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UUNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA DE MÉXICO 
FACULTAD DE QUÍMICA 
 
TESIS 
“PROGRAMA DE USO COMPASIVO CON AFATINIB PARA PACIENTES CON 
CÁNCER DE PULMÓN DE CÉLULAS NO PEQUEÑAS AVANZADO EN MÉXICO” 
 
QUE PARA OBTENER EL TÍTULO DE 
QUÍMICA FARMACÉUTICA BIOLÓGICA 
 
 
PRESENTA 
KARINA VÁZQUEZ LÓPEZ 
 
 
 
 
 
 
 
MÉXICO, D.F. MARZO AÑO 2014 
 
 
 
UNAM – Dirección General de Bibliotecas 
Tesis Digitales 
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JURADO ASIGNADO: 
 
PRESIDENTE: ALFONSO SEBASTIÁN LIRA ROCHA 
VOCAL: MARÍA DEL SOCORRO ALPIZAR RAMOS 
SECRETARIO: CHRISTIAN VALENCIA PINEDA 
1er. SUPLENTE: MARIA EUGENIA IVETTE GÓMEZ SÁNCHEZ 
2° SUPLENTE: ALEJANDRA ROSETE REYES 
 
 
SITIO DONDE SE DESARROLLÓ EL TEMA: Boehringer Ingelheim de México 
 
 
 
ASESOR DEL TEMA: 
Dr. Christian Valencia Pineda 
 
SUSTENTANTE (S): 
Karina Vázquez López 
 
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ÍÍNDICE 
Capítulo I: Introducción ........................................................................................ 4 
Capítulo II: Generalidades .................................................................................... 5 
1. Sistema respiratorio humano ................................................................................................. 6 
2. Padecimientos del Pulmón ................................................................................................... 10 
3. Origen del Cáncer Pulmonar ................................................................................................ 10 
4. Epidemiología del Cáncer de Pulmón (CP) ........................................................................... 19 
5. Tratamiento y Terapias para CP ........................................................................................... 22 
6. Complicaciones del CP ......................................................................................................... 33 
Capítulo III: Programa de Uso Compasivo (NPU siglas en inglés) .................. 34 
1. Planteamiento del problema ............................................................................................... 34 
2. Objetivos generales .............................................................................................................. 35 
3. Objetivos particulares .......................................................................................................... 36 
4. Alcance ................................................................................................................................. 36 
5. Justificación .......................................................................................................................... 36 
6. Surgimiento del NPU ............................................................................................................ 37 
7. Fármaco ................................................................................................................................ 37 
8. Metodología ......................................................................................................................... 44 
Capítulo IV: Resultados ...................................................................................... 59 
Capítulo V: Discusión de resultados ................................................................ 63 
Capítulo VI: Conclusiones y perspectivas ......................................................... 64 
Capítulo VII: Bibliografía ...................................................................................... 65 
ANEXOS ............................................................................................................... 72 
ANEXO I “Formato de suministro de medicamento”. ...................................... 73 
ANEXO 2 “Consentimiento Informado en español.”. ....................................... 76 
 
 
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Capítulo I: Introducción 
 
El Cáncer es una enfermedad mortal y representa un grave problema que afecta a 
miles de personas en todo el mundo y repercute tanto en la salud de las mismas 
como en la economía y la sociedad. Diversos programas de prevención, intensa 
inversión en investigación de diferentes áreas de la medicina y desarrollo de nuevas 
terapias son unas de las tantas estrategias para combatir esta enfermedad. 
El cáncer es una enfermedad mortal, pero con el avance en la ciencia, los muchos 
estudios clínicos que se llevan a cabo y la participación conjunta con diversas 
entidades del sector salud, se logra contribuir al desarrollo de terapias y métodos 
de prevención para combatir el cáncer. El Cáncer de Pulmón (CP) es uno de los 
más frecuentes en todo el mundo y uno de los mayores responsables de miles de 
muertes cada año. Sin embargo, la extensa población que ha sido susceptible al 
desarrollo de este cáncer y tras la acumulación de literatura científica, los métodos, 
modelos y posibles mecanismos de acción y blancos terapéuticos se han estado 
revisando y analizando más detalladamente con más y mejores herramientas, de 
manera que este continuo estudio puede llevar a grandes logros en la ciencia y 
finalmente tener un impacto positivo en los pacientes. 
El Programa NPU es uno de ellos y se añade a la suma global de la lucha contra el 
cáncer de pulmón. 
 
 
 
 
 
 
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Capítulo II: Generalidades 
1. Sistema respiratorio humano 
El sistema respiratorio humano está compuesto por una serie de órganos que son 
los responsables de tomar el oxígeno del ambiente y transformarlo en dióxido de 
carbono, siendo una función vital para los seres humanos. Así pues, para hablar de 
la anatomía del sistema respiratorio se deben incluir todas las partes que conforman 
el camino que atraviesa el flujo de aire, es decir, desde la boca o la nariz hasta los 
sacos alveolares. Los órganos y estructuras que componen dicho sistema son: la 
boca, las fosas nasales, la orofaringe, la laringe, la tráquea, los pulmones y los 
bronquios. 
Englobando tanto el punto de vista anatómico como funcional, el sistema 
respiratorio puede dividirse en 2 zonas: el tracto respiratorio superior y el tracto 
respiratorio inferior. Desde un punto de vista funcional, se considera que el sistema 
respiratorio está constituido por dos zonas, una de conducción y otra de respiración, 
propiamente dicha. La primera zona, también denominada espacio muerto 
anatómico, comprende la totalidad de las vías respiratorias, desde la nariz hasta las 
últimas divisiones bronquiales, y está destinada a conducir, filtrar, humidificar y 
calentar el aire inspirado. Y como un tercer componente, el diafragma es el principal 
músculo del sistema motor encargado de ejecutar la mecánica de la respiración. 
En cuanto a la zona respiratoria, es la encargada del intercambio gaseoso con la 
sangre (hematosis) y comprende a bronquíolos terminales, conductos y sacos 
alveolares (1). Ésta última está constituida por la tráquea, el bronquio y los 
bronquiolos, tercia de órganos que se denominan conductos aéreos (2). Los 
bronquios y los bronquiolos son las vías conductoras del pulmón. Los bronquios 
más pequeños (bronquio definido como aquella vía aérea con cartílago en su pared) 
miden aproximadamente 1 mm de diámetro. Las vías aéreas que miden menos de 
1 mm se denominan bronquiolos.En conjunto, su principal función es el transporte 
de gas y dar protección al pulmón distante de los contaminantes inhalados (3). 
 
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1.1. Tracto respiratorio superior 
Las estructuras que componen el tracto respiratorio superior son: la nariz (o fosas 
nasales), la cavidad oral, la faringe y la laringe. La función principal de este 
componente del sistema es filtra las partículas del exterior, humidificar el aire 
inhalado y mantener la temperatura adecuada del aire. 
1.1.1. Las fosas nasales 
Esto se logra gracias a la presencia de un esqueleto óseo y cartilaginoso que 
permite la división de las fosas nasales en sus diferentes segmentos, incluídos los 
senos paranasales. Destaca la presencia de los tres cornetes (inferior, medio y 
superior) y de los meatos dispuestos entre ellos. Su mucosa, ricamente 
vascularizada, está constituída por epitelio respiratorio (pseudoestratificado 
cilíndrico ciliado, con abundantes glándulas mucosas). Estas características 
permiten que el aire inspirado, no solo adquiera la temperatura y la humedad 
apropiadas, sino que además se filtren numerosas partículas atmosféricas que 
interferirían la función respiratoria. Dicha cubierta mucosa se extiende hasta la 
nasofaringe, o cavum (también denominada pituitaria roja, debido a su intensa 
vascularización) inclusive, excepto a nivel del cornete superior y del área olfatoria, 
en donde se localiza la llamada pituitaria amarilla, neuroepitelio sensorial que 
permite la discriminación de olores a partir del cual surgen los filetes nerviosos del 
nervio olfatorio que atraviesan la lámina cribosa del etmoides. Asimismo, cabe 
destacar la comunicación que, mediante la trompa auditiva, o de Eustaquio, se 
establece entre la nasofaringe y el oído medio. 
1.1.2. La faringe 
El resto de la orofaringe, orofaringe e hipofaringe, está revestido por un epitelio de 
tipo digestivo con abundante tejido linfoide, también llamado anillo linfático faríngeo 
o de Waldeyer. La musculatura faríngea está compuesta por tres minúsculos 
constrictores y dos elevadores. La vascularización pulmonar es la responsable de 
transportar la sangre a los alvéolos y luego pasar de regreso a los ventrículos para 
bombear a los tejidos periféricos (4). Los músculos elevadores intervienen en la 
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función de acortar la faringe y elevan la laringe durante la deglución. A nivel de la 
faringolaringe, ocurre el cruce de la vía aérea con la digestiva. 
1.1.3. La laringe 
Corresponde estructuralmente a un conducto formado por la superposición de 
piezas cartilaginosas, tapizado internamente por mucosa de tipo respiratorio. Los 
cartílagos que la conforman son la epiglotis (con forma de paleta), el tiroides (con 
forma de libro abierto hacia atrás), el cricoides (con forma de anillo), el aritenoides 
(con forma piramidal) y los corniculados (con forma de gancho). Estos elementos 
están unidos mediante pequeñas articulaciones sinoviales y son movilizados por la 
musculatura intrínseca de la laringe. 
Presenta dos porciones, una cervical y una torácica. A la altura de las vértebras 
dorsales IV o V, la tráquea se bifurca (carina) en dos bronquios principales, derecho 
e izquierdo, que, en dirección lateral y caducal, discurren en busca de los 
respectivos hilios pulmonares, en donde, además, se encuentran las arterias y 
venas pulmonares, las arterias bronquiales (ramas de la aorta descendente que 
nutren a bronquios y pulmones), los vasos linfáticos pulmonares, los ganglios 
linfáticos traqueobronquiales y los nervios del pulmón, conformando, en conjunto, 
los pedículos pulmonares. 
Las principales funciones de la laringe son: la conducción del aire desde la cavidad 
faríngea hasta la tráquea, impedimento del paso de alimentos a las vías 
respiratorias bajas, producción en la columna de aire para su consecuente 
conversión en sonidos (se encarga de la fonética). 
1.2. Tracto respiratorio inferior 
1.2.1. Los bronquios 
Los bronquios corresponden a conductos formados por anillos cartilaginosos unidos 
por musculatura lisa y revestidos por epitelio respiratorio. Cada uno de los bronquios 
principales se divide en bronquios lobulares: tres en el lado derecho y dos en el lado 
izquierdo, que se dividen, hasta un máximo de 23 generaciones, en bronquios 
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segmentarios. A su vez, éstos se dividen en estructuras de menor calibre llamados 
bronquíolos. 
A partir de la generación 16 se les denomina bronquiolos terminales. De ellos 
depende todo el acino pulmonar, constituido por tres generaciones de bronquíolos 
(17, 18 y 19) con algún alveólo en sus paredes, los conductos alveolares 
(generación 23). Toda esta región distal del bronquíolo terminal constituye la 
denominada zona respiratoria o de intercambio, y su volumen es de unos 2.500-
3.000 mL. 
A medida que el árbol bronquial se va ramificando, reduce su calibre y las paredes 
se modifican y disminuyen progresivamente la cantidad de cartílago, que es 
reemplazado por la musculatura lisa. A nivel de los bronquíolos, el cartílago ya ha 
desaparecido totalmente. En la mucosa bronquial se distinguen diversos tipos 
celulares: células superficiales (ciliadas, calciformes, de clara, indiferenciadas, en 
cepillo y serosas), células basales y células de Kulchitsky, éstas últimas 
pertenecientes al sistema neuroendocrino o APUD. 
Cada bronquio segmentario y el volumen de pulmón ventilado, con su arteria 
respectiva, constituyen una unidad morfológica y funcional denominada segmento 
broncopulmonar. Para el pulmón derecho, se describen diez segmentos 
broncopulmonares, aunque nueve bronquios segmentarios (cinco en el lóbulo 
superior y cuatro en el inferior), ya que en el lóbulo superior izquierdo se encuentra 
un bronquio que posteriormente se divide en dos. 
1.2.2. Los alvéolos 
Su función principal es la del intercambio gaseoso. Cuentan con dos tipos de células 
epiteliales alveolares: tipo I, que se distribuyen a lo largo de las paredes alveolares 
y las tipos II que son las responsables de producir surfactante que sirve para reducir 
la tensión a diferentes volúmenes contribuyendo a la estabilidad alveolar. 
 
