilares finos y en su interior es posible encontrar diferenciación lipogénica focal. Las técnicas de inmunohistoquímica tienen escaso interés diagnóstico. En más del 50% de los casos existe inmunoreactividad específica a la proteína S-100.3 En la variante epitelioide se pueden presentar marcadores epiteliales.36 Los estudios citogenéticos y moleculares realizados hasta la fecha son muy escasos y han revelado alteraciones complejas, no observadas en otras lesiones adipocíticas, que afectan principalmente a los cromosomas 8, 12 y 17. Este hallazgo despierta un importante interés pato genético, puesto que apoya el concepto de independencia tumoral y va en contra de una progresión clonal anaplásica de otra forma bien definida de LPS. Los LPS PLEO son neoplasias agresivas con una tasa de metástasis del 30-50% y de mortalidad del 40%. Las metástasis se presentan preferentemente en el pulmón.1,3,17 En la serie publicada por Hornick37, que incluye a 57 pacientes, la supervivencia a los cinco años fue del 63%, con una tasa de recidivas locales y de metástasis del 42% y una supervivencia libre de enfermedad del 39%. En el estudio multivariable solo se seleccionaron como variables independientes predictivas de pronóstico adverso la edad (>60 años), la localización central, el tamaño tumoral y el índice de mitosis > 10mitosis/ 10 campos de gran aumento. 2.1.5 Liposarcomas mixtos (LPS mixtos) e inclasificables Son lesiones extremadamente raras que se observan en adultos de edad avanzada. Las combinaciones más comunes son de LPS MIX/TLA/LPSDD y LPS MIX/ LPS PLEO.3 Aunque la mayoría de los casos se han descrito en el retroperitoneoo en la cavidad abdominal, también se han referido en otras localizaciones, tales como mediastino y extremidades.2,16 Macroscópicamente son lesiones grandes, multinodulares, con áreas sólidas gris- amarillentas, que suelen descubrirse de modo incidental. Histológicamente, la mayoría corresponden a TLA/LPSBD con degeneración mixoide o desdiferenciación a mixofibrosarcoma. Otra segunda posibilidad es el desarrollo en un LPS MIX de áreas sarcomatosas no lipogénicas. Esta lesión también ha sido denominada LPS MIX desdiferenciado. Los escasos estudios citogenéticos realizados corresponden a la primera categoría descrita y han revelado la presencia de cromosomas gigantes o en anillo del 12, hallazgos propios de los TLA/LPSBD/LPSDD. Esto obliga a considerar que las denominadas formas mixtas, al menos en parte, son formas inusuales de otras variedades de liposarcoma.3 Si bien las distintas variedades de tumores lipomatosos ameritan la realización de un amplio muestreo en búsqueda de células atípicas. En la experiencia de nuestro hospital 16 hemos visto que en varios resultados histopatológicos de biopsias preoperatorias fueron reportadas como benignas. Al tener el resultado histopatológico definitivo, fueron reportadas como malignas. Esto dio lugar a realizar una revisión de los expedientes de los pacientes con esta patología, para determinar la sensibilidad y especificidad de la biopsia preoperatoria e identificar la correlación entre el número y tipo de biopsias, hallazgos en los estudios de imagen y los resultados histopatológicos de las biopsias y definitivos. 17 2.2 ANTECEDENTES ESPECÍFICOS La biopsia es esencial en la mayoría de los pacientes que se presentan con tumores de partes blandas. El propósito de la biopsia es obtener una muestra de tejido adecuada para diagnóstico. Se dividen en abiertas y cerradas. Las biopsias cerradas se asocian a menor morbilidad pero obteniendo menor cantidad de tejido para diagnóstico estando esto asociado a menor certeza. Pueden realizarse guiadas por imagen en incluyen biopsia por aspiración con aguja fina (BAAF) y biopsias con aguja de corte. Se recomienda la BAAF para tumores superficiales; provee al patólogo con escasas células. Usualmente se pueden distinguir células benignas y malignas con alta certeza. También