Uso-de-clozapina--indicaciones-y-efectos-adversos-en-poblacion-mexicana--experiencia-obtenida-en-el-Instituto-Nacional-de-Neurologa-y-Neurociruga-Manuel-Velasco-Suarez-Servicio-de-Psiquiatra-del-2007-

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UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA DE MÉXICO 
Facultad de Medicina 
USO DE CLOZAPINA: INDICACIONES y EFECTOS ADVERSOS EN POBLACiÓN 
MEXICANA. EXPERIENCIA OBTENIDA EN EL INSTITUTO NACIONAL DE 
.DJiI~IAY NEUROCIRUGiA "MANUEL VE LASCO SUÁREZ", SERVICIO DE 
PSIQUIATRiA, DEL 2007 AL 2013 
iArturo Kobllshl Margáin 
 
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Agradecimientos 
 
Quisiera agradecer a todos mis maestros tanto médicos adscritos como a mis “R mayores” que compartieron 
la residencia conmigo, por todo lo que de ellos aprendí; con especial atención a mi tutor de tesis, el Dr. Aviña, 
por su atención, disponibilidad, orientación, bromas y sarcasmos en las entregas de guardia y durante mis 
valoraciones en urgencias. Sus enseñanzas y su ejemplo han sido invaluables. 
A mi padre, que en paz descanse, y a mi madre que pacientemente me apoyaron todo este tiempo y que son 
la base que me ha permitido llegar hasta aquí. 
A Ross, por creer en mi todo este tiempo y haberme sido mi inspiración en los momentos que más lo he 
necesitado. 
Y de manera muy especial quisiera agradecer a Adrián, Adriana, Marely y Lucía, mis queridos compañeros, 
cómplices y ahora colegas, con quienes he compartido, sufrido y reído los últimos cuatro años de mi vida y a 
quienes les debo en gran parte lo que soy y sin quienes no habría podido terminar esta etapa de mi vida. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
4 
 
Contenido 
 
 
 
Marco teórico ………………………….……………………………… 5 
 
Planteamiento del problema ………………….……………………. 10 
 
Hipótesis …………………………….……………………………….. 10 
 
Objetivos ………………………….………………………………….. 11 
 
Justificación …………………………………………………………. 11 
 
Metodología …………………...……………………………………. 12 
 
Resultados …………………………..………………………………14 
 
Discusión ……………………………..…………………………….. 19 
 
Conclusiones ……………………….……………………………… 23 
 
Referencias ………………………………………………………… 25 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
5 
 
MARCO TEÓRICO 
HISTORIA 
Como breve reseña histórica, a finales de la década de los cincuentas, década en la que 
comenzó el apogeo de los psicofármacos, se logró sintetizar el compuesto tricíclico 
benzodiacepínico conocido como clozapina; sin embargo en ese tiempo se creía que para un buen 
efecto neuroléptico debía de haber efectos extrapiramidales, razón por la que la clozapina quedó 
fuera de este “dogma”. No fue sino hasta 1970 en que se puso a prueba esta teoría y se encontró 
que en realidad no era necesario este efecto adverso. A partir de esto, se comenzó a utilizar la 
clozapina de manera más frecuente hasta que en 1974 se reportaron, en Finlandia, 16 casos de 
agranulocitosis por uso de clozapina (y otros fármacos) con el desenlace funesto de 8 de ellos por 
infecciones secundarias. Esto conllevó a un desuso del fármaco por casi diez años (en los que se 
“mitificó” al compuesto como peligroso) y en 1988 se sometió a estudios comparativos, siendo 
publicado en dos de ellos un beneficio importante en pacientes con esquizofrenia de difícil control 
(en ese momento proponiéndose el uso del término “esquizofrenia refractaria”), logrando que la 
clozapina fuera nuevamente utilizada, pero con mayor cuidado.1,2 En 1990 fue cuando la Food and 
Drug Administration (FDA) la aprobó precisamente para la esquizofrenia refractaria.3 
 