 
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1.2.3. El pulmón 
Los pulmones humanos son estructuras anatómicas que se ubican en la caja 
torácica cuya función principal es realizar la ventilación con base en la hematosis. 
Cada pulmón está divido en lóbulos y segmentos diferentes y sus dimensiones 
pueden variar. El pulmón experimenta profundas modificaciones según la edad y el 
momento respiratorio que se considera. 
El tejido pulmonar es flácido y elástico, siendo que una leve presión lo deprime, 
evacuando el aire contenido en los alvéolos. Así mismo, el tejido pulmonar es frágil 
a pesar del encubrimiento por la pleura. 
Cada pulmón tiene tres caras (costal, mediastinica y diafragmática), un vértice, dos 
bordes (anterior e inferior) y una base o circunferencia. Y ambos están separados 
por las fisuras interlobares que los dividen en partes desiguales, es decir, en lóbulos 
pulmonares (5). 
1.3. El ciclo respiratorio 
Comprende las fases de inspiración y espiración. La inspiración inicia con la 
contracción del diafragma (descenso de volumen) permitiendo después una mayor 
expansión pulmonar. La espiración es un fenómeno pasivo que ocurre gracias a las 
propiedades elásticas de los pulmones y de la caja torácica, ya que permiten que 
los pulmones regresen a su estado de reposo. Estas propiedades abarcan el tipo 
de fibras elásticas o de colágena de las vías aéreas y del control de la tensión 
superficial por parte del factor surfactante. 
La respiración está regulada por dos sistemas anatómicos diferentes pero 
funcionalmente integrados: el sistema de control químico y el conductual o 
voluntario. El primero regula el intercambio de gases sanguíneos y el estado ácido 
base en condiciones normales y de enfermedad, mientras que el segundo se activa 
o sesobrepone al primero en otras condiciones, cuando se modifica la respiración 
a conveniencia o placer o cuando es necesario realizar maniobras que incluyen 
aspectos respiratorios como cantar, leer en voz alta o reír. 
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2. Padecimientos del Pulmón 
Los pulmones son susceptibles a múltiples enfermedades, entre los que se 
encuentran principalmente: 
1. Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica (EPOC). 
2. Asma. 
3. Bronquitis aguda y crónica. 
4. Enfisema Pulmonar. 
5. Fibrosis Cística. 
6. Enfermedad pulminar intersticial / Fibrosis pulmonar. 
7. Neumonía. 
8. Embolia pulmonar. 
9. Sarcoidosis Pulmonar 
10. Tuberculosis. 
11. Cáncer de pulmón 
3. Origen del cáncer Pulmonar 
3.1. Ciclo celular y carcinogénesis 
El ciclo celular consiste en un conjunto o serie de elaborados y específicos eventos 
que ocurren para llevar a cabo la reproducción celular, replicando el DNA 
cromosómico y posteriormente distribuyendo las copias en las células hijas 
genéticamente iguales; la duración del ciclo celular depende del tipo celular pero en 
todas consta de 4 fases: G1,S, G2 y M. 
El ciclo celular está regulado por proteínas denominadas quinasas (o cinasas) 
dependientes de ciclina (CDKs), las ciclinas y los proto-oncogenes actuando como 
reguladores positivos, mientras que las proteínas supresoras de tumores y las 
proteínas inhibidoras de las CDKs actúan como reguladores negativos; que en 
conjunto determinan cuando una célula prolifera, se diferencia o muere; permiten 
que el proceso se lleve a cabo cuando la célula está preparada para cada una de 
las fases. Así mismo, las células normales requieren de frecuentes estímulos para 
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activar las múltiples vías de señalización que participan en su proliferación, 
multiplicación o muerte. 
Cuando existe una falla en el mecanismo del control del ciclo celular, es decir, se 
producen alteraciones en los genes como activaciones, disminuciones o aumentos 
en la expresión o mutaciones, ocasionan una proliferación celular excesiva y se 
produce como consecuencia el cáncer. Las células normales se transforman en 
células malignas y adquieren una autonomía por sí mismas, multiplicándose sin 
control y con la posibilidad de invadir a tejidos cercanos. 
El proceso general de carcinogénesis consiste en 3 etapas: Fase de iniciación, fase 
de promoción y fase de progresión tumoral. 
La carcinogénesis pulmonar es consecuencia de diversos factores como 
alteraciones genéticas y del tipo celular en donde ocurren las mutaciones (6). 
Dentro de las alteraciones que facilitan el desarrollo de la carcinogénesis pulmonar, 
diversos estudios señalan que existen diversas alteraciones genéticas y 
epigenéticas que se van acumulando logrando afectar tanto a los genes supresores 
de tumores como a los oncogenes (7). En estudios de heterocigocidad se han 
observado que las deleciones de 9p21, 13q14 y 17p13 son muy frecuentes en 
lesiones tempranas al desarrollo de cáncer pulmonar, indicando que durante el 
proceso inicial de carcinogénesis pulmonar y eventualmente su progresión, diversos 
genes supresores de tumores son inactivados. 
El receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR, por sus siglas en inglés) es 
una familia de receptores tipo tirosina cinasa en las que se incluyen 
4 tipos: EGF (también llamados ErB1/HER1), ErbB2/Neu/HER2, ErbB3/HER3 y 
ErbB4/HER4 (8). Cuando un ligando se une al EGFR, éste dimeriza y fosforila los 
residuos de tirosina presentes en el ligando, activando una cascada de 
señalizaciones involucradas en el proliferación celular, migración, metástasis, 
evasión de apoptosis y angiogénesis, mecanismos asociados con el fenotipo del 
cáncer pulmonar (9). 
 
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En mucho de los casos de Cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) se 
encuentra una sobreexpresión de los receptores de la familia ErbB. La 
sobreexpresión de ErbB2 está presente en el 30% de los casos de CP y la 
sobreexpresión de ErbB3 se encuentra en un 20% de los casos de CPCNP 
implicando un pobre pronóstico. En poblaciones asiáticas y japonesas, existe un 
40% de pacientes con CPCNP que tienen mutaciones en los exones 18-21 del gen 
que codifica para el EGFR (10). En la mayoría de las poblaciones estudiadas hasta 
ahora, las mutaciones más frecuentes son la deleción del exón 19 y la sustitución 
de una lisina por una arginina en la posición del aminoácido 858 (mutación conocida 
como L858R) del exón 21, las cuales son más frecuentes en el subtipo 
Adenocarcinoma y con mayor presencia en mujeres que en hombres y en personas 
no fumadoras (nunca han fumado) que en los fumadores. (11) Estas mutaciones 
son cruciales para la eficacia de las terapias que emplean los inhibidores de tirosina 
cinasas o inhibidor de EGFR (12) ya que los pacientes que presentan alguna de las 
mutaciones, tienen una alta tasa de respuesta radiológica a inhibidores de tirosina 
cinasa (conocidos como TKIs, por sus siglas en inglés) como gefitinib y erlotinib 
(13). 
 