se puede diferenciar entre sarcoma y carcinoma.38,39 En centros de tercer nivel se reporta sensibilidad del 89% en detectar malignidad. Por otro lado, la biopsia con aguja de corte provee al patólogo con mayor cantidad de tejido para estudio, el cual preserva la arquitectura extracelular entre las células, además se cuenta con suficiente tejido para inmunohistoquímica y análisis citogenético si se necesita.40,41 Determina subtipo histológico y grado, siendo su certeza diagnóstica del 95 al 99%, comparándose con la biopsia incisional.42 Algunos grupos proponen la combinación de BAAF con biopsia con aguja de corte para mejorar la certeza diagnóstica con el 77% de identificación positiva del subtipo histológico y el 90% de identificación positiva para el grado. La biopsia abierta continúa siendo el “estándar de oro” para el diagnóstico. Puede ser incisional o escisional, pudiendo realizar análisis con corte congelado para asegurarse que se cuenta con muestra suficiente para diagnóstico. Siendo necesaria cuando las biopsias con aguja no confirman el diagnóstico. Debe ser realizada por el cirujano tratante para evitar la contaminación potencial de tejido sano y considerando el tratamiento definitivo. Para tumores menores a 5 cm se prefiere biopsia escisional.43,44 Sin embargo, en lo que respecta a los liposarcomas bien diferenciados no se observan los mismos resultados. Tampoco se encuentran publicaciones en la literatura con respecto a la sensibilidad y especificidad de la biopsia en este tipo de tumores. Aparte que la diferenciación patológica entre el liposarcoma bien diferenciado y el lipoma benigno y las lesiones inflamatorias es difícil.44 18 3. JUSTIFICACIÓN Los liposarcomas de extremidades, en especial los bien diferenciados, al ser tumores heterogéneos puede condicionar el tener biopsias preoperatorias con resultado benigno y en el tratamiento quirúrgico definitivo reportarse como malignos. Por lo tanto pretendemos analizar la sensibilidad y especificidad de la biopsia preoperatoria en los tumores lipomatosos de nuestro servicio. 19 4. PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA. En el Servicio de Sarcomas del Hospital de Oncología del CMN SXXI encontramos discordancia entre el reporte histopatológico de la biopsia preoperatoria siendo reportados como benignos y al revisar el reporte histopatológico definitivo se corrobora malignidad, principalmente liposarcomas de bajo grado. Por lo tanto, consideramos necesario analizar estos resultados, para así valorar la sensibilidad y especificidad de la biopsia preoperatoria de los tumores lipomatosos de extremidades en nuestro servicio. 20 5. PREGUNTA CIENTÍFICA ¿Cuál es la sensibilidad y especificidad de la biopsia preoperatoria para diagnosticar a los pacientes con liposarcoma bien diferenciado de extremidades en nuestro servicio? 21 6.OBJETIVOS 6.1 General. Determinar la sensibilidad y especificidad de la biopsia preoperatoria de los tumores lipomatosos de extremidades inferiores. 6.2 Específicos: 6.2.1. Identificar cuantos pacientes se sometieron a biopsia preoperatoria por presentar tumor lipomatoso en extremidades. 6.2.2 Identificar los pacientes con resultado tanto benigno como maligno de la biopsia preoperatoria de tumores lipomatosos. Y compararlo con el resultado histopatológico del tratamiento quirúrgico definitivo para determinar la sensibilidad y especificidad de la biopsia preoperatoria. 22 7. HIPÓTESIS Al ser un estudio descriptivo no es necesario el planteamiento de alguna hipótesis. 23 8. MATERIAL Y MÉTODOS 8.1 Diseño de estudio: Estudio retrospectivo, longitudinal, observacional y analítico. 8.2 Población y periodo de estudio El presente estudio se llevó a cabo en el servicio de Sarcomas y Tumores del Tubo Digestivo y Primario no Conocido, en el Hospital de Oncología del Centro Médico Nacional del Siglo XXI, en pacientes atendidos por diagnóstico de tumor lipomatoso de extremidades en el periodo comprendido entre Febrero de 1997 a Enero de 2006. 