FARMACODINAMIA Y FARMACOCINETICA 
Con un peso molecular de 326.83, el compuesto conocido como clozapina es el prototipo 
del “antagonista de amplio espectro”. Se ha encontrado una actividad como antagonista 
dopaminérgica al igual que otros antipsicóticos, con la diferencia de presentar una afinidad 
importante hacia los receptores D4 (en lugar de a D2, aunque en estos últimos también tienen una 
actividad notable). Igualmente se ha notado afinidad, aunque menor, hacia los receptores 
6 
 
dopaminérgicos D3, D1 y D5. Considerado también como un antipsicótico “atípico” o “de segunda 
generación”, la clozapina tiene actividad antagonista importante sobre receptores serotoninérgicos 
5HT2A, principalmente, y en menor medida sobre 5HT3, 5HT6 y 5HT7, con lo que se ha sugerido 
una regulación indirecta de vías dopaminérgicas. No sólo eso, también se ha encontrado tener 
efecto anticolinérgico por su afinidad a receptores muscarínicos tipo 1 y 2, y antihistaminérgicos 
sobre H1. Algunos estudios han encontrado alteraciones en concentraciones gabaérgico-
glutaminérgicas, pero no se ha encontrado una interacción directa con ellos, siendo sugerida una 
modulación indirecta también de estos compuestos.4 Tiene una biodisponibilidad oral rápida y una 
alta tasa de metabolismo de primer paso, llegando un 27-50% a la circulación sistémica. Se une a 
proteínas en un 95% y su concentración plasmática máxima se obtiene en un lapso de 7-10 días, 
aunque su efecto antipsicótico se observa tras varias semanas (típicamente 4-6) y con un efecto 
máximo incluso después de meses. Se pueden obtener varios metabolitos, siendo la norclozapina 
(un metabolito desmetilado) el único farmacológicamente activo. Su vida media es de 6-33 horas; el 
50% presenta una excreción urinaria y el 30% por heces.5 
 
INDICACIONES 
Como previamente se había mencionado, la principal indicación de este medicamento es 
pacientes con esquizofrenia refractaria, entendiéndose a ésta como a la persistencia de síntomas 
positivos (ideas delirantes, alucinaciones, conducta catatónica o desorganizada, lenguaje 
desorganizado) de severidad al menos moderada tras dos o más tratamientos (al menos un 
antipsicótico típico y uno atípico) a dosis adecuadas, por tiempos adecuados.6 Se estima que 
alrededor del 30% de los pacientes con esquizofrenia cumplen con estos criterios.7 Se debe hacer 
hincapié en una situación que ha generado debate: la esquizofrenia refractaria y la residual. Se 
7 
 
entiende a la residual como aquella patología en la que pese a no continuar presentando síntomas 
positivos, los negativos (abulia, alogia, aislamiento, aplanamiento afectivo, deterioro cognitivo de 
predominio ejecutivo) aún se manifiestan e impactan de manera importante en la funcionalidad del 
individuo. La clozapina se ha sugerido como tratamiento para aquellos pacientes con esquizofrenia 
con síntomas negativos por positivos, esto es: que las alucinaciones (principalmente) provocan el 
aislamiento o la alogia, por ejemplo.8 Aunque también se ha encontrado evidencia de que para el 
manejo de síntomas negativos per se, la clozapina ha mostrado mejores resultados que otros 
antipsicóticos.9 
Sin embargo se ha notado que presenta otros beneficios no sólo en pacientes con 
esquizofrenia refractaria. Del 30-50% de pacientes con esquizofrenia presentan algún intento de 
suicidio a lo largo de su evolución, lográndolo un 5% de ellos.10 El medicamento muestra una 
disminución en el riesgo de suicidio, comparado con otros antipsicóticos. Diversos estudios 
epidemiológicos han demostrado una reducción en la mortalidad de pacientes con esquizofrenia 
debido a la disminución del riesgo de suicidio ya sea comparada con antipsicóticos típicos o 
atípicos.11,12,13,14 
 Otras áreas cognitivas igualmente afectadasen la esquizofrenia son la fluencia verbal, la 
memoria declarativa, la atención y la velocidad mental que se muestran disminuidas y diversos 
estudios han igualmente demostrado mejoría en estas áreas tras el uso de clozapina.15,16,17 
 Incluso en la mejoría en la calidad de vida,18 en el número de hospitalizaciones19 y en la 
función social, valorada por mantenimiento de trabajos o regreso a escuelas, se han notado con el 
implemento de este medicamento.20,21 
 