3.2. Carcinógenos 
La Agencia Internacional para la investigación en Cáncer (IARC, por sus siglas en 
inglés) hasta la fecha ha evaluado 970 agentes con el propósito de agruparlos con 
base en el riesgo de producir o desarrollar cáncer en seres humanos. Los 4 grupos 
son: 
Grupo 1: Carcinógeno para humanos. 
Grupo 2A: Probablemente carcinógeno para humanos. 
Grupo 2B: Posiblemente carcinógeno para humanos. 
Grupo 3: No clasificable en cuanto a carcinogenicidad para humanos. 
Grupo 4: Probablemente no carcinógeno para humanos. 
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De igual manera, la IARC publica la información evaluada de cada uno de los 
agentes en 6 categorías: 
1. Sustancias Farmacéuticas (fármacos o medicamentos 
2. Agentes biológicos 
3. Arsénico, Metales, Fibras y Polvos 
4. Hábitos personales y combustiones caseras. 
5. Agentes químicos 
6. Ocupacionales (10). 
En la tabla 1 se muestran los agentes que están clasificados según la IARC 
asociados con el CP: 
Tabla1. Agentes asociados al Cáncer de Pulmón. 
Agentes carcinogénicos con suficiente 
evidencia en humanos 
Agentes con evidencia limitada en 
humanos 
Producción de aluminio. Vapores de ácidos fuertes inorgánicos 
Arsénico y compuestos inorgánicos del 
arsénico. 
Arte de vidrio (fabricación de envases 
de vidrio y cerámica prensada) 
Berilio y sus derivados. Las emisiones procedentes de la 
combustión al interior del hogar de los 
combustibles de biomasa 
(principalmente madera). 
Asbestos (todas las formas). Exposición ocupacional a los betunes 
oxidados y sus emisiones en trabajos 
de asfalto fundido. 
Éter diglicidilico Fabricación de electrodos de carbono. 
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Cadmio y sus compuestos. Metal de cobalto con carburo de 
tungsteno. 
Compuestos de Cromo VI Creosota. 
Carbón, las emisiones de combustión 
de carbón en el interior de los hogares. 
Las emisiones al freir a altas 
temperaturas. 
Gasificación de carbón. Exposición ocupacional en 
pulverización y aplicación de 
insecticidas no arsenicales. 
Alquitrán de hulla Procesos de impresión. 
Gases de escape de motores diésel. Gases de soldadura. 
Minería de hematita. 
Fundición de hierro y acero. 
Regimen de quimioterapia combinada 
conocida como MOPP: Mecloretamina, 
Oncovin (viscristina), Procarbazina y 
Prednisona. 
Compuestos de níquel. 
Partículas suspendidas en el aire. 
Plutonio. 
Radón-222 
Industria de la producción de caucho. 
Hollín. 
Polvo de sílice cristalina. 
Tabla1. Agentes asociados al Cáncer de Pulmón. (Continuación). 
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Mostaza sulfurada. 
Humo del tabaco (consumo y segunda-
mano). 
Radiación X y gama. 
Contaminación ambiental 
 
En los últimos años se incrementó la investigación en Europa y NorteAmérica 
(15,16,17,18) sobre los efectos de la contaminación del aire y el impacto que tiene 
en la salud humana, específicamente, con el objetivo de determinar si existe un 
vínculo con elcáncer de pulmón y de acuerdo al más reciente reporte emitido por 
IARC en Octubre del 2013, la contaminación del aire ha sido clasificada como 
carcinógeno para los humanos por dicha agencia al contar con la suficiente 
evidencia científica, siendo los principales contaminantes: el transporte, la 
generación de energía estacionaria, emisiones industriales y agrícolas, calefacción, 
entre otros y algunos otros contaminantes de fuentes naturales. 
Los abestos, como suele denominarse coloquialmente, se refiere a un grupo de 
minerales compuestos de silicato de origen natural que existen en el medio 
ambiente como manojos de fibras. Estos minerales son: amosita, crisolita, 
crocidolita y las formas fibrosas de termolita, actinolita y antofilita. Dichos materiales 
tienen fibras largas y resistentes que se usan para una gran variedad de productos, 
principalmente en la industria de la construcción y automotriz. 
Las fibras de asbesto son muy pequeñas y pueden inhalarse fácilmente ya que 
existe una baja concentración de las mismas en el aire y agua. Por ejemplo, los 
niveles de asbestos en el aire varían entre 0.00001 y 0.0001 fibras por mL de aire. 
Sin embargo, las personas que llegan a enfermarse siempre han estado expuestas 
al asbesto de manera continua, por lo general, en su lugar de trabajo en contacto 
directo con el material; usualmente son personas que trabajan en la minería de 
asbestos o que usan productos de asbestos. La IARC lo ha considerado como 
Tabla1. Agentes asociados al Cáncer de Pulmón. (Continuación). 
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carcinogénico desde 1997, y desde 1985 el Programa Internacional de Seguridad 
Química (IPCS) así como también el departamento de Salud y Servicios Humanos 
(DHHS), la Organización Mundial de la Salud (WHO) y la Agencia de Protección 
Ambiental (EPA). 
Los asbestos inhalados perjudican principalmente a los pulmones y la pleura, que 
con el tiempo, pueden acumularse y causar asbestosis. También el riesgo de 
desarrollar cáncer de pulmón y mesotelioma se incrementa tras la exposición a las 
fibras de asbestos. La inhalación de fibras de asbesto puede provocar este tipo de 
enfermedades y afecta otros órganos que pueden no aparecer hasta años después 
de ocurrir la exposición. 
Diversas publicaciones y reportes declaran que la duración y concentración de las 
fibras de asbesto juega un papel importante que incrementa el riesgo de desarrollar 
cáncer, siendo que a mayor concentración de fibras de asbestos mayor es el riesgo 
de desarrollar cáncer de pulmón. 
En México,el crisotilo o asbesto blanco es el tipo de fibra más utilizado en la industria 
y representa la fuente más importante de exposición de los trabajadores. A pesar 
de que los asbestos son reconocidos internacionalmente como agentes 
carcinogénicos, hasta ahora se desconoce la proporción de los casos que pueden 
ser atribuidos a las exposiciones ocupacional y ambiental (19). 
El arsénico es un elemento natural que se encuentra en el ambiente. Los principales 
componentes del arsénico se utilizan para la preservarcion de la madera, como 
pesticidas en la agricultura, como aditivo de endurecimiento, como gas para mejorar 
uniones eléctricas en semiconductores entre muchos usos más. 
También estamos expuestos cotidianamente, es decir, normalmente tomamos 
pequeñas cantidades de arsénico del aire, en el agua (20), y de la comida que 
ingerimos, siendo esta última la principal fuente de exposición. 
El arsénico es un agente tóxico y carcinógeno bien conocido (21,22), se ha 
observado y establecido una relación con CP (23), siendo que un incremento en la 
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incidencia del mismo se debe a una alta concentración de arsénico (24,25). De igual 
manera, el tipo histológico de cáncer que se ha relacionado mayoritariamente es el 
adenocarcinoma más que el resto (26). La EPA (United States Environmental 
Protection Agency) declara que el arsénico inorgánico está altamente relacionado 
con CP así como de ser un factor de riesgo para cáncer de hígado y vejiga (27). 
3.3. Factores de riesgo: Tabaquismo 
El CP se atribuye directamente que es causado por el tabaco, con una cifra 
estimada de 1 millón de fallecimientos cada año en el mundo (28), contribuyendo 
con un 21% del total de muertes asociadas al cáncer a nivel mundial y el 90% de 
los casos de mortalidad en los países desarrollados (29). 
Existe una correlación directa entre el número de cigarros que una persona fuma y 
el riesgo de desarrollar cáncer. En la actualidad se tiene evidencia de al menos 60 
de las 400 sustancias presentes en un cigarro son carcinogénicas, siendo las 
principales los Hidrocarburos Aromáticos Policíclicos (o PAHs en inglés) y los 
derivados de la nicotina: nitrosaminas.(30,31), provocando mutaciones en el gen 
p53. 
La OMS reporta que cerca de un billón de hombres y de 250 millones de mujeres 
son fumadores activos (32) (fumadores diarios) y aunque la tasa de aumento de 
consumo mundial de cigarrillos se reduce, el consumo global sigue creciendo, con 
5.5 trillones de cigarros consumidos en el año 2000. De la misma manera, las cifras 
que se manejan en diversos estudios muestran una tendencia global de incremento 
en la incidencia de cáncer pulmonar debido al consumo de tabaco en todas las 
poblaciones, así como en los diversos rangos de edades y ligeramente mayor en 
hombres que en mujeres. 
Existe evidencia sobre las personas que a pesar de no fumar, el humo del tabaco 
puede aumentar su riesgo de cáncer de pulmón, siendo entre 20- 30% el incremento 
de riesgo en la persona no fumadora que vive con una persona fumadora. Se estima 
que cerca de 3,000 muertes son causadas por humo de segunda mano. 
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En México, los datos estiman que mueren diariamente 167 personas por causas 
asociadas con el tabaco, representando un problema prioritario de salud pública. A 
pesar de ello, el gasto realizado en materia de salud es muy bajo (en comparación 
con países de la OCDE y de Latinoamérica) y el sistema organizacional del sector 
(presencia de diversos compradores públicos que están verticalmente integrados 
con los proveedores y sirven a diferentes partes de la población tienen una pobre 
conexión entre ellos. Además existe una gran y mayoritariamente mal regulado 
sector privado) no permite en la mayoría de las ocasiones el cumplimiento óptimo 
de las acciones a ejecutar o impiden la ejecución de las mismas. 
Se ha evaluado que el costo que representa la atención para las enfermedades 
causadas por el tabaco son mayores a los costos empleados en las programas para 
combatir la problemática, por ello se deben adoptar campañas que impacten tanto 
a los fumadores como a los no fumadores, de esta manera, se busca que las alertas 
o advertencias visuales en las cajetillas afecten la percepción de los no fumadores 
en la decisión de iniciar el hábito y en menor medida la imagen asociada al tabaco, 
ya que es una práctica aceptada socialmente, así como contrarrestar la facilidad de 
acceso a los cigarros, la presión de grupo y la promoción de consumo de tabaco. 
(33). 
Las autoridades regulatorias tienen la obligación de proporcionar mayores 
exigencias a la industria del tabaco, de tal manera que el alcance de parte de ambos, 
tenga un impacto significativo en la reducción del tabaquismo y la reducción de la 
mortalidad de un gran porcentaje de la población. El convenio Marco para el Control 
del Tabaco, promulgado por la OMS, establece medidas a adoptar para la reducción 
del tabaquismo y reducción de población susceptible, como incrementar los 
impuestos al tabaco, etiquetar los productos con advertencias sanitarias claras y 
visibles, formar y concientizar al público sobre sus consecuencias y proteger a la 
población contra el humo del tabaco. Recientemente, México se unió a este marco 
en 2003, firmando en abril de 2004, del Convenio Marco para el Control del Tabaco 
(34) (CMCT), publicandoen 2008 la Ley General para el control del Tabaco y la Ley 
de Protección a la Salud de los No Fumadores así como la creación de la oficina 
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Nacional para el control del Tabaco e incrementado la vigilancia epidemiológica en 
los últimos años, con la participación conjunta de la Secretaría de Educación 
Pública, el Instituto Nacional de Psiquiatría “Ramón de la Fuente” y el Instituto 
Nacional de Salud Pública. Otros organismos encargados de la investigación sobre 
el impacto y el consumo de tabaco son el INSP, el CONADIC, el Hospital General 
de México, Facultades de Medicina y Psicología de la UNAM, Instituto de Educación 
Preventiva y Atención de Riesgos y los Centros de Integración Juvenil. Si bien son 
buenas medidas y acciones coordinadas y dirigidas para el cumplimiento de los 
objetivos propuestos en el programa contra el tabaquismo, hacen falta mucho más 
esfuerzos para obtener resultados positivos, ya que el ambiente político, económico 
y social muestran grandes adversidades para llevarlas a cabo (35). 
A pesar de la enorme cantidad de estudios realizados para evaluar la toxicidad, el 
riesgo y la mortalidad debido al tabaco, este hábito (adicción) en las personas no es 
tan fácil de erradicar debido a diversos factores que incluyen el poder adictivo de la 
nicotina (presente en todos los cigarros) los factores psicológicos, físicos, políticos, 
educativos y sociales. La difusión precisa de información acerca de las 
repercusiones en la salud, de la futura co-dependencia al cigarro y el potencial 
desarrollo de una muerte prematura debido al uso del tabaco es una medida crucial 
para la reducción del tabaquismo (36), medidas que serán fruto del desarrollo e 
implementación de políticas y reformas bien fundamentadas y orientadas 
objetivamente sin perder el rumbo ante el desafiante ambiente institucional en 
México (37). 
4. Epidemiología del Cáncer de Pulmón 
El cáncer de pulmón (CP) es el tipo de cáncer más común a nivel mundial en 
términos de nuevos casos y muertes, es el responsable del fallecimiento del 18% 
del total de la población mundial y del 12.7% del total de nuevos casos de cáncer 
cada año (38). Las tendencias mundiales señalan un aumento considerable en la 
cantidad de muertes anuales como resultado del cáncer, con datos que llevaría las 
cifras, para el año 2020, a más de 951 mil en Norteamérica, 427 mil en el sur de 
Europa, 388 mil en el Norte de África, 331 mil en el sureste de Asia y 297 mil en el 
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norte de Europa. A pesar de que el cáncer es la segunda causa principal de muerte 
en todo el mundo (siendo las enfermedades cardiovasculares la primer causa de 
muerte a nivel mundial), muy pronto será la primera, lo cual indica que el aumento 
de muertes a nivel global se producirá con mayor agresividad en algunas regiones, 
como América del Sur y Central, por factores como el hábito de vida y un menor 
acceso a la prevención, detección y terapias para la enfermedad (39). 
 