8.3 Universo de trabajo. 8.3.1 Tamaño de la muestra. El tamaño de la muestra no aplicó ya que se trata de un estudio descriptivo. 8.4 Selección de la muestra 8.4.1 Criterios de selección 8.4.1.1 Criterios de inclusión. Derechohabientes del IMSS Pacientes que fueron operados inicialmente en el servicio de Sarcomas y Tumores del Tubo Digestivo y Primario no Conocido del Hospital de Oncología del Centro Médico Nacional Siglo XXI del Instituto Mexicano del Seguro Social en el periodo de Febrero de 1997 a Enero 2006. Pacientes con tumores lipomatosos de extremidades a los cuales se les realizó biopsia preoperatoria en el servicio con reporte histopatológico tanto benigno como maligno. Pacientes que hubieran recibido el tratamiento quirúrgico definitivo y se contara con el reporte histopatológico del mismo tanto benignos como malignos. 8.4.1.2 Criterios de exclusión: Pacientes a los que se les hubiese realizado la biopsia inicialmente fuera de la unidad. Pacientes con expediente incompleto. Pacientes que no fueron llevados a tratamiento quirúrgico definitivo. 24 8.7 Variables 8.7.1 Variable independiente: 1. Tumor Lipomatoso de extremidades. 8.7.2 Variable dependiente: 1. Reporte Histopatológico de biopsia preoperatoria benigno o maligno. 2. Reporte Histopatológico de tratamiento quirúrgico definitivo. 25 8.8 VARIABLES Variable Tipo de medición Definición Escala de Medición Sexo Cualitativa nominal Género del Paciente. 1. Mujer 2. Hombre Edad Cuantitativa discreta Añoscumplidos al estudio. Número de años. Reporte histopatológico de biopsia preoperatoria. Cualitativa nominal Determinación histológica del tejido obtenido en la biopsia preoperatoria 1. Benigno 2. Maligno Reporte histopatológico del tratamiento Quirúrgico definitivo. Cualitativa Nominal Determinación histológica del tejido obtenido en el tratamiento quirúrgico definitivo 1. Benigno 2. Maligno 26 8.9 Análisis estadístico. Ya con la información registrada los datos se procesaron para su análisis para determinar la sensibilidad y especificidad de la biopsia preoperatoria mediante una prueba dicotómica. A la vez, se determinaron valores predictivos positivo y negativo. 8.9 Procedimiento Se recabaron los expedientes clínicos de los pacientes con diagnóstico de tumores lipomatosos de extremidades sometidos a biopsia preoperatoria en nuestro hospital; con reporte histopatológico benigno y maligno. Se comparó con el resultado del reporte histopatológico del tratamiento quirúrgico definitivo. Se determinó la sensibilidad y especificidad de la biopsia preoperatoria mediante una prueba dicotómica. 9.LOGÍSTICA 9.1 Recursos humanos: Personal de archivo, patología, médicos del servicio de Sarcomas y Tumores del Tubo Digestivo y Primario no Conocido del Hospital de Oncología del Centro Médico Nacional Siglo XXI. Asesor de Tesis Dr Rafael Medrano Guzmán, Jefe del Servicio. Y por un Servidor. 9.2 Recursos materiales El estudio se desarrolló en el Hospital de Oncología del Centro Médico Nacional Siglo XXI, IMSS. No se requirió el uso de alguna área fuera del Hospital. 9.3 Recursos financieros La información se obtuvo de los reportes de Patología, de los expedientes físicos, radiológicos y electrónicos. No se requirireron estudios adicionales fuera de la institución. No se elaboró presupuesto por que no se generaron gastos adicionales al tratamiento habitual de los pacientes. 9.4 Consideraciones éticas: El presente estudio se ajusta a los lineamientos de confidencialidad de acuerdo a la ley general de Salud de México promulgada en 1986 y al código de Helsinki de 1975 y modificaciones en 1989. Sin olvidar las reglas deontológicas que ésta investigación toma en cuenta como: el principio de la beneficencia, benevolencia y confidencialidad; además de incluir el 27 principio de universalización, de igualdad en dignidad y valor de la persona humana y el principio de justicia en equidad a favor de los menos favorecidos. Por el tipo de diseño del estudio no se requiere hoja de consentimiento informado. No se tendrá contacto con los pacientes, únicamente se tendrá acceso a expedientes físicos, electrónico, reporte de patología y estudios de gabinete. 