8 
 
Una indicación también comentada de este medicamento radica en la discinesia tardía. Los 
efectos extrapiramidales ocasionados por el uso de neurolépticos han sido demostrados claramente 
(principalmente en los antipsicóticos típicos) y la clozapina, por su efecto neuroléptico, igualmente 
tiene el potencial de provocarlos; sin embargo, su mecanismo de acción tan amplio, y con afinidades 
distintas a los neurolépticos usuales, logra que mejoren los movimientos discinéticos secundarios 
por otros neurolépticos.22 Aunque otros antipsicóticos atípicos se han sugerido para el control de 
este efecto adverso, se ha recomendado a la clozapina; aunque sus resultados no hayan sido 
ampliamente reportados en la literatura.23 
 Verdad es que la esquizofrenia refractaria es la principal indicación para el uso de este 
medicamento; mas no es la única indicación que se tiene. La Asociación Americana de Psiquiatría 
(APA por sus siglas en inglés) igualmente la ha sugerido para el uso en pacientes con trastorno 
limítrofe de la personalidad que cursen con episodios micropsicóticos y que hayan sido tratados 
farmacológicamente de manera previa sin resultados óptimos.24 
De la misma manera, reportes aislados sugieren el uso de este medicamento de manera 
coadyuvante para el trastorno afectivo bipolar incluso desde la infancia o adolescencia, sobre todo 
en pacientes refractarios a tratamientos iniciales; aunque aún no existen pruebas suficientes que lo 
avalen como para establecerse dentro de guías de manejo para esta entidad por la alta prevalencia 
de efectos adversos reportados también en la literatura.25, 26 
 Cabe mencionar que por sus efectos en el control de la conducta, pacientes que sufren 
demencia y presentan conducta disruptiva o muy desorganizada, también se han visto beneficiados 
con la ingesta de este fármaco, aunque de la misma forma no hay evidencia suficiente que avale 
este uso de manera cotidiana.27 De manera particular, pacientes con enfermedad de Parkinson con 
9 
 
manifestaciones psicóticas, han sido objeto de diversos estudios (dada la escasa prevalencia de 
efectos extrapiramidales del fármaco) reportándose respuestas favorables para su uso. 28,29,30 
 
EFECTOS ADVERSOS 
 En la literatura médica, sin embargo, se han reportado constantemente sus efectos 
adversos, los cuales son múltiples debido al amplio espectro del medicamento. De primera manera 
se pueden dividir en efectos adversos benignos y efectos adversos potencialmente mortales. Dentro 
de los primeros, y que son los más comunes, encontramos la sedación (39-46%), sialorrea (31-
48%), mareo (19-27%), taquicardia (25%), constipación (14-25%) y crisis convulsivas (5%)31 y 
síntomas obsesivo-compulsivos (que se estiman en un 25%).32 En las últimas fechas se han 
identificado otros efectos adversos que ameritan vigilancia como lo es la enuresis nocturna que, 
aunque algunos autores han relacionado con los eventos ictales asociados al fármaco, otros autores 
han sugerido que sí puede producir per se la incontinencia urinaria, y han estimado una prevalencia 
entre el 0.23-27%.33,34 
Dentro de los efectos adversos más peligrosos, se han reportado en la literatura médica los 
siguientes: hepatitis medicamentosa (4%) con escasos casos reportados en la literatura de falla 
hepática fulminante (2 casos).35 Miocarditis (0.01%) y la agranulocitosis (cuenta de neutrófilos <500) 
que se estima en un 0.7-1% de los pacientes bajo este tratamiento; sin embargo, si se incluyen los 
casos de neutropenia (cuenta de neutrófilos de <1500), el porcentaje aumenta a 1-3%.36 
 De manera general, la clozapina ha mostrado ser un medicamento muy eficaz en una 
patología de difícil tratamiento. Desafortunadamente el tratamiento suele ser por un largo tiempo; es 
por esto que también es importante el apego al mismo y se ha demostrado que la clozapina 
10 
 
presenta una mayor adherencia mayor que los típicos, e incluso que los atípicos, en un lapso de 3-7 
años.37, 38 
 
 
PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA 
No se tienen reportes del uso de clozapina en pacientes de población mexicana, que son 
necesarios para la valoración adecuada de dicho fármaco. Además de que los reportes publicados 
son extranjeros y de muestras pequeñas (< de 100 pacientes). 
 
 
HIPÓTESIS 
HIPOTESIS ALTERNA: 
- Se encontrarán datos similares a los reportados a nivel mundial en cuanto a las indicaciones 
y la prevalencia de efectos adversos por uso de clozapina en pacientes psiquiátricos. 
HIPOTESIS NULA: 
- Se encontrarán datos distintos a los reportados a nivel mundial en cuanto a las indicaciones 
y la prevalencia de adversos por uso de clozapina en pacientes psiquiátricos. 
 
 
 
 
 
11 
 
OBJETIVOS 
Principal: 
- Identificar las indicaciones y la prevalencia de los efectos adversos comunes y letales 
reportados en la literatura asociados al uso de clozapina en nuestra población. 
Secundarios: 
- Identificar los diagnósticos de base más comunes que tienen los pacientes que utilizan 
clozapina en nuestra población. 
- Realizar una base de datos para el servicio de psiquiatría de pacientes que han recibido 
tratamiento farmacológico con clozapina. 
 