Las tendencias en incidencia y mortalidad para el CP marcan un aumento, debido 
principalmente a tres factores: a) mayor acceso al diagnóstico sensible y específico 
y más precisión para identificar la causa de la muerte, B) aumento absoluto de la 
población en el mundo con riesgo de desarrollar cáncer, y c) el incremento 
sustancial en las personas que fuman tabaco (40). El tabaquismo es la principal 
causa de CP, factor que continuando con las tendencias actuales, implicará la 
muerte de aproximadamente 6.4 millones de personas para el 2014 y de 8.3 
millones para el 2030, representando el 10% del total de muertes a nivel mundial 
(41). 
El cáncer de pulmón en el mundo, es la primera causa de mortalidad entre las 
neoplasias malignas y de los principales problemas de salud globalmente hablando; 
en México el CP representa la cuarta causa (después del cáncer de próstata, mama 
y cervicouterino). En 2005 representó la décimo cuarta causa de egreso de un 
centro de tercer nivel del IMSS, con una tasa de mortalidad del 2.3% (42) y para el 
2008 de 6.3 (43). 
Según GLOBACAN 2008 (publicado por la Agencia Internacional para la 
investigación del cáncer) la mortalidad para el caso de México debido al cáncer de 
pulmón se reporta del 9.4% (8,807 casos por año) en ambos sexos y del 10% según 
la DGSI (de un intervalo del año 1979 a 2008). 
 
De acuerdo con el Instituto Nacional de Estadística y Geografía (INEGI), durante el 
período de 1998- 2004 se registraron 397,400 muertes debidas a neoplasias 
malignas, de éstas, el 11.5% corresponden al cáncer de pulmón con una edad 
promedio de fallecimiento a los 68 años (44). También existe una tendencia 
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marcada entre las diferentes zonas del país, encontrándose un descenso más 
pronunciado para la mortalidad en las regiones desarrolladas del país, esto debido 
principalmente a ciertas regulaciones sanitarias y de publicidad, mientras que en las 
regiones menos desarrolladas, las muertes por cáncer pulmonar tendrán un 
crecimiento debido a una incidencia creciente de la enfermedad dentro de los años 
siguientes al 2010 como consecuencia principal de la inmersión de patrones de 
consumo de tabaco de las regiones desarrolladas a las menos desarrolladas. 
Con relación al diferencial en la mortalidad por cáncer de pulmón por género, se ha 
observado más o menos constante a lo largo de períodos correspondientes a inicios 
del siglo XX, es decir, entre 1970 y 1990, con una mayor prevalencia de tabaquismo 
en lo hombres que en las mujeres (45). 
 
En México, según la Encuesta Nacional de Adicciones 2011 (ENA) (46) la 
prevalencia de fumadores activos es del 21.7% (17.3 millones de mexicanos 
fumadores), siendo el 31.4% hombres fumadores activos, 21.7% mujeres 
fumadoras activas y el resto de la población, el 51.9% respondió nunca haber 
fumado. Se establece también que la prevalencia global o por sexo de consumo 
activo de tabaco entre el 2002 y 2008, permanece estable, sin embargo, se observa 
una disminución estadísticamente significativa en el grupo de los hombres (36.2% 
ENA 2002, 31.4% ENA 2011). De acuerdo a las regiones establecidas por la ENA, 
la principales regiones afectadas son el Distrito Federal y la región occidental, 
mientras que las menos afectadas son las regiones del Sur. 
 
En México ocurrieron más de 40 mil defunciones en el 2005 por tumores malignos, 
siendo los más comunes los de tráquea, bronquios y pulmón (16.8%),cuyo 
desarrollo está fuertemente relacionado con el consumo de tabaco (47). 
El cáncer de pulmón en México representa un grave problema de salud pública, 
especialmente entre los adolescentes adultos jóvenes y mujeres. El 71% de las 
muertes causadas por cáncer de pulmón se debe al principal factor de riesgo, el 
tabaco que combinado con una ingesta baja en frutas y vegetales, contaminación 
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del aire, y por el humo de uso doméstico de combustibles sólidos, representan en 
total el 76% de causas del total de muertes al año. 
 
En México como en el mundo, el tipo de cáncer pulmonar más común es el 
adenocarcinoma (49% de población en Centro Médico Nacional la Raza), seguido 
del escamoso con un 11% de presencia y el metastásico en un 9.7% del total. De la 
misma manera, el CP está mayoritariamente presente en el sexo masculino, 
representando en un 58% del total. En cuanto al rango de edad, existe una mayor 
presencia en personas entre 61 y 70 años, seguido de las personas de 71-80 años 
(48,49). 
 
5. Tratamiento y Terapias para CP 
El CP puede ser diagnosticado desde el punto de vista histológico o bien desde el 
punto de vista citológico. En general se divide principalmente en 2 grupos: el cáncer 
de pulmón de células pequeñas y el cáncer de pulmón de células no pequeñas (50) 
(CPCNP) el cual a su vez se subdivide en 3 subtipos histopatológicos: 
adenocarcinoma, carcinoma escamoso y carcinoma de células grandes; siendo el 
adenocarcinomael más frecuente (51). En el mundo el CPCNP representa 
aproximadamente el 75% de los casos de CP y en México, se presenta en un 3% 
de los casos nuevos de cáncer (115 casos de CP en el INCan) cada año. La 
incidencia va en aumento y su diagnóstico oportuno tendrá impacto en la elección 
del tratamiento. Las terapias estándar que se utilizan para el cáncer dependen de 
la etapa, la diseminación y si existen marcadores específicos del mismo. En la tabla 
2 se muestran las terapias disponibles en la actualidad para el CPCNP. 
Tabla 2. Terapias estándar para CPCNP. Fuente: http://www.cancer.gov/ 
Estadio (Información sobre los 
estadios del CPCNP) 
Opciones de tratamiento estándar 
CPCNP oculto Cirugía 
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Estadio (Información sobre los 
estadios del CPCNP) 
Opciones de tratamiento estándar 
CPCNP en estadio 0 Cirugía 
Terapias endobronquiales 
CPCNP en estadios IA y IB Cirugía 
Radioterapia 
CPCNP en estadios IIA y IIB Cirugía 
Quimioterapia neoadyuvante 
Quimioterapia adyuvante 
Radioterapia 
CPCNP en 
estadio IIIA 
Enfermedad 
resecada o 
resecable 
Cirugía 
Terapia neoadyuvante 
Terapia adyuvante 
Enfermedad 
irresecable 
Radioterapia 
Quimio-radioterapia 
Tumores del surco 
superior 
Radioterapia sola 
Radioterapia y cirugía 
Quimioterapia concurrente con radioterapia y cirugía 
Cirugía sola (para determinados pacientes) 
Cirugía 
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Estadio (Información sobre los 
estadios del CPCNP) 
Opciones de tratamiento estándar 
Tumores que 
invaden la pared 
torácica 
Cirugía y radioterapia 
Radioterapia sola 
Quimioterapia combinada con radioterapia o cirugía 
CPCNP en estadio IIIB Quimioterapia y radioterapia secuenciales o 
simultáneas 
Quimioterapia seguida de cirugía (para determinados 
pacientes) 
Radioterapia sola 
CPCNP en estadio IV Quimioterapia combinada citotóxica (primera línea) 
Quimioterapia combinada con bevacizumab o 
cetuximab 
Receptor del factor de crecimiento epidérmico 
inhibidor de la tirosina cinasa (para pacientes con 
mutacionesEGFR ) 
Inhibidores de EML4-ALK en pacientes con 
traslocaciones EML-ALK. 
Terapia de mantenimiento luego de la quimioterapia 
de primera línea 
Terapia láser endobronquial o braquiterapia (para 
lesiones obstructivas) 
Radioterapia de haz externo o braquiterapia (para 
lesiones con obstrucción). 
CPCNP recidivante Radioterapia (paliativa) 
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Estadio (Información sobre los 
estadios del CPCNP) 
Opciones de tratamiento estándar 
Quimioterapia o inhibidores de la cinasa solos 
Inhibidores de EGFR en pacientes con mutaciones 
EGFR o sin estas 
Inhibidores de EML4-ALK en pacientes con 
traslocaciones EML-ALK 
Cirugía (para metástasis cerebral aislada en pacientes 
altamente seleccionados) 
Terapia láser o radioterapia intersticial (para lesiones 
endobronquiales) 
Radiocirugía estereotáctica (para pacientes altamente 
seleccionados) 
 