28 10. RESULTADOS Se revisaron los expedientes de los pacientes sometidos a biopsia preoperatoria y tratamiento definitivo con tumores lipomatosos de extremidades, comprendiendo los años 1997 a 2006 en el servicio de Sarcomas y tumores del tubo digestivo del Hospital de Oncología del Centro Médico Nacional Siglo XXI. Encontrando un total de 84 pacientes que cumplieron los criterios de inclusión para el estudio. En la figura 1, se observa la distribución por género de pacientes con tumores lipomatosos de extremidades. De los 84 pacientes, predominó en el género masculino con el 61% (51) y para el género femenino el 39% (33). FIGURA 1 De los 84 pacientes incluidos en el estudio, 57 fueron sometidos a biopsia solamente en una ocasión y 27 en dos o mas ocasiones. De los 27 pacientes, 19 tuvieron resultado de malignidad. De éste grupo de pacientes 13 fueron sometidos a una segunda biopsia preoperatoria de los cuales en solo 1 se corroboró malignidad de manera preoperatoria. En 6 pacientes se realizó una tercera biopsia preoperatoria, corroborando malignidad unicamente en 3. En total, de los 19 pacientes que fueron sometidos a biopsias preoperatorias subsecuentes, solo en 4 se corroboró malignidad, en el resto fue hasta haber obtenido el reporte histopatológico definitivo. (FIGURA 2) MASCULINO 51 61% FEMENINO 33 39% DISTRIBUCION POR GÉNERO MASCULINO 51 FEMENINO 33 29 FIGURA 2 En la figura 3 se representa la distribución de los resultados benignos y los malignos divididos por subtipos. Encontrando en nuestra serie que en 19 pacientes (23%) de los pacientes en el resultado definitivo, se corroboró patología benigna. De los pacientes en los cuales se corroboró malignidad en el resultado del tratamiento quirúrgico definitivo; los subtipos histológicos observados fueron de: Liposarcoma bien diferenciado en 28 pacientes (23%), Liposarcoma Desdiferenciado en 3 pacientes (3%), Liposarcoma mixoide en 31 pacientes (37%) y liposarcoma plemórfico en 3 pacientes (4%). 58 21 6 NÚMERO DE BIOPSIAS REALIZADAS UNA BIOPSIA DOS BIOPSIAS TRES BIOPSIAS 30 Figura 3 En nuestra serie 27 pacientes tuvieron diagnóstico en la biopsia preoperatoria de benignidad, de los cuales 23 correspondieron a liposarcoma bien diferenciado en el diagnóstico definitivo. Y de los otros 4, 3 correspondieron a liposarcoma mixoide y uno a pleomórfico (figura 4) LIPOMA 23% LPS BD 33% LPS DD 3% LPS MIX 37% LPS PLEO 4% DISTRIBUCION POR RHP BENIGNO Y MALIGNO LIPOMA LPS BD LPS DD LPS MIX LPS PLEO 31 Figura 4 De los 23 pacientes que tuvieron diagnóstico inicial de tumor benigno, únicamente 3 fueron sometidos a resección marginal. De los cuales el primero presentó recurrencia local a los cinco años de seguimiento siendo sometido a resección amplia. El segundo fue sometido a ampliación de márgenes, sin presentar recurrencia a los cinco años de seguimiento y el tercero fue enviado a radioterapia adyuvante. Los tres pacientes presentaron subtipo histológico de liposarcoma bien diferenciado. La distribución de acuerdo a la región de presentación por región para los grupos mas grandes de nuestra serie se representan en las figuras 5 y 6. Siendo para el LPS BD de 25 pacientes con tumor en las extremidades inferiores representando el 89%, 1 en extremidades superiores, 1 en región inguinal y 1 en región glútea. Para el LPS Mixoide fue de 26 paciente que presentaron tumor en miembros pélvicos representando el 84%, miembro torácico 3 pacientes representando el 10%, Un paciente con tumor en hueco poplíteo, representando el 3% y un paciente con tumor en glúteo representando el 3%. LPS BD 85% LPS MIX 11% LPS PLEO 4% BIOPSIA