JUSTIFICACIÓN 
La clozapina es un fármaco neuroléptico con un auge importante hace 30-40 años y que 
cayó en desuso por sus efectos adversos letales; sin embargo se ha generado mayor conocimiento 
al respecto y se ha demostrado ser uno de los mejores medicamentos para el tratamiento de 
pacientes refractarios a esquizofrenia o para el manejo de efectos extrapiramidales, así como 
conductuales e incluso afectivos de pacientes con poca respuesta a medicamentos de primera línea 
actuales. El estudio pretende brindar una base objetiva de los efectos tanto terapéuticos como 
adversos que han ocurrido en la población mexicana tras el uso de dicho fármaco con la intención 
de fomentar su utilización y con esto mejorar la calidad de vida de los pacientes con patologías de 
difícil control, así como sugerir técnicas de vigilancia para garantizar la seguridad de dicho fármaco. 
 
 
12 
 
METODOLOGÍA 
a) Diseño 
Observacional 
Descriptivo 
Transversal 
Recolección retrolectiva 
b) Población y muestra 
Universo de estudio 
Población de estudio: 
BLANCO: Pacientes de sexo masculino o femenino que hayan sido medicados con clozapina entre 
el 2007 y 2013. 
ACCESIBLE: Población blanco que acuda a valoraciones y que hayan iniciado el tratamiento en el 
Instituto Nacional de Neurología y Neurocirugía “Manuel Velasco Suárez”. 
c) Criterios de selección del estudio 
Criterios de Inclusión. 
 Pacientes que hayan utilizado clozapina por primera vez desde enero del 2007 hasta 
diciembre del 2013. 
Criterios de exclusión. 
 Pacientes que hayan sido tratados con clozapina antes de este periodo. 
Criterio de eliminación. 
 Pacientes que dejen de acudir a sus citas de control y no sea posible contactarlos por algún 
otro medio de comunicación. 
13 
 
d) Procedimiento 
 Se realizó una revisión de los reportes de pacientes hospitalizados entre el 2007 y el 2013 
en el servicio de Psiquiatría del Instituto Nacional de Neurología y Neurocirugía “Manuel Velasco 
Suárez” y se identificaron a los pacientes a quienes se les inició clozapina durante este periodo. De 
la misma manera se invitó a los médicos adscritos que tuvieran bajo su revisión a pacientes a 
quienes, por consulta externa, se les haya iniciado el medicamento dentro de este periodo.Una vez identificados los casos, se procedió a la revisión de expedientes para confirmar que 
el medicamento se haya iniciado durante este periodo y conocer la evolución que presentó cada 
paciente con el fármaco, haciendo hincapié en el reporte de efectos adversos tanto leves como 
potencialmente letales. 
 Se realizó una base de datos con los datos sociodemógraficos más importantes de cada 
paciente y se procedió al análisis de datos mediante el programa estadístico SPSS versión 18. 
 
CONSIDERACIONES ÉTICAS 
Todos los procedimientos estarán de acuerdo con lo estipulado en el Reglamento de la ley 
General de Salud en Materia de Investigación para la Salud. 
Título segundo, capítulo I, Artículo 17, Sección I, investigación sin riesgo, no requiere 
consentimiento informado. Ej.- Cuestionarios, entrevistas, revisión de expedientes clínicos, etc. En 
los que no se le identifique ni se traten aspectos sensitivos de su conducta. 
 
 
 
14 
 
RESULTADOS 
 Se obtuvo una muestra total de 228 pacientes que han utilizado clozapina; sin embargo 53 
de ellos iniciaron la toma previo al tiempo contemplado, razón por la que fueron eliminados del 
estudio quedando 175 sujetos de los cuales 71 personas fueron del sexo femenino y 104 del sexo 
masculino. 
Tabla 1. Frecuencia de diagnósticos de base en pacientes con clozapina. 
 
Enfermedad Casos 
Autismo 1 
Discinecia tardía 1 
EMDA 1 
Enfermedad de Huntington 1 
Enfermedad de Parkinson 7 
Epilepsia 3 
Esquizofrenia 114 
EVC isquémico 2 
Enfermedad de Alzheimer 3 
Retraso Mental 2 
Síndrome Orbitofrontal 2 
Trastorno afectivo bipolar 9 
Traumatismo cráneo-encefálico 2 
Trastorno Depresivo mayor 3 
Trastorno Límite de personalidad 3 
Trastorno Esquizoafectivo 16 
Trastorno Conversivo motor 1 
Trastorno Delirante primario 2 
Trastorno Esquizotípico de la 
personalidad 
1 
EMDA: Encefalomielitis diseminada aguda. 
 