5.1. Terapias utilizadas en el CPCNP 
5.1.1. Cirugía 
La cirugía oncológica se ha utilizado durante mucho tiempo para el tratamiento del 
cáncer, así como también para diagnóstico (mediante biopsias) y prevención. Es 
uno de los tratamientos más efectivos y mayormente realizados en la población 
afectada. Los tipos de cirugía convencional incluyen: 
De diagnóstico: Mediante una biopsia incisional, la cual extirpa una parte de la 
superficie sospechosa o una biopsia excisional, cuando se extirpa todo un nódulo. 
� Estratificación: Determina el tamaño y diseminación del tumor. 
� Curativa o primaria: Extirpación del tumor y tejido circundante. Puede 
realizarse como único tratamiento o en combinación con quimioterapia o 
radioterapia. 
� Reconstrucción: Consiste en un cirugía adicional para recuperar la apariencia 
o funcionamiento de la parte extirpada o del cuerpo. 
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En general, el tratamiento depende de la extensión y del tipo de cáncer; la cirugía 
puede ser la mejor opción de tratamiento si el CP se encuentra en etapa temprana 
ya que no es tan efectiva para cánceres en etapas más avanzadas. Dependiendo 
de la evaluación realizada (tamaño, localización y funcionalidad de pulmones y otros 
órganos) se puede efectuar una extracción de una parte del lóbulo del pulmón 
(segmentectomía), una extracción de todo un lóbulo (lobectomía) o una extracción 
de todo el pulmón (neumonectomía). Habitualmente, la lobectomía es la cirugía más 
común que se realiza en pacientes con CP en estadio II y III como primera línea de 
tratamiento; tiene un índice más alto de curación en comparación con las otras 
opciones. Para las etapas más avanzadas (III y IV), la cirugía se emplea en raras 
ocasiones como tratamiento principal, sin embargo, se emplea con la intención de 
extirpar solo la mayor parte del tumor y luego con otros tratamientos eliminar el 
resto, o bien, puede ser útil en otros casos cuando el cáncer se ha propagado a una 
sola parte del cuerpo y el tumor no es tan grande, de tal manera que la cirugía se 
emplea para aliviar algunos síntomas. 
Como en cualquier intervención quirúrgica, existen consecuencias normales de 
cortar tejidos o extirpar órganos y consecuencias atípicas o complicaciones. Los 
trastornos del postoperatorio son transitorios y desaparecen o mejoran tras un 
periodo de recuperación como el dolor y la falta de fuerza en el tórax y brazo, la 
dificultad para respirar y cansancio; las posibles complicaciones durante y poco 
tiempo después de la cirugía dependen de la extensión de la cirugía y de la 
condición de salud del paciente sin embargo, pueden resultar en daños 
permanentes. De igual manera, el pronóstico del éxito de la cirugía o desenlace 
clínico depende principalmente del tipo de problema que se esté tratando, de la 
cantidad de pulmón que se extirpe y de la salud general antes de la cirugía. 
5.1.2. Quimioterapia 
La quimioterapia (QT) consiste en el uso de medicamentos que destruyen o 
detienen la multiplicación de células neoplásicas y puede administrarse sola o junto 
con otros tratamientos (quimioterapia adyuvante o quimioterapia neoadyuvante); 
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implica la administración de fármacos a través de una vena o vía oral permitiendo 
que entren al torrente sanguíneo y sea útil para cualquier parte del cuerpo. 
Los principales objetivos posibles de la quimioterapia incluyen que el cáncer 
desaparezca y no regrese, es decir, la curación si es posible, o bien, controlar la 
enfermedad, reducir el tamaño de cualquier tumor canceroso o evitar el crecimiento 
y propagación del cáncer y cuando el cáncer se encuentra en etapa avanzada, se 
utiliza para paliar los síntomas causados por el cáncer, sin embargo, la 
quimioterapia puede también dañar células normales del cuerpo. 
Los medicamentos utilizados en la quimioterapia se agrupan de acuerdo a sus 
mecanismos de acción, estructura química y otros criterios como su relación con 
otros medicamentos. Las diferentes categorías se mencionan a continuación: 
� Agentes alquilantes 
� Antimetabolitos 
� Antibióticos contra el cáncer 
� Inhibidores de la topoisomerasa 
� Inhibidores de la mitosis 
El empleo de la quimioterapia dependerá de la etapa del CPCNP; los medicamentos 
empleados con mayor frecuencia para este tipo de cáncer son: 
� Cisplatino 
� Carboplatino 
� Paclitaxel 
� Docetaxel 
� Gemcitabina 
� Vinorelbina 
� Irinotecán 
� Etopósido 
� Vinblastina 
� Pemetrexed 
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Con más frecuencia, la quimioterapia para el CPCNP utiliza una combinación de 
dos medicamentos de quimioterapia. Usualmente dentro de la combinación con 
quimioterapia, se incluye cisplatino o carboplatino más otro medicamento o puede 
incluirse gemtabina con vinorelbina o placitaxel. Para algunas personas con ciertos 
criterios, se puede agregar también un medicamento de terapia dirigida como 
bevacizumab o cetuximab, los cuales se describen más adelante. Las opciones de 
quimioterapia dentro de las terapias estándar parael CPCNP en estado avanzado 
(IV) incluyen: 
� Quimioterapia combinada citotóxica. 
� Quimioterapia combinada con bevacizumab o cetuximab. 
El principal objetivo de la quimioterapia es aumentar supervivencia y mejorar calidad 
de vida, los cuales suelen conseguirse tras reducir el tamaño del cáncer, aliviar el 
malestar que éste provoca e impedir la diseminación adicional a otras partes del 
organismo. 
5.1.3. Radioterapia 
Es la terapia que consiste en el uso de rayos X de alta potencia para eliminar o 
dañar a las células cancerosas y puede ser utilizada sola o junto con otros 
tratamientos. La radioterapia (RT) es un tratamiento local, es decir, solo afecta a la 
parte del cuerpo que se esté tratando con la intención de ser paliativa y dirigida, el 
paciente solo recibe la cantidad de radiación que esté permitida sin poner en riesgo 
la vida o causar daños irreversibles. 
La RT es una opción de tratamiento para pacientes que se encuentran en etapa 
avanzada (estadio IV). Para pacientes en estadio IIIB puede utilizarse para el 
tratamiento localmente avanzado para tumores no resecables en pacientes no aptos 
para quimioterapia o para pacientes que requieren cuidados paliativos. Para los 
pacientes en estadio IV la RT puede ser eficaz en la paliación de algunos síntomas 
como: dolor, hemoptisis, compresión traqueal, esofágica o bronquial. 
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Como se mencionó anteriormente, la RT puede administrarse en conjunto; de 
acuerdo a diversas publicaciones y con base en la experiencia, la aplicación 
concomitante de RT y QT ofrece una mayor expectativa de curación para pacientes 
en estado avanzado de CPCNP (52) ya que se ha demostrado un beneficio en 
supervivencia (53) aunque en muchas ocasiones con una mayor toxicidad (54,55). 
Existen dos formas de administración conjunta: Quimioterapia de inducción 
(secuencial) seguida de radioterapia convencional y quimioterapia y radioterapia 
convencional simultánea y ambas tienen objetivos particulares: la primera para 
tratar micrometástasis y reducir el volumen del tumor primario mientras que la 
segunda se administra como sensibilizador y/o potenciador ; ejemplos de 
radiosensibilizadores incluyen fluorouracilo (5-FU) y cisplatino (Platinol), mientras 
que la amifostina (Ethynol) se administra como radioprotector, es decir, ayuda a la 
radiación a proteger mejor los tejidos normales cerca del área en tratamiento. 
La toxicidad de la RT (tanto aguda como crónica) y sus efectos secundarios 
dependen de la dosis, de la frecuencia con que se administra y del esquema de 
tratamiento. Los efectos más frecuentes producen cambios en la piel, pérdida de 
cabello, ardor o enrojecimiento de la piel. 
Además de las opciones de tratamiento estándar que se presentan en el cuadro 2, 
las opciones de tratamiento en evaluación clínica incluyen las siguientes: 
� Combinación de tratamientos locales (cirugía). 
� Tratamiento regional (radioterapia). 
� Tratamientos sistémicos (quimioterapia inmunoterapia y fármacos dirigidos). 
� Formulación de terapias sistémicas más eficaces. 
 