PREOPERATORIA BENIGNA CON REPORTE DEFINITIVO MALIGNO LPS BD LPS MIX LPS PLEO 32 Figura 5 Figura 6 Se determinó la sensibilidad y especificidad de la biopsia preoperatoria en los pacientes con tumores lipomatosos. En la TABLA 1 se expone la tabla de distribución M. TORÁCICO 10% M. PÉLVICO 84% H. POPLÍTEO 3% GLUTEO 3% DISTRIBUCIÓN POR REGIÓN LPS BD M. TORÁCICO M. PÉLVICO H. POPLÍTEO GLUTEO M. TORÁCICO 10% M. PÉLVICO 84% H. POPLÍTEO 3% GLUTEO 3% DISTRIBUCIÓN POR REGIÓN LPS MIX M. TORÁCICO M. PÉLVICO H. POPLÍTEO GLUTEO 33 según el resultado de la biopsia inicial y la correlación con el resultado definitivo del reporte histopatológico. Tabla 1. Resultados del reporte histopatológico de la biopsia preoperatoria y el reporte histopatológico del tratamiento definitivo. Resultado de la biopsia preoperatoria Reporte histopatológico de tratamiento quirúrgico definitivo LIPOSARCOMA TUMOR LIPOMATOSO BENIGNO Positivo Verdaderos Positivos (VP) Falsos Positivos (FP) 38 0 Negativo Falsos Negativos (FN) Verdaderos Negativos (VN) 27 19 En la Tabla 2 se expone el resultado de la biopsia preoperatoria de tumores lipomatosos y el resultado del reporte histopatológico. Tabla 2. Resultado de la biopsia preoperatoria y del reporte histopatológico del tratamiento quirúrgico definitivo. Resultado del tratamiento quirúrgico definitivo. Resultado de la Biopsia PreoperatoriaLiposarcoma Tumor Lipomatoso Benigno Total Maligno 38 0 38 Benigno 27 19 46 Total 65 19 84 Sensibilidad= 38/(38+27) = 38/65= 0.5846 58.46% Especificidad= 19/(0+19) = 19/19= 1.0 100% Valor Predictivo Positivo= 38/(38+0) = 38/38=1.0 100% Valor Predictivo Negativo= 19/(27+0) = 19/27= 0.7037 70.37% Habiendo obtenido como resultado para la biopsia de tumores lipomatosos en nuestro centro hospitalario una sensibilidad del 58.46%, una especificidad del 100%. Con un Valor predictivo positivo del 100% y un Valor predictivo negativo del 70.37%. 34 11. DISCUSIÓN La valoración inicial de los pacientes con tumores lipomatosos de extremidades, debe incluir el interrogatorio minucioso, así como también una evolución clínico radiológica adecuada; todo esto, antes de someter al paciente a una biopsia preoperatoria. El liposarcoma es el segundo tipo más común de los sarcomas de partes blandas, representando aproximadamente el 10 al 35% de éstas lesiones. La OMS clasifica a los liposarcomas en cinco subtipos histológicos: bien diferenciado, desdiferenciado, mixoide, pleomórfico y mixto. La apariencia tomográfica de los liposarcomas bien diferenciados, corresponde a áreas de tumor lipomatoso (que corresponde aproximadamente al 75% de la lesión) y áreas de componentes no lipomatosos en septos delgados o nódulos. Cuando se presentan focos nodulares dominantes (mayores a 1 cm de diámetro) de tejido no lipomatoso en un liposarcoma bien diferenciado, sugiere liposarcoma desdiferenciado y la biopsia debe dirigirse a éstas áreas. Los liposarcomas pleomórficos son lesiones sarcomatosas de alto grado, típicamente aparece como tumores heterogéneos de partes blandas con pequeñas cantidades de tejido adiposo en el 78 al 95% de los casos. El liposarcoma bien diferenciado representa aproximadamente el 50% de todos los subtipos de liposarcoma. En nuestra serie el subtipo histológico que se presentó de manera mas frecuente, fue el liposarcoma mixoide con el 37%, seguido por el liposarcoma bien diferenciado con el 31%. Tiene una distribución por género igual, pero las lesiones inguinales son mas frecuentes en los hombres. Ocurren casi exclusivamente en adultos con un pico de prevalencia entre la sexta y sétima décadas de la vida. De manera frecuente afecta en las extremidades, por debajo de la fascia (65 al 75% de los casos. En nuestra serie se corrobora ésta distribución, habiendo encontrado que de los 23 pacientes con liposarcoma de bajo grado, 20 correspondieron a lesiones T2b y 3 a lesiones T2a. Aproximadamente el 51% de éstas lesiones ocurre