Los diagnósticos principales que presentaban los pacientes que iniciaron clozapina fueron el 
de esquizofrenia en el 65% (114 casos) y el trastorno esquizoafectivo en el 9% (16 casos). En 
15 
 
menor medida fueron los pacientes con trastorno afectivo bipolar y con enfermedad de parkinson 
(con el 5% y el 4%, que corresponde a 9 y 7 casos respectivamente). Con el 1.7% (3 casos) 
estuvieron los pacientes con diagnóstico de epilepsia, enfermedad de Alzheimer, trastorno depresivo 
mayor y trastorno límite de la personalidad. En la tabla 1 se muestran los diagnósticos principales. 
Dado que el diagnóstico de base no siempre correspondía a la razón por la que se indicó el 
medicamento, en la gráfica 1 se muestran las indicaciones principales por las que la clozapina fue 
iniciada. 
 
Gráfica 1. Indicaciones para el inicio de clozapina 
0
10
20
30
40
50
60
70
80
0.6
(1)
6.3
(11)
13.7
(24) 2.3
(4)
76
(133)
0.6
(1)
0.6
(1)
Indicaciones para uso de clozapina
 
Gráfica 1. Indicaciones para el inicio de clozapina. Muestra las principales indicaciones por las que se inició el 
medicamento, mostrando que la principal indicación fue la psicosis refractaria. Por ciclador rápido nos referimos a un 
paciente con trastorno afectivo bipolar que presenta más de 4 episodios en un año. El control conductual involucra la 
agresividad presentada en distintas patologías, así como la conducta desinhibida e impulsiva disruptiva de distintos 
padecimientos. 
 
 
 
 
 
 
 
16 
 
En la gráfica 2 se ilustra el número de pacientes que utilizaron o utilizan clozapina hasta 
diciembre del 2013 y el tiempo que hasta ese momento llevaban ocupándola. 
 
Gráfica 2. Tiempo con el tratamiento de clozapina. 
 
0
20
40
60
80
100
120
Menos de un
mes
Uno a 6
meses
de 6 a 12
meses
Más de un
año
14 17
30
114
Tiempo con el tratamiento
 
Gráfica 2. Muestra el número de casos de pacientes que tomaron el medicamento según ese tiempo. 
 
 
En cuanto a los efectos adversos, en la tabla 2 se muestran los efectos adversos leves que 
se reportaron en el expediente y se agregó una columna comparativa con los reportes a nivel 
mundial de dichos efectos. En cuanto a los efectos adversos considerados como letales, obtuvimos 
un total de 15 casos: 4 de elevación de enzimas hepáticas con sintomatología de anergia e 
hipertermia leve (a los que se les consideró como hepatitis), 1 caso de hipertermia, disnea de 
esfuerzos súbitos y confirmación por ultrasonografía de disfunción ventricular sugerente de 
miocarditis, razón por la que se consideró como tal; 8 casos de neutropenia (conteo de neutrófilos 
por debajo de 2000), siendo de estos, 5 leves (conteo de neutrófilos de 1500-2000) y 3 moderados 
(conteo de neutrófilos de 1000-1500); así como 2 casos de agranulocitosis (conteo de neutrófilos por 
debajo de 500). 
17 
 
Tabla 2. Frecuencia de efectos adversos leves. 
Efecto adverso Número 
Porcentaje 
Obtenido/Reportado 
Sedación 42 24 39-46 
Sialorrea 55 31.4 31-48 
Estreñimiento 12 6.9 14-25 
Enuresis 7 4 0.23-27 
TOC 2 1.1 25 
Cardiovascular 13 7.4 20-30 
Tabla 2. Muestra la frecuencia encontrada en nuestro estudio. En la columna de porcentaje se muestra una comparación 
del porcentaje que nosotros obtuvimos y el reportado en estudios previamente reportados en la literatura. 
 
En la tabla 3 se muestran los casos de efectos adversos considerados como letales, 
identificados por género y la indicación por la que se les inició el medicamento, así como el número 
de casos respectivamente. En la gráfica 3 se demuestra el número de pacientes que presentaron 
algún efecto considerado letal, y el tiempo en el que ocurrió dicho evento. 
 