5.1.4. Inmunoterapia 
Terapia también conocida como terapia biológica; es el tratamiento que se aplica 
para estimular o restaurar la capacidad del sistema inmunológico al utilizar 
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componentes del mismo como base para eliminar células tumorales o reprimir el 
crecimiento de la enfermedad (56). La terapia biológica utiliza componentes del 
sistema inmunológico como citosinas y anticuerpos, moléculas diseñadas por 
ingeniería genética y otros componentes celulares del sistema, que se aplican a 
través de diversas estrategias terapéuticas de la inmunoterapia como: 
� Terapia celular 
� Terapia genética 
� Vacunas contra el cáncer 
� Terapias basadas en citosinas y basadas en anticuerpos. 
Todas se utilizan con la finalidad de eliminar células cancerosas o detener el 
crecimiento del cáncer al interrumpir o alterar los patrones de las células 
cancerosas. 
Este tipo de tratamiento, se encuentra más en fase de investigación tanto pre-clínica 
como clínica, sin embargo, diversas publicaciones han arrojado resultados que 
indican tener éxito en reducir tumores de pulmón en pacientes que se encuentran 
en estado avanzado y otros tipos de cánceres (57,58) y que han fracasado con otro 
tipo de terapias como QT y RT (59). 
5.1.5. Terapia dirigida 
Debido al incremento en la investigación sobre las diferentes histologías o subtipos 
de cáncer y perfiles genéticos, la terapia dirigida es una alternativa prometedora que 
busca tratar el cáncer de manera más directa y tener menos efectos secundarios y 
adversos que las terapias convencionales. Se trata de fármacos u otras sustancias 
(como anticuerpos) que impiden el crecimiento y la diseminación del cáncer al 
interferir con moléculas específicas (dianas moleculares) implicadas en el 
crecimiento y avance de tumores y que se localizan en las propias células 
tumorales, o en otras. Estos fármacos o sustancias bloquean las señales de 
comunicación entre las células cancerosas para evitar su reproducción y división sin 
control (60). La mayoría de las terapias dirigidas utilizan proteínas asociadas a vías 
de señalización y funciones básicas de la célula como la división celular, el 
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movimiento de las células, la reacción de las células a estímulos externos y muerte 
celular (61). 
Dentro de las terapias dirigidas aprobadas por la agencia regulatoria de Estados 
Unidos (FDA) se encuentran: Bevacizumab, Erlotinib, Cetuximab , Xalkori, Imatinib, 
Trastuzumab, Gefitinib, Sunitinib, Sorafenib, entre otros, que son parte de las 
terapias utilizadas contra el CP y producen, generalmente, menos efectos 
secundarios que la quimioterapia estándar y son mejor tolerados. 
5.2. Terapias utilizadas en el CPCNP estadio IV 
 
5.2.1. Quimioterapia combinada con Bevacizumab o cetuximab. 
Bevacizumab es un anticuerpo monoclonal que va dirigido al factor de crecimiento 
endotelial vascular (VEGF), proteína implicada en la angiogénesis (62). 
De acuerdo a resultados publicados en la página oficial de la FDA sobre un estudio 
clínico multicéntrico, la mediana de supervivencia global de los pacientes,que 
recibieron Bevacizumab + carboplatino y paclitaxel fue de 12,3 meses frente a 10,3 
meses para los pacientes que recibieron sólo carboplatino y paclitaxel, siendo un 
incremento de 2.0 meses en la Supervivencia Globa (SG). Con base en estos 
resultados, la FDA otorgó la aprobación de Bevacizumab para la indicación: Cáncer 
de pulmón de células no pequeñas, localmente avanzado e irresecable, recidivante 
o metastásico (con histología de carcinoma no epidermoide), tratamiento de primera 
línea. Y de Tratamiento: En combinación con carboplatino y paclitaxel (63). 
Sin embargo, la administración de Bevacizumab en combinación con otros fármacos 
debe realizarse bajo la estricta supervisión y consideración del médico oncólogo 
debido a la alta toxicidad que conlleva (64). Las reacciones adversas que se 
presentan con mayor frecuencia son trastornos de la sangre y del sistema linfático 
(Leucopenia, neutropenia), trastornos del sistema nervioso (neuropatía sensorial 
periférica), Trastornos vasculares (hipertensión) y trastornos gastrointestinales 
(diarrea, náuseas y vómitos) (65). 
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Cetuximab es un anticuerpo monoclonal que va dirigido al receptor de factor de 
crecimiento epidérmico (EFGR) e inhibe la fosforilación y activación y estimula la 
internalización. 
Cetuximab está aprobado por la FDA para el tratamiento de carcinomas 
colorrectales metastásicos que expresan el receptor del factor de crecimiento 
epidérmico y otros tipos de cáncer pero aún no está aprobado para usarse contra el 
CPCNP, sin embargo, diversos estudios clínicos se llevan a cabo para demostrar 
que puede ser elegido como tratamiento de primera línea o utilizarse en 
combinación que hasta ahora no han resultado estadísticamentefavorables para 
pacientes en estadio III (66) y aún sin suficiente evidencia estadística para pacientes 
en estadio IV (67) . 
 
5.2.2. Inhibidores de la tirosina del receptor del factor de crecimiento 
epidérmico, como terapia dirigida o blanco. 
De acuerdo a diversos estudios, los inhibidores de la tirosina del EFGR tienen un 
mayor beneficio en pacientes que presentan mutaciones en el EGFR. Dentro de los 
fármacos que son utilizados para este tipo de mutación en CPCNP son: gefitinib y 
erlotinib. 
Gefitinib ha demostrado ser una terapia blanco eficaz en pacientes con cáncer de 
pulmón de células no pequeñas avanzado y metastásico, uniéndose al receptor del 
Factor de crecimiento y por lo tanto obstruyendo una vía que estimula la división 
celular. 
Erlotinib se usa principalmente cuando la QT utilizada como primera línea ya no 
tiene efecto y como primer tratamiento en pacientes que tienen mutaciones en el 
gen EGFR. 
Ambos medicamentos han sido aprobados por la FDA y su amplio uso ha 
beneficiado a miles de pacientes con CPCNP en estadio avanzado. 
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5.2.3. Inhibidores de EML4-ALK en pacientes con traslocaciones EML-
ALK. 
Las mutaciones en EML4-ALK tienen mayor ocurrencia en pacientes sin 
antecedentes de tabaquismo y con una histología de adenocarcinoma (68). Se trata 
de un tipo de reordenamiento en el gen ALK (Cinasa del linfoma anaplásico) 
produciendo una proteína anormal y fomentando el crecimiento descontrolado de 
las células. Este tipo de mutaciones constituyen alrededor del 6-13% de los CPCNP 
y en poblaciones asiáticas hasta en un 5%, siendo una mutación rara (69) . 
Crizotinib es un fármaco que bloquea a la proteína y ha alcanzado respuestas 
objetivas hasta en el 90% de los pacientes con mutaciones del ALK. También se ha 
demostrado que disminuye el tumor por más de la mitad en aquellos pacientes que 
tienen mutaciones en dicho gen. 
5.2.4. Terapia láser endobronquial o braquiterapia y Radioterapia. 
Se utilizan frecuentemente para la paliación de los síntomas o para aliviar lesiones 
obstrucitvas proximales como: dolor, parálisis de las cuerdas vocales, hemoptisis, 
compresión traqueal y síndrome de la vena cava superior. 
 
6. Complicaciones del CP 
Las complicaciones del CP pueden ser causadas por órganos adyacentes a los 
pulmones, por ejemplo, cuando hay propagación posterior del cáncer o presentar 
dificultad para respirar cuando existe líquido alrededor del corazón o manifestar los 
efectos secundarios de QT y/o RT. 
 
 
 
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Capítulo III: Programa de Uso Compasivo (NPU inglés) 
1. Planteamiento del problema 
 
En la actualidad el CPCNP es un problema grave de salud en el mundo y en México, 
el CP constituye un problema de salud pública, el 70% de los pacientes se 
diagnostica en estadios avanzados IIIB y IV, con una mediana de supervivencia de 
11 meses y 6 meses, respectivamente (70). 
 
Las tendencias marcan un incremento en la mortalidad debido al CPCNP y las 
terapias utilizadas como la quimioterapia tienen una eficacia reducida en la mayoría 
de los casos y acarrean una notable toxicidad en los pacientes. Es primordial 
emplear diversas alternativas para combatir dicha enfermedad, desde la 
implementación de nuevas estrategias y campañas prosalud así como la inversión 
en el desarrollo e investigación de nuevos fármacos y terapias más selectivas y 
especializadas para el cáncer de pulmón. 
 
El largo proceso de desarrollo de un fármaco hasta lo que conocemos como 
medicamento, puede ser una limitante, problema, o freno de disponibilidad de una 
cura o terapia o tratamiento, ya que no están al alcance de los pacientes debido a 
las diversas regulaciones, procedimientos y etapas que involucra el desarrollo del 
medicamento. Las extensas regulaciones y prácticas necesarias para la aprobación 
de un medicamento causan que las compañías farmacéuticas tiendan a gastar una 
enorme cantidad de recursos en el desarrollo de aplicaciones, bajo diferentes 
estándares para estudios clínicos y preclínicos para específicas áreas terapéuticas 
así como también tiempo y recursos en satisfacer todos los procesos regulatorios 
para los estudios clínicos. 
 