en las extremidades inferiores, particularmente en el muslo, siendo esto equiparable con nuestros pacientes. Las características clínicas de éstas lesiones, son generalmente la presencia de una masa indolora, con crecimiento lento que puede ser de meses o hasta años. Solamente dolor e inflamación han sido reportadas en el 10 al 15% de los casos. La apariencia macroscópica del liposarcoma bien diferenciado la de una masa grande, multilobulada, bien circunscrita con una coloración que va desde amarillo a casi blanca. Este subtipo de liposarcoma, es una neoplasia de bajo grado con cinco variantes histológicas: lipoma like, esclerosante, inflamatorio, células en huso, huellas meningoteliales. Solo los dos primeros son mas comunes. 35 En el subtipo bien diferenciado, algunas secciones del tumor están compuestas por tejido adiposo maduro, siendo idéntico al tejido del lipoma clásico. Es importante entender que los liposarcomas bien diferenciados no se originan en los lipomas. La transformación maligna ha sido muy escasamente reportada. Algunos autores refieren que mas bien, en estos casos, se debe a un mal diagnóstico desde el inicio. Lo cual puede estar relacionado hasta con la técnica y la forma de elegir el sitio adecuado para la biopsia.11 Las características imagenológicas dependen del tamaño y sitio de localización. Por USG aparecen como masas heterogéneas, multilobuladas típicamente bien definidas. Sin embargo, es muy difícil diferenciar entre lesiones de bajo grado y lipomas. El liposarcoma bien diferenciado no tiene potencial metastático, pero si puede llegar a recurrir de manera local. El pronóstico y tratamiento de estos, está estrechamente relacionado con la localización anatómica de los mismos. Las lesiones sub cutáneas pueden ser tratadas con resección amplia con un rodete de tejido normal. Azumi y cols reportan que con una resección inicial adecuada la probabilidad de recurrencia es prácticamente inexistente. Por otra parte las lesiones profundas tienen un riesgo significativo de presentar recurrencia. El índice de recurrencia es del 43% para las lesiones localizadas en las extremidades. En lo que respecta al liposarcoma mixoide es el segundo subtipo mas frecuente, representando del 20 al 50% de todos los liposarcomas. Anteriormente el subtipo mixoide y el de células redondas, se consideraban entidades diferentes. Sin embargo la OMS las agrupó en la misma categoría. Este subtipo histológico no presenta predilección de género. Generalmente se presenta en pacientes de la 4ta a 5ta década de la vida. Los liposarcomas mixoides se presentan de manera mas frecuente como lesiones intermusculares, representando del 70 al 80% de los casos. El origen en el músculo o subcutáneo es menos frecuente. Generalmente afecta las extremidades inferiores, particularmente la parte media del muslo y la región poplítea. Otras localizaciones incluyen la región inguinal, los glúteos y la pantorrilla. Las extremidades superiores se ven comprometidas en e 5% de los casos. En nuestro hospital se observó una distribución similar, siendo del 84% para tumores en miembros inferiores y el 10 % para miembros torácicos, el restante 6% se distribuyó en hueco poplíteo y en región glútea. Clínicamente se presentan como lesiones indoloras, de mas de 15 cm de diámetro. Macroscópicamente la apariencia dependerá del grado de componentes mixoides y de células redondas. Predominantemente las lesiones mixoides son gelatinosas. 