Tabla 3. Frecuencia de efectos adversos letales 
Efecto adverso Número 
Porcentaje 
Obtenido / Reportado 
Género Diagnóstico / Casos 
Hepatitis 4 2.3 4 
Femenino : 1 
Masculino: 3 
Esquizofrenia 4 
Miocarditis 1 0.6 0.01 
Femenino: 0 
Masculino: 1 
Esquizofrenia 1 
Neutropenia 8 4.6 1-3 
Femenino: 5 
Masculino 3 
Esquizofrenia 
Epilepsia 
Enf. De 
Parkinson 
6 
1 
1 
Agranulocitosis 2 1.1 0.7-1 
Femenino: 0 
Masculino: 2 
Esquizofrenia 2 
Tabla 3. Muestra la frecuencia encontrada en nuestro estudio. En la columna de porcentaje se muestra una comparación 
del porcentaje que nosotros obtuvimos y el reportado en estudios previamente reportados en la literatura. Igualmente se 
hace mención del género y el diagnóstico de cada caso. Igualmente se muestra el número de casos de acuerdo al 
diagnóstico de base. 
 
 Se sabe que uno de los efectos adversos más comunes de la clozapina es el aumento del 
peso, aún cuando no note el paciente aumento en el apetito. Se encontraron deficiencias en los 
expedientes que nos permitieron únicamente encontrar el registro del peso en 123 pacientes, de los 
18 
 
cuales se obtuvo una media inicial de peso de 72kg mientras que la media al fin de su seguimiento 
fue de 75Kg, encontrando que el 36% (64 casos) de los pacientes aumentaron de peso durante el 
seguimiento, 16% (28 casos) lo disminuyeron y 17.7% (31 casos) mantuvieron el mismo peso. Se 
realizó igualmente un subanálisis de los datos referentes al peso sólo de los pacientes que han 
utilizado la clozapina por más de 6 meses y se encontró que de los 144 pacientes que cumplían con 
este criterio de tiempo, 34 no tuvieron registro en el expediente (23.6%). Interesantemente, 60 
pacientes aumentaron de peso (41.7%) mientras que 25 pacientes se mantuvieron y otros 25 
disminuyeron el peso (17.4% cada uno). 
 
Gráfica 3. Ocurrencia de efectos adversos según el tiempo de toma del medicamento. 
0
0.5
1
1.5
2
2.5
3
3.5
4
Menos de
1 mes
1 - 6
meses
6 - 12
meses
Más de 1
año
Hepatitis
Miocarditis
Neutropenia
Agranulocitosis
 
 
 
 
 
 
 
 
 
19 
 
 
 
DISCUSION 
 El presente estudio muestra un panorama general del uso del medicamento en el Instituto 
Nacional de Neurología y Neurocirugía en el periodo previamente mencionado. El uso de clozapina 
es cada vez más común en nuestros días y comose evidenció en nuestros resultados, la indicación 
principal fue la de esquizofrenia refractaria; sin embargo es conveniente resaltar que la indicación 
para tratamiento de discinecia tardía secundaria a neurolépticos es cada vez más frecuente. 
 Otras indicaciones, como se mencionó en la sección de introducción, se trata de la psicosis 
en enfermedad de Parkinson en donde igualmente se ha visto gran impacto en el control de 
síntomas positivos y de conducta y poco a poco son más los médicos que inician dicho 
medicamento con esa intención. Igualmente se encontró que en tercer lugar, en cuanto a la 
frecuencia de indicación para su inicio, es la del control de conducta. La clozapina ha mostrado 
disminuir la impulsividad y con ello la disruptividad que acompaña a una amplia gama de 
enfermedades que bien quedó demostrado en nuestro estudio al ver la distinta variedad de 
diagnósticos que ameritaron el uso de dicho medicamento. Aunque no hubo una valoración exacta 
de la mejoría que presentaron los pacientes, se nota con nuestros resultados una tendencia cada 
vez mayor a ocupar el medicamento más allá de la indicación de esquizofrenia refractaria que es la 
indicación principal para la que fue aprobada por la FDA. 
 En cuanto a los efectos adversos encontrados, primeramente cabe aclarar en lo respecto a 
los leves que fueron escasamente reportados y los valores obtenidos en sialorrea o sedación 
principalmente, consideramos que se encuentran sub-reportadas. Hemos tratado de dilucidar la 
razón de esta situación y llegamos a las siguientes conclusiones probables: 
 