Los medicamentos oncológicos están destinados para su uso en personas con una 
enfermedad grave y potencialmente mortal. Los estudios clínicos iniciales son 
realizados en pacientes quienes ya han fallado en otras formas de terapia. En 
general, los requisitos no son tan arduos como en los casos generales. Sin 
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embargo, siguen estando presente los riesgos que conlleva cualquier ensayo 
clínico. 
Tanto los estudios clínicos o cualquier ensayo clínico realizado en seres humanos 
debe establecerse bajo los criterios que respeten los principios éticos contenidos en 
la Declaración de Helsinki y de la regulación local, sin embargo, la legislación 
mexicana no cuenta hasta ahora con especificaciones o reglamentación obligatoria 
para la implementación y ejecución de un programa de uso compasivo. El médico 
debe asegurarse bajo su criterio profesional y ético que su paciente puede ser 
tratado bajo Uso Compasivo de un tratamiento en investigación siempre y cuando 
cumpla con los requisitos de necesitar un tratamiento de emergencia, que exista 
evidencia sobre la posible efectividad del mismo y que no esté disponible otro 
tratamiento que se conozca como efectivo o superior. 
El programa de uso compasivo ofrece la alternativa de tener acceso a un 
medicamento que si bien aún no cuenta con la aprobación de comercialización en 
México (Registro Sanitario) no significa que no pueda ser seguro y/o eficaz o por el 
contrario tenga más riesgos. Esta alternativa se presenta a una población de 
pacientes con enfermedades crónicas y sin tratamiento satisfactorio con 
medicamentos actuales; de esta manera el acercamiento de un fármaco en fase de 
aprobación comercial (ésta puede tardar varios años) es una opción prometedora 
para el paciente, una vez consultada con el médico tratante. 
 
2. Objetivos generales 
 
Proveer un medicamento aún sin registro (Afatinib) a pacientes en México que 
tienen CPCNP avanzado y que han fallado en primera línea de quimioterapia 
basada en platinos y de segunda con Erlotinib y/o Gefitinib, que tienen mutación 
positiva del EGFR o que respondieron a alguno o ambos medicamentos al menos 
6 meses y que no tienen otra opción de tratamiento disponible; así como generar 
experiencia clínica con el uso del producto. 
3. Objetivos particulares 
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� Apoyo a la supervisión de la logística local general del programa NPU. 
� Implementar acciones correctivas para el suministro eficiente del medicamento. 
� Emplear la normatividad y regulación vigente para el cumplimiento de las 
acciones preventivas y correctivas. 
4. Alcance 
Los criterios de inclusión que se aplican para que un paciente pueda ser sujeto al 
programa son: 
1. Diagnóstico de Adenocarcinoma (Confirmado por patología). 
2. Etapa clínica IV con progresión de la enfermedad después de al menos una 
línea de tratamiento con quimioterapia basada en Platinos. 
3. Progresión después de un beneficio clínico con Erlotinib (Tarceva®) o 
Gefitinib (Iressa®): Enfermedad estable de al menos 6 meses o una 
respuesta parcial o completa. 
4. No otra opción existente de tratamiento. 
5. Mujeres y Hombres de ≥18 años. 
6. Consentimiento informado firmado por el paciente. (Véase Anexo 2) 
 
5. Justificación 
 
Las terapias actuales y comunes para los pacientes con CPCNP avanzado ofrecen 
mejorías modestas en la mediana de supervivencia pero la supervivencia general 
es muy limitada. En diversos estudios, Afatinib ha demostrado ser efectivo en 
pacientes con CPCNP avanzado con mutaciones en el EGFR, especialmente con 
deleción 19 y L858R (71) así como en prolongar significativamente la supervivencia 
libre de progresión en pacientes tratados anteriormente con Gefitinibo Erlotinib y 
que adquirieron resistencia (72). 
6. Surgimiento del NPU 
 
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Con la reciente implementación y creciente avance desde los últimos 6 años en la 
investigación del área de oncología en México, se observó como una estrategia 
oportuna el acercamiento de Afatinib, un nuevo medicamento en desarrollo como 
alternativa para pacientes con CPCNP avanzada. El programa se utiliza para los 
pacientes con la enfermedad en etapa avanzada que han fallado con terapias 
convencionales, no tienen otra alternativa de tratamiento, no son elegibles para 
incluirse en estudios clínicos y con respecto a su historial clínico pueden tener un 
mayor beneficio en relación a los daños que pudieran presentarse. 
El análisis de los subtipos de mutaciones del EGFR permite identificar qué pacientes 
logran beneficiarse más al recibir terapia dirigida, como Gefinitib, Erlotinib o en este 
caso, con Afatinb permitiendo establecer pronósticos diferentes en los pacientes y 
alcanzando una respuesta de hasta el 70% en primera línea en los casos con 
mutaciones de EGFR. De igual manera, la identificación de otros marcadores 
biológicos como KRAs, ALK en el CPCNP permite seleccionar las terapias y 
regímenes más adecuados. 
7. Fármaco: Afatinib 
 
Nombre químico: 2-butenamida, N-[4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]7-[[(3S) 
tetrahidro-3-furanil] oxi]-6-quinazolinil]-4 -(dimetilamino) -,(2E)-(2Z)-2-ona (1:2). 
 Nombre en inglés: 2-butenamide, N-[4-[(3-chloro-4-fluorophenyl)amino]-7-
[[(3S)-tetrahydro-3 furanyl]oxy]-6-quinazolinyl]-4-(dimethylamino)-,(2E)-, (2Z)-2-
butenedioate (1:2). 
Nombre genérico: Afatinib 
Nombre comercial: GILOTRIF 
Estructura química: 
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Figura 1. Estructura química de Afatinib, (presentado en sal como Dimaleato de Afatinib). 
Fórmula empírica: C32H33ClFN5O11 
Peso molecular: 718.1 g/mol 
Farmacología Clínica 
Mecanismo de acción: Afatinib se une covalentemente al dominio de las cinasas de 
EGFR (ErB1), HER2 (ErB2) y HER4 (ErbB4) e inhibe irreversiblemente la 
autofosforilación de la tirosina-cinasa, dando como resultado la baja regulación de 
la señalización de ErbB. 
Afatinib demostró la inhibición de la autofosforilación y la proliferación in vitro de 
líneas celulares que expresan EGFR de tipo salvaje o aquellos seleccionados que 
expresan EGFR exón 19 mutaciones de deleción o mutaciones L858R en el exón 
21, incluyendo algunos con una mutación T790M secundaria, a concentraciones 
afatinib altas, al menos transitoriamente en pacientes. Además, afatinib inhibe la 
proliferación “in vitro” de líneas celulares que sobreexpresan HER2. 
El tratamiento con afatinib da como resultado la inhibición del crecimiento del tumor 
en ratones desnudos implantados con tumores que sobreexpresan EGFR o HER2 
ya sea de tipo salvaje o en un modelo de L858R/T790M doble mutante de EGFR. 
Farmacodinamia: 
 Electrofisiología cardiaca 
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 El efecto de múltiples dosis de Afatinib (50 mg una vez al día) en el intervalo 
QTc fue evaluado y no se encontraron cambios en dicho intervalo. 
Farmacocinética: 
 Absorción y Distribución: 
 Después de la administración oral de comprimidos de Afatinib, el tiempo para 
las concentraciones plasmáticas de afatinib máximas (Tmax) es de 2 a 5 horas. La 
concentración máxima (Cmax) y el área bajo la curva de concentración-tiempo 
desde el tiempo cero hasta el infinito (AUC0-∞) los valores aumentaron ligeramente 
más proporcionalmente a la dosis en el rango de 20 a 50 mg. La biodisponibilidad 
relativa media geométrica de los comprimidos de GILOTRIF de 20 mg fue del 92% 
en comparación con una solución oral. La unión “in vitro" de Afatinib a las proteínas 
plasmáticas es aproximadamente del 95%. 
 Metabolismo y Eliminación: 
Los aductos covalentes con proteínas son los principales metabolitos circulantes del 
metabolismo de afatinib mientras que el metabolismo enzimático de Afatinib es 
mímino. 
 En los seres humanos, la excreción de afatinib es principalmente a través de las 
heces (85%) con el 4% recuperado en la orina después de una dosis oral única de 
[14C]- Afatinib marcado. 
 La vida media de eliminación de Afatinib es de 37 horas después de la 
administración repetida en pacientes con cáncer. Las concentraciones plasmáticas 
en estado estacionario se alcanzan a los 8 días de la administración repetida de 
GILOTRIF que resulta en una acumulación de 2,8 veces para el AUC y 2,1 veces la 
Cmax. 
Poblaciones específicas: 
� Insuficiencia renal: Las concentraciones plasmáticas mínimas promedio de 
afatinib en los pacientes con leve (CLcr 60-89 ml / min) y moderada (CLcr 30-
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59 ml / min), insuficiencia renal leve fueron 27% y 85% más altas que en 
aquellos pacientes con función renal normal. Afanitb no ha sido estudiado en 
pacientes con insuficiencia renal severa (CLcr<30 mL/min). 
� Insuficiencia hepática: Afatinib se elimina principalmente por excreción biliar 
/ fecal. Leve (Child Pugh A) o moderada (Child Pugh B) insuficiencia hepática 
no tenía ninguna influencia sobre la exposición afatinib después de una sola 
dosis de GILOTRIF. Los pacientes con disfunción hepática grave (Child Pugh 
C) no han sido estudiados [consulte Uso en poblaciones específicas (8.8)]. 
� Peso corporal, sexo, edad y raza: Basado en el análisis farmacocinético 
poblacional, el peso, el sexo, la edad y la raza no tiene un efecto clínicamente 
importante sobre la exposición de afatinib. 
Interacciones medicamentosas 
� Efecto de los inhibidores de P-gp e inductores en Afatinib: Se evaluó el efecto 
de ritonavir, el tiempo de dosificación en relación con una dosis oral única de 
GILOTRIF en sujetos sanos que tomaban 40 mg de GILOTRIF solo en 
comparación con aquellos de co-administración de ritonavir (200 mg dos 
veces al día durante 3 días) a las 6 horas después de la administración 
GILOTRIF. La biodisponibilidad relativa para AUC0-∞ y Cmax de afatinib fue 
de 119% y 104% respectivamente cuando se co-administra con ritonavir, y el 
111% y el 105% respectivamente cuando se administró ritonavir 6 horas 
después de tomar GILOTRIF. En otro estudio, cuando ritonavir (200 mg dos 
veces al día durante 3 días), se administró 1 hora antes de una dosis única 
de 20 mg de GILOTRIF, la exposición a afatinib aumentó en un 48% para el 
AUC0-∞ y 39% para Cmax. 
� P-glicoproteína (P-gp): Con base a los datos “in vitro”, afatinib es un sustrato 
y un inhibidor de la P-gp. 
� Proteína de Resistencia de Cáncer de Mama (BCRP): Con base en los datos 
“in vitro”, afatinib es un sustrato y un inhibidor del transportador de BCRP. 
� Efecto de los inductores del CYP450 e inhibidores de Afatinib: Los datos “in 
vitro” indican que las interacciones fármaco-fármaco con GILOTRIF debido a 
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la inhibición o inducción de las enzimas CYP450 por medicamentos 
concomitantes son poco probables. Los metabolitos formados por reacciones 
CYP450-dependientes fueron aproximadamente el 9% de la facturación total 
metabólica en hepatocitos humanos cultivados en configuración sándwich. 
En los seres humanos, las reacciones metabólicas catalizadas por enzimas 
desempeñan un papel insignificante para el metabolismo de afatinib. 
Aproximadamente el 2% de la dosis afatinib se metaboliza por FMO3; no se 
detectó la N-desmetilación dependiente de CYP3A4. 
� Efecto de Afatinib en las enzimas del CYP450: afatinib no es un inhibidor o 
un inductor de las enzimas CYP450 (CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 y 3A4) 
en cultivos de hepatocitos humanos primarios. Por lo tanto, afatinib es poco 
probable que afecte el metabolismo de otros fármacos que son sustratos de 
las enzimas CYP450. 
Toxicología no clínica 
Carcinogénesis, mutagénesis e infertilidad. 
� Estudios de carcinogénesis no fueron realizados con Afatinib. 
� Se observó una respuesta marginal a afatinib en una sola cepa de un ensayo 
de mutagenicidad bacteriana (Ames). No se identificóun potencial 
mutagénico o genotóxico en ensayos de aberraciones cromosómicas in vitro 
a concentraciones no citotóxicas así como en el ensayo de micronúcleos en 
médula ósea in vivo, en el ensayo cometa “Comet Assay” o 
electroforesis Alcalina de Células Individuales. 
En estudios de fertilidad, ratas hembra y macho recibieron Afatinib diariamente una 
administración oral de dosis de 4, 6 u 8 mg/kg. En machos que recibieron dosis de 
6 mg/kg o mayor a esta dosis, hubo un aumento en la incidencia de bajo o nulo 
número de espermatozoides, aunque la fertilidad en general no se vio afectada; la 
disminución del recuento de espermatozoides fueron apoyados por los resultados 
de aumento de la apoptosis en los testículos y atrofia de las vesículas seminales y 
la próstata en los estudios generales de toxicología. En hembras con la dosis 
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máxima de 8 mg/kg, hubo una disminución leve del número de cuerpos lúteos, junto 
con un leve aumento en la pérdida post-implantación debido a reabsorciones 
precoces. En un estudio de 4 semanas de toxicología general, las ratas hembras 
tuvieron disminuciones en los pesos de ovario en todas las dosis; el peso de los 
órganos no se había recuperado totalmente en el final de un período de 
recuperación de 2 semanas. 
Estudios Clínicos 
Cáncer pulmonar de células no pequeñas 
� Estudio 1 
La eficacia y la seguridad de Afatinb en la primera línea de tratamiento de 345 
pacientes con mutación positiva de EGFR con CPCNP metastático fue establecido 
en un estudio aleatorio, multicéntrico y abierto. 
Los pacientes fueron asignados al azar (2:1) para recibir Afatinib 40 mg por vía oral 
una vez al día (n = 230) o hasta 6 ciclos de pemetrexed / cisplatino (n = 115). La 
aleatorización se estratificó según el estado de la mutación EGFR (deleción del exón 
19 vs exón 21 L858R frente a otras) y la raza (Asiático vs no asiático). El resultado 
principal de eficacia fue la supervivencia libre de progresión (PFS), evaluada por un 
comité de revisión independiente (IRC). Otros resultados de eficacia incluyeron la 
tasa de respuesta objetiva (ORR) y la supervivencia general (SG). El estado de 
mutación del EGFR se determinó de forma prospectiva para la detección y la 
inscripción de los pacientes de un ensayo clínico. Las muestras tumorales de 264 
pacientes (178 asignados al azar para Afatinib y 86 pacientes asignados al azar a 
quimioterapia) se pusieron a prueba restrospectivamente por el kit de diagnóstico 
TheraScreen EGFR RGQ Kit PCR ®, el cual está aprobado por la FDA para la 
selección de pacientes para el tratamiento GILOTRIF. 
Entre los pacientes asignados al azar, el 65% eran mujeres, la edad media fue de 
61 años, el estado funcional ECOG basal fue de 0 (39%) o 1 (61%), el 26% eran de 
raza blanca y el 72% eran asiáticos. La mayoría de los pacientes tenían una muestra 
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de tumor con una mutación de EGFR ya sea con deleción del exón 19 (49%) o con 
sustitución en el exón 21 L858R (40%), mientras que el 11% restante tenía otras 
mutaciones. 
Una mejoría estadísticamente significativa en la PFS (free progesion survival) según 
lo determinado por el IRC se demostró para los pacientes asignados al azar a 
GILOTRIF en comparación con los asignados al azar a la quimioterapia. Sin 
embargo, no hubo una diferencia estadísticamente significativa de la supervivencia 
global (SG) entre los grupos de tratamiento en el análisis intermedio realizado en el 
84% de los actos programados para el análisis final. 
 