36 Radiológicamente revela frecuentemente un área de tejido no específica. La calcificación, ocurre menos frecuentemente que en el liposarcoma bien diferenciado. De acuerdo a la literatura, el liposarcoma mixoide puede simular una lesión quística. El tratamiento de elección es la resección amplia. En los casos en los que se realiza una resección marginal o incompleta debido al tamaño tumoral o su extensión o su proximidad a los paquetes vasculares y nerviosos, la radioterapia es usada a menudo para disminuir la recurrencia local. La quimioterapia adyuvante puede ser beneficia al agregarla al tratamiento. El riesgo de enfermedad metastásica se incrementa de acuerdo a la proporción del componente de células redondas dentro de la lesión. La mortalidad a 10 años es del 30% para los pacientes con compromiso del 5 al 25%. Y del 60% para aquellos que tienen mas del 25%. No se encontró en la literatura alguna publicación que abordara el tema con respecto a la sensibilidad y especificidad de la biopsia preoperatoria en los pacientes con liposarcomas de extremidades. Lo anterior, junto al hecho de que en varios de los pacientes se necesitaron mas de una biopsia para poder llegar al diagnóstico de malignidad llegando incluso a reportarse malignidad solamente en el estudio definitivo de la pieza completa, nos motivó a evaluar nuestros resultados en una prueba diagnóstica tan importante y común como es la biopsia en los tumores lipomatosos. Encontramos que la sensibilidad es del 58% y la especificidad del 100%. Además; el valor predictivo positivo para esta prueba es del 100% y el valor predictivo negativo es del 70%. Estos resultados nos llevan a cuestionarnos la verdadera necesidad de hacer una biopsia preoperatoria cuando nos enfrentamosa un tumor lipomatoso. Parece ser que una conducta adecuada podría ser la resección oncológica aún sin biopsia, porque de las lesiones que de inicio resultan benignas por biopsia, existe un 30% de probabilidad de que en realidad sean malignas y necesiten una segunda cirugía, ampliación de márgenes, hecho que siempre es un inconveniente, toda vez que se trabaja sobre sitios anatómicos en que en ocasiones no es posible valorar adecuadamente las áreas a ampliar después de una primera cirugía. 37 12. CONCLUSIONES Los tumores lipomatosos de extremidades son uno de los padecimientos mas frecuentes por el cual acude el paciente a valoración médica. La valoración del paciente con un tumor lipomatoso de extremidades debe ser integral, incluyendo historia clínica detallada, exploración física minuciosa, valoración de las características imagenológicas de los estudios de gabinete para poder establecer con todos estos datos un diagnóstico presuntivo. Y a la vez poder seleccionar cual será el mejor método para realizar la biopsia preoperatoria, ya sea abierta o guiada por imagen. Ya que para el diagnóstico de éste tipo de lesiones, la evalucaióndebe ser integral, o sea de manera clínica, radiológica y patológica. La realización de la biopsia, debe ser realizada en las áreas mas heterogéneas del tumor, ya que debido a las características patológicas, se tiene una mayor probabilidad de poder establecer un diagnóstico adecuado. Los tumores lipomatosos heterogéneos, con un diámetro mayor a 5 cm por debajo de la fascia deben ser considerados inicialmente como liposarcomas de bajo grado. El tratamiento quirúrgico mínimo adecuado, es la resección amplia. El tratamiento inicial adecuado, disminuye el riesgo de recurrencia local en las lesiones de bajo grado. Y en los casos de liposarcomas de alto grado, disminuye el riesgo tanto de recurrencia local y a distancia. 38 13. REFERENCIAS 1. Weiss SW, Goldblum JR. Weiss’s Soft Tissue Tumors. 5th edition. St Louis, Mosby, 2007, pp. 429-516. 2. Pollock Raphael. Atlas of Clinical Oncology Soft Tissue Sarcomas. American Cancer Society 2002, pp.1-5. 3. Dirección General de Epidemiología. Compendio de Cáncer Mortalidad/Morbilidad. Registro Histopatológico de Neoplasias Malignas 2011. 4. Cormier JN1, Pollock RE. Soft tissue sarcomas. CA Cancer J Clin. 2004 Mar- Apr;54(2):94-109. 5. Reszel PA, Soule EH, Coventry MB.Liposarcoma of the extremities and limb girdles. A study of two hundred twenty-two cases. J Bone Joint Surg Am. 1966 Mar;48(2):229-44. 6. Lawrence W Jr, Donegan WL, Natarajan N, Mettlin C, Beart R, Winchester D. 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