20 
 
1) Dado que el diagnóstico más frecuente, e indicación de inicio, fue la presencia de 
esquizofrenia refractaria, la mayoría de los pacientes durante las consultas muestran cierta 
tendencia a presentar síntomas negativos de la patología (abulia, aislamiento, alogia) y por lo mismo 
rara vez manifestaban alguna inconformidad o malestar provocado por el medicamento. 
2) La sedación es uno de los principales y más comunes efectos adversos del 
medicamento; sin embargo en muchas ocasiones, sobre todo en aquellas en las que el paciente 
presentaba conducta difícil de controlar o que generaban distintos problemas en áreas familio-
sociales, dicho síntoma llega a ser un efecto deseado pues implica el control conductual de los 
pacientes, razón por la que los familiares no lo reportaban como algo “adverso”. 
3) Igualmente tenemos el caso de la sialorrea, pues aunque sí es molesta, ante la 
disruptividad de muchos pacientes, un aumento en la producción de saliva no es tomado en cuenta 
de manera lo suficientemente importante como para reportarla durante las consultas. 
4) Ahora bien, también cabe señalar como crítica los siguientes tres puntos. Primeramente 
se observó que las notas revisadas se basan en la mejoría o los cambios positivos que ocurren con 
el medicamento, más que en los efectos negativos y suponemos que ante la mejoría de muchos 
síntomas que proporcionaba el medicamento los reportes negativos eran menos notorios. 
5) Es entonces sencillo suponer que sólo ante el interrogatorio directo de los efectos 
adversos era que se conocían los mismos, más que ante la manifestación espontánea por parte de 
pacientes o familiares, lo cual nos lleva a pensar en que la gran mayoría de los reportes se deban a 
la pericia de cada médico tratante. 
6) Igualmente se debe considerar el sesgo que puede existir de reporte en aquellos casos 
en los sí se mencionaron dichos efectos adversos durante la consulta, pero que no quedaron 
sentados en la nota de evolución. Consideramos que estas son las probables razones principales 
21 
 
por las que los efectos adversos leves reportados como comunes de la clozapina hayan sido 
hallados con una frecuencia menor a la previamente reportada en otros estudios. 
 En cuanto a los efectos adversos letales, los cuales sí eran interrogados de manera dirigida, 
se encontró en nuestro estudio y población una mayor prevalencia de casos sugerentes de hepatitis 
y de miocarditis que los mencionados en la literatura. Cabe aclarar que estos casos no fueron 
corroborados con biopsia de tejidos, sino que fueron sospechados por sintomatología clínica y datos 
de laboratorio y gabinete (aumento de enzimas de funcionamiento hepático para una y por 
ultrasonografía para la segunda) y que finalmente, en dichos pacientes, se suspendió el 
medicamento antes de que se desarrollara por completo la enfermedad obteniendo una respuesta 
favorable en todos los casos. Esto a su vez nos lleva a pensar que los casos reportados como 
“hepatitis” o “miocarditis” en realidad no lo fueron, sino que se trató de manifestaciones pre -
nosológicas a dichos estados que, aunque sus manifestaciones iniciales que llevaron a la sospecha 
del efecto adverso mantienen una asociación importante con el desarrollo de la entidad nosológica 
como tal, no permiten asegurar tampoco que se tratara de exactamente dichas entidades. 
 Interesantemente, la gráfica 2 muestra el tiempo de mantenimiento del medicamento por los 
pacientes y lo que notamos un alto número de pacientes que han mantenido el tratamiento por más 
de un año. Cabe aclarar que los pacientes de más de un mes y de hasta menos de un año son muy 
heterogéneos: están aquellos que suspendieron tratamiento por voluntad propia o por indicación de 
algún médico externo al Instituto; o aquellos que continúan con el uso del medicamento pero para el 
punto de corte, alcanzaron sólo esos meses. Desafortunadamente en el caso de aquellos que 
suspendieron el medicamento, no hubo manera de corroborar la razón de dicha suspensión. Sin 
embargo en aquellos pacientes que han ocupado la clozapina por más de un año se puede describir 
que ninguno de ellos presentó efecto adverso grave, de la misma manera que se puede asegurar 
22 
 