Experiencia en estudios clínicos 
 
� Contraindicaciones: Ninguna 
 
� Advertencias y precauciones: 
 Diarrea: 
 Desórdenes exfoliativos de la piel: 
 Enfermedad insterticial pulmonar (ILD) 
 Toxicidad hepática: 
 Queratitis: 
 Toxicidad embrio-fetal: 
 
 
 
8. Metodología aplicada 
Diagrama1. Diagrama de flujo del proceso de NPU 
 
 
Identificación del 
Paciente con 
CPCNP 
l d d
Llegada del 
embarque de 
Afatinib 
í d
Envío de permiso 
de importación a 
NPU Team 
Inicio 
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. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
A través del proceso del programa NPU se genera documentación que debe ser archivada de 
acuerdo a lo establecido en las Buenas Prácticas Clínicas (BCP), específicamente, en Buenas Prácticas 
de Documentación, ya que el resguardo apropiado de la misma, es necesario para el adecuado 
manejo de la información y datos del programa, así como de la interpretación y notificación. En la 
tabla 3 se muestran los documentos generados a través del proceso del NPU: 
Tabla 3. Documentos generados durante el proceso NPU. 
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El procedimiento de manera general (descrito en el diagrama 1) del programa de 
NPU abarca: contacto con el médico especialista (Oncología médica) de manera 
reactiva solamente, revisión y evaluación ante el comité experto de Boehringer 
Ingelheim, aprobación por el director médico de BI México, importación del producto, 
entrega del producto al paciente y establecimiento del consentimiento informado del 
paciente. El programa termina cuando el paciente fallece o tiene acceso al 
medicamento por otro medio (cuadro básico, aseguradora). 
A continuación se describen con mayor detalle las actividades y las personas 
involucradas para llevar a cabo el proceso de inclusión de un paciente al NPU. 
Tabla 4. Actividades involucradas en el proceso de ingreso de un paciente al NPU. 
Fase Descripción 
Documentos generados para resguardar según BPC 
1.- Formato de ingreso 
del paciente al NPU y 
suministro de 
medicamento. 
2.- Contrato Médico-BI. 
3.- Permiso de 
Importación. 
4.- Documentos para 
importación (pedimento) 
5.- Notificación de 
recepción del 
medicamento. 
6.- Formato de Salida y 
envío de Medicamento: BI-
Sitio participante. 
7- Formato de Re-
suministro. 
8.-Consentimiento 
informado. 
9.- Documentos 
legales del médico 
participante y clínica 
y/o hospital. 
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Identificación 
del paciente 
con CPCNP. 
 
La persona responsable se encarga del acercamiento con 
el médico para brindar la inclusión del paciente al programa 
de NPU de acuerdo a los criterios de inclusión. 
Responsable: Oncología –MSL. 
Duración: 1-7 días. 
Solicitud de 
Documentos al 
médico 
participante 
 
Se solicitan los documentos para que el médico y el 
paciente queden inscritos oficialmente en el NPU. 
Previamente, se realiza una evaluación para identificar si el 
paciente puede ser o no candidato para el tratamiento. Ver 
formato de suministro de medicamento. (Anexo 1). 
Responsable: Oncología- MSL 
Evaluación y 
aprobación por 
parte del 
director y 
comité médico 
 
El director médico realizar la verificación y aprueba (o 
rechaza) el ingreso del paciente al NPU. 
Responsable: Director Médico. Comité Médico. 
Duración: 1-2 días. 
Contratación 
del Médico 
Participante 
 
Cuando se aprueba el ingreso del paciente al NPU, se 
realiza un contrato con el médico participante para acordar 
lineamientos durante el programa. 
Responsable: Oncología-Legal. 
Duración: 1-5 días. 
Envío de 
documentos 
por e-mail al 
equipo NPU 
Todos los documentos necesarios para la solicitud de 
medicamento a la casa matriz se envían por correo 
electrónico. 
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 Responsable: Oncología- Equipo NPU 
Entrega de 
documentación 
a AR para PI 
 
Los documentos originales (y copias cuando se requieran) 
se entregan al departamento de asuntos regulatorios para 
la gestión del permiso de importación del medicamento de 
acuerdo a los requisitos solicitados por la Comisión Federal 
para la Protección contra Riesgos Sanitarios (COFEPRIS). 
Los documentos a entregar son: receta médica original, 
carta de donación del paciente original y carta de donación 
de BI original (requiere especificar la fecha de caducidad de 
los medicamentos a importar). Si es nuevo sitio: Requiere 
que se entregue una copia de la Licencia sanitaria.