que de los 15 efectos adversos letales los cuatro casos de hepatitis, el de miocarditis y un caso de 
neutropenia ocurrieron en las primeras 4 semanas, suspendiéndose de manera permanente el 
fármaco en aquellos que se sospechó daño a órgano blanco. Los dos casos de agranulocitosis y 1 
caso más de neutropenia ocurrieron entre el mes y los primeros 6 meses, ameritando suspensión 
definitiva de los casos de agranulocitosis. Los otros seis casos de neutropenia ocurrieron posterior a 
estas fechas (3 posterior a los 6 meses y antes del año y los otros tres posterior a este tiempo); sin 
embargo no se suspendió de manera permanente el medicamento en los casos de neutropenia 
puesto que fueron leves y moderadas, y sólo ameritaron la suspensión temporal de tres días y 
reinicio del fármaco sin nuevas eventualidades. Esto es consistente con los reportes de que el 
riesgo de neutropenia y agranulocitosis, así como el de daño a órgano blanco, ocurren dentro de las 
primeras 18 semanas de iniciado el tratamiento: se considera que hasta el 85-90% de los casos de 
agranulocitosis ocurren en este tiempo; sin embargo queda un porcentaje importante (del 10-15%) 
que pueden presentarse después de este tiempo y hasta varios años después. 
 También cabe aclarar que los eventos reportados son de situaciones agudas. Aunque ha 
habido igualmente reportes de alteraciones crónicas por el uso de clozapina, estos no se 
evidenciaron en este estudio debido a su tiempo relativamente corto de 6 años de duración, pues se 
sabe que, por ejemplo, la miocardiopatía dilatada secundaria a clozapina, puede ocurrir hasta 10 
años después o más de haber iniciado el medicamento. 
 En lo referente al aumento del peso descrito, los resultados no presentan significancia 
estadística dado que el análisis de por sí se encuentra muy sesgado: no se cuenta con el total de 
pacientes con el registro del peso y en el primer análisis, tenemos el sesgo de aquellos pacientes 
que utilizaron la clozapina por medio año o menos, cuando el aumento de peso puede ser mínimo o 
aún no notarse. Sin embargo el análisis de aquellospacientes con más de 6 meses utilizando la 
23 
 
clozapina, igualmente no puede ser extrapolado ni obtener conclusiones con significancia 
estadística, debido a los sesgos que presenta el registro de datos; sin embargo sí se puede notar la 
tendencia que tiene el medicamento para el aumento de peso. 
 
 
CONCLUSIONES 
 
 Este protocolo proporcionará al instituto una base de datos importante sobre el uso de este 
medicamento y permitirá, en estudios posteriores, realizar análisis de asociación y de mejoría clínica 
teniendo ya identificada a la población. Puesto que este equipo propone fomentar el uso de este 
medicamento que ha tenido cada vez más reportes de mejoría clínica de los pacientes aún con sus 
efectos adversos que, como se demostró en este estudio, aunque sí están presentes, tampoco son 
significativamente mayores que los reportados en otros países. Sugerimos de la misma manera que 
se establezca ahora un protocolo de índole prospectivo para el seguimiento más estricto de los 
casos y con eso sustentar mejor los hallazgos de este protocolo. 
Nos hemos dados a la tarea de proponer guías de manejo para el seguimiento de pacientes 
que inician con este fármaco y el estudio nos proporciona evidencia suficiente para sustentar dicha 
propuesta que se describe en la tabla 4 para el análisis y seguimiento de todos aquellos pacientes 
que lo inicien. 
 
 
 
 
 
 
 
 
24 
 
Tabla 4. Propuesta de seguimiento para pacientes que inician clozapina. 
 
 
Protocolo de estudio de pacientes con clozapina 
1) Somatometría basal (peso con IMC, TA) y biometría hemática + pruebas de funcionamiento hepático + niveles séricos 
de glucosa y perfil lipídico basales, previos al inicio del medicamento. 
2) Biometría hemática semanal por 18 semanas. 
- PCR las primeras cuatro semanas. 
- Pruebas de funcionamiento hepático a las 2, 4, 8 y 18 semanas. 
3) Somatometría a los 6 meses de iniciado el medicamento y biometría hemática mensual de las 18 semanas hasta el año 
de uso. 
4) Somatometría + biometría hemática + niveles séricos de glucosa y perfil lipídico cada 6-12 meses mientras se esté 
utilizando el medicamento. 
5) Toma de troponinas cuantitativas en caso de fiebre por probable daño miocárdico y USG cardiaco en caso de salir 
elevadas. 
6) Suspensión inmediata del medicamento en caso de presentar disnea de esfuerzos, hipertermia o síncope, con estudio 
inmediato de todos los parámetros laboratoriales previamente mencionados. 
- Tomar nuevos laboratorios a los tres días y: 
a) Reiniciar el medicamento en caso de que no haya habido datos patológicos en los laboratorios o como máximo 
neutropenia leve – moderada. 
b) Si hubo datos de alteración letal, no volver a intentar el medicamento más que en casos extremos. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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